本发明概述
因此,本发明的一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐,其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂,具有式I的化合物
其中
A
1是呋喃基,咪唑基,异噻唑基,异
唑基,
二唑基,
唑基,吡嗪基,吡唑基,哒嗪基,2-吡啶基,4-吡啶基,嘧啶基,吡咯基,四唑基,噻唑基,噻二唑基,噻吩基,三嗪基,三唑基,环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基;其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A稠合;A
1A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
其中A1是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代:R1, OR1,
SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1,
C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2,
C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHOH,
C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1,
NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NR1C(O)NHR1,
NR1C(O)N(R1)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1,
NHC(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1,
SO2N(R1)2, NHS(O)R1, NHSO2R1,
NR1SO2R1, NHSO2NHR1, N(CH3)SO2N(CH3)R1,
(O), NH2, NO2, N3, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3,
OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H,
C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2,
CNOH, CNOCH3, C(O)NH2或C(O)OR1A;
R1是R2、R3、R4或R5;
R1A是环烷基,环烯基或环炔基;
R2是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R2A稠合;R2A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R3是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R3A稠合;R3A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R4是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R4A稠合;R4A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R5是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R6,
NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7,
S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2,
C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2,
NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7,
NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7,
SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7,
NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1,
OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3,
F, Cl, Br或I;
R6是C2-C5-螺烷基,其每个是未取代的或被下列取代:OH, (O), N3, CN, CF3,
CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3)或N(CH3)2;
R6A和R6B独立地选自烷基,或与它们相连接的N一起形成R6C;
R6C是氮丙啶-1-基,氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,每个具有一个未被替代的或被下列替代的CH2部分:O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2或NH;
R7是R8、R9、R10或R11;
R8是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R8A稠合;R8A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R9是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R9A稠合;R9A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R10是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R10A稠合;R10A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R11是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R12,
OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12,
C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12,
NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12,
NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12,
NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12,
NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12,
C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12,
C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12,
SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R12是R13、R14、R15或R16;
R13是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R13A稠合;R13A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R14是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R14A稠合;R14A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R15是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R15A稠合;R15A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R16是烷基,烯基或炔基;
Z1是R26或R27;
Z2是R28、R29或R30;
Z1A和Z2A两个都不存在,或结合在一起形成CH2、CH2CH2或Z12A;
Z12A是C2-C6-亚烷基,其具有一或两个被下列替代的CH2部分:NH,N(CH3),S,S(O)或SO2;
L1是R37, OR37,
SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37,
C(O)OR37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37,
C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37,
SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26是亚苯基,其是未稠合的,或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R26A稠合;R26A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R27是亚杂芳基,其是未稠合的或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R27A稠合;R27A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R28是亚苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R28A稠合;R28A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R29是亚杂芳基,其是未稠合的或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R29A稠合;R29A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R30是亚环烷基,亚环烯基,亚杂环烷基或亚杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R30A稠合;R30A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R37是键或R37A;
R37A是亚烷基,亚烯基或亚炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R37B,
OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B,
C(O)R37B, C(O)OR37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B,
NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B,
NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B,
NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B,
NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B,
C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B,
C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2,
SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H,
C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2,
CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3,
CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F,
Cl, Br或I;
R37B是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
Z3是R38、R39或R40;
R38是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R38A稠合;R38A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R39是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R39A稠合;R39A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R40是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R40A稠合;R40A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
其中R26和R27代表的部分是未取代的或取代的(即,如果Z1A和Z2A不存在)或进一步未取代的或进一步被一个或多个下列取代基取代(即,如果Z1A和Z2A存在):R41, OR41,
SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41,
C(O)OR41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2,
NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41,
NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41,
NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41,
NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41,
C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41,
C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41,
SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R41是R42,R43,R44或R45;
R42是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R42A稠合;R42A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R43是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R43A稠合;R43A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R44是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R44A稠合;R44A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R45是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个独立地选自下列的取代基取代:R46,
OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46,
C(O)R46, C(O)OR46, OC(O)R46, OC(O)OR46,
NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46,
NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46,
NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46,
NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46,
C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46,
C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46,
SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R46是烷基,烯基,炔基,R47,R48或R49;
R47是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R47A稠合;R47A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R48是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R48A稠合;R48A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R49是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R49A稠合;R49A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
其中R42、R43、R44、R47、R48和R49代表的部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:R50,
OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50,
C(O)R50, C(O)OR50, OC(O)R50, OC(O)OR50,
NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50,
NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50,
NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50,
NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50,
C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50,
C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50,
SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R50是R51,R52,R53或R54;
R51是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R51A稠合;R51A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R52是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R52A稠合;R52A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R53是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R53A稠合;R53A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R54是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R55,
OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55,
C(O)R55, C(O)OR55, OC(O)R55, OC(O)OR55,
NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55,
NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55,
NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55,
NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55,
C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55,
C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55,
SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R55是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代或进一步取代:R57,
OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57,
C(O)R57, C(O)OR57, OC(O)R57, OC(O)OR57,
NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57,
NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57,
NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57,
NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57,
C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57,
C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57,
SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R57是R58,R59,R60或R61;
R58是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R58A稠合;R58A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R59是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R59A稠合;R59A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R60是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R60A稠合;R60A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R61是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R62,
OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62,
C(O)R62, C(O)OR62, OC(O)R62, OC(O)OR62,
NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62,
NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62,
NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62,
NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62,
C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62,
C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62,
SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R62是R63,R64,R65或R66;
R63是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R63A稠合;R63A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R64是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R64A稠合;R64A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R65是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R65A稠合;R65A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R66是烷基,烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl),其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R67,
OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67,
C(O)R67, C(O)OR67, OC(O)R67, OC(O)OR67,
NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67,
NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67,
NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67,
NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67,
C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67,
C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67,
SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R67是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
其中R58、R59、R60、R63、R64、R65和R67代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:R68, OR68, SR68,
S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, C(O)OR68,
OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2,
NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68,
NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68,
NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2,
NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2,
C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH,
C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68,
SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2,
C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2,
CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3,
CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F,
Cl, Br或I;
R68是R69,R70,R71或R72;
R69是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R69A稠合;R69A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R70是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R70A稠合;R70A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R71是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R71A稠合;R71A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R72是烷基,烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl),其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R73,
OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73,
C(O)R73, C(O)OR73, OC(O)R73, OC(O)OR73,
NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73,
NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73,
NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73,
NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73,
C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73,
C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73,
SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R73是烷基,烯基,烯基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;和
R69、R70和R71代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:NH2,
C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3,
C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3,
CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F,
Cl, Br或I。
在式(I)的另一个实施方案中,
A
1是呋喃基,咪唑基,异噻唑基,异
唑基,吡唑基,吡咯基,噻唑基,噻二唑基,噻吩基,三唑基,杂环烷基或杂环烯基;其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A稠合;A
1A是杂环烯;
其中A1是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代:R1, OR1,
C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1,
C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O),
NO2, F, Cl, Br, I, CF3;
R1是R2、R3、R4或R5;
R2是苯基;
R3是杂芳基;
R4是杂环烷基;
R5是烷基或烯基,其每个是未取代的或被下列取代:R7,
SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F, Cl, Br或I取代基;
R7是R8、R9、R10或R11;
R8是苯基;
R9是杂芳基;
R10是杂环烷基;
R11是烷基;
Z1是R26;
Z2是R30;
L1是R37;
R26是亚苯基;
R30是亚杂环烷基;
R37是R37A;
R37A是亚烷基或亚烯基,其每个是未取代的或被R37B取代;
R37B是苯基;
Z3是R38或R40;
R38是苯基;
R40是环烷基或环烯基;
其中R26和R27代表的部分是未取代的或被OR41取代;
R41是R42或R43;
R42是苯基,其是未稠合的或与杂芳烃(heteroarene)稠合;
R43是杂芳基,其是未稠合的或与杂芳烃(heteroarene)稠合;
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代或进一步取代:R57,
OR57, C(O)OR57, F, Cl, Br或I;
R57是R58或R61;
R58是苯基;
R61是烷基;和
其中R58代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基取代。
本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐,其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂,具有式II的化合物,
其中
A
1是呋喃基,咪唑基,异噻唑基,异
唑基,
二唑基,
唑基,吡嗪基,吡唑基,哒嗪基,2-吡啶基,4-吡啶基,嘧啶基,吡咯基,四唑基,噻唑基,噻二唑基,噻吩基,三嗪基,三唑基,环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基;其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A稠合;A
1A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
其中A1是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代:R1, OR1,
SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1,
C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2,
C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHOH,
C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1,
NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NR1C(O)NHR1,
NR1C(O)N(R1)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1,
NHC(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1,
SO2N(R1)2, NHS(O)R1, NHSO2R1,
NR1SO2R1, NHSO2NHR1, N(CH3)SO2N(CH3)R1,
(O), NH2, NO2, N3, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3,
OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H,
C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2,
CNOH, CNOCH3, C(O)NH2或C(O)OR1A;
R1是R2、R3、R4或R5;
R1A是环烷基,环烯基或环炔基;
R2是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R2A稠合;R2A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R3是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R3A稠合;R3A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R4是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R4A稠合;R4A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R5是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R6,
NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7,
S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2,
C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2,
NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7,
NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7,
SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7,
NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1,
OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3,
