KR20190026771A - 치료 화합물 - Google Patents

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KR20190026771A
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KR1020197001784A
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윌리엄 제이. 웰시
레이몬드 버지
블라디슬라브 코호로도비치
유이 펭
토머스 월터 코몰로
스탠리 지. 키마니
캄렌드라 싱
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럿거스, 더 스테이트 유니버시티 오브 뉴 저지
더 큐레이터스 오브 더 유니버시티 오브 미주리
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Abstract

화학식 I의 임의의 화합물과, 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 염이 개시되어 있다. 또한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법, 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 중간체, 그리고 화학식 I의 화합물을 사용하는 치료 방법도 개시되어 있다.
[화학식 I]
Figure pct00424

Description

치료 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 본원에 참조로서 인용되어 있는 미국 특허출원 제62/352,499호(2016년 6월 20일자 출원)의 우선권의 이익을 주장한다.
TAM 수용체(Tyro-3, Axl 및 Mer)는, 생리적 과정 및 병리생리적 과정에서 복잡하고 다원적인 역할들을 수행하는, 제I형 상동성 수용체 티로신 키나아제(RTKs) 3개로 이루어진 과이다. (본 출원 전반에 걸쳐 Mer 및 MerTK는 호환되어 사용됨). TAM 3개는 모두 고도로 보존된 세포내 키나아제 도메인과, 덜 보존된 세포외 영역(이 영역은 2개의 탠덤 배열(tandem) 면역글로불린 유사(Ig) 도메인, 그리고 2개의 탠덤 배열 제III형 피브로넥틴 반복부에 의해 특징지어짐)을 가진다(Graham D.K., et al., Nature reviews Cancer 2014 Dec; 14(12): 769-785; Lemke G., Biology of the TAM receptors. Cold Spring Harbor perspectives in biology 2013 Nov; 5(11): a009076; Verma A., et al., Molecular cancer therapeutics 2011 Oct; 10(10): 1763-1773). TAM에 대한 주 리간드는, 탠덤 배열 Ig1 도메인(주 접촉부) 및 Ig2 도메인(부 접촉부)과 상호작용하여 수용체 이량체화와 활성화를 촉발하는, 비타민 K 의존적 가용성 단백질인 성장 정지 특이 6 단백질(Gas6) 및 단백질 S(Pros1)이다. Axl Ig1/Ig2 쌍이 Gas6 LG1 및 LG2와 복합체를 이루었을 때의 결정 구조가 3.3 Å 해상도에서의 X-선 결정분석법에 의해 분석된 바 있는데(PDB Ref. Code 2C5D), 이를 통하여 고 친화성 리간드 결합에 필요한 리간드-수용체 계면의 주요 특징들이 확인되었다.
기능적으로 TAM 수용체는 배아 발생에 필수적이지 않지만, Tyro, Axl 및 Mer의 3중 녹아웃(knockout)은 놀랍게도 출생 이후의 생애 전반에 걸쳐 별다를 것 없는 표현형을 보인다. 그러나 성체, 구체적으로 성숙기 이후 삼중 녹아웃 마우스에서는, 부분적으로 골수 유래 세포에 있어 Toll-유사 수용체(TLRs)의 음 조절 능 상실(Rothlin C.V., et al., Annual review of immunology 2015; 33: 355-391; Rothlin C.V., et al., Cell 2007 Dec 14; 131(6): 1124-113)과, 연령 의존적 자가면역성을 유도하는, 전 염증 시토카인의 구성적 상승(Lu Q., Lemke G., Science 2001 Jul 13; 293(5528): 306-311)에 의해 특징지어지는 범발 전신 염증이 발생하게 된다. 이후의 연구들은, TAMs이 자멸 세포의 제거와 염증 완화에 작용을 하는 항상성 수용체로서 특화된 기능을 가짐을 보여주었다(Graham D.K., Nature reviews Cancer 참조). 부분적으로는 상이한 면역세포 하위세트, 예컨대 대식세포(M1 대 M2), 수지상세포(DCs), 자연살해세포(NK 세포), 상피세포 하위세트, 및 림프구, 예컨대 CD4+ T 세포에 있어 TAM의 비 중첩 발현으로 말미암아 조금은 완화된 표현형이 발현되지만, Tyro-3, Axl 또는 Mer의 단일 녹아웃시에는 면역세포 하위세트의 과활성화 및 증가한 염증에 관하여 전술된 영향들 일부가 공유된다(Seitz H.M., et al., Journal of immunology 2007 May 1; 178(9): 5635-5642). Mer이 결여된 마우스는, 말초 조직 내 자멸 세포의 대식세포(M2) 의존적 제거에 있어 유의미한 장애 (Cohen P.L., et al., The Journal of experimental medicine 2002 Jul 1; 196(1): 135-140; Scott R.S., et al., Nature 2001 May 10; 411(6834): 207-211)를 보일 뿐만 아니라, 망막 내 침착된 간상체 외분절의 망막색소상피세포(RPEs)에 의한 제거 결함으로 말미암는 색소성망막염(Duncan J.L., et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 2003 Feb; 44(2): 826-838; Finnemann S.C., et al., Advances in experimental medicine and biology 2006; 572: 499-503)을 보인다.
자멸세포 제거에 있어서 TAM 수용체의 항상적 역할과 생리 조건 하에서의 조직 항상성 이외에, TAM 수용체 3개 모두는 종종 인간의 암에서 과 발현되고, 공격적 종양 진행 및 생존 결과의 저하와 임상적으로 연관되어 있다(Graham D.K., Nature reviews Cancer 참조). TAMs의 과 발현은, 조혈세포암과 고형암 둘 다에 있어 통상의 발암 신호전달 및 생존 경로를 주도할 수 있을 뿐만 아니라(Linger R.M., et al., Advances in cancer research 2008; 100: 35-83; Linger R.M., et al., Blood 2013 Aug 29; 122(9): 1599-1609), EGFR의 제1선 TKIs(제피티닙) 및 Met의 제1선 TKIs(BMS 777607)에 대하여 획득된 내성(Zhang Z. et al., Lee Nature genetics 2012 Aug;44(8):852-860)을 포함하는, 내인성 약물 내성도 또한 유도할 수 있다(Keating A.K., et al., Molecular cancer therapeutics 2010 May; 9(5): 1298-1307; Linger R.M., et al., Oncogene 2013 Jul 18; 32(29): 3420-3431). 게다가, TAMs(특히 Axl 및 Mer)은 종양 침윤성 골수 유래 세포, 예컨대 대식세포, DCs 및 NK 세포 상에 발현되는, 항 종양 면역성의 억제인자인 것으로 동정되었다. 실제로, 유전자 절제(genetic ablation) 또는 표적화된 TKI 기반 치료제를 통한 TAM 발현/기능의 억제는 전체적인 종양 면역성을 개선하는데, 이 점은 TAMs이 CTLA-4, PD-1 및 PD-L1와 매우 유사한 관문 억제제(checkpoint inhibitor)로서 작용할 수 있음을 암시한다. 그러므로 TAM 길항제는 기회적 이중 표적 특이성을 가질 수 있는데, 즉 처음에는 암 세포상에서 과 발현된/활성화된 TAMs을 표적화하였다가, 차후 침윤성 선천적 면역 세포에 대한 면역 관문 억제제로 작용하여 관용성 (tolerance)을 차단할 수 있다.
TAMs을 암 환자의 치료 결과를 안 좋게 만드는 원인으로 돌리는 임상 증거와 일치되게, 최근 들어 TAM 치료제를, TAM 리간드를 중화하는 수용체 덫(receptor trap)으로서 작용하는 소 분자 TKIs, 길항 모노클로날 항체(mAbs) 및 융합 단백질(Axl-Fc)의 형태로 개발하는 것에 관심이 증가하고 있는데, 다만 이것들 각각은 변별적 작용 방식과 구체적인 장점 및 약점을 가진다. 본원에서 본 발명자들은, Axl의 세포외 영역에서 Gas6 LG 도메인이 주 Ig1 도메인에 결합하는 것을 차단하는 신규 소 분자 억제제(SMIs)의 개발과 특성을 규명함으로써 TAM 수용체를 억제하기 위한 제4의 접근법을 기술하고 있다. 약물 디자인시 합리적인(컴퓨터의 도움을 받는) 방법을 이용함으로써 본 발명자들은 Gas6의 LG 도메인과 Axl의 Ig1 도메인 사이 주 상호작용 부위 근처에 있는 소수성 포켓을 표적화하여, 원산 수용체와 Axl 리포터 계통을 마이크로몰보다 작은 단위의 활성으로 억제하는, SMI들의 집중적 시리즈를 발견하고 특성 규명하였다. 뿐만 아니라, 이러한 화합물은 Gas6 유도성 이동과 Axl 발현 세포주에의 침습을 억제하고, 마우스 이종이식편 폐암 모델에서는 종양의 성장을 억제한다. 이와 같은 관찰은, Ig1 도메인/Gas6 계면이 소 분자 Ig1 억제제를 개발하기 위한 매력적인 표적임을 확인시켜주고, 병리생리적 조건에서 TAMs을 표적화하기 위한 신규 접근법을 제공한다.
그러므로, 암을 치료하거나, HIV 환자에서 면역 반응을 자극하거나, 또는 다른 질병이나 병태, 예컨대 혈전증, 혈소판 응집 또는 바이러스 감염(예컨대 지카(Zika) 바이러스 감염)을 치료하는 치료 제제 및 방법이 필요하다.
일 구현예는 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집의 치료를 필요로 하는 포유동물에 하기 화학식 I
[화학식 I]
Figure pct00001
[식 중,
X1은 N 또는 CRa1이고, X2는 N 또는 CRa2이며, X3는 N 또는 CRa3이고, X4는 N 또는 CRa4이되, 다만 X1, X2, X3 또는 X4 중 2개 이하는 N이며;
각각의 Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬이고;
Y는 S, S(=O), S(=O)2 또는 O이고;
Z는 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴로서, Z 중 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되며;
R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페라지닐을 형성하되, 여기서 피페라지닐은 하나 이상의 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
L은 존재하지 않거나, L1 또는 -L2C(=O)NRbL3-이되;
L1은 하나 이상의 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬- 이며;
L2는 존재하지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬-이고;
L3는 존재하지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬-이며;
Rb는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
M은 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 또는 5원 ~ 10원 헤테로사이클로서, M 중 임의의 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 또는 5원 ~ 10원 헤테로사이클은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬, 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환됨]
의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집의 치료를 필요로 하는 포유동물에 있어 이러한 질환들을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
일 구현예는, 하기 화학식 I
[화학식 I]
Figure pct00002
[식 중,
X1은 N 또는 CRa1이고, X2는 N 또는 CRa2이며, X3는 N 또는 CRa3이고, X4는 N 또는 CRa4이되, 다만 X1, X2, X3 또는 X4 중 2개 이하는 N이며;
각각의 Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬이고;
Y는 S, S(=O), S(=O)2 또는 O이고;
Z는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴로서, Z 중 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되며;
R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며, L은 존재하지 않거나; 또는 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페라진을 형성하고, L은 존재하지 않거나 -L2C(=O)NRbL3-이되, 여기서 피페리지닐은 하나 이상의 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
L2는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬-이며;
L3는 존재하지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬-이며;
Rb는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
M은 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 또는 5원 ~ 10원 헤테로사이클로서, M 중 임의의 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 또는 5원 ~ 10원 헤테로사이클은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬, 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환됨]
의 신규 화합물, 또는 이의 염을 제공한다.