F, Cl, Br或I;
R6是C2-C5-螺烷基,其每个是未取代的或被下列取代:OH, (O), N3, CN, CF3,
CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3)或N(CH3)2;
R6A和R6B独立地选自烷基,或与它们相连接的N一起形成R6C;
R6C是氮丙啶-1-基,氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,每个具有一个未被替代的或被下列替代的CH2部分:O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2或NH;
R7是R8、R9、R10或R11;
R8是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R8A稠合;R8A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R9是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R9A稠合;R9A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R10是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R10A稠合;R10A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R11是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R12,
OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12,
C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12,
NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12,
NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12,
NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12,
NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12,
C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12,
C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12,
SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R12是R13、R14、R15或R16;
R13是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R13A稠合;R13A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R14是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R14A稠合;R14A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R15是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R15A稠合;R15A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R16是烷基,烯基或炔基;
其中R101代表的部分是H, R41, OR41, SR41, S(O)R41,
SO2R41, C(O)R41, C(O)OR41, OC(O)R41,
OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2,
NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41,
NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41,
NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2,
NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2,
C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH,
C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41,
SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2,
C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2,
CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3,
CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F,
Cl, Br或I取代基;
R41是R42,R43,R44或R45;
R42是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R42A稠合;R42A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R43是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R43A稠合;R43A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R44是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R44A稠合;R44A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R45是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个独立地选自下列的取代基取代:R46,
OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46,
C(O)R46, C(O)OR46, OC(O)R46, OC(O)OR46,
NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46,
NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46,
NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46,
NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46,
C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46,
C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46,
SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R46是烷基,烯基,炔基,R47,R48或R49;
R47是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R47A稠合;R47A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R48是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R48A稠合;R48A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R49是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R49A稠合;R49A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
其中R42、R43、R44、R47、R48和R49代表的部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:R50,
OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50,
C(O)R50, C(O)OR50, OC(O)R50, OC(O)OR50,
NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50,
NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50,
NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50,
NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50,
C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50,
C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50,
SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R50是R51,R52,R53或R54;
R51是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R51A稠合;R51A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R52是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R52A稠合;R52A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R53是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R53A稠合;R53A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R54是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R55,
OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55,
C(O)R55, C(O)OR55, OC(O)R55, OC(O)OR55,
NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55,
NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55,
NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55,
NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55,
C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55,
C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55,
SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R55是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代或进一步取代:R57,
OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57,
C(O)R57, C(O)OR57, OC(O)R57, OC(O)OR57,
NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57,
NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57,
NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57,
NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57,
C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57,
C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57,
SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R57是R58,R59,R60或R61;
R58是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R58A稠合;R58A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R59是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R59A稠合;R59A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R60是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R60A稠合;R60A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R61是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R62,
OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62,
C(O)R62, C(O)OR62, OC(O)R62, OC(O)OR62,
NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62,
NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62,
NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62,
NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62,
C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62,
C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62,
SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R62是R63,R64,R65或R66;
R63是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R63A稠合;R63A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R64是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R64A稠合;R64A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R65是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R65A稠合;R65A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R66是烷基,烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl),其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R67,
OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67,
C(O)R67, C(O)OR67, OC(O)R67, OC(O)OR67,
NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67,
NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67,
NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67,
NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67,
C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67,
C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67,
SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R67是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
其中R58、R59、R60、R63、R64、R65和R67代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:R68, OR68, SR68,
S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, C(O)OR68,
OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2,
NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68,
NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68,
NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2,
NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2,
C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH,
C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68,
SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2,
C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2,
CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3,
CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F,
Cl, Br或I;
R68是R69,R70,R71或R72;
R69是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R69A稠合;R69A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R70是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R70A稠合;R70A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R71是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R71A稠合;R71A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R72是烷基,烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl),其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R73,
OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73,
C(O)R73, C(O)OR73, OC(O)R73, OC(O)OR73,
NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73,
NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73,
NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73,
NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73,
C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73,
C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73,
SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R73是烷基,烯基,烯基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;和
R69、R70和R71代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:NH2,
C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3,
C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3,
CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F,
Cl, Br或I。
本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐,其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂,具有式III的化合物,
其中
A
1是呋喃基,咪唑基,异噻唑基,异
唑基,
二唑基,
唑基,吡嗪基,吡唑基,哒嗪基,2-吡啶基,4-吡啶基,嘧啶基,吡咯基,四唑基,噻唑基,噻二唑基,噻吩基,三嗪基,三唑基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A稠合;A
1A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
其中A1是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代:R1, OR1,
SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1,
C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2,
C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHOH,
C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1,
NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NR1C(O)NHR1,
NR1C(O)N(R1)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1,
NHC(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1,
SO2N(R1)2, NHS(O)R1, NHSO2R1,
NR1SO2R1, NHSO2NHR1, N(CH3)SO2N(CH3)R1,
(O), NH2, NO2, N3, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3,
OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H,
C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2,
CNOH, CNOCH3, C(O)NH2或C(O)OR1A;
R1是R2、R3、R4或R5;
R1A是环烷基,环烯基或环炔基;
R2是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R2A稠合;R2A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R3是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R3A稠合;R3A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R4是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R4A稠合;R4A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R5是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R6,
NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7,
S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2,
C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2,
NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7,
NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7,
SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7,
NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1,
OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3,
F, Cl, Br或I;
R6是C2-C5-螺烷基,其每个是未取代的或被下列取代:OH, (O), N3, CN, CF3,
CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3)或N(CH3)2;
R6A和R6B独立地选自烷基,或与它们相连接的N一起形成R6C;
R6C是氮丙啶-1-基,氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,每个具有一个未被替代的或被下列替代的CH2部分:O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2或NH;
R7是R8、R9、R10或R11;
R8是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R8A稠合;R8A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R9是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R9A稠合;R9A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R10是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R10A稠合;R10A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R11是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R12,
OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12,
C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12,
NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12,
NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12,
NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12,
NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12,
C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12,
C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12,
SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R12是R13、R14、R15或R16;
R13是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R13A稠合;R13A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R14是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R14A稠合;R14A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R15是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R15A稠合;R15A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R16是烷基,烯基或炔基;
其中R101代表的部分是H, R41, OR41, SR41, S(O)R41,
SO2R41, C(O)R41, C(O)OR41, OC(O)R41,
OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2,
NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41,
NR41S(O)2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41,
NHC(O)NH2, NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2,
NR41C(O)NHR41, NR41C(O)N(R41)2,
C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH,
C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O)NR41SO2R41,
SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2,
C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N)N(R41)2,
CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3,
CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F,
Cl, Br或I取代基;
R41是R42,R43,R44或R45;
R42是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R42A稠合;R42A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R43是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R43A稠合;R43A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R44是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R44A稠合;R44A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R45是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个独立地选自下列的取代基取代:R46,
OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46,
C(O)R46, C(O)OR46, OC(O)R46, OC(O)OR46,
NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46,
NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46,
NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46,
NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46,
C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46,
C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46,
SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R46是烷基,烯基,炔基,R47,R48或R49;
R47是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R47A稠合;R47A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R48是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R48A稠合;R48A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R49是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R49A稠合;R49A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
其中R42、R43、R44、R47、R48和R49代表的部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:R50,
OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50,
C(O)R50, C(O)OR50, OC(O)R50, OC(O)OR50,
NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50,
NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50,
NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50,
NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50,
C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50,
C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50,
SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R50是R51,R52,R53或R54;
R51是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R51A稠合;R51A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R52是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R52A稠合;R52A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R53是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R53A稠合;R53A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R54是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R55,
OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55,
C(O)R55, C(O)OR55, OC(O)R55, OC(O)OR55,
NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55,
NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55,
NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55,
NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55,
C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55,
C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55,
SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R55是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代或进一步取代:R57,
OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57,
C(O)R57, C(O)OR57, OC(O)R57, OC(O)OR57,
NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57,
NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57,
NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57,
NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57,
C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57,
C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57,
SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R57是R58,R59,R60或R61;
R58是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R58A稠合;R58A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R59是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R59A稠合;R59A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R60是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R60A稠合;R60A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R61是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R62,
OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62,
C(O)R62, C(O)OR62, OC(O)R62, OC(O)OR62,
NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62,
NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62,
NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62,
NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62,
C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62,
C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62,
SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R62是R63,R64,R65或R66;
R63是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R63A稠合;R63A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R64是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R64A稠合;R64A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R65是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R65A稠合;R65A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R66是烷基,烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl),其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R67,
OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67,
C(O)R67, C(O)OR67, OC(O)R67, OC(O)OR67,
NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67,
NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67,
NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67,
NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67,
C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67,
C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67,
SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R67是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
其中R58、R59、R60、R63、R64、R65和R67代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:R68, OR68, SR68,
S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, C(O)OR68,
OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2,
NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68,
NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68,
NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2,
NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2,
C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH,
C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68,
SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2,
C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2,
CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3,
CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F,
Cl, Br或I;
R68是R69,R70,R71或R72;
R69是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R69A稠合;R69A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R70是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R70A稠合;R70A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R71是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R71A稠合;R71A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R72是烷基,烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl),其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R73,
OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73,
C(O)R73, C(O)OR73, OC(O)R73, OC(O)OR73,
NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73,
NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73,
NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73,
NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73,
C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73,
C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73,
SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R73是烷基,烯基,烯基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;和
R69、R70和R71代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:NH2,
C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3,
C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3,
CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F,
Cl, Br或I。
还另一个实施方案涉及具有式I的化合物,其是
4-[4-(环己基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺;
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}-4-[4-甲氧基-4-(3-甲基苄基)哌啶-1-基]苯甲酰胺;
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}-4-[4-(3,3-二苯基丙-2-烯基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[2-(苯硫基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺;
N-[(4-{乙酰基[2-(苯硫基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{甲基[2-(苯硫基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺;
N-{[(5Z)-5-(乙酰亚胺基)-4-甲基-4,5-二氢-1,3,4-噻二唑-2-基]磺酰基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
N-{[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺酰基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
N-({5-[(苯甲酰氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(6-氯咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-3-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
N-(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基}-5-甲基-1,2-二苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯;
5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)异
唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-氯-3-甲基异噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺;
N-[(5-溴-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({5-[(E)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)乙烯基]噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[1-(2-氯乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺;
5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基}-N-(1-乙基丙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-硝基-5-哌啶-1-基噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-异唑-5-基-2-呋喃基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3,5-二甲基异
唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-硝基-5-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-4-硝基噻吩-2-基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-4-硝基噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺;
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}-4-{4-[2-(三氟甲基)亚苄基]哌啶-1-基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺;
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
(2S)-2-{[(5-{[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)苯甲酰胺;
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。
另一个实施方案涉及治疗下列的组合物:膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的式(I)的化合物。
另一个实施方案涉及在患者中治疗下列的方法:膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌,所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物。
另一个实施方案涉及在患者中治疗下列的方法:膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌,所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)的化合物和治疗有效量的一种额外治疗剂或一种以上的额外治疗剂。
本发明的详细说明
本文的变量部分由标志符(带有数字的大写字母和/或按字母表顺序排列的上标)代表,并且可以具体表达。
应该理解,为所有部分和其组合维持合适的原子价,具有一个以上原子的单价部分是从左至右绘制的,并且通过它们的左端连接,二价部分也是从左至右绘制的。
还应该理解,本文变量部分的具体实施方案可以与具有相同标志符的其它具体实施方案相同或不同。
本文使用的术语“烯基”是指含有2至10个碳并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“Cx-Cy烷基”是指含有至少一个碳-碳双键、含有x至y个碳原子的直链或支链烃链。术语“C2-C4烯基”是指含有2-4个碳原子的烯基。烯基的代表性的例子包括但不局限于:丁-2,3-二烯基,乙烯基,2-丙烯基,2-甲基-2-丙烯基,3-丁烯基,4-戊烯基,5-己烯基,2-庚烯基,2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。
术语“亚烯基”是指衍生自2至4个碳原子并且含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃的二价基团。术语“Cx-Cy亚烷基”是指衍生自含有至少一个碳-碳双键并且含有x至y个碳原子的直链或支链烃链的二价基团。亚烯基的代表性的例子包括但不局限于:-CH=CH-和-CH2CH=CH-。
本文使用的术语“烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃链。术语“CX-Cy烷基”是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃。例如,“C2-C10烷基”是指含有2至10个碳原子的直链或支链饱和烃。烷基的例子包括但不局限于:甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,仲丁基,异丁基,叔丁基,正戊基,异戊基,新戊基,正己基,3-甲基己基,2,2-二甲基戊基,2,3-二甲基戊基,正庚基,正辛基,正壬基和正癸基。
术语“亚烷基”是指衍生自1至10个碳原子(例如1至4个碳原子)的直链或支链饱和烃链的二价基团。术语“CX-Cy亚烷基”是指衍生自含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃的二价基团。例如,“C2-C6亚烷基”是指含有2至6个碳原子的直链或支链饱和烃。亚烷基的例子包括但不局限于:-CH2-,-CH2CH2-,-CH2CH2CH2-,-CH2CH2CH2CH2-,和-CH2CH(CH3)CH2-。
本文使用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃。术语“Cx-Cy炔基”是指含有x至y个碳原子的直链或支链烃基团。炔基的代表性的例子包括但是不局限于:乙炔基,1-丙炔基,2-丙炔基,3-丁炔基,2-戊炔基和1-丁炔基。
本文使用的术语“亚炔基”是指衍生自含有2至10个碳原子并且含有至少一个碳碳三键的直链或支链烃基团的二价基。
本文使用的术语“芳基”是指苯基。
本文使用的术语“环状部分”是指苯,苯基,亚苯基,环烷,环烷基,亚环烷基,环烯,环烯基,亚环烯基,环炔,环炔基,亚环炔基,杂芳烃(heteroarene),杂芳基,杂环烷,杂环烷基,杂环烯,杂环烯基和螺烷基。
本文使用的术语“亚环烷基”或“环烷基”或“环烷”是指单环或桥接烃环系。单环环烷基是含有三个至八个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环系统。单环系统的例子包括环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基和环辛基。单环可以含有一或两个亚烷基桥,每个包括一个、两个或三个碳原子,每个连接环系的两个非相邻碳原子。这种桥接环烷基环系的非限制性例子包括:二环[3.1.1]庚烷,二环[2.2.1]庚烷,二环[2.2.2]辛烷,二环[3.2.2]壬烷,二环[3.3.1]壬烷,二环[4.2.1]壬烷,三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-亚甲基并环戊二烯(methanopentalene)或去甲金刚烷)和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。单环和桥接环烷基可以通过环系内含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。
本文使用的术语“亚环烯基”或“环烯基”或“环烯”是指单环或桥烃环系。单环环烯基具有四、五、六、七或八个碳原子和零个杂原子。四元环系统具有一个双键,五或六元环系统具有一或两个双键,七或八元环系统具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的代表性的例子包括但不局限于:环丁烯基,环戊烯基,环己烯基,环庚烯基和环辛烯基。单环环烯基环可以含有一或两个亚烷基桥,每个包括一个、两个或三个碳原子,每个连接环系的两个非相邻碳原子。双环环烯基的代表性的例子包括但不局限于:4,5,6,7-四氢-3aH-茚,八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和双环环烯基可以通过环系内含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。
本文使用的术语“环炔”或“环炔基”或“亚环炔基”是指单环或桥烃环系。单环环炔基具有八个或更多个碳原子、零个杂原子和一个或多个三键。单环环炔基环可以含有一或两个亚烷基桥,每个包括一个、两个或三个碳原子,每个连接环系的两个非相邻碳原子。单环和桥接环炔基可以通过环系内含有的任何可取代的原子与母体分子部分相连接。
本文使用的术语“杂芳烃(heteroarene)”或“杂芳基”或“亚杂芳基”是指具有至少一个碳原子和一个或一个以上独立地选自氮、氧或硫的原子的五元或六元芳香环。本发明的杂芳烃(heteroarene)通过环中的任何相邻原子连接,条件是,保持合适的原子价。杂芳基的代表性的例子包括但不局限于:呋喃基(包括但不局限于:呋喃-2-基),咪唑基(包括但不局限于:1H-咪唑-1-基),异
唑基,异噻唑基,
二唑基,
唑基,吡啶基(例如吡啶-4-基,吡啶-2-基,吡啶-3-基),哒嗪基,嘧啶基,吡嗪基,吡唑基,吡咯基,四唑基,噻二唑基,噻唑基,噻吩基(包括但不局限于:噻吩-2-基,噻吩-3-基),三唑基和三嗪基。
本文使用的术语“杂环烷”或“杂环烷基”或“亚杂环烷基”是指含有至少一个杂原子(独立地选自O、N和S)和零个双键的单环或桥接的三、四、五、六、七或八元环。单环和桥接杂环烷通过环内所含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接。杂环中的氮和硫杂原子可以任选被氧化,氮原子可以任选被季铵化。杂环烷基团的代表性的例子包括但不局限于:吗啉基,四氢吡喃基,吡咯烷基,哌啶基,二氧戊环基,四氢呋喃基,硫吗啉基,二
烷基,四氢噻吩基,四氢硫吡喃基,氧杂环丁烷基,哌嗪基,咪唑烷基,吖丁啶,氮杂环庚烷基,吖丙啶基,二氮杂环庚烷基,二硫杂环戊基,二硫杂环己烷基,异
唑烷基,异噻唑烷基,
二唑烷基,
唑烷基,吡唑烷基,四氢噻吩基,噻二唑烷基,噻唑烷基,硫吗啉基,三噻烷基和三噻烷基。
本文使用的术语“杂环烯”或“杂环烯基”或“亚杂环烯基”是指含有至少一个杂原子(独立地选自O、N和S)和一个或多个双键的单环或桥接的三、四、五、六、七或八元环。单环和桥接杂环烯通过环内所含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接。杂环中的氮和硫杂原子可以任选被氧化,氮原子可以任选被季铵化。杂环烯基团的代表性的例子包括但不局限于:四氢氧杂环辛三烯基(tetrahydrooxocinyl),1,4,5,6-四氢哒嗪基,1,2,3,6-四氢吡啶基,二氢吡喃基,咪唑啉基,异噻唑啉基,
二唑啉基,异
唑啉基,
唑啉基,吡喃基,吡唑啉基,吡咯啉基,噻二唑啉基,噻唑啉基,二氢-1,3,4-噻二唑-2-基和硫吡喃基。
本文使用的术语“亚苯基”是指通过从苯基上除去氢原子而形成的二价基。
本文使用的术语“螺烷基”是指亚烷基,其两端与相同的碳原子连接,例如,C2-螺烷基,C3-螺烷基,C4-螺烷基,C5-螺烷基,C6-螺烷基,C7-螺烷基,C8-螺烷基,C9-螺烷基等等。
本文使用的术语“螺杂烷基”是指具有一或两个CH2部分和一或两个未被替代的或被N替代的CH部分的螺烷基,其中CH2部分被独立地选自O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代。
本文使用的术语“螺杂烯基”是指具有一或两个CH2部分和一或两个未替代的或被N替代的CH部分的螺烯基,其中CH2部分被独立地选自O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代,并且还是指具有一或两个CH2部分和一或两个被N替代的CH部分的螺烯基,其中CH2部分是未替代的或被独立地选自O、C(O)、CNOH、CNOCH3、S、S(O)、SO2或NH替代。
本文使用的术语“螺环”是指相同碳原子上的两个取代基与它们相连接的碳原子一起形成环烷,杂环烷,环烯或杂环烯环。
本文使用的术语“C2-C5-螺烷基”是指C2-螺烷基,C3-螺烷基,C4-螺烷基和C5-螺烷基。
本文使用的术语“C2-螺烷基”是指乙-1,2-亚基,其两端替代相同CH2部分的氢原子。
本文使用的术语“C3-螺烷基”是指丙-1,3-亚基,其两端替代相同CH2部分的氢原子。
本文使用的术语“C4-螺烷基”是指丁-1,4-亚基,其两端替代相同CH2部分的氢原子。
本文使用的术语“C5-螺烷基”是指丁-1,5-亚基,其两端替代相同CH2部分的氢原子。
本文使用的术语“C6-螺烷基”是指己-1,6-亚基,其两端替代相同CH2部分的氢原子。
本文使用的术语“NH保护基”是指:三氯乙氧羰基,三溴乙氧羰基,苄氧羰基,对硝基苄基羰基,邻溴苄氧羰基,氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,苯乙酰,甲酰基,乙酰基,苯甲酰基,叔戊基氧羰基,叔丁氧羰基,对甲氧基苄氧羰基,3,4-二甲氧基苄基-氧羰基,4-(苯偶氮基)苄氧羰基,2-糠基-氧羰基,二苯基甲氧基羰基,1,1-二甲基丙氧基-羰基,异丙氧羰基,邻苯二甲酰,琥珀酰,丙氨酰,亮氨酰,1-金刚烷基氧羰基,8-喹啉基氧羰基,苄基,二苯甲基,三苯甲基,2-硝基苯硫基,甲磺酰基,对甲苯磺酰,N,N-二甲基氨基亚甲基,亚苄基,2-羟基亚苄基,2-羟基-5-氯亚苄基,2-羟基-1-萘基-亚甲基,3-羟基-4-吡啶基亚甲基,亚环已基,2-乙氧羰基亚环已基,2-乙氧羰基亚环戊基,2-乙酰基亚环已基,3,3-二甲基-5-氧基亚环已基,二苯基膦酰基,二苄基磷酰基,5-甲基-2-氧代-2H-1,3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基,三甲硅烷基,三乙基甲硅烷基和三苯甲硅烷基。
本文使用的术语“C(O)OH保护基”是指:甲基,乙基,正丙基,异丙基,1,1-二甲基丙基,正丁基,叔丁基,苯基,萘基,苄基,二苯甲基,三苯甲基,对硝基苄基,对甲氧苯甲基,二(对甲氧基苯基)甲基,乙酰基甲基,苯甲酰基甲基,对硝基苯甲酰基甲基,对溴苯甲酰基甲基,对甲磺酰基苯甲酰基甲基,2-四氢吡喃基2-四氢呋喃基,2,2,2-三氯-乙基,2-(三甲硅烷基)乙基,乙酰氧基甲基,丙酰氧甲基,新戊酰氧基甲基,酞酰亚氨甲基,琥铂酰亚胺基甲基,环丙基,环丁基,环戊基,环己基,甲氧基甲基,甲氧基乙氧基甲基,2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基,苄氧基甲基,甲基硫甲基,2-甲硫基乙基,苯硫基甲基,1,1-二甲基-2-丙烯基,3-甲基-3-丁烯基,烯丙基,三甲硅烷基,三乙基甲硅烷基,三异丙基甲硅烷基,二乙基异丙基甲硅烷基,叔丁基二甲基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基,二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
本文使用的术语“OH或SH保护基”是指:苄氧羰基,4-硝基苄氧羰基,4-溴苄氧羰基,4-甲氧基苄氧羰基,3,4-二甲氧基苄氧羰基,甲氧羰基,乙氧羰基,叔丁氧羰基,1,1-二甲基丙氧羰基,异丙氧羰基,异丁基氧羰基,二苯基甲氧基羰基,2,2,2-三氯乙氧羰基,2,2,2-三溴乙氧羰基,2-(三甲硅烷基)乙氧羰基,2-(苯磺酰)乙氧羰基,2-(三苯基磷
基)乙氧羰基,2-糠基氧羰基,1-金刚烷基氧羰基,乙烯基氧羰基,烯丙基氧羰基,S-苄基硫代羰基,4-乙氧基-1-萘基氧羰基,8-喹啉基氧羰基,乙酰基,甲酰基,氯乙酰基,二氯乙酰基,三氯乙酰基,三氟乙酰基,甲氧基乙酰基,苯氧基乙酰基,新戊酰,苯甲酰基,甲基,叔丁基,2,2,2-三氯乙基,2-三甲硅烷基乙基,1,1-二甲基-2-丙烯基,3-甲基-3-丁烯基,烯丙基,苄基(苯基甲基),对甲氧苯甲基,3,4-二甲氧基苄基,二苯甲基,三苯甲基,四氢呋喃基,四氢吡喃基,四氢硫吡喃基,甲氧基甲基,甲基硫甲基,苄氧基甲基,2-甲氧基乙氧基甲基,2,2,2-三氯-乙氧基甲基,2-(三甲硅烷基)乙氧基甲基,1-乙氧基乙基,甲磺酰基,对甲苯磺酰,三甲硅烷基,三乙基甲硅烷基,三异丙基甲硅烷基,二乙基异丙基甲硅烷基,叔丁基二甲基甲硅烷基,叔丁基二苯基甲硅烷基,二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
化合物
几何异构体可以存在于本化合物中。本发明的化合物可以含有E或Z构型的碳-碳双键或碳-氮双键,其中术语“E”代表碳-碳或碳-氮双键的对侧的更高顺序取代基,术语“Z”代表碳-碳或碳-氮双键的同侧上的更高顺序取代基(利用Cahn-Ingold Prelog优先规则确定)。本发明的化合物还可以以“E”和“Z”异构体的混合物形态存在。将环烷基或杂环烷基周围的取代基称为顺式或反式构型。此外,本发明包括由金刚烷环系周围的取代基的排列所产生的各种异构体和其混合物。金刚烷环系内的单环周围的两个取代基称为Z或E相对构型。例如,参见C. D. Jones, M.
Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760和E. L. Eliel, 和S.H.
Wilen.(1994)Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John
Wiley & Sons, Inc。
本发明的化合物在R或S构型中可以含有不对称取代的碳原子,其中术语“R”和“S”如IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental
Stereochemistry,Pure Appl.
Chem.(1976)45,13-10所定义。具有不对称取代的碳原子的化合物(具有相等数量的R和S构型)在那些碳原子处是外消旋的。具有过量的一种构型(相对于另一个)的原子使该构型存在更高数量,优选过量大约85%-90%,更优选过量大约95%-99%,更加优选过量大于大约99%。相应地,本发明包括外消旋混合物、相对和绝对立体异构体和相对与绝对立体异构体的混合物。
含有NH、C(O)OH、OH或SH部分的本发明的化合物可以具有与其连接的形成前体药物的部分。通过代谢过程除去形成前体药物的部分,并且体内释放具有游离羟基、氨基或羧酸的化合物。前体药物可有效用于调节化合物的药物动力学性能,例如,溶解度和/或疏水性,在胃肠道中的吸收,生物利用率,组织渗透性和廓清率。
同位素富集或标记的化合物
本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在,含有一个或多个原子,这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于:2H,3H,13C,14C,15N,18O,32P,35S,18F,36Cl和125I。含有这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。
在另一个实施方案中,同位素标记的化合物含有氘(2H)、氚(3H)或14C同位素。本发明的同位素标记的化合物可以利用本领域普通技术人员熟知的一般方法来制备。通过进行本文所公开的实施例和反应路线中公开的方法,通过用容易获得的同位素示踪的试剂替代非示踪的试剂,可以方便地制备这种同位素标记的化合物。在有些情况下,可以用同位素示踪的试剂处理化合物,以便使正常原子与它的同位素交换,例如,氢与氘可以在含氘酸(例如D2SO4/D2O)的作用下进行交换。除了上述之外,相关的方法和中间体公开在例如下列中:Lizondo, J等人,Drugs Fut, 21(11), 1116(1996); Brickner, S
J等人,J Med Chem, 39(3), 673(1996);
Mallesham, B等人,Org Lett, 5(7), 963(2003);
PCT公开WO1997010223,WO2005099353,WO1995007271,WO2006008754;美国专利7538189;7534814;7531685;7528131;7521421;7514068;7511013;和美国专利申请公开20090137457;20090131485;20090131363;20090118238;20090111840;20090105338;20090105307;20090105147;20090093422;20090088416;和20090082471,,本文结合该方法作为参考。
本发明的同位素标记的化合物可以用作测定Bcl-2抑制剂在结合试验中的效果的标准样品。含有同位素的化合物已经用于药物研究,通过评价非同位素示踪的母体化合物的作用机理和代谢途径,研究化合物的体内代谢结果(Blake等人J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391(1975))。在安全、有效的药物的设计方面,这种代谢研究是重要的,这是因为给予患者的体内活性化合物或因为母体化合物产生的代谢物被证明是毒性的或致癌的(Foster等人,Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic
press, London, 1985; Kato等人,J. Labelled
Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932(1995); Kushner等人,Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88(1999)。
另外,含有非放射活性同位素的药物,例如,称为“重药物”的氘化药物,可以用于治疗与Bcl-2活性相关的疾病和病症。存在于上面化合物中的同位素的量提高到其天然丰度以上被称作富集。富集的量的例子包括大约0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,16,21,25,29,33,37,42,46,50,54,58,63,67,71,75,79,84,88,92,96至大约100 mol%。已经用重同位素替代至多大约15%的正常原子,并且在哺乳动物中可以保持几天至几周,包括啮齿类和狗类,同时观察到最小的副作用(Czajka
D M和Finkel A J, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1960
84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M等人,Am. J. Physiol. 1961 201: 357)。在人体液中,用氘急性替代高达15%-23%,发现不会导致毒性(Blagojevic
N等人in "Dosimetry & Treatment
Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G和Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison
Wis. pp.125-134; Diabetes Metab. 23: 251(1997))。
用稳定同位素示踪的药物,可以改变药物的理化性质,例如pKa和脂质溶解度。如果同位素取代影响参与配体-受体相互作用的区域,那么这些效果和改变可以影响药物分子的药效响应。尽管稳定同位素示踪的分子的一些物理性能不同于未示踪的分子的物理性能,但化学和生物学特性是相同的,一种重要的不同是:由于重同位素的质量增加,涉及重同位素和另一个原子的任何键比轻同位素和该原子之间的相同的键更强。相应地,在代谢或酶催转化的位点结合同位素可以使所述反应潜在地减缓,相对于非同位素化合物,可以改变药物动力学特性或效果。
酰胺、酯和前体药物
前体药物是设计的活性药物的衍生物,其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性,而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差,这本身可能与物理化学性质相关。
前体药物通常如下制备:a)形成活性药物的酯、半酯、碳酸酯、硝酸酯、酰胺、异羟肟酸、氨基甲酸酯、亚胺、曼尼希碱、磷酸盐(phosphates)、磷酸酯和烯胺,b)用偶氮、糖苷、肽和醚官能团使药物功能化,c)使用药物的缩醛胺(aminals)、半缩醛胺、聚合物、盐、复合物、磷酰胺、乙缩醛、半缩醛和缩酮形式。例如,参见Andrejus
Korolkovas`s, "Essentials of Medicinal Chemistry", John
Wiley-Interscience Publications, John Wiley和Sons,
New York(1988), pp. 97-118,本文结合其所有内容作为参考。
酯可以利用本领域技术人员已知的一般方法、由含有羟基或羧基的式(I)的底物来制备。这些化合物的典型反应是用另一个原子替代一个杂原子的取代,例如:
反应路线1
酰胺可以用类似的方式、由含有氨基或羧基的式(I)的底物来制备。酯还可以与胺或氨反应,形成酰胺。
反应路线2
由式(I)的化合物制备酰胺的另一种方式是将羧酸和胺一起加热。
反应路线3
在上面反应路线2和3中,R和R'独立地是式(I)的底物、烷基或氢。
在式(I)的化合物中,独立地选择合适的A1、L1、Z1A、Z2A、Z1、Z2和Z3的基团。可以将本发明所描述的实施方案组合。这种组合包括在本发明范围内。例如,所包括的是:任何对A1、L1、Z1A、Z2A、Z1、Z2和Z3的实施方案可以与任何其它对A1、L1、Z1A、Z2A、Z1、Z2和Z3所定义的实施方案结合。
本发明的一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐,其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂,具有式(I)的化合物
其中
A
1是呋喃基,咪唑基,异噻唑基,异
唑基,
二唑基,
唑基,吡嗪基,吡唑基,哒嗪基,2-吡啶基,4-吡啶基,嘧啶基,吡咯基,四唑基,噻唑基,噻二唑基,噻吩基,三嗪基,三唑基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A稠合;A
1A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
其中A1是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代:R1, OR1,
SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R1,
C(O)OR1, OC(O)R1, NHR1, N(R1)2,
C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHOH,
C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1,
NHC(O)OR1, NR1C(O)OR1, NR1C(O)NHR1,
NR1C(O)N(R1)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR1,
NHC(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1,
SO2N(R1)2, NHS(O)R1, NHSO2R1,
NR1SO2R1, NHSO2NHR1, N(CH3)SO2N(CH3)R1,
(O), NH2, NO2, N3, OH, F, Cl, Br, I, CN, CF3,
OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H,
C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2,
CNOH, CNOCH3, C(O)NH2或C(O)OR1A;
R1是R2、R3、R4或R5;
R1A是环烷基,环烯基或环炔基;
R2是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R2A稠合;R2A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R3是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R3A稠合;R3A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R4是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R4A稠合;R4A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R5是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R6,
NC(R6A)(R6B), R7, OR7, SR7,
S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2,
C(O)R7, C(O)NH2, C(O)NHR7, C(O)N(R7)2,
NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7,
NHC(O)OR7, SO2NH2, SO2NHR7,
SO2N(R7)2, NHC(O)NH2, NHC(O)NHR7,
NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NH2, NHC(O)CH(CH3)NHC(O)CH(CH3)NHR1,
OH, (O), C(O)OH, (O), N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3,
F, Cl, Br或I;
R6是C2-C5-螺烷基,其每个是未取代的或被下列取代:OH, (O), N3, CN, CF3,
CF2CF3, F, Cl, Br, I, NH2, NH(CH3)或N(CH3)2;
R6A和R6B独立地选自烷基,或与它们相连接的N一起形成R6C;
R6C是氮丙啶-1-基,氮杂环丁烷-1-基,吡咯烷-1-基或哌啶-1-基,每个具有一个未替代的或被下列替代的CH2部分:O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2或NH;
R7是R8、R9、R10或R11;
R8是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R8A稠合;R8A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R9是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R9A稠合;R9A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R10是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R10A稠合;R10A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R11是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R12,
OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12,
C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12,
NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12,
NR12C(O)R12, NHS(O)2R12, NR12S(O)2R12,
NHC(O)OR12, NR12C(O)OR12, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR12, NHC(O)N(R12)2, NR12C(O)NHR12,
NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12,
C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR12, C(O)NHSO2R12,
C(O)NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12,
SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R12是R13、R14、R15或R16;
R13是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R13A稠合;R13A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R14是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R14A稠合;R14A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R15是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R15A稠合;R15A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R16是烷基,烯基或炔基;
Z1是R26或R27;
Z2是R28、R29或R30;
Z1A和Z2A两个都不存在,或结合在一起形成CH2、CH2CH2或Z12A;
Z12A是C2-C6-亚烷基,其具有一或两个被下列替代的CH2部分:NH,N(CH3),S,S(O)或SO2;
L1是R37, OR37,
SR37, S(O)R37, SO2R37, C(O)R37,
C(O)OR37, OC(O)R37, OC(O)OR37, NHR37,
C(O)NH, C(O)NR37, C(O)NHOR37, C(O)NHSO2R37,
SO2NH, SO2NHR37, C(N)NH, C(N)NHR37;
R26是亚苯基,其是未稠合的,或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R26A稠合;R26A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R27是亚杂芳基,其是未稠合的或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R27A稠合;R27A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R28是亚苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R28A稠合;R28A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R29是亚杂芳基,其是未稠合的或与苯或杂芳烃(heteroarene)或R29A稠合;R29A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R30是亚环烷基,亚环烯基,亚杂环烷基或亚杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R30A稠合;R30A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R37是键或R37A;
R37A是亚烷基,亚烯基或亚炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R37B,
OR37B, SR37B, S(O)R37B, SO2R37B,
C(O)R37B, C(O)OR37B, OC(O)R37B, OC(O)OR37B,
NH2, NHR37B, N(R37B)2, NHC(O)R37B,
NR37BC(O)R37B, NHS(O)2R37B, NR37BS(O)2R37B,
NHC(O)OR37B, NR37BC(O)OR37B, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR37B, NHC(O)N(R37B)2, NR37BC(O)NHR37B,
NR37BC(O)N(R37B)2, C(O)NH2, C(O)NHR37B,
C(O)N(R37B)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR37B, C(O)NHSO2R37B,
C(O)NR37BSO2R37B, SO2NH2,
SO2NHR37B, SO2N(R37B)2, C(O)H,
C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR37B, C(N)N(R37B)2,
CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3,
CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F,
Cl, Br或I;
R37B是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
Z3是R38、R39或R40;
R38是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R38A稠合;R38A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R39是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R39A稠合;R39A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R40是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R40A稠合;R40A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
其中R26和R27代表的部分是未取代的或取代的(即,如果Z1A和Z2A不存在)或进一步未取代的或进一步被一个或多个下列取代基取代(即,如果Z1A和Z2A存在):R41, OR41,
SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41,
C(O)OR41, OC(O)R41, OC(O)OR41, NH2,
NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41,
NHS(O)2R41, NR41S(O)2R41,
NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O)NHR41,
NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41,
C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR41, C(O)NHSO2R41,
C(O)NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41,
SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR41, C(N)N(R41)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R41是R42,R43,R44或R45;
R42是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R42A稠合;R42A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R43是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R43A稠合;R43A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R44是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R44A稠合;R44A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R45是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个独立地选自下列的取代基取代:R46,
OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46,
C(O)R46, C(O)OR46, OC(O)R46, OC(O)OR46,
NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46,
NR46C(O)R46, NHS(O)2R46, NR46S(O)2R46,
NHC(O)OR46, NR46C(O)OR46, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR46, NHC(O)N(R46)2, NR46C(O)NHR46,
NR46C(O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46,
C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR46, C(O)NHSO2R46,
C(O)NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46,
SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R46是烷基,烯基,炔基,R47,R48或R49;
R47是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R47A稠合;R47A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R48是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R48A稠合;R48A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R49是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R49A稠合;R49A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
其中R42、R43、R44、R47、R48和R49代表的部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:R50,
OR50, SR50, S(O)R50, SO2R50,
C(O)R50, C(O)OR50, OC(O)R50, OC(O)OR50,
NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R50,
NR50C(O)R50, NHS(O)2R50, NR50S(O)2R50,
NHC(O)OR50, NR50C(O)OR50, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR50, NHC(O)N(R50)2, NR50C(O)NHR50,
NR50C(O)N(R50)2, C(O)NH2, C(O)NHR50,
C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR50, C(O)NHSO2R50,
C(O)NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50,
SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR50, C(N)N(R50)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R50是R51,R52,R53或R54;
R51是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R51A稠合;R51A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R52是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R52A稠合;R52A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R53是环烷基,环烯基,杂环烷基,或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R53A稠合;R53A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R54是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R55,
OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55,
C(O)R55, C(O)OR55, OC(O)R55, OC(O)OR55,
NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O)R55,
NR55C(O)R55, NHS(O)2R55, NR55S(O)2R55,
NHC(O)OR55, NR55C(O)OR55, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR55, NHC(O)N(R55)2, NR55C(O)NHR55,
NR55C(O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55,
C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR55, C(O)NHSO2R55,
C(O)NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55,
SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R55是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代或进一步取代:R57,
OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57,
C(O)R57, C(O)OR57, OC(O)R57, OC(O)OR57,
NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57,
NR57C(O)R57, NHS(O)2R57, NR57S(O)2R57,
NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C(O)NHR57,
NR57C(O)N(R57)2, C(O)NH2, C(O)NHR57,
C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR57, C(O)NHSO2R57,
C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57,
SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R57是R58,R59,R60或R61;
R58是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R58A稠合;R58A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R59是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R59A稠合;R59A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R60是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R60A稠合;R60A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R61是烷基,烯基或炔基,其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R62,
OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62,
C(O)R62, C(O)OR62, OC(O)R62, OC(O)OR62,
NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62,
NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S(O)2R62,
NHC(O)OR62, NR62C(O)OR62, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR62, NHC(O)N(R62)2, NR62C(O)NHR62,
NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2, C(O)NHR62,
C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR62, C(O)NHSO2R62,
C(O)NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62,
SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R62是R63,R64,R65或R66;
R63是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R63A稠合;R63A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R64是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R64A稠合;R64A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R65是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R65A稠合;R65A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R66是烷基,烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl),其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R67,
OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67,
C(O)R67, C(O)OR67, OC(O)R67, OC(O)OR67,
NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67,
NR67C(O)R67, NHS(O)2R67, NR67S(O)2R67,
NHC(O)OR67, NR67C(O)OR67, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C(O)NHR67,
NR67C(O)N(R67)2, C(O)NH2, C(O)NHR67,
C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR67, C(O)NHSO2R67,
C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67,
SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R67是烷基,烯基,炔基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;
其中R58、R59、R60、R63、R64、R65和R67代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:R68, OR68, SR68,
S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, C(O)OR68,
OC(O)R68, OC(O)OR68, NH2, NHR68, N(R68)2,
NHC(O)R68, NR68C(O)R68, NHS(O)2R68,
NR68S(O)2R68, NHC(O)OR68, NR68C(O)OR68,
NHC(O)NH2, NHC(O)NHR68, NHC(O)N(R68)2,
NR68C(O)NHR68, NR68C(O)N(R68)2,
C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH,
C(O)NHOR68, C(O)NHSO2R68, C(O)NR68SO2R68,
SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2,
C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2,
CNOH, CNOCH3, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3,
CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F,
Cl, Br或I;
R68是R69,R70,R71或R72;
R69是苯基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R69A稠合;R69A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R70是杂芳基,其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R70A稠合;R70A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R71是环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基,其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R71A稠合;R71A是环烷,环烯,杂环烷或杂环烯;
R72是烷基,烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl),其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代:R73,
OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73,
C(O)R73, C(O)OR73, OC(O)R73, OC(O)OR73,
NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73,
NR73C(O)R73, NHS(O)2R73, NR73S(O)2R73,
NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC(O)NH2,
NHC(O)NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C(O)NHR73,
NR73C(O)N(R73)2, C(O)NH2, C(O)NHR73,
C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR73, C(O)NHSO2R73,
C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73,
SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2,
C(N)NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3,
OH, (O), CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3,
OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br或I;
R73是烷基,烯基,烯基,苯基,杂芳基,环烷基,环烯基,杂环烷基或杂环烯基;和
R69、R70和R71代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代:NH2,
C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3,
C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, OH, (O), CN, N3, NO2, CF3,
CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F,
Cl, Br或I。
在式(I)的另一个实施方案中,
A
1是呋喃基,咪唑基,异噻唑基,异
唑基,吡唑基,吡咯基,噻唑基,噻二唑基,噻吩基,三唑基,杂环烷基或杂环烯基;其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A稠合;A
1A是杂环烯;
其中A1是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代:R1, OR1,
C(O)OR1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1,
C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O),
NO2, F, Cl, Br, I, CF3;
R1是R2、R3、R4或R5;
R2是苯基;
R3是杂芳基;
R4是杂环烷基;
R5是烷基或烯基,其每个是未取代的或被下列取代:R7,
SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F, Cl, Br或I取代基;
R7是R8、R9、R10或R11;
R8是苯基;
R9是杂芳基;
R10是杂环烷基;
R11是烷基;
Z1是R26;
Z2是R30;
L1是R37;
R26是亚苯基;
R30是亚杂环烷基;
R37是R37A;
R37A是亚烷基或亚烯基,其每个是未取代的或被R37B取代;
R37B是苯基;
Z3是R38或R40;
R38是苯基;
R40是环烷基或环烯基;
其中R26和R27代表的部分是未取代的或被OR41取代;
R41是R42或R43;
R42是苯基,其是未稠合的或与杂芳烃(heteroarene)稠合;
R43是杂芳基,其是未稠合的或与杂芳烃(heteroarene)稠合;
其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代或进一步取代:R57,
OR57, C(O)OR57, F, Cl, Br或I;
R57是R58或R61;
R58是苯基;
R61是烷基;和
其中R58代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基取代。
在式(I)的一个实施方案中,A
1是呋喃基,咪唑基,异噻唑基,异
唑基,吡唑基,吡咯基,噻唑基,噻二唑基,噻吩基,三唑基,杂环烷基或杂环烯基;其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A稠合;A
1A是杂环烯。在式(I)的另一个实施方案中,A
1是呋喃基。在式(I)的另一个实施方案中,A
1是咪唑基。在式(I)的另一个实施方案中,A
1是异噻唑基。在式(I)的另一个实施方案中,A
1是异
唑基。在式(I)的另一个实施方案中,A
1是吡唑基。在式(I)的另一个实施方案中,A
1是吡咯基。在式(I)的另一个实施方案中,A
1是噻唑基。在式(I)的另一个实施方案中,A
1是噻二唑基。在式(I)的另一个实施方案中,A
1是噻吩基。在式(I)的另一个实施方案中,A
1是
在式(I)的另一个实施方案中,A1是三唑基。在式(I)的另一个实施方案中,A1是杂环烷基。在式(I)的另一个实施方案中,A1是杂环烯基。
在式(I)的另一个实施方案中,A1是哌啶基。在式(I)的另一个实施方案中,A1是吗啉基。在式(I)的另一个实施方案中,A1是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式(I)的另一个实施方案中,A1是苯并噻吩-2-基。在式(I)的另一个实施方案中,A1是苯并噻唑-2-基。在式(I)的另一个实施方案中,A1是苯并噻唑-2-基。在式(I)的另一个实施方案中,A1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(I)的另一个实施方案中,A1是四氢噻吩-3-基。在式(I)的另一个实施方案中,A1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(I)的另一个实施方案中,A1是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。
在式(I)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(I)的另一个实施方案中,A1被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代:R1, OR1, C(O)OR1,
NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1,
NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl,
Br, I或CF3。在式(I)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(I)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被NHR1和NO2取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被NR1C(O)R1取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被N(R1)2取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被C(N)C(O)R1和R1取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被NHC(O)R1和R1取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被R1取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被Cl取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被CF3取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被F取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1和C(O)OR1的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1是取代的R1和C(O)OR1。在式(I)的另一个实施方案中,A1是取代的R1和Cl。在式(I)的另一个实施方案中,A1是取代的R1和Br。在式(I)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被C(O)NHR1取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1和Cl的取代基取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被R1和NO2取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1是取代的NHR1和NO2。在式(I)的另一个实施方案中,A1被(O)取代。在式(I)的另一个实施方案中,A1被OR1取代。