일 구현예는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 구현예는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집의 치료를 필요로 하는 동물(예컨대 포유동물, 예컨대 인간)에 투여하는 단계를 포함하는, 동물에 있어서 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집을 치료하는 방법을 제공한다.
일 구현예는, 의학적 치료법에 사용되기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일 구현예는, 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집의 예방적 또는 치료적 치료방법을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일 구현예는, 동물(예컨대 포유동물, 예컨대 인간)에 있어서 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집을 치료하기 위한 의약품을 제조하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
일 구현예는, 동물(예컨대 포유동물, 예컨대 인간)에 있어서 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집을 치료하기 위한 의약품을 제조하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 표지화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 바이오마커를 제공한다.
일 구현예는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 표지화된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 바이오마커를 동물(예컨대 포유동물, 예컨대 인간)에 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 병태를 진단하기 위한 방법을 제공한다.
일 구현예는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조하는데 유용한, 본원에 개시된 방법 및 중간체를 제공한다.
달리 기술되지 않는 한, 하기 정의들이 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은 "할로" 또는 "할로겐"이란 용어는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭한다.
"알킬"이란 용어는, 직선형 또는 분지형 포화 탄화수소이다. 예를 들어 알킬기는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 가질 수 있거나(즉 (C1-C8 알킬) 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있거나(즉 (C1-C6 알킬) 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 알킬기는 (예를 들어 화학식 I의 화합물 단편 2개 이상을 연결하는) 링커로서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "할로알킬"이란 용어는, 하나 이상의 수소 원자가 각각 할로 치환기로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 예를 들어 (C1-C6)할로알킬은, 수소 원자들 중 하나 이상이 할로 치환기로 치환된 (C1-C6)알킬이다. 이러한 범위는 알킬기에 할로 치환기 하나를 포함하여 알킬기의 할로겐화를 종결시킨다.
본원에 사용된 바와 같은 "아릴"이란 용어는, 하나의 방향족 고리, 또는 비사이클릭 또는 멀티사이클릭 고리를 지칭한다. 예를 들어 아릴기는 6개 내지 20개의 탄소 원자, 6개 내지 14개의 탄소 원자, 6개 내지 12개의 탄소 원자, 또는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴은, 고리 적어도 하나가 방향족이면서 약 9개 내지 약 14개의 원자 또는 약 9개 내지 약 10개의 원자를 가지는, 오르토 융합 비사이클릭 또는 멀티사이클릭 라디칼 또는 페닐 라디칼(예컨대 하나 이상의 아릴 또는 카르보사이클에 융합된 아릴)을 포함한다. 이러한 비사이클릭 고리 또는 멀티사이클릭 고리는, 선택적으로 이 비사이클릭 고리 또는 멀티사이클릭 고리의 임의의 카르보사이클부 상에서 옥소기 하나 이상(예컨대 1개, 2개 또는 3개)으로 치환될 수 있다. 비사이클릭 라디칼 또는 멀티사이클릭 라디칼의 부착점은 상기 정의된 바와 같이 고리의 아릴부 또는 카르보사이클부를 포함하는 고리의 임의의 위치일 수 있음이 이해될 것이다. 예시적 아릴기로서는 페닐, 인데닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 및 안트라세닐 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로아릴"이란 용어는, 하나의 방향족 고리 또는 다중 축합된 고리를 지칭한다. 이 용어는, 고리 내에 탄소 원자 약 1개 내지 약 6개와, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종 원자 약 1개 내지 약 4개를 포함하는 하나의 방향족 고리를 포함한다. 황 원자 및 질소 원자는 또한 산화된 형태로 존재할 수 있되, 다만 이 경우 고리는 방향성을 띈다. 이러한 고리들로서는 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 용어는 또한 헤테로아릴기가 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 헤테로아릴(예컨대 나프티리디닐), 카르보사이클(예컨대 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀릴) 또는 아릴(예컨대 인다졸릴)과 융합되어 다중 축합 고리로 형성될 수 있는, 다중 축합 고리계(예컨대 2개 또는 3개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 이러한 다중 축합 고리는, 축합된 고리의 카르보사이클부에서 옥소기 하나 이상(예컨대 1개, 2개 또는 3개)으로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 다중 축합 고리의 부착점은 상기 정의된 바와 같이 고리의 헤테로아릴, 아릴 또는 카르보사이클 부들을 포함하는, 고리의 임의의 위치에 있을 수 있음이 이해될 것이다. 예시적 헤테로아릴로서는 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 티에닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 옥시다아졸릴, 티아디아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 인다졸릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸릴, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤지미다졸릴, 티아나프테닐, 피롤로피리디닐 및 피라졸로피리디닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"이란 용어는, 하나의 포화 또는 부분 불포화 고리, 또는 다중 축합 고리를 지칭한다. 이 용어는, 고리 내에 탄소 원자 1개 내지 6개, 그리고 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 이종 원자 약 1개 내지 약 3개를 포함하는, 하나의 포화 또는 부분 불포화 고리(예컨대 3원, 4원, 5원, 6원 또는 7원 고리)를 포함한다. 고리는 하나 이상(예컨대 1개, 2개 또는 3개)의 옥소기로 치환될 수 있으며, 황 원자와 질소 원자는 또한 자체의 산화된 형태로 존재할 수 있다. 이러한 고리로서는 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 피페리디닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 용어는 또한, (상기 정의된 바와 같은) 헤테로사이클기가, 하나 이상의 헤테로사이클(예컨대 데카하이드로나프티리디닐), 헤테로아릴(예컨대 1,2,3,4-테트라하이드로나프티리디닐), 카보사이클(예컨대 데카하이드로퀴놀릴) 또는 아릴과 함께 2개의 인접 원자들과 연결될 수 있는(융합 헤테로사이클일 수 있는), 다중 축합 고리계(예컨대 2개 또는 3개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함한다. 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클 다중 축합 고리의 부착점은, 고리의 헤테로사이클, 헤테로아릴, 아릴 또는 카르보사이클 부를 포함하는 고리의 임의의 위치일 수 있음이 이해될 것이다. 예시적 헤테로사이클로서는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 벤족사지닐, 디하이드로옥사졸릴, 크로마닐, 1,2-디하이드로피리디닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥사닐, 테트라하이드로피리미디닐-2-온, 이미다졸리디닐-2-온, 피롤리디닐-2-온, 2,3-디하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀로닐, 2,5-벤조[d][1,3]디옥솔릴 및 크로마닐-4-온을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"카르보사이클" 또는 "카르보사이클릴"이란 용어는, 모노사이클 또는 멀티사이클릭 고리계로서 탄소 원자를 3개 내지 7개 가지는 포화 고리(즉 사이클로알킬) 또는 부분 불포화 고리(예컨대 사이클로알케닐, 사이클로알카디에닐 등)를 지칭한다. 일 구현예에서, 카르보사이클은 3개 내지 6개의 고리 탄소를 포함하는 모노사이클(즉 (C3-C6)카르보사이클)이다. 카르보사이클은, 비사이클릭 고리로서 탄소 원자를 7개 내지 12개 가지고, 폴리사이클로서 탄소 원자를 약 20개 이하 가지는 멀티사이클릭 카르보사이클을 포함하되, 다만 멀티사이클릭 카르보사이클 고리들 중 가장 큰 것 하나는 7개의 탄소 원자로 이루어져 있다. "스피로-비사이클릭 카르보사이클"이란 용어는, 비사이클릭 고리계의 고리들이 하나의 탄소 원자에 연결되어 있는 카르보사이클 비사이클릭 고리계(예컨대 스피로펜탄, 스피로[4,5]데칸, 스피로[4,5]데칸 등)를 지칭한다. "융합 비사이클릭 카르보사이클"이란 용어는, 비사이클릭 고리계의 고리들이 비사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 계와 같이 2개의 인접 탄소 원자에 연결되어 있거나, 또는 9개 또는 10개의 고리 원자들이 비사이클로[5,6] 또는 [6,6] 계와 같이 배열되어 있는 카르보사이클 비사이클릭 고리계(예컨대 데카하이드로나프탈렌, 노르사비난, 노르카란)를 지칭한다. "가교 비사이클릭 카르보사이클"이란 용어는, 비사이클릭 고리계의 고리들이 2개의 비인접 탄소에 연결되어 있는 카르보사이클 비사이클릭 고리계(예컨대 노르보르난, 비사이클로[2.2.2]옥탄 등)를 지칭한다. "카르보사이클" 또는 "카르보사이클릴"은, 선택적으로 옥소기 하나 이상(예컨대 1개, 2개 또는 3개)로 치환될 수 있다. 모노사이클릭 카르보사이클의 비제한적 예들로서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐 및 1-사이클로헥스-3-에닐을 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 또한 임의의 경우에 호변 이성체로서 존재할 수 있다. 비록 오로지 하나의 비국소 공명 구조만이 도시될 수 있지만, 이러한 형태 모두는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명은 또한 임의의 원자 또는 모든 원자가, 하나 이상의 동위원소, 예컨대 중수소(2H 또는 D)(이에 한정되는 것은 아님)와의 자연 발생 동위원소 존재 비 이상으로 농축될 수 있는, 청구된 임의의 화합물을 포함함이 당 업자에 의해 이해된다. 비제한적 예로서, -CH3기는 -CD3기로 치환될 수 있다.
키랄 중심을 가지는 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 및 라세미 형태로 존재할 수 있으며 분리될 수 있음이 당 업자에 의해 이해될 것이다. 몇몇 화합물은 동질이상을 이루며 존재할 수 있다. 본 발명은, 본원에 기술된 유용한 특성들을 가지며, (예를 들어 재결정화 기법, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 정지상이 사용되는 크로마토그래피 분리에 의해 라세미 형태를 분해(resolution)함으로써) 자체의 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 당 분야에 널리 공지되어 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 라세미 형태, 광학 활성 형태, 동질이상 형태 또는 입체 이성 형태 또는 이것들의 혼합물을 포함함이 이해될 것이다.
본원의 화합물의 화학식 중 어떤 결합이 비 입체화학적 방법으로 그려질 때(예컨대 평면으로 그려질 때), 해당 결합이 부착된 원자는 모든 입체화학적 가능성을 포함한다. 본원의 화합물의 화학식 중 어떤 결합이 한정된 입체화학적 방법(예컨대 굵은 선, 쐐기 모양의 선, 점선 또는 점선-쐐기 모양의 선)에 의해 그려질 때, 입체화학적 결합이 부착된 원자는 달리 명시되지 않는 한 도시된 절대 입체이성체 중에 농축됨이 이해될 것이다. 일 구현예에서, 본 화합물은 도시된 절대 입체이성체가 적어도 51%일 수 있다. 다른 구현예에서, 본 화합물은 도시된 절대 입체이성체가 적어도 60%일 수 있다. 다른 구현예에서, 본 화합물은 도시된 절대 입체이성체가 적어도 80%일 수 있다. 다른 구현예에서, 본 화합물은 도시된 절대 입체이성체가 적어도 90%일 수 있다. 다른 구현예에서, 본 화합물은 도시된 절대 입체이성체가 적어도 95%일 수 있다. 다른 구현예에서, 본 화합물은 도시된 절대 입체이성체가 적어도 99%일 수 있다.
염 형태 이외에, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은 "전구약물"이란 용어는, 생리적 조건 하에서 화학 변화를 용이하게 진행하여 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물을 지칭한다. 또한, 전구약물은 화학적 방법이나 생화학적 방법에 의해 생체 외 환경에서 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어 전구약물은, 적합한 효소나 화학 제제와 함께 경피 패치 저장소(transdermal patch reservoir)에 포함될 때, 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 전구약물은, 하나의 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예컨대 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노기, 하이드록시기 또는 카르복실산기에 공유 결합되어 있는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기로서는 보통 3문자 부호로 명명되는 20개의 자연 발생 아미노산을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니며, 또한 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포티로신, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 감마-카르복시글루타메이트, 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신, 메티오닌 설폰 및 tert-부틸글리신도 포함한다.
전구약물의 추가 유형도 또한 포함된다. 예를 들어 본 발명의 화합물의 유리 카르복실기는, 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 또 다른 예로서, 유리 하이드록시기를 포함하는 본 발명의 화합물은, 문헌[Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115]에 개략적으로 기술된 바와 같이, 하이드록시기를 기, 예컨대 포스페이트 에스테르, 헤미숙시네이트, 디메틸아미노아세테이트, 또는 포스포릴옥시메틸옥시카르보닐 기(이에 한정되는 것은 아님)로 전환함으로써, 전구약물로 유도체화될 수 있다. 하이드록시기의 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르, 그리고 카르보네이트 전구약물과 같이, 하이드록시기 및 아미노기의 카르바메이트 전구약물도 또한 포함된다. 아실기가, 에테르, 아민 및 카르복실산 작용기들을 포함하되, 이에 한정되는 것은 아닌 기들로 선택적으로 치환되는 알킬 에스테르일 수 있거나, 또는 아실기가 전술된 바와 같은 아미노산 에스테르인, 하이드록시기의 (아실옥시)메틸 에테르 및 (아실옥시)에틸 에테르로의 유도체화도 또한 포함된다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌[J. Med. Chem., (1996), 39:10]에 기술되어 있다. 더욱 구체적인 예들로서는, 알코올기 중 수소 원자의, (C1-6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-6))알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-6)알카노일옥시)에틸, (C1-6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-6)알카노일, 알파-아미노(C1-4)알카노일, 아릴아실 및 알파-아미노아실 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실과 같은 기로의 치환을 포함하되, 다만 이 경우 각각의 알파-아미노아실기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 또는 글리코실(탄수화물의 헤미아세탈 형태 중 하이드록시기가 제거됨으로 말미암아 생성)로부터 독립적으로 선택된다.
전구약물 유도체의 추가 예들에 관하여는, 예를 들어 문헌들[a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard 편저(Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder외 다수 편저(Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard 편저, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard외 다수, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); 및 e) N. Kakeya외 다수, Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); 이 문헌들은 각각 본원에 참조로서 구체적으로 인용되어 있음]을 참조한다.
추가로 본 발명은, 본 발명의 화합물의 대사물질을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같은 "대사물질"이란, 특정 화합물이나 이의 염의 본체(body)에서 대사를 통해 생성된 생성물을 지칭한다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 수득될 수 있다.
대사물질 생성물은, 통상 방사성 표지화된(예컨대 14C 또는 3H로 표지화된) 본 발명의 화합물의 동위원소를 제조한 다음, 이를 검출 가능한 용량(예컨대 약 0.5 mg/kg 초과)으로 동물, 예컨대 레트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 인간에게 비경구 투여한 다음, 대사에 충분한 시간(통상 약 30초 내지 약 30시간)이 경과하도록 허용하고 나서, 소변, 혈액 또는 기타 생물 시료로부터 화합물의 전환 생성물을 분리함으로써 동정된다. 이러한 생성물은 표지화되므로, 용이하게 분리된다(다른 것들은 대사물질에 남아있는 에피토프와 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리됨). 대사물질의 구조는 종래의 방식(예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석)으로 확정된다. 일반적으로 대사물질의 분석은, 당 업자들에게 널리 공지된 종래의 약물 대사 연구와 동일한 방법으로 수행된다. 대사물질 생성물은, 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료목적 투여에 대한 진단 검정에 유용하다.
본 발명의 임의의 화합물은 용매화되지 않은 형태로서뿐만 아니라 용매화된 형태(예를 들어 수화된 형태)로서 존재할 수 있다. 일반적으로 용매화된 형태는 용매화되지 않은 형태와 동등하고, 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본 발명의 임의의 화합물은 다수의 결정질 형태 또는 비결정질 형태로서 존재할 수 있다. 일반적으로 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 있어서 동등하고, 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
"치료하다", "치료방법" 또는 "치료하는 것"이란 용어는, 이것이 어떤 질환이나 병태와 관련되어 있는 한, 질환이나 병태를 억제하는 것, 질환이나 병태를 완치하는 것, 그리고/또는 질환이나 병태의 증상 한 가지 이상을 완화하는 것을 포함한다. "치료하다", "치료방법" 또는 "치료하는 것"이란 용어는 또한 그 목적이 원치 않는 생리적 변화 또는 장애, 예컨대 암의 발생 또는 확산을 예방하거나 늦추는 것(속도를 줄이는 것)인, 치료적 치료방법 및/또는 예방적 치료방법 또는 예방 수단 모두를 지칭하기도 한다. 예를 들어 유리한 임상 결과 또는 원하는 임상 결과로서는, 그 결과가 확인 가능하거나 확인 불가능하거나 간에, 증상의 완화, 질환이나 장애 발생범위(extent) 축소, 질환이나 장애의 안정된(즉 악화되지 않는) 상태, 질환의 진행을 지연시키거나 늦추는 것, 병상이나 장애를 경감 또는 일시적으로 완화시키는 것, 그리고 (전체적으로 또는 부분적으로) 차도를 보이도록 만드는 것을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. "치료하다", "치료방법" 또는 "치료하는 것"은 또한, 치료를 받지 않은 대상체의 예상 생존기간에 비하여 생존기간을 늘리는 것을 의미할 수도 있다. 치료를 필요로 하는 대상체로서는, 이미 질환이나 장애가 발생한 대상체뿐만 아니라, 이러한 질환이나 장애가 발병하기 쉬운 대상체, 또는 질환이나 장애가 예방되었던 대상체를 포함한다. 일 구현예에서, "치료하다", "치료방법" 또는 "치료하는 것"은 예방 또는 예방하는 것은 포함하지 않는다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"이란 어구는, (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 증상 한 가지 이상을 약화, 경감 또는 완치시키거나, 또는 (iii) 본원에 기술된 특정 질환, 병태 또는 장애의 증상 한 가지 이상의 증상을 예방 또는 지연시키는, 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암 치료법에 있어서, 효능은, 예를 들어 질환이 진행하기까지의 시간 (TTP)을 평가하고/평가하거나 반응률(Response Rate; RR)을 확정함으로써 측정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "환자"란 용어는, 인간, 인간 이외의 고등 영장류, 설치류, 반려 동물 및 가축, 예컨대 소, 말, 돼지, 양, 개 및 고양이와 같은 포유동물을 비롯한 임의의 동물을 지칭한다. 일 구현예에서, 환자는 인간 환자이다. 일 구현예에서, 포유동물은 인간이다. 일 구현예에서, 환자는 인간 환자이다.
"치료적 유효량"이란 어구는, (i) 특정 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 병태 또는 장애의 증상 한 가지 이상을 약화, 경감 또는 완치시키거나, 또는 (iii) 본원에 기술된 특정 질환, 병태 또는 장애의 증상 한 가지 이상의 발생을 예방 또는 지연시키는, 본원에 기술된 화합물의 양이다.
이하 라디칼, 치환기 및 범위에 대하여 나열된 특정 구현예들은 단지 예시를 위한 것으로서; 해당 라디칼 및 치환기에 대하여 한정된 범위 내의 다른 값들 또는 한정된 다른 구현예들 또는 값들을 배제하지 않는다. 2개 이상의 구현예가 합하여질 수 있음이 이해될 것이다. 본원에서 이하에 나열된 구현예들(그리고 이의 하위세트들)은 화학식 I의 화합물(본원에 기술된 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물 포함) 및 모든 관련 화학식의 화합물(예컨대 화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물)에 관한 구현예들이다. 또한, 본원에서 이하에 나열된 구현예들(또는 이의 하위세트들)은 화학식 I의 화합물(본원에 기술된 방법에 사용되는 화학식 I의 화합물 포함) 및 모든 관련 화학식의 화합물(예컨대 화학식 Ia, Ib, Ic, Id의 화합물)로부터 배제될 수 있음이 이해될 것이다.
일 구현예에서, Y는 S, S(=O), S(=O)2이다.
일 구현예에서, Y는 S이다.
일 구현예에서, Y는 O이다.
일 구현예에서, X1은 CRa1이고, X2는 CRa2이며, X3는 CRa3이고, X4는 CRa4이다.