在式(I)的一个实施方案中,R
1是苯基。在式(I)的另一个实施方案中,R
1是吡唑基。在式(I)的另一个实施方案中,R
1是吗啉基。在式(I)的另一个实施方案中,R
1是异
唑基。在式(I)的另一个实施方案中,R
1是哌啶基。在式(I)的另一个实施方案中,R
1是未取代的烷基。在式(I)的另一个实施方案中,R
1是被一个或多个下列取代的烷基:R
7, SR
7, N(R
7)
2,
NHC(O)R
7或Cl。
在式(I)的一个实施方案中,R7是苯基。在式(I)的另一个实施方案中,R7是甲基。在式(I)的另一个实施方案中,R7是异丙基。在式(I)的另一个实施方案中,R7是吡咯啉基。在式(I)的另一个实施方案中,R7是吗啉基。在式(I)的另一个实施方案中,R7是四氢吡喃基。
还另一个实施方案涉及具有式I的化合物,其是
4-[4-(环己基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺;
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}-4-[4-甲氧基-4-(3-甲基苄基)哌啶-1-基]苯甲酰胺;
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}-4-[4-(3,3-二苯基丙-2-烯基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[2-(苯硫基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺;
N-[(4-{乙酰基[2-(苯硫基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{甲基[2-(苯硫基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺;
N-{[(5Z)-5-(乙酰亚胺基)-4-甲基-4,5-二氢-1,3,4-噻二唑-2-基]磺酰基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
N-{[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺酰基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
N-({5-[(苯甲酰氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(6-氯咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-3-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
N-(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基}-5-甲基-1,2-二苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯;
5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)异唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-氯-3-甲基异噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺;
N-[(5-溴-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({5-[(E)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)乙烯基]噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[1-(2-氯乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺;
5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基}-N-(1-乙基丙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-硝基-5-哌啶-1-基噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-异唑-5-基-2-呋喃基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3,5-二甲基异
唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-硝基-5-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-4-硝基噻吩-2-基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-4-硝基噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺;
N-{[5-({(1R)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}-4-{4-[2-(三氟甲基)亚苄基]哌啶-1-基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[(1,1-二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺;
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
(2S)-2-{[(5-{[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)苯甲酰胺;
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。
本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐,其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂,具有式(II)的化合物
其中R101是H或如对R26的取代基所描述,A1如式(I)中所述。
在式(II)的一个实施方案中,A
1是呋喃基,咪唑基,异噻唑基,异
唑基,吡唑基,吡咯基,噻唑基,噻二唑基,噻吩基,三唑基,杂环烷基或杂环烯基;其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A稠合;A
1A是杂环烯。在式(II)的另一个实施方案中,A
1是呋喃基。在式(II)的另一个实施方案中,A
1是咪唑基。在式(II)的另一个实施方案中,A
1是异噻唑基。在式(II)的另一个实施方案中,A
1是异
唑基。在式(II)的另一个实施方案中,A
1是吡唑基。在式(II)的另一个实施方案中,A
1是吡咯基。在式(II)的另一个实施方案中,A
1是噻唑基。在式(II)的另一个实施方案中,A
1是噻二唑基。在式(II)的另一个实施方案中,A
1是噻吩基。在式(II)的另一个实施方案中,A
1是
在式(II)的另一个实施方案中,A1是三唑基。在式(II)的另一个实施方案中,A1是杂环烷基。在式(II)的另一个实施方案中,A1是杂环烯基。在式(II)的另一个实施方案中,A1是哌啶基。在式(II)的另一个实施方案中,A1是吗啉基。在式(II)的另一个实施方案中,A1是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式(II)的另一个实施方案中,A1是苯并噻吩-2-基。在式(II)的另一个实施方案中,A1是苯并噻唑-2-基。在式(II)的另一个实施方案中,A1是苯并噻唑-2-基。在式(II)的另一个实施方案中,A1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(II)的另一个实施方案中,A1是四氢噻吩-3-基。在式(II)的另一个实施方案中,A1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(II)的另一个实施方案中,A1是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。
在式(II)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(II)的另一个实施方案中,A1被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代:R1, OR1, C(O)OR1,
NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1,
NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl,
Br, I或CF3。在式(II)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(II)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被NHR1和NO2取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被NR1C(O)R1取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被N(R1)2取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被C(N)C(O)R1和R1取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被NHC(O)R1和R1取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被R1取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1的取代基取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被Cl取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被CF3取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被F取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1和C(O)OR1的取代基取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1是取代的R1和C(O)OR1。在式(II)的另一个实施方案中,A1是取代的R1和Cl。在式(II)的另一个实施方案中,A1是取代的R1和Br。在式(II)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1的取代基取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被C(O)NHR1取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1和Cl的取代基取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被R1和NO2取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1是取代的NHR1和NO2。在式(II)的另一个实施方案中,A1被(O)取代。在式(II)的另一个实施方案中,A1被OR1取代。
在式(II)的一个实施方案中,R
1是苯基。在式(II)的另一个实施方案中,R
1是吡唑基。在式(II)的另一个实施方案中,R
1是吗啉基。在式(II)的另一个实施方案中,R
1是异
唑基。在式(II)的另一个实施方案中,R
1是哌啶基。在式(II)的另一个实施方案中,R
1是未取代的烷基。在式(II)的另一个实施方案中,R
1是被一个或多个下列取代的烷基:R
7, SR
7, N(R
7)
2,
NHC(O)R
7或Cl。
在式(II)的一个实施方案中,R7是苯基。在式(II)的另一个实施方案中,R7是甲基。在式(II)的另一个实施方案中,R7是异丙基。在式(II)的另一个实施方案中,R7是吡咯啉基。在式(II)的另一个实施方案中,R7是吗啉基。在式(II)的另一个实施方案中,R7是四氢吡喃基。
还另一个实施方案涉及具有式II的化合物,其是
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{[2-(苯硫基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺;
N-[(4-{乙酰基[2-(苯硫基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-{甲基[2-(苯硫基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺;
N-{[(5Z)-5-(乙酰亚胺基)-4-甲基-4,5-二氢-1,3,4-噻二唑-2-基]磺酰基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
N-{[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]磺酰基}-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
N-({5-[(苯甲酰氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(6-氯咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-3-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
N-(1,3-苯并噻唑-2-基磺酰基)-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基}-5-甲基-1,2-二苯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯;
5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基}-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)异
唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-氯-3-甲基异噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺;
N-[(5-溴-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-({5-[(E)-2-(1,2,4-
二唑-3-基)乙烯基]噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[1-(2-氯乙基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺;
5-{[(4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基}-N-(1-乙基丙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(4-硝基-5-哌啶-1-基噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-异
唑-5-基-2-呋喃基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(3,5-二甲基异
唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-{4-[(4'-氯-1,1'-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。
本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐,其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂,具有式(III)的化合物
其中R101是H或如对R26的取代基所描述,A1如式(I)中所述。
在式(III)的一个实施方案中,A
1是呋喃基,咪唑基,异噻唑基,异
唑基,吡唑基,吡咯基,噻唑基,噻二唑基,噻吩基,三唑基,杂环烷基或杂环烯基;其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A稠合;A
1A是杂环烯。在式(III)的另一个实施方案中,A
1是呋喃基。在式(III)的另一个实施方案中,A
1是咪唑基。在式(III)的另一个实施方案中,A
1是异噻唑基。在式(III)的另一个实施方案中,A
1是异
唑基。在式(III)的另一个实施方案中,A
1是吡唑基。在式(III)的另一个实施方案中,A
1是吡咯基。在式(III)的另一个实施方案中,A
1是噻唑基。在式(III)的另一个实施方案中,A
1是噻二唑基。在式(III)的另一个实施方案中,A
1是噻吩基。在式(III)的另一个实施方案中,A
1是
在式(III)的另一个实施方案中,A1是三唑基。在式(III)的另一个实施方案中,A1是杂环烷基。在式(III)的另一个实施方案中,A1是杂环烯基。在式(III)的另一个实施方案中,A1是哌啶基。在式(III)的另一个实施方案中,A1是吗啉基。在式(III)的另一个实施方案中,A1是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式(III)的另一个实施方案中,A1是苯并噻吩-2-基。在式(III)的另一个实施方案中,A1是苯并噻唑-2-基。在式(III)的另一个实施方案中,A1是苯并噻唑-2-基。在式(III)的另一个实施方案中,A1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(III)的另一个实施方案中,A1是四氢噻吩-3-基。在式(III)的另一个实施方案中,A1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(III)的另一个实施方案中,A1是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。
在式(III)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(III)的另一个实施方案中,A1被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代:R1, OR1, C(O)OR1,
NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1,
NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl,
Br, I或CF3。在式(III)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(III)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被NHR1和NO2取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被NR1C(O)R1取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被N(R1)2取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被C(N)C(O)R1和R1取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被NHC(O)R1和R1取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被R1取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1的取代基取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被Cl取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被CF3取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被F取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1和C(O)OR1的取代基取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和C(O)OR1。在式(III)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和Cl。在式(III)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和Br。在式(III)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1的取代基取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被C(O)NHR1取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1和Cl的取代基取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被R1和NO2取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1是取代的NHR1和NO2。在式(III)的另一个实施方案中,A1被(O)取代。在式(III)的另一个实施方案中,A1被OR1取代。
在式(III)的一个实施方案中,R
1是苯基。在式(III)的另一个实施方案中,R
1是吡唑基。在式(III)的另一个实施方案中,R
1是吗啉基。在式(III)的另一个实施方案中,R
1是异
唑基。在式(III)的另一个实施方案中,R
1是哌啶基。在式(III)的另一个实施方案中,R
1是未取代的烷基。在式(III)的另一个实施方案中,R
1是被一个或多个下列取代的烷基:R
7, SR
7, N(R
7)
2,
NHC(O)R
7或Cl。
在式(III)的一个实施方案中,R7是苯基。在式(III)的另一个实施方案中,R7是甲基。在式(III)的另一个实施方案中,R7是异丙基。在式(III)的另一个实施方案中,R7是吡咯啉基。在式(III)的另一个实施方案中,R7是吗啉基。在式(III)的另一个实施方案中,R7是四氢吡喃基。
还另一个实施方案涉及具有式III的化合物,其是
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({4-硝基-5-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5-{[3-(二甲基氨基)丙基]氨基}-4-硝基噻吩-2-基)磺酰基]-2-(1H-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲哚-5-基氧基)-N-({5-[(3-吗啉-4-基丙基)氨基]-4-硝基噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺;
2-(3-氯苯氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]-2-[(6-氟-1H-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-[(6,7-二氟-1H-吲哚-5-基)氧基]-N-[(5,7-二甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺;
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
(2S)-2-{[(5-{[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)苯甲酰胺;
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。
本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐,其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂,具有式(IV)的化合物
其中一个R102是与吲哚的连结点,其余的是H或如对R42上的取代基所描述,A1和Z3如式(I)中所述。
在式(IV)的一个实施方案中,A
1是呋喃基,咪唑基,异噻唑基,异
唑基,吡唑基,吡咯基,噻唑基,噻二唑基,噻吩基,三唑基,杂环烷基或杂环烯基;其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A稠合;A
1A是杂环烯。在式(IV)的另一个实施方案中,A
1是呋喃基。在式(IV)的另一个实施方案中,A
1是咪唑基。在式(IV)的另一个实施方案中,A
1是异噻唑基。在式(IV)的另一个实施方案中,A
1是异
唑基。在式(IV)的另一个实施方案中,A
1是吡唑基。在式(IV)的另一个实施方案中,A
1是吡咯基。在式(IV)的另一个实施方案中,A
1是噻唑基。在式(IV)的另一个实施方案中,A
1是噻二唑基。在式(IV)的另一个实施方案中,A
1是噻吩基。在式(IV)的另一个实施方案中,A
1是
在式(IV)的另一个实施方案中,A1是三唑基。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是杂环烷基。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是杂环烯基。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是哌啶基。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是吗啉基。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是苯并噻吩-2-基。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是苯并噻唑-2-基。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是苯并噻唑-2-基。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是四氢噻吩-3-基。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。
在式(IV)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代:R1, OR1, C(O)OR1,
NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1,
NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl,
Br, I或CF3。在式(IV)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被NHR1和NO2取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被NR1C(O)R1取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被N(R1)2取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被C(N)C(O)R1和R1取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被NHC(O)R1和R1取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被R1取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1的取代基取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被Cl取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被CF3取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被F取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1和C(O)OR1的取代基取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和C(O)OR1。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和Cl。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和Br。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1的取代基取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被C(O)NHR1取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1和Cl的取代基取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被R1和NO2取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1是取代的NHR1和NO2。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被(O)取代。在式(IV)的另一个实施方案中,A1被OR1取代。
在式(IV)的一个实施方案中,R
1是苯基。在式(IV)的另一个实施方案中,R
1是吡唑基。在式(IV)的另一个实施方案中,R
1是吗啉基。在式(IV)的另一个实施方案中,R
1是异
唑基。在式(IV)的另一个实施方案中,R
1是哌啶基。在式(IV)的另一个实施方案中,R
1是未取代的烷基。在式(IV)的另一个实施方案中,R
1是被一个或多个下列取代的烷基:R
7, SR
7, N(R
7)
2,
NHC(O)R
7或Cl。
在式(IV)的一个实施方案中,R7是苯基。在式(IV)的另一个实施方案中,R7是甲基。在式(IV)的另一个实施方案中,R7是异丙基。在式(IV)的另一个实施方案中,R7是吡咯啉基。在式(IV)的另一个实施方案中,R7是吗啉基。在式(IV)的另一个实施方案中,R7是四氢吡喃基。
本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐,其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂,具有式(V)的化合物
其中一个R102是与吲唑的连结点,其余的是H或如对R42上的取代基所描述,A1和Z3如式(I)中所述。
在式(V)的一个实施方案中,A
1是呋喃基,咪唑基,异噻唑基,异
唑基,吡唑基,吡咯基,噻唑基,噻二唑基,噻吩基,三唑基,杂环烷基或杂环烯基;其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A稠合;A
1A是杂环烯。在式(V)的另一个实施方案中,A
1是呋喃基。在式(V)的另一个实施方案中,A
1是咪唑基。在式(V)的另一个实施方案中,A
1是异噻唑基。在式(V)的另一个实施方案中,A
1是异
唑基。在式(V)的另一个实施方案中,A
1是吡唑基。在式(V)的另一个实施方案中,A
1是吡咯基。在式(V)的另一个实施方案中,A
1是噻唑基。在式(V)的另一个实施方案中,A
1是噻二唑基。在式(V)的另一个实施方案中,A
1是噻吩基。在式(V)的另一个实施方案中,A
1是
在式(V)的另一个实施方案中,A1是三唑基。在式(V)的另一个实施方案中,A1是杂环烷基。在式(V)的另一个实施方案中,A1是杂环烯基。在式(V)的另一个实施方案中,A1是哌啶基。在式(V)的另一个实施方案中,A1是吗啉基。在式(V)的另一个实施方案中,A1是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式(V)的另一个实施方案中,A1是苯并噻吩-2-基。在式(V)的另一个实施方案中,A1是苯并噻唑-2-基。在式(V)的另一个实施方案中,A1是苯并噻唑-2-基。在式(V)的另一个实施方案中,A1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(V)的另一个实施方案中,A1是四氢噻吩-3-基。在式(V)的另一个实施方案中,A1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(V)的另一个实施方案中,A1是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。
在式(V)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(V)的另一个实施方案中,A1被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代:R1, OR1, C(O)OR1,
NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1,
NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl,
Br, I或CF3。在式(V)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(V)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被NHR1和NO2取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被NR1C(O)R1取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被N(R1)2取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被C(N)C(O)R1和R1取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被NHC(O)R1和R1取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被R1取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1的取代基取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被Cl取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被CF3取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被F取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1和C(O)OR1的取代基取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和C(O)OR1。在式(V)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和Cl。在式(V)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和Br。在式(V)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1的取代基取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被C(O)NHR1取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1和Cl的取代基取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被R1和NO2取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1是取代的NHR1和NO2。在式(V)的另一个实施方案中,A1被(O)取代。在式(V)的另一个实施方案中,A1被OR1取代。
在式(V)的一个实施方案中,R
1是苯基。在式(V)的另一个实施方案中,R
1是吡唑基。在式(V)的另一个实施方案中,R
1是吗啉基。在式(V)的另一个实施方案中,R
1是异
唑基。在式(V)的另一个实施方案中,R
1是哌啶基。在式(V)的另一个实施方案中,R
1是未取代的烷基。在式(V)的另一个实施方案中,R
1是被一个或多个下列取代的烷基:R
7, SR
7, N(R
7)
2,
NHC(O)R
7, or Cl. .