일 구현예에서, X1은 CH이고, X2는 CH이며, X3는 CH이고, X4는 CH이다.
일 구현예에서, X1은 N이고, X2는 CRa2이며, X3는 CRa3이고, X4는 CRa4이다.
일 구현예에서, X1은 N이고, X2는 CH이며, X3는 CH이고, X4는 CH이다.
일 구현예에서, X1은 N이고, X2는 CRa2이며, X3는 N이고, X4는 CRa4이다.
일 구현예에서, X1은 N이고, X2는 CH이며, X3는 N이고, X4는 CH이다.
일 구현예에서, Z는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴로서, 이 경우 Z 중 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, Z는 이속사졸릴로서, 이 경우 Z 중 임의의 이속사졸릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, Z는 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일로서, 이 경우, Z 중 임의의 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일은 하나 이상의 (C1-C4)알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, Z는
Figure pct00003
이다.
일 구현예에서, R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬이다.
일 구현예에서, R1은 수소이고, R2는 수소이다.
일 구현예에서, R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페라지닐을 형성하는데, 다만 피페라지닐은 하나 이상의 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페리지닐을 형성한다.
일 구현예에서, 각각의 R3는 수소이고, 각각의 R4는 수소이다.
일 구현예에서, L은 존재하지 않거나, -(C1-C6)알킬- 또는 -L2C(=O)NRbL3-이다.
일 구현예에서, L2는 -(C1-C6)알킬-이고, L3는 존재하지 않거나 -(C1-C6)알킬-이다.
일 구현예에서, Rb는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
일 구현예에서, L은 존재하지 않는다.
일 구현예에서, L은 -(C1-C6)알킬이다.
일 구현예에서, L은 존재하지 않거나, -(CH2)-, -CH2C(=O)NHCH2-, -CH2C(=O)N(CH2CH3)CH2- 또는 -CH2C(=O)NH-이다.
일 구현예에서, M은 페닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 벤조이미다졸릴 또는 피리미디닐로서, 이 경우 M 중 임의의 페닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 벤조이미다졸릴 또는 피리미디닐은, 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, M은 페닐, 모폴리닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조이미다졸릴로서, 여기서 M 중 임의의 페닐, 모폴리닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조이미다졸릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, M은
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 잔기 -L-M은,
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 잔기
Figure pct00017
는
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
또는 이것들의 염이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
또는 이것들의 염이다.
일 구현예는, 하기 화학식 I
[화학식 I]
Figure pct00033
[식 중,
X1은 N 또는 CRa1이고, X2는 N 또는 CRa2이며, X3는 N 또는 CRa3이고, X4는 N 또는 CRa4이되, 다만 X1, X2, X3 또는 X4 중 2개 이하는 N이며;
각각의 Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬이고;
Y는 S, S(=O), S(=O)2 또는 O이고;
Z는 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴로서, Z 중 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되며;
R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페라지닐을 형성하되, 여기서 피페라지닐은 하나 이상의 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
L은 존재하지 않거나, L1 또는 -L2C(=O)NRbL3-이되;
L1은 하나 이상의 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬- 이며;
L2는 존재하지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬-이고;
L3는 존재하지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬-이며;
Rb는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
M은 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 또는 5원 ~ 10원 헤테로사이클로서, 여기서 M 중 임의의 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 또는 5원 ~ 10원 헤테로사이클은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬, 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환됨]
의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 그리고 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공하되, 다만 이 화합물은 [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐](4-페닐-1-피페라지닐)-메타논 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 아니다.
일 구현예에서, R1 및 R2는, 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페라진을 형성하고, L은 존재하기 않거나 -L2C(=O)NRbL3-인데, 여기서 피페리지닐은 하나 이상의 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, R1 및 R2는, 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페리지닐을 형성하고, L은 -L2C(=O)NRbL3-인데, 여기서 피페리지닐은 하나 이상의 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, R1 및 R2는, 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페리지닐을 형성하고, L은 -L2C(=O)NRbL3-이다.
일 구현예는, 하기 화학식 Ia
[화학식 Ia]
Figure pct00034
의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
일 구현예에서, L2는 -CH2-이다.
일 구현예에서, L3는 존재하지 않거나 -(C1-C6)알킬-이다.
일 구현예에서, L3는 존재하지 않거나 -CH2-이다.
일 구현예에서, Rb는 수소, 메틸 또는 에틸이다.
일 구현예에서, R1 및 R2 는, 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페리지닐을 형성하고, L은 존재하지 않는다.
일 구현예에서, R1 및 R2 는, 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페리지닐을 형성하고, L은 존재하지 않는다.
일 구현예는, 하기 화학식 Ib
[화학식 Ib]
Figure pct00035
의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
일 구현예에서, R3는 수소이고, 각각의 R4는 수소이다.
일 구현예에서, R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며, L은 존재하지 않는다.
일 구현예에서, R1은 수소이고, R2는 수소이며, L은 존재하지 않는다.
일 구현예는, 하기 화학식 Ic
[화학식 Ic]
Figure pct00036
의 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
일 구현예에서, Z는 5원 헤테로아릴로서, 여기서 Z 중 임의의 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, Z는 5원 헤테로아릴로서, 여기서 Z 중 임의의 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 치환된다.
일 구현예에서, Z는 6원 헤테로아릴로서, 여기서 Z 중 임의의 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, Z는 5원 헤테로아릴로서, 여기서 헤테로아릴 고리는 탄소, 산소 및 질소로부터 선택된 원자들을 포함하고, Z 중 임의의 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, Z는 5원 헤테로아릴로서, 여기서 헤테로아릴 고리는 탄소, 산소 및 질소로부터 선택된 원자들을 포함하고, Z 중 임의의 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 치환된다.
일 구현예에서, Z는 이속사졸릴로서, 여기서 Z 중 임의의 이속사졸릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, Z는 이속사졸릴로서, 여기서 Z 중 임의의 이속사졸릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 치환된다.
일 구현예에서, Z는 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일로서, 여기서 Z 중 임의의 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일은 하나 이상의 (C1-C4)알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, Z는 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일로서, 여기서 Z 중 임의의 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, Z는
Figure pct00037
이다.
일 구현예에서, M은 페닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 벤조이미다졸릴 또는 피리미디닐로서, 여기서 M 중 임의의 페닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 벤조이미다졸릴 또는 피리미디닐은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, M은 페닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 벤족사졸릴, 티아졸릴 또는 피리미디닐로서, 여기서 M 중 임의의 페닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 벤족사졸릴, 티아졸릴 또는 피리미디닐은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, M은
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 잔기 -L-M은
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 잔기
Figure pct00049
는
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
이다.
일 구현예는,
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
인 화합물 또는 이것들의 염을 제공한다.
일 구현예는,
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
인 화합물 또는 이것들의 염을 제공한다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 임의의 관련 화학식(예컨대 화학식 Ia, Ib, Ic)의 화합물은 하기 화합물들 또는 이것들의 임의의 하위세트, 또는 이것들의 염들을 포함하지 않는다:
2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]-N-[2-[[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00062
N-[2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노]에틸]-2-[(3-티에닐메틸)티오]-벤자미드
Figure pct00063
N-[2-[[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노]에틸]-2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]-벤자미드
Figure pct00064
2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00065
N-[2-[(3-시아노-2-피리디닐)아미노]에틸]-2-[(2-티에닐메틸)티오]-벤자미드
Figure pct00066
2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[(2- 니트로페닐)아미노]에틸]-3-피리딘카르복사미드
Figure pct00067
N-[2-[(3,5-디클로로로-2-피리디닐)아미노]에틸]-2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]-벤자미드
Figure pct00068
2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]-N-[2-[(4-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00069
N-[2-(2-벤조티아졸릴아미노)에틸]-2-[(2-티에닐메틸)티오]-벤자미드
Figure pct00070
N-[2-[(3-시아노-2-피리디닐)아미노]에틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)티오]-벤자미드
Figure pct00071
2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[(6-메틸-3-피리다지닐)아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00072
2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노]에틸]-3-피리딘카르복사미드
Figure pct00073
2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[(2-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00074
N-[2-[(2-니트로페닐)아미노]에틸]-2-[(3-티에닐메틸)티오]-벤자미드
Figure pct00075
2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[1-메틸-2-(메틸페닐아미노)에틸]-3-피리딘카르복사미드
Figure pct00076
N-[2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노]에틸]-2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]-벤자미드
Figure pct00077
N-[2-[에틸(2-메틸페닐)아미노]에틸]-2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리딘카르복사미드
Figure pct00078
2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]-N-[2-[(2-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00079
2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]-N-[2-(2-피라지닐아미노)에틸]-벤자미드
Figure pct00080
N-[2-[에틸(2-메틸페닐)아미노]에틸]-2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]-벤자미드
Figure pct00081
N-[1-메틸-2-(메틸페닐아미노)에틸]-2-[(2-티에닐메틸)티오]-벤자미드
Figure pct00082
2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[에틸(2-메틸페닐)아미노]에틸]-3-피리딘카르복사미드
Figure pct00083
2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-(메틸페닐아미노)프로필]-3-피리딘카르복사미드
Figure pct00084
2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]-N-[2-(4-퀴나졸리닐아미노)에틸]-벤자미드
Figure pct00085
2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-(2-피리미디닐아미노)에틸]-벤자미드
Figure pct00086
2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸]-3-피리딘카르복사미드
Figure pct00087
N-[2-(메틸페닐아미노)프로필]-2-[(4-티아졸릴메틸)티오]-벤자미드
Figure pct00088
N-[2-[(3,5-디클로로-2-피리디닐)아미노]에틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)티오]-벤자미드
Figure pct00089
N-[2-[에틸(3-메틸페닐)아미노]에틸]-2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]-벤자미드
Figure pct00090
2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]-N-[2-[(4-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00091
N-[2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노]에틸]-2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]-벤자미드
Figure pct00092
2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[(5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00093
N-[2-(메틸페닐아미노)프로필]-2-[(2-티에닐메틸)티오]-벤자미드
Figure pct00094
2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]-N-[2-[(2-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00095
2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]-N-[2- (메틸페닐아미노)프로필]-벤자미드
Figure pct00096
2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[(4-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00097
N-[2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노]에틸]-2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리딘카르복사미드
Figure pct00098
2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]-N-[2-[(2-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00099
N-[2-[(3-시아노-2-피리디닐)아미노]에틸]-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]-벤자미드
Figure pct00100
2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-N-[2-[(4-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00101
2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-N-[2-[에틸(2-메틸페닐)아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00102
2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-N-[2-[에틸(3-메틸페닐)아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00103
N-[2-[(3-시아노-2-피리디닐)아미노]에틸]-2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-벤자미드
Figure pct00104
N-[2-[[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노]에틸]-2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-벤자미드
Figure pct00105
N-[2-(메틸페닐아미노)에틸]-2-(4-티아졸릴메톡시)-벤자미드
Figure pct00106
N-[2-(메틸페닐아미노)프로필]-2-(4-티아졸릴메톡시)-벤자미드
Figure pct00107
2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]-N-[2-[(2-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00108
2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-N-[2-(2-피리미디닐아미노)에틸]-벤자미드
Figure pct00109
2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-N-[1-메틸-2-(메틸페닐아미노)에틸]-벤자미드
Figure pct00110
2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-N-[2-[(6-메틸-3-피리다지닐)아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00111
2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]-N-[2-[[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸]-벤자미드
Figure pct00112
1-피페라진아세트아미드, N-(4-플루오로페닐)-4-[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00113
1-피페라진아세트아미드, 4-[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]벤조일]-N-(4-플루오로페닐)-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00114
N-(2,3-디메틸페닐)-4-[[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]카르보닐]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00115
N-(4-플루오로페닐)-4-[2-[(3-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00116
N-(2-클로로페닐)-4-[2-[(3-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00117
N-(2,3-디메틸페닐)-4-[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00118
N-(2-에틸페닐)-4-[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00119
N-(2-클로로페닐)-4-[2-[(2-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00120
N-페닐-4-[2-[(3-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00121
N-(2-클로로페닐)-4-[[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]카르보닐]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00122
N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-4-[2-[(3-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00123
4-[[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]카르보닐]-N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00124
N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-4-[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00125
N-(2-에틸페닐)-4-[2-[(3-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00126
N-(2-클로로페닐)-4-[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00127
N-(2,3-디메틸페닐)-4-[2-[(2-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00128
4-[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]벤조일]-N-(2-에틸페닐)-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00129
N-페닐-4-[2-[(2-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00130
N-(2-클로로페닐)-4-[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00131
4-[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]벤조일]-N-페닐-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00132
N-(2,3-디메틸페닐)-4-[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00133
N-(2,3-디메틸페닐)-4-[2-[(2-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00134
N-(4-플루오로페닐)-4-[2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00135
N-페닐-4-[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00136
4-[[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]카르보닐]-N-(4-메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00137
N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-4-[2-[(2-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00138
N-(3-플루오로페닐)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00139
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00140
N-(2-에틸페닐)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00141
N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00142
N-(2,3-디메틸페닐)-4-[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00143
N-(2-클로로페닐)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00144
N-(3-플루오로페닐)-4-[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00145
N-(4-메틸페닐)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00146
N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00147
N-(2,3-디메틸페닐)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00148
4-[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]벤조일]-N-(2-에틸페닐)-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00149
N-(4-플루오로페닐)-4-[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00150
N-(4-플루오로페닐)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00151
4-[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]벤조일]-N-(4-메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00152
N-(2-에틸페닐)-4-[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드
Figure pct00153
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐](4-페닐-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00154
[4-(3-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논
Figure pct00155
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐](4-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00156
[4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00157
[2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐][4-(5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00158