在式(V)的一个实施方案中,R7是苯基。在式(V)的另一个实施方案中,R7是甲基。在式(V)的另一个实施方案中,R7是异丙基。在式(V)的另一个实施方案中,R7是吡咯啉基。在式(V)的另一个实施方案中,R7是吗啉基。在式(V)的另一个实施方案中,R7是四氢吡喃基。
还另一个实施方案涉及具有式V的化合物,其是
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。
本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐,其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂,具有式(VI)的化合物
其中一个R102是与苯并咪唑的连结点,其余的是H或如对R42上的取代基所描述,A1和Z3如式(I)中所述。
在式(VI)的一个实施方案中,A
1是呋喃基,咪唑基,异噻唑基,异
唑基,吡唑基,吡咯基,噻唑基,噻二唑基,噻吩基,三唑基,杂环烷基或杂环烯基;其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A稠合;A
1A是杂环烯。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是呋喃基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是咪唑基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是异噻唑基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是异
唑基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是吡唑基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是吡咯基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是噻唑基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是噻二唑基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是噻吩基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是三唑基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是杂环烷基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是杂环烯基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是哌啶基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是吗啉基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是苯并噻吩-2-基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是苯并噻唑-2-基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是苯并噻唑-2-基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是四氢噻吩-3-基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(VI)的另一个实施方案中,A
1是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。
在式(VI)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代:R1, OR1, C(O)OR1,
NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1,
NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl,
Br, I或CF3。在式(VI)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被NHR1和NO2取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被NR1C(O)R1取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被N(R1)2取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被C(N)C(O)R1和R1取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被NHC(O)R1和R1取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被R1取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1的取代基取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被Cl取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被CF3取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被F取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1和C(O)OR1的取代基取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和C(O)OR1。在式(VI)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和Cl。在式(VI)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和Br。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1的取代基取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被C(O)NHR1取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1和Cl的取代基取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被R1和NO2取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1是取代的NHR1和NO2。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被(O)取代。在式(VI)的另一个实施方案中,A1被OR1取代。
在式(VI)的一个实施方案中,R
1是苯基。在式(VI)的另一个实施方案中,R
1是吡唑基。在式(VI)的另一个实施方案中,R
1是吗啉基。在式(VI)的另一个实施方案中,R
1是异
唑基。在式(VI)的另一个实施方案中,R
1是哌啶基。在式(VI)的另一个实施方案中,R
1是未取代的烷基。在式(VI)的另一个实施方案中,R
1是被一个或多个下列取代的烷基:R
7, SR
7, N(R
7)
2,
NHC(O)R
7或Cl。
在式(VI)的一个实施方案中,R7是苯基。在式(VI)的另一个实施方案中,R7是甲基。在式(VI)的另一个实施方案中,R7是异丙基。在式(VI)的另一个实施方案中,R7是吡咯啉基。在式(VI)的另一个实施方案中,R7是吗啉基。在式(VI)的另一个实施方案中,R7是四氢吡喃基。
还另一个实施方案涉及具有式VI的化合物,其是
(2S)-2-{[(5-{[2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
2-(1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。
本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐,其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂,具有式(VII)的化合物
其中一个R102是与吡啶的连结点,其余的是H或如对R42上的取代基所描述,A1和Z3如式(I)中所述。
在式(VII)的一个实施方案中,A
1是呋喃基,咪唑基,异噻唑基,异
唑基,吡唑基,吡咯基,噻唑基,噻二唑基,噻吩基,三唑基,杂环烷基或杂环烯基;其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A稠合;A
1A是杂环烯。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是呋喃基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是咪唑基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是异噻唑基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是异
唑基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是吡唑基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是吡咯基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是噻唑基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是噻二唑基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是噻吩基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是三唑基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是杂环烷基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是杂环烯基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是哌啶基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是吗啉基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是苯并噻吩-2-基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是苯并噻唑-2-基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是苯并噻唑-2-基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是四氢噻吩-3-基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(VII)的另一个实施方案中,A
1是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。
在式(VII)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代:R1, OR1, C(O)OR1,
NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1,
NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl,
Br, I或CF3。在式(VII)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被NHR1和NO2取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被NR1C(O)R1取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被N(R1)2取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被C(N)C(O)R1和R1取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被NHC(O)R1和R1取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被R1取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1的取代基取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被Cl取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被CF3取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被F取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1和C(O)OR1的取代基取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和C(O)OR1。在式(VII)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和Cl。在式(VII)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和Br。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1的取代基取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被C(O)NHR1取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1和Cl的取代基取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被R1和NO2取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1是取代的NHR1,和NO2。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被(O)取代。在式(VII)的另一个实施方案中,A1被OR1取代。
在式(VII)的一个实施方案中,R
1是苯基。在式(VII)的另一个实施方案中,R
1是吡唑基。在式(VII)的另一个实施方案中,R
1是吗啉基。在式(VII)的另一个实施方案中,R
1是异
唑基。在式(VII)的另一个实施方案中,R
1是哌啶基。在式(VII)的另一个实施方案中,R
1是未取代的烷基。在式(VII)的另一个实施方案中,R
1是被一个或多个下列取代的烷基:R
7, SR
7, N(R
7)
2,
NHC(O)R
7或Cl。
在式(VII)的一个实施方案中,R7是苯基。在式(VII)的另一个实施方案中,R7是甲基。在式(VII)的另一个实施方案中,R7是异丙基。在式(VII)的另一个实施方案中,R7是吡咯啉基。在式(VII)的另一个实施方案中,R7是吗啉基。在式(VII)的另一个实施方案中,R7是四氢吡喃基。
本发明的另一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐,其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂,具有式(VIII)的化合物
其中每个R102独立地是H或如对R42上的取代基所描述,A1和Z3如式(I)中所述。
在式(VIII)的一个实施方案中,A
1是呋喃基,咪唑基,异噻唑基,异
唑基,吡唑基,吡咯基,噻唑基,噻二唑基,噻吩基,三唑基,杂环烷基或杂环烯基;其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或A
1A稠合;A
1A是杂环烯。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是呋喃基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是咪唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是异噻唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是异
唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是吡唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是吡咯基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是噻唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是噻二唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是噻吩基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是三唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是杂环烷基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是杂环烯基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是哌啶基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是吗啉基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是二氢-1,3,4-噻二唑-2-基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是苯并噻吩-2-基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是苯并噻唑-2-基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是苯并噻唑-2-基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是四氢噻吩-3-基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基。在式(VIII)的另一个实施方案中,A
1是咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基。
在式(VIII)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代:R1, OR1, C(O)OR1,
NHR1, N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1,
NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (O), NO2, F, Cl,
Br, I或CF3。在式(VIII)的一个实施方案中,A1是未取代的。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被NHR1和NO2取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被NHR1取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被NR1C(O)R1取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被N(R1)2取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被C(N)C(O)R1和R1取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被NHC(O)R1和R1取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被R1取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1的取代基取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被Cl取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被CF3取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被F取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1和C(O)OR1的取代基取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和C(O)OR1。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和Cl。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1是取代的R1,和Br。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被三个独立地选自R1的取代基取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被C(O)NHR1取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被两个独立地选自R1和Cl的取代基取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被R1和NO2取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1是取代的NHR1,和NO2。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被(O)取代。在式(VIII)的另一个实施方案中,A1被OR1取代。
在式(VIII)的一个实施方案中,R
1是苯基。在式(VIII)的另一个实施方案中,R
1是吡唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中,R
1是吗啉基。在式(VIII)的另一个实施方案中,R
1是异
唑基。在式(VIII)的另一个实施方案中,R
1是哌啶基。在式(VIII)的另一个实施方案中,R
1是未取代的烷基。在式(VIII)的另一个实施方案中,R
1是被一个或多个下列取代的烷基:R
7, SR
7, N(R
7)
2,
NHC(O)R
7或Cl。
在式(VIII)的一个实施方案中,R7是苯基。在式(VIII)的另一个实施方案中,R7是甲基。在式(VIII)的另一个实施方案中,R7是异丙基。在式(VIII)的另一个实施方案中,R7是吡咯啉基。在式(VIII)的另一个实施方案中,R7是吗啉基。在式(VIII)的另一个实施方案中,R7是四氢吡喃基。
还另一个实施方案涉及具有式VIII的化合物,其是
(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯;
4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-基}磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺;
和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。
药物组合物、组合疗法、治疗方法和给药
另一个实施方案包括药物组合物,其包含式(I)的化合物和赋形剂。
还另一个实施方案包括治疗哺乳动物的癌症的方法,该方法包括:给予其治疗可接受数量的具有式(I)的化合物。
还另一个实施方案包括治疗哺乳动物的自身免疫性疾病的方法,该方法包括:给予其治疗可接受数量的具有式(I)的化合物。
还另一个实施方案涉及治疗疾病的组合物,在该疾病期间,抗凋亡Bcl-2蛋白被表达,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
还另一个实施方案涉及治疗患者的疾病的方法,在该疾病期间,抗凋亡Bcl-2蛋白被表达,所述方法包括:给予患者治疗有效量的具有式(I)的化合物。
还另一个实施方案涉及治疗下列的组合物:膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物。
还另一个实施方案涉及在患者中治疗下列的方法:膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌,所述方法包括给予患者治疗有效量的具有式(I)的化合物。
还另一个实施方案涉及治疗疾病的组合物,在该疾病期间,抗凋亡Bcl-2蛋白被表达,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种额外治疗剂或一种以上的额外治疗剂。
还另一个实施方案涉及治疗患者疾病的方法,在该疾病期间,抗凋亡Bcl-2蛋白被表达,所述方法包括:给予患者治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种额外治疗剂或一种以上额外治疗剂。
还另一个实施方案涉及治疗下列的组合物:膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌,所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种额外治疗剂或一种以上额外治疗剂。
还另一个实施方案涉及在患者中治疗下列的方法:膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤,T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌,所述方法包括给予患者治疗有效量的具有式(I)的化合物和治疗有效量的一种额外治疗剂或一种以上额外治疗剂。
具有式(I)的化合物的代谢物(通过体外或体内代谢过程产生)也可以具有治疗与抗凋亡Bcl-2蛋白有关的疾病的实用性。
可以体外或体内代谢形成具有式(I)的化合物的某些前体化合物也可以具有治疗与抗凋亡Bcl-2蛋白的表达有关的疾病的实用性。
具有式(I)的化合物可以以酸加成盐、碱加成盐或两性离子形态存在。化合物的盐是在化合物的分离期间或纯化之后制备的。化合物的酸加成盐是衍生自化合物与酸反应的那些盐。例如,本发明包括化合物和其前体药物的乙酸盐,已二酸盐,海藻酸盐,碳酸氢盐,柠檬酸盐,天冬氨酸盐,苯甲酸盐,苯磺酸盐,硫酸氢盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,二葡糖酸盐,甲酸盐,富马酸盐,甘油磷酸盐,谷氨酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,盐酸盐,氢溴酸盐,氢碘酸盐,乳糖酸盐,乳酸盐,马来酸盐,均三甲苯磺酸盐,甲磺酸盐,萘磺酸盐,烟酸盐,草酸盐,双羟萘酸盐,果胶酯酸盐,过硫酸盐,磷酸盐,苦味酸盐,丙酸盐,琥珀酸盐,酒石酸盐,硫氰酸盐,三氯乙酸盐,三氟乙酸盐,对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。化合物的碱加成盐是衍生自化合物与阳离子(例如锂,钠,钾,钙和镁)的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应的那些盐。
可以给予具有式(I)的化合物,例如,经颊、眼部、口服、渗透、胃肠外(肌肉内,腹膜内,胸骨内,静脉内,皮下)、直肠、局部、透皮或阴道给予。
具有式(I)的化合物的治疗有效量取决于所治疗的接受者、所治疗的病症和其严重程度、含有化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续期间、化合物效能、其廓清率和是否共同给予另一种药物。用于制备以单剂量或分开剂量形式每日给予患者的组合物的具有式(I)的本发明化合物的量是大约0.03至大约200 mg/kg体重。单剂量组合物含有这些数量或其次多剂量的组合。
具有式(I)的化合物可以在有或者没有赋形剂的条件下给予。赋形剂包括,例如,封入胶囊的物质或添加剂,例如吸收促进剂,抗氧化剂,粘合剂,缓冲剂,包覆剂,着色剂,稀释剂,崩解剂,乳化剂,膨胀剂,填料,调味剂,保湿剂,润滑剂,香料,防腐剂,发射剂,防粘剂,杀菌剂,甜味剂,增溶剂,湿润剂和其混合物。
制备包含具有式(I)化合物的、以固体剂型口服给予的组合物的赋形剂包括,例如,琼脂,海藻酸,氢氧化铝,苯甲醇,苯甲酸苄酯,1,3-丁二醇,卡波姆,蓖麻油,纤维素,醋酸纤维素,可可脂,玉米淀粉,玉米油,棉子油,交联聚维酮,甘油二酯,乙醇,乙基纤维素,月桂酸乙酯,油酸乙酯,脂肪酸酯,明胶,胚芽油,葡萄糖,甘油,花生油,羟基丙基甲基纤维素,异丙醇,等渗盐水,乳糖,氢氧化镁,硬脂酸镁,麦芽,甘露糖醇,甘油一酯,橄榄油,花生油,磷酸钾盐,马铃薯淀粉,聚维酮,丙二醇,林格溶液,红花油,芝麻油,羧甲基纤维素钠,磷酸钠盐,月桂基磺酸钠,山梨糖醇钠,大豆油,硬脂酸,十八烷基富马酸盐,蔗糖,表面活性剂,滑石粉,黄芪胶,四氢糠醇,甘油三酯,水和其混合物。制备包含具有式(I)的本发明化合物的、以液体剂型通过眼部或口服给予的组合物的赋形剂包括,例如,1,3-丁二醇,蓖麻油,玉米油,棉子油,乙醇,脱水山梨糖醇的脂肪酸酯,胚芽油,花生油,甘油,异丙醇,橄榄油,聚乙二醇类,丙二醇,芝麻油,水和其混合物。制备包含具有式(I)的本发明化合物的、以渗透形式给药的组合物的赋形剂包括,例如,氯氟代烃,乙醇,水和其混合物。制备包含具有式(I)的本发明化合物的、胃肠外给药的组合物的赋形剂包括,例如,1,3-丁二醇,蓖麻油,玉米油,棉子油,右旋糖,胚芽油,花生油,脂质体,油酸,橄榄油,花生油,林格溶液,红花油,芝麻油,大豆油,U.S.P.或等渗氯化钠溶液,水和其混合物。制备包含具有式(I)的本发明化合物的、以直肠或阴道形式给药的组合物的赋形剂包括,例如,可可脂,聚乙二醇,蜡和其混合物。
当与下列一起使用时,预计具有式(I)的化合物是有效的:烷基化剂,血管生成抑制剂,抗体,代谢拮抗剂,抗有丝分裂剂,抗增殖剂,抗病毒剂,极光激酶抑制剂,其它细胞程序死亡促进剂(例如,Bcl-xL,Bcl-w和Bfl-1)抑制剂,死亡受体途径的活化剂,Bcr-Abl激酶抑制剂,BiTE(Bi特异性T细胞接合器(Engager))抗体,抗体药物共轭物,生物反应改性剂,依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂,细胞周期抑制剂,环加氧酶-2抑制剂,DVDs,白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂,生长因子抑制剂,热休克蛋白(HSP)-90抑制剂,组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂,激素疗法,免疫,细胞程序死亡蛋白的抑制剂(IAPs),插入抗生素,激酶抑制剂,驱动蛋白抑制剂,Jak2抑制剂,雷帕霉素抑制剂的温血动物靶向,微小RNA,分裂素-活化的胞外信号调节激酶抑制剂,多价结合蛋白,非甾体抗炎症的药物(NSAIDs),聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂,铂化学治疗,polo样激酶(Plk)抑制剂,磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂,蛋白体抑制剂,嘌呤类似物,嘧啶类似物,受体酪氨酸激酶抑制剂,酒石酸麦角胺生物碱(etinoids)/三棱(deltoids)植物生物碱,小的抑制性核醣核酸(siRNAs),局部异构酶抑制剂,泛素连接酶抑制剂,等等,和一或多种这些药剂的组合。
BiTE抗体是双特异性抗体,通过同时结合两个细胞,其引导T细胞攻击癌细胞。然后T细胞攻击靶向癌细胞。BiTE抗体的例子包括adecatumumab(Micromet
MT201),blinatumomab(Micromet MT103)等等。没有理论限制,T细胞引起靶向癌细胞的细胞程序死亡的机理之一是溶细胞颗粒组分的胞吐作用,该组分包括穿孔素和粒酶B。在这方面,已经证明,通过穿孔素和粒酶B两者,Bcl-2可以减弱细胞程序死亡的诱导。这些数据说明,当靶向癌细胞时,抑制Bcl-2可以提高T细胞引起的细胞毒素效果(V.R. Sutton, D.L.
Vaux和J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158(12), 5783)。
SiRNAs是具有内源RNA碱基或化学修饰的核苷酸的分子。变体不会消除细胞活性,而是赋予增加的稳定性和/或增加的细胞效能。化学修饰的例子包括硫代磷酸酯基团,2'-脱氧核苷酸,含有2'-OCH3-的核糖核苷酸,2'-F-核糖核苷酸,2'-甲氧基乙基核糖核苷酸,其组合等等。siRNA可以具有改变的长度(例如,10-200 bps)和结构(例如,发夹结构,单/双链,突起,缺口/空位,不匹配),并且在细胞中加工,以便提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)可以在每个链(钝端)上或不对称端(突出)具有相同数目的核苷酸。1-2个核苷酸的突出可以存在于有义和/或反义链上,以及存在于所给定链的5'-和/或3'-端。例如,已经证明,靶向Mcl-1的siRNAs可以在许多肿瘤细胞系中提高ABT-263(即,N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺)或ABT-737(即,N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)的活性(Tse等人Cancer Research 2008, 68(9),
3421和references therein)。
多价结合蛋白是包含两个或多个抗原结合位点的结合蛋白。设计多价结合蛋白,以便具有三个或更多个抗原结合位点,并且通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能够结合两个或多个相关或无关靶向的结合蛋白。双变域(DVD)结合蛋白是结合包含两个或多个抗原结合位点的蛋白的四价或多价结合蛋白。这种DVDs可以是单特异性的(即,能够结合一种抗原)或多特异性的(即,能够结合两种或多种抗原)。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称为DVD Ig's。DVD Ig的每一半包括重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。每一个结合位点包括重链变域和轻链变域,每个抗原结合位点具有总共6个参与抗原结合的CDRs。多特异性DVDs包括结合DLL4和VEGF,或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。
烷基化剂包括:六甲蜜胺,AMD-473,AP-5280,apaziquone,苯达莫司汀,brostallicin,白消安,卡波醌,卡莫司汀(BCNU),苯丁酸氮芥,CLORETAZINE®(拉莫司汀(laromustine),VNP
40101M),环磷酰胺,去氯羟嗪,雌莫司汀,福莫司汀,葡膦酰胺,异环磷酰胺,KW-2170,环己亚硝脲(CCNU),马磷酰胺(mafosfamide),苯丙氨酸氮芥,二溴甘露醇,二溴卫矛醇,嘧啶亚硝脲,氮芥N-氧化物,雷莫司汀(Ranimustine),替莫唑胺,硫替派,TREANDA®(苯达莫司汀),曲奥舒凡(treosulfan),rofosfamide等等。
血管生成抑制剂包括:内皮-特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂,表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂,胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂,基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂,基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂,血小板衍生生长因子受体(PDGFR)抑制剂,凝血栓蛋白类似物,血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等等。
代谢拮抗剂包括ALIMTA® (培美曲唑(Pemetrexed)二钠,LY231514,MTA),5-阿扎胞苷,XELODA®(卡培他滨),卡莫氟,LEUSTAT®(克拉屈滨),克罗拉滨(clofarabine),阿糖胞苷(cytarabine),阿糖胞苷十八烷基磷酸钠,阿糖胞苷(cytosine
arabimoside),地西他滨,去铁胺,去氧氟尿苷,依氟鸟氨酸,EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺),依诺他滨,ethnylcytidine,氟达拉滨,单独或与亚叶酸组合的5-氟尿嘧啶,GEMZAR®(吉西他滨),羟基脲,ALKERAN®(苯丙氨酸氮芥),巯基嘌呤,6-巯基嘌呤核糖核苷,氨甲喋呤,霉酚酸,奈拉滨(nelarabine),诺拉曲特(nolatrexed),十八烷基磷酸钠,pelitrexol,喷司他丁,雷替曲塞(raltitrexed),利巴韦林,triapine,三甲曲沙,S-1,噻唑呋啉,替加氟,TS-1,阿糖腺苷,UFT等等。
抗病毒剂包括利托那韦,羟氯奎等等。
极光激酶抑制剂包括ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680,极光A-特异性激酶抑制剂,极光B-特异性激酶抑制剂和pan-极光激酶抑制剂等等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括:AT-101((-)棉子酚),GENASENSE®(G3139或奥利默森(oblimersen)(Bcl-2-靶向反义寡核苷酸)),IPI-194, IPI-565,
N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737),N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263),GX-070(obatoclax)等等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB®(BMS-354825), GLEEVEC®(伊马替尼)等等。
CDK抑制剂包括AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584,flavopyridol,GPC-286199,
MCS-5A, PD0332991, PHA-690509,seliciclib(CYC-202,
R-roscovitine), ZK-304709等等。
COX-2抑制剂包括ABT-963, ARCOXIA®(默沙东),BEXTRA®(伐地考昔),BMS347070, CELEBREX®(西乐葆),COX-189(罗美昔布(lumiracoxib)),CT-3,
DERAMAXX®(地拉考昔(deracoxib)),JTE-522,4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯),MK-663 (默沙东),NS-398,帕瑞考营,RS-57067, SC-58125,
SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX® (罗非考昔)等等。
EGFR抑制剂包括ABX-EGF,抗EGFR免疫体,EGF-疫苗,EMD-7200, ERBITUX®(西妥昔单抗),HR3, IgA抗体,IRESSA®(吉非替尼),TARCEVA®(埃洛替尼或OSI-774),
TP-38, EGFR融合蛋白,TYKERB®(拉帕替尼)等等。
ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714, CI-1033(卡奈替尼(canertinib)),HERCEPTIN®(曲妥珠单抗),TYKERB® (拉帕替尼),OMNITARG®(2C4,petuzumab),TAK-165,
GW-572016(ionafarnib),GW-282974, EKB-569,
PI-166, dHER2(HER2疫苗),APC-8024(HER-2疫苗),抗-HER/2neu双特异性抗体,B7.her2IgG3, AS
HER2三官能双特异性抗体,mAB AR-209, mAB 2B-1等等。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽,LAQ-824, MS-275,trapoxin,辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA), TSA,丙戊酸等等。
HSP-90抑制剂包括:17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG,格尔德霉素,IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB®(HSP-90的人重组体抗体),NCS-683664, PU24FCl,
PU-3,根赤壳菌素,SNX-2112, STA-9090 VER49009等等。
细胞程序死亡蛋白的抑制剂包括HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242等等。
抗体药物共轭物包括:抗-CD22-MC-MMAF, 抗-CD22-MC-MMAE,
抗-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547,
SGN-19Am SGN-35, SGN-75等等。
死亡受体途径的活化剂包括:TRAIL,靶向TRAIL或死亡受体(例如,DR4和DR5)的抗体或其它药剂,例如Apomab,conatumumab,ETR2-ST01,GDC0145,(lexatumumab),HGS-1029,LBY-135,PRO-1762和曲妥珠单抗。
驱动蛋白抑制剂包括:Eg5抑制剂,例如AZD4877,ARRY-520;CENPE抑制剂,例如GSK923295A等等。
JAK-2抑制剂包括:CEP-701(lesaurtinib),XL019和INCB018424等等。
MEK抑制剂包括ARRY-142886,ARRY-438162
PD-325901,PD-98059等等。
mTOR抑制剂包括:AP-23573,CCI-779,依维莫司,RAD-001,雷帕霉素,坦西莫司(temsirolimus),ATP-竞争性的TORC1/TORC2抑制剂,包括PI-103,PP242,PP30,Torin 1等等。
非甾体抗炎症药物包括:AMIGESIC®(双水杨酯),DOLOBID® (二氟尼柳),MOTRIN®(布洛芬),ORUDIS®(酮洛芬),RELAFEN® (萘丁美酮),FELDENE®(吡罗昔康),布洛芬乳膏剂,ALEVE®(萘普生)和NAPROSYN®(萘普生),VOLTAREN®(双氯芬酸),INDOCIN® (消炎痛),CLINORIL®(舒林酸),TOLECTIN®(甲苯酰吡酸),LODINE®(依托度酸),TORADOL®(酮咯酸),DAYPRO®(奥沙普秦)等等。
PDGFR抑制剂包括C-451, CP-673, CP-868596等等。
铂化学治疗包括顺铂,ELOXATIN®(奥沙利铂)依铂(eptaplatin),乐铂,奈达铂,PARAPLATIN®
(卡铂),沙铂,吡铂(picoplatin)等等。
Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素,LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658,
PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765等等。
凝血栓蛋白类似物包括ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1等等。
VEGFR抑制剂包括AVASTIN® (贝伐单抗),ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ 抑制血管生成的核糖酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder CO)和Chiron(Emeryville, CA)),阿西替尼(axitinib)(AG-13736),
AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN(pegaptamib),NEXAVAR®(索拉非尼,BAY43-9006),帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034),瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787, ZK-222584), SUTENT®(舒尼替尼,SU-11248), VEGF trap, ZACTIMA™(凡德他尼(vandetanib),ZD-6474), GA101,ofatumumab,ABT-806(mAb-806), ErbB3特异性抗体,BSG2特异性抗体,DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体,等等。
抗生素包括插入抗生素阿柔比星,放线菌素D,氨柔比星,蒽环霉素(annamycin),多柔比星,BLENOXANE®(博来霉素),柔红霉素,CAELYX®或MYOCET®(脂质体多柔比星),依沙芦星,epirbucin,glarbuicin,ZAVEDOS®(伊达比星),丝裂霉素C,奈莫柔比星,新制癌菌素,硫酸培洛霉素,吡柔比星,蝴蝶霉素(rebeccamycin),stimalamer,链脲霉素,VALSTAR®(戊柔比星(valrubicin)),新制癌菌素等等。
局部异构酶抑制剂包括阿柔比星,9-氨基喜树碱,氨萘非特,安吖啶,becatecarin,贝洛替康(belotecan),BN-80915,
CAMPTOSAR®(依立替康盐酸盐),喜树碱,CARDIOXANE® (右旋丙亚胺(dexrazoxine)),二氟替康(diflomotecan),edotecarin,ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星),依托泊苷,依沙替康(exatecan),10-羟基喜树碱,吉马替康,勒托替康,米托蒽醌,orathecin,pirarbucin,pixantrone,鲁比替康,索布佐生,SN-38,tafluposide,托泊替康等等。
抗体包括AVASTIN®(贝伐单抗),CD40-特异性抗体,chTNT-1/B,denosumab,ERBITUX®(西妥昔单抗),HUMAX-CD4®(zanolimumab),IGF1R-特异性抗体,林妥珠单抗,PANOREX®(依决洛单抗),RENCAREX®(WX
G250), RITUXAN®(美罗华),ticilimumab,trastuzimab,CD20抗体I和II型等等。
激素疗法包括ARIMIDEX®(阿那曲唑),AROMASIN®(依西美坦),阿佐昔芬(arzoxifene),CASODEX®(比卡鲁胺),CETROTIDE®(西曲瑞克),地盖瑞利(degarelix),地洛瑞林,DESOPAN® (曲洛司坦),地塞米松,DROGENIL® (氟他胺),EVISTA®(雷诺昔酚),AFEMA™(法屈唑),FARESTON®(枸橼酸托瑞米芬),FASLODEX®(氟维司群),FEMARA®(来曲唑),福美坦,糖皮质激素,HECTOROL®(度骨化醇(doxercalciferol)),RENAGEL®(碳酸司维拉姆(sevelamer)),拉索昔芬,乙酸亮丙瑞林,MEGACE®(甲地孕酮),MIFEPREX®
(美服培酮),NILANDRON™(尼鲁米特),NOLVADEX®(枸橼酸它莫西芬),PLENAXIS™(阿倍瑞克(abarelix)),脱氢可的松,PROPECIA®(非那雄胺),曲洛司坦(rilostane),SUPREFACT®(布舍瑞林),TRELSTAR®(促黄体素释放激素(促黄体素释放激素)),VANTAS®(组氨瑞林(Histrelin)植入物),VETORYL®(曲洛司坦或modrastane),ZOLADEX®(fosrelin,戈舍瑞林)等等。
Deltoids的类视黄醇包括:西奥骨化醇(seocalcitol)(EB1089, CB1093),lexacalcitrol(KH1060),芬维A胺,PANRETIN® (aliretinoin),ATRAGEN®(脂质体维甲酸),TARGRETIN®(贝沙罗汀(bexarotene)),LGD-1550等等。
PARP抑制剂包括ABT-888(veliparib),奥拉帕尼(olaparib),KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001,
ONO-2231等等。
植物生物碱包括但不局限于:长春花新碱,长春花碱,去乙酰长春酰胺,长春瑞宾等等。
蛋白酶体抑制剂包括VELCADE®(硼替佐米(bortezomib)),MG132, NPI-0052, PR-171等等。
免疫的例子包括干扰素及其它免疫增加药剂。干扰素包括:干扰素α,干扰素α-2a,干扰素α-2b,干扰素β,干扰素γ-1a,ACTIMMUNE® (干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1,其组合物等等。其它试剂包括ALFAFERONE®