[4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00159
[4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00160
[4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00161
[2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00162
[2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00163
[2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐](4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00164
[2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00165
[2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐](4-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00166
[2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00167
[2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐][4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00168
6-[4-[2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]벤조일]-1-피페라지닐]-3-피리딘카르보니트릴
Figure pct00169
[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐][2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00170
2-[4-[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]벤조일]-1-피페라지닐]-4-피리딘카르보니트릴
Figure pct00171
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00172
[4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00173
[2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐](4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00174
[4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00175
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00176
[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00177
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00178
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00179
[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00180
[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00181
[4-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논
Figure pct00182
[4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00183
[4-(4-클로로-2-니트로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00184
[4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00185
[4-(6-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[(3-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00186
[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-[3- (트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00187
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00188
[2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐][4-(2-티아졸릴)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00189
[4-(5-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논
Figure pct00190
[2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐](4-페닐-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00191
[2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐][4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00192
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-[3- (트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00193
[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00194
[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐](4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00195
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00196
[4-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00197
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(5-니트로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00198
[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00199
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(3-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00200
[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00201
[4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00202
2-[(3-티에닐메틸)티오]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00203
[2-[(2-푸라닐메틸)티오]페닐][4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00204
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00205
[4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00206
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00207
[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00208
[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐][4-(2-티아졸릴)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00209
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00210
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-
Figure pct00211
[4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐][2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00212
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(3-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00213
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00214
[4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00215
[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐](4-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00216
[4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00217
[4-[6-메틸-2-(1-메틸에틸)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00218
[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00219
[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논
Figure pct00220
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(2-티아졸릴)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00221
[4-(3-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00222
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐](4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00223
[4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논
Figure pct00224
[2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00225
[2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(5-니트로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00226
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00227
[4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논
Figure pct00228
[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00229
[4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[(3-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00230
[4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00231
[4-(2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-3-푸란카르복실산
Figure pct00232
[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐][4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논 MF
Figure pct00233
[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00234
[4-(4-클로로-2-니트로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00235
[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00236
[4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-1-피페라지닐][2-[(3-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00237
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(3-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00238
2-[4-[[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]카르보닐]-1-피페라지닐]-3-피리딘카르보니트릴,
Figure pct00239
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00240
[4-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00241
[4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논
Figure pct00242
[2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐](4-페닐-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00243
[2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00244
[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00245
[4-(2-티아졸릴)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00246
[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐](4-페닐-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00247
(4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)[2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00248
[4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00249
[4-(4-클로로-2-니트로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논
Figure pct00250
[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00251
[4-(5-브로모 -2-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00252
[2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(3-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00253
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00254
[4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐][2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00255
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-티아졸릴)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00256
[4-(3-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00257
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00258
[4-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00259
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00260
[4-(5-브로모-2-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논
Figure pct00261
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00262
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐](4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00263
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00264
[4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00265
[4-[(4-클로로페닐)메틸]-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00266
(4-페닐-1-피페라지닐)[2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00267
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐](4-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00268
[4-(4-클로로-2-니트로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00269
[4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00270
[2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐][4-(5-니트로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00271
[2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00272
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00273
4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00274
[4-(3-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00275
[4-(3,5-디클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논
Figure pct00276
2-[4-[[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]카르보닐]-1-피페라지닐]-4-피리딘카르보니트릴
Figure pct00277
[4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐][2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00278
[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00279
[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00280
[2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐][4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00281
[2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐][4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00282
[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00283
[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐]-메타논
Figure pct00284
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00285
[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐][4-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00286
[2-(4-티아졸릴메톡시)페닐][4-(2-티아졸릴)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00287
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐](4-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00288
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00289
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐](4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00290
[4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐][2-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시]페닐]-메타논
Figure pct00291
[4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐]-메타논
Figure pct00292
[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]페닐](4-페닐-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00293
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00294
2-[4-[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라지닐]-3-피리딘카르보니트릴
Figure pct00295
[4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐][2-[[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시]페닐]-메타논
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00297
[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐][2-[[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시]페닐]-메타논
Figure pct00298
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00299
[4-(3,5-디클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-(4-티아졸릴메톡시)페닐]-메타논
Figure pct00300
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00301
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00302
2-플루오로-6-[4-[2-(4-티아졸릴메톡시)벤조일]-1-피페라지닐]-벤조니트릴
Figure pct00303
[4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐]-메타논
Figure pct00304
[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐][4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00305
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(3-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00306
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00307
[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00308
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00309
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00310
[4-(5-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐][2-(4-티아졸릴메톡시)페닐]-메타논
Figure pct00311
[4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐]-메타논
Figure pct00312
[4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐][2-(4-티아졸릴메톡시)페닐]-메타논
Figure pct00313
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00314
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00315
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00316
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00317
[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐][4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00318
[4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-(4-티아졸릴메톡시)페닐]-메타논
Figure pct00319
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00320
[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐](4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00321
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00322
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00323
[4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐][2-(4-티아졸릴메톡시)페닐]-메타논
Figure pct00324
[4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐][2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐]-메타논
Figure pct00325
[4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐]-메타논
Figure pct00326
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐](4-페닐-1-피페라지닐)-메타논
Figure pct00327
[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]페닐][4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00328
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00329
[4-(4-클로로-2-니트로페닐)-1-피페라지닐][2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐]-메타논
Figure pct00330
[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-[6-메틸-2-(1-메틸에틸)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-메타논
Figure pct00331
[4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐][2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]페닐]-메타논
Figure pct00332
일 구현예는, 하기 화학식 Id
[화학식 Id]
Figure pct00333
[식 중,
X1은 N 또는 CRa1이고, X2는 N 또는 CRa2이며, X3는 N 또는 CRa3이고, X4는 N 또는 CRa4이되, 다만 X1, X2, X3 또는 X4 중 2개 이하는 N이며;
각각의 Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬이고;
Y는 S, S(=O), S(=O)2 또는 O이며;
Z는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴로서, Z 중 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되며;
R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페라진을 형성하되, 여기서 피페리지닐은 하나 이상의 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 R3는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
L은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 -(C1-C4)알킬-이고;
M은 9원 ~ 10원 헤테로아릴이되, 여기서 M 중 임의의 9원 ~ 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬, 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환됨]
의 신규 화합물 또는 이의 염을 제공한다.
일 구현예에서, M은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 9원 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, M은 헤테로아릴 고리가 1개 내지 3개의 질소, 산소 및 황 원자를 포함하고, 이 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는, 9원 헤테로아릴이다.
일 구현예에서, M은 1H-벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴 또는 벤졸티아졸릴이되, 여기서 M 중 임의의 1H-벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴 또는 벤졸티아졸릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 기 L은 -CH2-이다.
일 구현예에서, 기 M은
Figure pct00334
이다.
일 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 기 -L-M은
Figure pct00335
이다.
일 구현예에서, 염은 약학적으로 허용 가능한 염이다.
화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법이 본 발명의 구현예들로서 제공된다.