, (IFN-α), BAM-002(氧化型谷胱甘肽),BEROMUN®(他索纳明(tasonermin)),BEXXAR®(托西莫单抗(tositumomab)),CAMPATH®(阿仑单抗(alemtuzumab)),CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4),去氯羟嗪,denileukin,依帕珠单抗,GRANOCYTE® (来格司亭),蘑菇多糖,白细胞α干扰素,咪喹莫特,MDX-010(抗-CTLA-4),黑素瘤疫苗,米妥莫单抗(mitumomab),莫拉司亭,MYLOTARG™ (吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab
ozogamicin)),NEUPOGEN®(非格司亭),OncoVAC-CL, OVAREX®(oregovomab),pemtumomab(Y-muHMFG1), PROVENGE® (sipuleucel-T),sargaramostim,西佐喃(sizofilan),替西白介素(teceleukin),THERACYS®(卡介苗),乌苯美司,VIRULIZIN®(免疫治疗剂,Lorus Pharmaceuticals),Z-100(Maruyama的特异物质(SSM)),WF-10 (四氯十氧化物(Tetrachlorodecaoxide)(TCDO)), PROLEUKIN®(阿地白介素),ZADAXIN®(胸腺法新(thymalfasin)),ZENAPAX®(达(克)珠单抗),ZEVALIN®(90Y-替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan))等等。
生物反应调节剂是修饰生物机体的防卫机制或生物学反应的药剂,例如,组织细胞的存活、生长或分化,从而使它们具有抗肿瘤活性,并且包括云芝素(krestin),蘑菇多糖,西佐喃,溶链菌制剂(picibanil)PF-3512676(CpG-8954),乌苯美司等等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C),阿糖胞苷(cytosine arabinoside),去氧氟尿苷,FLUDARA®(氟达拉滨),5-FU(5-氟尿嘧啶),氮尿苷,GEMZAR®(吉西他滨),TOMUDEX®(ratitrexed),TROXATYL™ (三乙酰尿苷曲沙他滨(troxacitabine))等等。
嘌呤类似物包括LANVIS® (硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL®(巯基嘌呤)。
抗有丝分裂剂包括batabulin,埃坡霉素D(KOS-862),N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺,伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS
247550),太平洋紫杉醇,TAXOTERE®(多西他赛),PNU100940(109881),帕妥匹隆(patupilone),XRP-9881
(larotaxel),长春氟宁,ZK-EPO(合成埃坡霉素)等等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂,例如nutlins,NEDD8抑制剂,例如MLN4924等等。
本发明的化合物还可以用作增加放射治疗效果的放射致敏剂。放射治疗的例子包括外束放射治疗、远距治疗、近距治疗和密封、非密封源放射治疗等等。
另外,具有式(I)的化合物可以与其它化疗剂组合,例如ABRAXANE™(ABI-007), ABT-100(法尼基转移酶抑制剂),ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗),ALTOCOR®或MEVACOR® (洛伐他汀),AMPLIGEN®(poly I:poly C12U,合成RNA),APTOSYN®
(exisulind),AREDIA®(帕米膦酸),arglabin,左天冬酰胺酶,阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄烷-1,4-二烯),AVAGE®(维生素A酸(tazarotene)),AVE-8062(combreastatin衍生物)BEC2(米妥莫单抗(mitumomab)),恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子),canvaxin(疫苗),CEAVAC®(癌症疫苗),CELEUK®(西莫白介素),CEPLENE®(二盐酸组按),CERVARIX®(人乳头瘤病毒疫苗),CHOP®(C:
CYTOXAN®(环磷酰胺);H: ADRIAMYCIN®(羟基多柔比星);O:长春花新碱(ONCOVIN®);P:脱氢可的松),CYPAT™(乙酸赛普龙),combrestatinA4P,
DAB(389)EGF(通过His-Ala连接基与人表皮生长因子稠合的白喉毒素的催化和转移区域)或TransMID-107R™(白喉毒素),达卡巴嗪,放线菌素,5,6-二甲基占吨酮-4-乙酸(DMXAA),恩尿嘧啶,EVIZON™(乳酸角鲨胺(squalamine)),DIMERICINE®(T4N5脂质体洗剂),discodermolide,DX-8951f(甲磺酸依沙替康(exatecan)),enzastaurin,EPO906(epithilone
B),GARDASIL®(四价人乳头瘤病毒(类型6、11、16、18)重组体疫苗),GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK(神经节糖苷共轭物疫苗),GVAX®(前列腺癌症疫苗),卤夫酮(halofuginone),histerelin,羟基脲,依班膦酸,IGN-101,
IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox),IL-13-假单胞菌属外毒素,干扰素-α,干扰素-γ, JUNOVAN™或MEPACT™(米伐木肽(mifamurtide)),洛那法尼(lonafarnib),5,10-亚甲基四氢叶酸,米特福辛(十六烷基磷酸胆碱),NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN®(三甲曲沙葡糖醛酸盐),NIPENT®(喷司他丁),ONCONASE ® (核糖核酸酶),ONCOPHAGE®(黑素瘤疫苗治疗),ONCOVAX®(IL-2疫苗),ORATHECIN™ (鲁比替康),OSIDEM®(基于抗体的细胞药物),OVAREX® MAb(鼠的单克隆抗体),太平洋紫杉醇,PANDIMEX™(得自于人参的糖苷配基皂苷,包括20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT)),帕尼单抗(panitumumab),PANVAC®-VF
(调查研究的癌症疫苗),培加帕酶,PEG干扰素A,苯氧二醇(phenoxodiol),普鲁苄肼,瑞马司他(rebimastat),REMOVAB®(卡妥索单抗(catumaxomab)),REVLIMID®(来那度胺(lenalidomide)),RSR13(乙丙昔罗(efaproxiral)),SOMATULINE®
LA(兰瑞肽),SORIATANE®
(阿维A),星孢菌素(链霉菌星状孢子),talabostat(PT100),
TARGRETIN® (贝沙罗汀(bexarotene)),TAXOPREXIN®(DHA-太平洋紫杉醇),TELCYTA®(canfosfamide,TLK286),temilifene,TEMODAR®(替莫唑胺),替米利芬(tesmilifene),反应停,THERATOPE®(STn-KLH),thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐),TNFERADE™(adenovector:含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体), TRACLEER®或ZAVESCA® (波生坦),维甲酸(全反维生素A酸),汉防己碱,TRISENOX®(三氧化二砷),VIRULIZIN®,ukrain(得自于白屈菜植物的生物碱的衍生物),vitaxin(抗alphavbeta3抗体),XCYTRIN ® (莫特沙芬(motexafin)钆),XINLAY™(阿曲生坦(atrasentan)),XYOTAX™ (聚谷氨酸紫杉醇),YONDELIS® (trabectedin),ZD-6126, ZINECARD®(右雷佐生),ZOMETA ®
(唑来膦酸),佐柔比星等等。
数据
测定具有式(I)的化合物作为抗凋亡Bcl-2蛋白的结合剂和抑制剂的实用性是使用时间分辨的荧光共振能量转移(TR-FRET)试验进行的。Tb-抗-GST抗体购买于Invitrogen(目录号PV4216)。
探针合成
除非另作说明,否则,所有试剂如从供应商接受到的那样使用。肽合成试剂包括二异丙基乙胺(DIEA),二氯甲烷(DCM),N-甲基吡咯烷酮(NMP),2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU),N-羟基苯并三唑(HOBt)和哌啶,得自于Applied Biosystems,
Inc.(ABI),Foster City,CA或American
Bioanalytical,Natick,MA。预加载的9-芴甲氧羰基(Fmoc)氨基酸柱(Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH,
Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH,
Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmor-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH,
Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH)得自于ABI或Anaspec,San Jose,CA。肽合成树脂(Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂)和Fmoc-Lys(Mtt)-OH得自于Novabiochem,San
Diego,CA。单异构体6-羧基荧光素琥珀酰亚胺基酯(6-FAM-NHS)得自于Anaspec。三氟乙酸(TFA)得自于Oakwood Products,West Columbia,SC。茴香硫醚、苯酚、三异丙基硅烷(TIS)、3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇(DODT)和异丙醇得自于Aldrich Chemical Co., Milwaukee,WI。基质辅助激光解吸离子化质谱(MALDI-MS)记录在Applied Biosystems Voyager DE-DE-PRO MS上。电喷雾质谱(ESI-MS)以正反两种离子模式记录在Finnigan
SSQ7000(Finnigan Corp., San Jose,CA)上。
固相肽合成
(SPPS)
的一般方法
在ABI 433A肽合成仪上,使用250µmol规模的Fastmoc偶合循环,用至多250µmol预加载的王氏树脂/容器合成肽。含有1 mmol标准Fmoc-氨基酸的预加载柱(荧光团的连接位置除外),其中1 mmol
Fmoc-Lys(Mtt)-OH放在柱中,和电导反馈监控一起使用。使用1
mmol乙酸,在柱中,在标准偶合条件下,完成N-端乙酰化。
从赖氨酸上除去
4-
甲基三苯甲基
(Mtt)
用二氯甲烷将得自于合成器中的树脂洗涤三次,并保持湿润。使150 mL 95:4:1二氯甲烷:三异丙基硅烷:三氟乙酸流过树脂层30分钟。该混合物变成深黄色,然后退色为浅黄色。使100
mL的N,N-二甲基甲酰胺流过床15分钟。然后用N,N-二甲基甲酰胺洗涤树脂三次,过滤。茚三酮试验显示了伯胺的强信号。
用
6-
羧基荧光素
-NHS(6-FAM-NHS)
示踪的树脂
在1% DIEA/N,N-二甲基甲酰胺中,用2当量6-FAM-NHS处理树脂,并在室温下搅拌或摇动过夜。当完成时,将树脂沥干,用N,N-二甲基甲酰胺洗涤三次,用(1×DCM和1×甲醇)洗涤三次,干燥,提供橙色树脂,茚三酮试验证明其为阴性。
树脂结合的肽的裂解和脱保护的一般方法
在室温下,在由80% TFA、5%水、5%茴香硫醚、5%苯酚、2.5% TIS和2.5% EDT(1
mL/0.1 g树脂)组成的裂解混合物中,通过摇动3小时,使肽从树脂上断裂。过滤除去树脂,用TFA冲洗两次。从滤液中蒸发出TFA,用醚(10 mL/0.1 g树脂)沉淀产物,离心回收,用醚(10 mL/0.1 g树脂)洗涤两次,干燥,得到粗品肽。
纯化肽的一般方法
在运行Unipoint®分析软件(Gilson,Inc., Middleton,WI)的Gilson制备HPLC系统上,在包括两个25×100 mm柱段(填充Delta-PakTM
C18 15μm颗粒,具有100Å孔径)的径向压力柱上,用下列梯度法之一进行洗脱,将粗品肽纯化。每次注射纯化一至两毫升粗品肽溶液(10
mg/ml,在90% DMSO/水中)。将每次操作中的含有产物的峰合并,并冷冻干燥。以20 mL/min运行所有的制备操作,洗脱液为:缓冲液A:0.1%
TFA-水,缓冲液B:乙腈。
分析
HPLC
的一般方法
预先平衡之后,在起始条件7分钟时,在带有二极管阵列检测器和Hewlett-Packard
1046A荧光检测器(运行HPLC
3D ChemStation软件版本A.03.04(Hewlett-Packard. Palo Alto,CA))的Hewlett-Packard
1200系列系统上、在4.6×250
mm YMC柱(填充ODS-AQ
5μm颗粒,颗粒具有120Å孔径)上进行分析HPLC,用下列梯度法之一进行洗脱。洗脱液是:缓冲液A:0.1%TFA-水,和缓冲液B:乙腈。所有梯度的流速是1 mL/min。
F-Bak:肽探针乙酰基-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH2
使用常规肽合成方法,将Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂延长,以便提供保护的树脂-结合的肽(1.020 g)。除去Mtt基团,用6-FAM-NHS示踪,并按照上文所描述的方法进行断裂和脱保护,提供粗品橙色固体(0.37 g)。用RP-HPLC纯化该产物。用分析RP-HPLC来检验整个主要峰的馏份,并将纯馏份分离,冷冻干燥,主要峰提供标题化合物(0.0802 g)黄色固体;MALDI-MS m/z=2137.1[(M+H)+]。
肽探针F-Bak:乙酰基-(SEQ ID NO:
1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH2 的替代性合成法
在0.25 mmol Fmoc-Rink酰胺MBHA树脂(Novabiochem)上、在Applied Biosystems 433A自动化肽合成仪(运行FastmocTM偶合循环)上组装保护的肽,使用预载的1 mmol氨基酸柱,荧光素(6-FAM)-示踪的赖氨酸除外,其中将1 mmol Fmoc-Lys(4-甲基三苯甲基)称量到柱中. 通过将1 mmol乙酸放在柱中,并按照上文所描述方法进行偶合,引入N-端乙酰基。通过使95:4:1
DCM:TIS:TFA(v/v/v)的溶液流过树脂15分钟,选择性地除去4-甲基三苯甲基基团,而后用二甲基甲酰胺流淬灭。在1%
DIEA/N,N-二甲基甲酰胺中,使单异构体6-羧基荧光素-NHS与赖氨酸侧链反应,并通过茚三酮试验证明反应完成。从树脂上将肽断裂,通过用80:5:5:5:2.5:2.5的TFA/水/苯酚/茴香硫醚/三异丙基硅烷:3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇(v/v/v/v/v/v)处理将侧链脱保护,并通过用二乙醚沉淀来回收粗品肽。利用反相高效液相色谱纯化粗品肽,并通过分析反相高效液相色谱和基质辅助的激光解吸质谱来证明它的纯度和定性(m/z=2137.1((M+H)+))。
时间分辨的荧光共振能量转移
(TR-FRET)
试验
将代表性的化合物在二甲亚砜(DMSO)中连续稀释,起始于50μM(2×起始浓度;10% DMSO),并将10μL转移到384孔平皿中。然后将10μL蛋白/探针/抗体混合物加入到每个孔中,最后浓度列于表1中。然后将样品在振荡器上混合1分钟,并在室温下额外培养3小时。对于每个试验,使探针/抗体和蛋白/探针/抗体包括在每个试验平皿中,分别作为阴性和阳性对照。在Envision(Perkin Elmer)上测定荧光,使用340/35 nm激发滤片和520/525(F-Bak肽)和495/510 nm(Tb-示踪的抗组氨酸抗体)发射滤片。抑制常数(Ki)示于下面表2中,并使用Wang's方程式测定(Wang Z.-X. An Exact Mathematical Expression For
Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein
Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4)。
表1. 用于TR-FRET试验的蛋白、探针和抗体
蛋白 |
探针 |
蛋白(nM) |
探针(nM) |
抗体 |
抗体(nM) |
GST-Bcl-2 |
F-Bak肽探针乙酰基-(SEQ ID NO: 1 GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)SEQ ID NO: 2 INR-酰胺) |
1 |
100 |
Tb-抗-GST |
1 |
6-FAM=6-羧基荧光素;Tb=铽;GST=谷胱甘肽S-转移酶
表2. TR-FRET Bcl-2结合Ki(μM)