화합물이 충분히 염기성이거나 산성일 경우, 화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물을 분리 또는 정제하기 위한 중간체로서 유용할 수 있다. 추가로 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 염으로서 투여하는 것이 적당할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는, 본원에 기술된 화합물에서 발견되는 특정의 치환기들에 따라서, 비교적 무독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 의미이다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하면, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태와, 원하는 염기 충분 량을 순수한 용매 또는 적합하게 비활성인 용매 중에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 무기 염기로부터 유래하는 염의 예들로서는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 제2망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨 및 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 유기 염기로부터 유래하는 염으로서는, 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대 치환 아민, 사이클릭 아민 및 자연 발생 아민 등의 염, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하면, 산 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태와 원하는 산 충분 량을 순수한 용매 또는 적합하게 비활성인 용매 중에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 예들로서는, 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산일수소산, 인산, 인산일수소산, 인산이수소산, 황산, 황산일수소산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래하는 것들뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 주석산 및 메탄설폰산 등과 같이 비교적 무독성인 유기산으로부터 유래하는 염을 포함한다. 아미노산의 염, 예컨대 아르기네이트 등과, 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염도 또한 포함된다(예를 들어 Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 임의의 특정 화합물은, 이 화합물이 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환되는 것을 허용하는 염기성 작용기와 산성 작용기를 둘 다 함유한다.
화학식 I의 화합물은 약학 조성물로 제제화되어, 선택된 투여 경로, 즉 경구 또는 비경구, 정맥내, 근육내, 국소 또는 피하 경로에 적합한 여러가지 형태로 포유동물 숙주, 예컨대 인간 환자에게 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 포유동물(예컨대 인간 환자)에 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 투여될 수 있다.
그러므로 본 화합물은 약학적으로 허용 가능한 비이클, 예컨대 비활성 희석제 또는 식용 동화 담체와 함께 전신 투여(예컨대 경구 투여)될 수 있다. 본 화합물은 경질 또는 연질 외피 젤라틴 캡슐에 내포될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 또는 환자식 식품에 직접 혼입될 수 있다. 치료적 경구 투여를 위해 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 합하여져, 섭취 가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽 및 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물과 제제는 활성 화합물을 적어도 0.1% 함유하여야 한다. 조성물과 제제의 %는 물론 가변적일 수 있지만, 편리하게는 소정 단위 투여형 중량의 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 이와 같이 치료적으로 유용한 조성물 중 활성 화합물의 양은, 유효 투여량 수준이 달성될 양이다.
정제, 트로키, 알약 및 캡슐 등은 또한 하기 성분들을 함유할 수도 있는데, 즉 결합제, 예컨대 트래거칸트 검, 아카시아 검, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 및 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 그리고 감미제, 예컨대 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐; 또는 풍미제, 예컨대 페퍼민트, 노루발풀 오일 또는 체리향이 첨가될 수 있다. 단위 투여형이 캡슐일 때, 이는 상기 유형의 물질들 이외에도 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 기타 다양한 물질들이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 고체 단위 투여형의 물리적 형태를 변형하기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어 정제, 알약 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 수크로스 또는 프럭토스(감미제), 메틸 및 프로필 파라벤(보존제), 염료 및 풍미제, 예컨대 체리향 또는 오렌지향을 함유할 수 있다. 물론 임의의 단위 투여형을 제조하는데 사용된 임의의 물질은 약학적으로 허용 가능하여야 하고, 어떤 양만큼 사용될 때 실질적으로 무독성이어야 한다. 뿐만 아니라, 활성 화합물은 서방형 제제물 및 디바이스에 혼입될 수 있다.
활성 화합물은 또한 주입이나 주사에 의해 정맥내 또는 복막내 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 염의 용액은, 선택적으로 무독성 계면활성제와 혼합되어 물 중에 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴 및 이것들의 혼합물과 오일 중에 제조될 수 있다. 통상의 보관 및 사용 조건 하에서 이 제제는 미생물의 성장을 막아주는 보존제를 함유한다,
주사 또는 주입에 적합한 약학 투여형은, 선택적으로 리포좀 내에 캡슐화되는 멸균 주사가능 용액 또는 분산액이나, 멸균 주입가능 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합한, 활성 성분을 포함하는 멸균 수용액 또는 수분산액이나, 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에서, 최종 투여형은 제조 및 보관 조건 하에 멸균 상태이고, 유체이면서 안정적이어야 한다. 액체 담체 또는 비이클은, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스테르, 및 이것들의 적합한 혼합물을 포함하는 액체 분산 매질 또는 용매일 수 있다. 예를 들어 리포좀을 제조하거나, 분산액의 경우에는 필요 입자 크기를 유지하거나, 또는 계면활성제를 사용함으로써 유동성이 적당하게 유지될 수 있다. 미생물의 활동을 막는 것은, 다양한 항균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 및 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우, 등장제, 예컨대 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능 조성물의 흡수 연장은 조성물 중에 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴을 사용함으로써 달성될 수 있다.
멸균 주사가능 용액은, 필요에 따라 활성 화합물 필요량만큼을, 상기 나열된 다양한 기타 성분과 함께 적당한 용매에 혼입한 후, 필터 멸균함으로써 제조된다. 멸균 주사가능 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법으로서는, 앞서 멸균 여과된 용액 중에 존재하는 활성 성분 및 원하는 임의의 추가 성분의 분말을 만들어내는 진공 건조 기술 및 동결 건조 기술이 있다.
국소 투여의 경우 본 화합물은 (이것이 액체일 때) 순수한 형태로 적용될 수 있다. 그러나 일반적으로는 이 화합물을, (고체 또는 액체일 수 있는) 피부과적으로 허용 가능한 담체와 함께, 조성물 또는 제제로서 피부에 투여하는 것이 요망될 것이다.
유용한 고체 담체로서는 미분된 고체, 예컨대 활석, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카 및 알루미나 등을 포함한다. 유용한 액체 담체로서는, 본 발명의 화합물이, 선택적으로는 무독성 계면활성제의 도움을 받아 유효 수준으로 용해 또는 분산될 수 있는 물, 알코올 또는 글리콜, 또는 물-알코올/글리콜 배합물을 포함한다. 소정 용도를 위하여 특성을 최적화해주는 보조제, 예컨대 향수 및 추가 항미생물제가 첨가될 수 있다. 이로써 생성된 액체 조성물은, 흡수성 패드로부터 침출되어 나와 적용될 수 있거나, 붕대 또는 기타 드레싱에 함침된 상태에서 사용될 수 있거나, 또는 펌프형 분사기 또는 에어로졸 분사기를 사용하여 발병 부위에 분사될 수 있다.
증점제, 예컨대 합성 중합체, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 변형 셀룰로스 또는 변형 무기 물질도 또한 액체 담체와 함께 사용되어, 사용자 피부에 직접 적용되는 도포성 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 피부에 전달하는데 사용될 수 있는 유용한 피부과 조성물의 예들은 당 분야에 공지되어 있는데; 예를 들어 Jacquet외 다수의 특허(미국 특허제4,608,392호), Geria의 특허(미국 특허 제4,992,478호), Smith외 다수의 특허(미국 특허 제4,559,157호) 및 Wortzman의 특허(미국 특허 제4,820,508호)를 참조한다.
화학식 I의 화합물의 유용한 투여량은, 이 화합물의 동물 모델에서의 생체 내 활성 및 시험관 내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 기타 동물에 있어서의 유효 투여량을 인간에 외삽(extrapolation)하기 위한 방법은 당 분야에 공지되어 있는데; 예를 들어 미국 특허 제4,938,949호를 참조한다.
화합물 또는 이의 활성 염 또는 유도체가 치료방법에 사용되기 위해 필요한 양은, 선택된 특정 염뿐만 아니라 투여 경로, 치료중인 병태의 성질, 환자의 나이와 상태에 따라 달라질 것이며, 궁극적으로는 참여 전문의 또는 임상의의 판단력에 따를 것이다.
그러나 일반적으로, 적합한 용량은 투여받는 대상체 체중 1kg당 하루에 약 0.5 mg 내지 약 100 mg, 예컨대 투여받는 대상체 체중 1kg당 하루에 약 10 mg 내지 약 75 mg, 예컨대 투여받는 대상체 체중 1kg당 하루에 약 3 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 투여받는 대상체 체중 1kg당 하루에 6 mg 내지 90 mg, 가장 바람직하게는 투여받는 대상체 체중 1kg당 하루에 15 mg 내지 60 mg의 범위일 것이다.
본 화합물은 편리하게는, 예를 들어 단위 투여형당 활성 성분 5 mg 내지 1000 mg, 또는 10 mg 내지 750 mg, 또는 50 mg 내지 500 mg을 함유하는 단위 투여형으로 제제화될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명은 이와 같은 단위 투여형으로 제제화된, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
원하는 용량은, 편리하게 단일 용량, 또는 적당한 간격을 두고 투여되는 분할 용량, 예컨대 하루에 2회, 3회 또는 4회 이상의 1회분 용량들로 제공될 수 있다. 1회분 용량 자체는, 예컨대 재량에 따라 수시로 행하여지는 별도 투여 다수 회, 예컨대 취입기를 통한 다수 회 흡입, 또는 점안액 다수 회 적용으로 또 다시 분할될 수 있다.
몇몇 구현예들에서, 본원에 개시된 화합물들 중 하나 이상은 기타 활성 치료제 하나 이상과 함께 공동 투여된다. 본원에 개시된 화합물과 기타 활성 치료제 하나 이상의 공동 투여란, 일반적으로 본원에 개시된 화합물과 기타 활성 치료제 하나 이상이 동시 투여 또는 순차 투여됨으로써, 본원에 개시된 화합물(치료적 유효량만큼)과 하나 이상의 기타 활성 치료제 두 가지 모두 환자의 몸 안에 존재하게 되는 경우를 지칭한다.
몇몇 구현예들에서, 본원에 개시된 화합물과 기타 치료제를 단위 투여형으로 합하여, 환자에의 동시 투여 또는 순차 투여를 달성함으로써, 본원에 개시된 화합물들 중 하나 이상은 활성 치료제 하나 이상과 함께 공동 투여된다. 그러므로 이러한 병용 치료법은 동시 치료계획 또는 순차 치료계획으로 진행될 수 있다. 순차 투여 시 병용은 2회 이상의 투여로서 진행될 수 있다.
TAM(Tyro-3, Axl 및 Mer) 수용체 티로신 키나아제 및 리간드의 발현 및 기능이 몇 가지 유형의 종양에서 주목되었다. 그러므로 본원에 기술된 화학식 I의 화합물(또는 이의 염)은 동물(예컨대 포유동물, 예컨대 인간, 예컨대 인간 환자)에 있어서 암을 치료하는데 유용할 수 있다.
따라서 일 구현예는 바로 아래 단락에 논의된 암들로부터 선택되는 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
Axl의 이소성 발현 또는 과 발현이 급성 골수성 백혈병1-4, 만성 골수성 백혈병1, B 세포 만성 림프성 백혈병5, 폐암6-10, 교모세포종11-13, 유방암14-17, 결장직장암18-20, 위암21,22, 췌장암23-25, 식도암26, 흑색종27-31, 편평세포 피부암32, 전립선암33,34, 자궁내막암35, 난소암36-38, 구강편평세포 암종39, 갑상샘암40-43, 방광암44, 신장암45-47, 신경초종48, 중피종49,50, 카포시 육종51 및 골육종52,53에서 주목되었다.
Axl의 예후적 중요성(prognostic significance)이 급성 골수성 백혈병2,3, 폐암54, 교모세포종12, 골육종52, 구강편평세포 암종39, 유방암17, 두경부암55, 결장직장암20, 췌장암23,24, 식도암26, 난소암38, 위암21,56, 방광암4에서 주목되었다.
Axl의 기능적 역할이 전립선암34, 난소암57, 유방암16,58, 갑상샘암43, 폐암10,59, 췌장암23,25, 흑색종28,30, 간세포 암종60,61, 교모세포종11,13, 중피종49, 골육종53,62, 신경초종48, 카포시 육종51 및 식도암26에서 주목되었다.
Axl의 전이에 있어서의 역할이 유방암16,17,58,59,63,64, 폐암7,59, 흑색종29-31, 전립선암34,65, 췌장암23,24, 난소암37, 간세포 암종60,61, 갑상샘암43, 방광암44,66, 카포시 육종12, 중피종49, 식도암26, 교모세포종11,67, 결장직장암19, 자궁경부암19, 신경아세포종68 및 골육종62에서 주목되었다.
약제 내성에 있어 Axl의 역할이 유방암16,17,58,59,63,64, 폐암7,59, 흑색종29-31, 전립선암34,65, 췌장암23,24, 난소암37, 간세포 암종60,61, 갑상샘암43, 방광암44,66, 카포시 육종12, 중피종49, 식도암26, 교모세포종11,67, 결장직장암19, 자궁경부암19, 신경아세포종68 및 골육종62에서 주목되었다.
MerTK의 이소성 발현 또는 과 발현이 급성 골수성 백혈병3,73,74, T 세포 급성 림프성 백혈병73,75,76, B 세포 급성 림프성 백혈병77,78, 폐암10, 신경교종13,79, 흑색종30,31,80,81, 전립선암33,82, 신경초종48, 외투세포림프종83 및 횡문근육종84에서 주목되었다.
MerTK의 예후적 중요성이 위암21,56에서 주목되었다.
MerTK의 기능적 역할이 급성 골수성 백혈병74, B 세포 급성 백혈병78, T 세포 급성 백혈병76,85,86, 신경교종13,87, 폐암10 및 흑색종31,81에서 주목되었다.
MerTK의 전이에 있어서의 역할이 교모세포종67,79,87 및 흑색종31,81에서 주목되었다.
약제 내성에 있어서 MerTK의 역할이 B 세포 급성 백혈병78, T 세포 급성 백혈병76,85, 신경교종13,79, 폐암10, 췌장암24 및 유방암58에서 주목되었다.
Tyro3의 이소성 발현 또는 과 발현이 급성 골수성 백혈병3,88, 다발성 골수종89, 폐암8,90, 흑색종30,91,92, 전립선암33, 자궁내막암35, 갑상샘암43 및 신경초종48에서 주목되었다.
Tyro3의 기능적 역할이 흑색종91 및 갑상샘암43에서 주목되었다.
Tyro3의 전이에 있어서의 역할이 흑색종91 및 갑상샘암43에서 주목되었다.
Gas6의 이소성 발현 또는 과 발현이 급성 골수성 백혈병93, 급성 림프성 백혈병93, 만성 골수성 백혈병93, 골수종93, 교모세포종12, 유방암94, 위암22, 자궁내막암35, 난소암36,95, 갑상샘암42, 신장암47 및 신경초종48에서 주목되었다.
Gas6의 예후적 중요성이 급성 골수성 백혈병96, 폐암54, 교모세포종12 및 신장암47에서 주목되었다.
Gas6의 기능적 역할이 림프종97, 유방암97, 전립선암33,98, 결장직장암97, 췌장암97, 갑상샘암43, 신경초종48, 위암22, 골육종52 및 신장암99에서 주목되었다.
Gas6의 전이에 있어서의 역할이 유방암97, 전립선암33,100, 췌장암97, 간세포 암종60, 위암22, 골육종52 및 신장암99에서 주목되었다.
약제 내성에 있어서 Gas6의 역할이 B 세포 급성 백혈병101에서 주목되었다.
단백질 S의 이소성 발현 또는 과 발현이 급성 골수성 백혈병102, 갑상샘암103,104, 결장직장암105, 췌장암106, 뇌종양107, 폐암90,108, 전립선암109, 난소암110 및 골육종111에서 주목되었다.
단백질 S의 예후적 중요성이 전립선암109에서 주목되었다.
단백질 S의 전이에 있어서의 역할이 전립선암109에서 주목되었다.
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도 1은 임의의 화합물들을 도시한 것이다.
도 2a는 화합물 1I의 IC50 값을 추산하기 위한 용량-반응 검정의 결과를 도시한 것이다.
도 2b는 화합물 1Q의 IC50 값을 추산하기 위한 용량-반응 검정의 결과를 도시한 것이다.
도 3은, 화합물 1Q 및 화합물 1I 둘 다가 TAM 수용체 키나아제 3개 모두, 즉 Tyro3, Axl, Mer에 작용함을 확립해준다.
도 4는, 임의의 시험 화합물(10 μM)에 의한 hAxl/γR1 리포터 세포의 Gas6유도성 활성화의 억제를 보여주는 것이다.
도 5a는, 화합물들이, Axl 양성 인간 유방암 세포주 MBA-MD-231에 있어서 원산 Axl의 활성화(인산화)를 억제함을 도시한 것이다.
도 5b는, 화합물들이, Axl 양성 인간 폐암 세포주 H1299에 있어서 원산 Axl의 활성화(인산화)를 억제함을 도시한 것이다.
도 6a는, 화합물 1Q 및 화합물 1I가 MDA-MB-231 암 세포의 이동을 억제하는 능력을 규명해주는 플롯을 보여주는 것이다.
도 6b는, 가용성 Axl(sAxl)이 H1299 암 세포의 이동을 억제하는 능력에 비한, 화합물 1Q 및 화합물 1I가 H1299 암 세포의 이동을 억제하는 능력을 규명해주는 플롯을 보여주는 것이다.
도 6c는, 화합물 1I 및 화합물 1Q에 의한 H1299 세포 전 처리는, 이 H1299 세포가 Gas6에 의해 유도되어 8 mm 공극을 통과하여 이동하는 것(웰 경유 이동)을 강력하게 억제함을 보여주는 것이다.
도 6d는, 화합물 1I 및 화합물 1Q에 의한 H1299 세포 전 처리는, 클론원성 성장을 강력하게 억제함을 보여주는 것이다.
도 7a는, 독성 연구 및 효능 연구에 사용된 마우스에 있어서 투약 스케쥴을 도시한 것이다.
도 7b는, 100 mg/kg으로 IP 투여된 화합물 1I 및 화합물 1Q가 마우스 체중에 미치는 영향을 보여주는 것이다. 비이클 투여시와 관련하여 영향이 없음은 해당 화합물이 무독성임을 나타내는 지표가 된다.
도 7c는, 300 mg/kg으로 IP 투여된 화합물 1Q가 마우스 체중에 미치는 영향을 보여주는 것이다. 비이클 투여시와 관련하여 영향이 없음은 해당 화합물이 무독성임을 나타내는 지표가 된다.
도 7d는, 100 mg/kg으로 IP 투여된 화합물 1I 및 화합물 1Q가, 마우스 내 종양 성장(부피)을 억제하는 능력을 나타내는 것이다.
도 7e는, 300 mg/kg으로 IP 투여된 화합물 1Q가, 마우스 내 종양 성장(부피)을 억제하는 능력을 나타내는 것이다.
도 8은, 3일 동안 200 mg/kg qd IP 투여된 화합물 1Q가, 정맥 혈전증(VTE) 마우스 모델에서 혈전 크기의 약 37.3% 감소, 그리고 암 연관 VTE 마우스 모델에서 혈전 크기의 약 45% 감소를 유도함을 나타내는 것이다.
지금부터 본 발명은 하기 비제한적 실시예를 통해 기술될 것이다.
실시예 1.
재료 및 방법:
Axl Ig1 도메인 중 소분자 억제제(SMI)-결합 포켓의 동정:
가용성 Gas6/Axl 복합체의 결정 구조(PDB Ref. Code 2C5D, Sasaki T, et al. The EMBO Journal 2006 Jan 11; 25(1): 80-87)를 이용하여, 존재할 수 있는 SMI 결합 부위들을 동정하였다. 본 발명의 화합물 라이브러리로부터 약물 유사 화합물을 가상 스크리닝하기 위해 잠재적 억제제 결합 부위들을 대상으로 이 부위들의 크기 및 형상을 가시적으로 평가하였다. 라이브러리 화합물의 도킹(docking)을 위해 주 Axl-Gas6 상호작용 부위 근처 포켓을 선택하였다.
라이브러리 화합물의 가상 스크리닝:
Axl Ig1 및 Gas6 LG1 사이의 계면에 의해 한정되는 홈(groove) 내에서의 화합물 결합 성향의 관점에서 상위 히트(top hit)들의 집중적 시리즈를 동정하여 순위를 매기기 위해, 약물 유사 화합물 라이브러리에 대한 인 실리코(In silico)(가상) 스크리닝을 수행하였다.
항체 및 시약:
사용된 항체는 다음과 같았다: 항 인산화 hAxl(Cell Signaling), hAxl(Santa Cruz), 항 인산화 STAT1(BD Bioscience), 항 인산화 hAkt(Santa Cruz), 항 hGas6 (R&D), 항 γ카르복실화(Sekisui Diagnostics), 항 6X-히스티딘 에피토프(Novus Biologicals), GAPDH(Millipore) 및 항 β-액틴(Cell Signaling). 면역블럿 분석에 사용되는 2차 항체는 서양고추냉이 퍼옥시다아제 접합 항 마우스 및 항 토끼 항체(Jackson ImmunoResearch)였다.
인간 Gas6 조정 배지:
10 cm 평판에서 인간 Gas6를 분비하는 안정적인 HEK 293 세포(클론 7.4.1)가 70% 합류 상태에 도달할 수 있도록 만들었다. 그 다음, 10% FBS를 포함하는 완전 배지를, 비타민 K1(Hospira사 파이토나다이온 주사가능 에멀전) 10μg/mL 존재 하에 무혈청 배지로 바꾸었다. 72시간 후 Gas6 조정 배지를 수집하고 나서, Gas6 존재 및 γ-카르복실화 여부에 대해 (면역블럿팅에 의하여) 인증하고, 또한 Gas6 활성에 대해 (hAxl/γR1 세포에 있어서 pSTAT1 활성화 여부를 통하여) 인증하였다.
TAM 수용체의 활성화 검출:
소 분자 억제제 존재하/부재하에서, 안정적인 hAxl/IFN-γR1 CHO 리포터 세포주(인간 Axl 세포외 도메인과, 인간 IFN-γR1의 경막 및 세포내 도메인 포함)에 5시간 동안 혈청을 공급하지 않고 방치한 다음, 30분 동안 이 세포주를 소 분자 억제제 존재하/부재하에서 인간 Gas6 조정 배지로 자극하였다. H1299 인간 비소세포 폐 암종 및 MDA-MB-231 인간 유방 선암종 세포주의 경우, 소 분자 억제제 존재하/부재하에서 이 세포에 밤새도록 혈청을 공급하지 않고 방치한 다음, 30분 동안 이 세포를 소 분자 억제제 존재하/부재하에서 인간 Gas6 조정 배지로 자극하였다. HNTG 완충제(20mM HEPES, pH 7.5, 150mM NaCl, 10% 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1mM PMSF, 1mM Na3VO4, 10mM Na2MoO4, 1mM EDTA, 10mM NaF 및 20μg/mL 아프로티닌)를 사용하여 hAxl/IFN-γR1, H1299 및 MDA-MB-231 세포의 전 세포 용해물을 제조하였다. 이로부터 제조된 용해물을 SDS-PAGE 겔상에서 분석하고, 각각의 항체로 면역블럿팅하였다.
경쟁적 억제 검정:
400nM의 His 태깅된 sAxl을, 트리스-NaCl 완충제(20mM 트리스.HCl, 150mM NaCl, pH 8.0)의 반응 혼합물 50 μl 중에서 화합물 1A의 양을 점차 늘려 나가면서 (0 μM, 5 μM, 10 μM 또는 20 μM) 이 화합물 1A와 함께 공동 항온 처리하였으며, 중간중간 혼합해주며 37℃에서 60분 동안 항온 처리하였다. 그 다음, 동량의 hGas6(100 nM)를 각각의 튜브에 첨가하고, 중간중간 혼합해주며 37℃에서 60분 더 항온 처리하였다. 튜브 각각에 6X-His 항체 1 μg을 첨가한 다음, 혼합물을 4℃에서 밤새도록 회전 혼합기상에서 항온 처리하였다. 밤새도록 항온 처리한 다음, 단백질 A/G PLUS 아가로스 비드(Santa Cruz) 30μl를 각각의 튜브에 넣고, 4℃에서 한시간 동안 항온 처리하였다. 이 혼합물을 원심분리한 후, 펠릿을 얼음 냉각 Nonidet P-40 완충제(20mM 트리스.HCl, 150mM NaCl, pH 8.0 및 1% Nonidet P-40) 중에서 4회 세척하였다. 펠릿을 2X 시료 로딩(loading) 염료 30 μl 중에 재현탁한 다음, 95℃에서 5분 동안 끓여주었다. 시료를 SDS-PAGE로 분획화한 다음, 결합한 Gas6를 면역블럿팅으로 분석하였다.
콜로니 형성 단위:
H1299 세포를 6웰 평판에 매우 낮은 밀도로(웰당 약 250개 세포) 도말하였다. 다음 날, 세포를 상이한 농도의 SMIs로 처리하였다. 세포를 14일 동안 약물과 함께 항온 처리하였다. 14일 후, 콜로니를 95% 에탄올 중 0.25% 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다. 50개를 초과하는 세포로 이루어진 콜로니를 계수하였다.
세포 독성 검정:
H1299 세포를 96웰 평판에 3500개 세포/200 μl로 도말하였다. 도말 24시간 후 엘로티닙, 화합물 1Q 또는 화합물 1I를 명시된 농도로 첨가하였다. 처리 72시간 후 세포 MTS 시약(Promega)을 세포에 첨가하였다. 490 nm에서 변색 여부를 모니터링하였다. 병행 연구를 위해 화합물 농도는 10μM로 일정하게 유지한 반면에, 엘로티닙은 상이한 농도로 첨가하였다. 제조자의 지침에 따라 MTS 검정을 수행하였다.
RTCA DP Xcelligence 시스템을 이용한 실시간 이동 분석:
H1299 및 MDA-MB-231 세포주를 완전 배지에 접종하여 약 80% 합류 상태에 이르도록 만들고 나서, 0.5% FBS를 함유하는 배지 중에서 밤새도록 혈청을 공급하지 않은 채 방치하였다. 그 다음, 세포를 아큐타아제(Accutase)(Sigma)로 탈착시킨 다음, 계수하고 나서, 무혈청 RPMI-1640 배지 중에 재현탁하였다. CIM 평판의 아래 챔버에 10% FBS 함유 1× RPMI-1640을 화학유인제로서 첨가하였다. 위 챔버의 웰 모두에는 1× RPMI-1640 50 μl를 첨가하였다. 두 챔버를 조립하고 나서, Xcelligence 시스템에 로딩한 다음, 평형화 또는 백그라운드 판독을 위해 30분 동안 작동시켰다. 그 다음, 1× RPMI-1640에 현탁한 각각의 세포주 100 마이크로리터(40,000개 세포/100 μl)씩을, Gas6 존재하 및 부재하, 그리고 소 분자 억제제 존재하 및 부재하에 위 챔버 웰들에 3중으로 첨가하였다. 세포 지수(CI) 변화에 대한 판독을 10분마다 실시하였으며(총 24시간), 이동을 세포 지수 변화율 대 시간으로 나타냈다.
마우스 이종이식편 연구:
PBS 100μl 중 H1299 세포 500,000개를 4주 ~ 6주령 NOD/SCIDg 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 주사하였다. 일단 종양이 손에 만져지면, 마우스를 3개의 그룹으로 무작위로 나누었는데(각 그룹당 마우스 6 마리); 대조군 마우스에는 비이클(DMSO)을 복막내(IP) 투여하고, 처리 그룹들에는 화합물 1I(1일, 2일, 3일 및 4일)와 화합물 1Q(1일, 2일, 3일, 4일, 7일 및 8일)를 100mg/kg의 용량으로 IP 투여하였다. 마우스에 300 mg/kg만큼 투여된 화합물 1Q에 대해 유사한 연구를 실시하였다. 종양 크기와 체중을 1주일에 3회씩 측정하여, 종양 부피를 추산하였다.
면역블럿의 진하기 정량:
선형 노출 범위 내에서 면역블럿 데이터를 수득하고, 그 진하기를 ImageJ로 정량하였다. hAxl/IFN-γR1 세포주 활성화 수준은 pSTAT1에 의해 측정한 반면, H1299 및 MDA-MB-231 세포주 활성화 수준은 pAxl 신호 세기에 의해 측정하였다. 블럿을, 각각의 β-액틴 또는 GAPDH 단백질 로딩 대조군의 진하기에 대해 정규화하였다. Gas6 및/또는 소 분자 억제제에 의해 유도된 pSTAT1 또는 pAxl 활성화 수준을, Gas6 단독으로 유도된 세기에 비한, 증가 또는 감소 배수로서 플롯 작성하였다.
데이터 분석:
모든 실험은 적어도 3회 반복 수행하였다. GraphPad Prism으로 통계 분석을 실시하였다. 정량적 변수에 대한 기술 통계를 평균 ± 표준 편차를 이용하여 요약하였다. 그룹들 간 차이를 T-검정 또는 일원 ANOVA에 의해 검정한 다음, Tukey 사후 검정에 의해 검정하였다. 0.05 미만인 P값을 보이는 차이는, 통계적으로 유의미한 것으로 간주하였다.
결과
기능성 세포 기반 리포터 생물검정에 있어 소 분자 억제제(SMIs)의 동정:
Axl Ig1 Gas6 LG 억제제로서 작용하는 일련의 화합물이 발견되었다. 이 약물 유사 분자가, 인간 Gas6와의 복합체 중 인간 Axl의 공지된 X선 결정 구조를 바탕으로 하는 합리적 (컴퓨터 기반) 약물 디자인 기법을 사용하여 동정 및 개발되었는데, 이때 잠재적 표적 부위 2개가 상정되었다(PDB Ref. Code 2C5D).
화합물의 억제제 활성을 평가하기 위해, 세포 기반 검정에 있어 Axl 활성화를 요약해주는 Axl 리포터계를 사용하였다. 컴퓨터 디자인과 생물 검정의 반복적 작업흐름의 연속 라운드 내에서, 겉보기 EC50과 함께 강력한 항 Axl 활성을 보이는, 화합물 1I 및 1Q로 명명된 Axl-Gas6 억제제들(도 1)이 낮은 마이크로 몰 범위로 발견되었다(도 2a 및 2b). 정상(비암성) 세포를 사용하는 세포독성 검정은, 이 화합물이 변별 가능한 세포 독성을 가지지 않음을 규명하였다. 컴퓨터에 의한 억제제 디자인 및 생물 평가를 더 반복 수행한 결과, 추가의 화합물들이 발견되었다.
이 화합물들이 Gas6/Axl 단백질-단백질 상호작용을 막음으로써 Axl을 억제하였는지, 또는 역으로 수용체의 이량체화를 억제하였는지 여부를 확인하기 위해, 풀다운(pull-down) 검정에서 화합물 1I 및 1Q를 시험하였으며, 그 결과 이 화합물들이 Gas6-Axl 결합과 경쟁하는지를 확인하였다. His-태깅된 가용성 Axl Ig1/Ig2 재조합 단백질이, 정제된 재조합 Gas6(Amgen)와 공동으로 항온 처리되었을 때, 화합물 1I 및 1Q는 용량 의존적 방식으로 Axl/Gas6 상호작용을 시험관 내에서 억제할 수 있었다(도 2a 및 2b).
억제제가 Axl에 대한 특이성을 가지는지 여부, 또는 억제제가 pan-TAM 억제제인지 여부를 확인하기 위해, 재조합 단백질을 사용하여 얻어진 시험관 내 증거와, 리포터 hAxl-γR1 주를 사용하여 얻어진 세포 기반 증거를 보이는 화합물들을 시험하였다. 이 목적을 위해, 공개 Axl Ig1/Ig2-Gas6 LG1 도메인 구조에 대한 상동성 모델링이 전술된 바와 같이 Sasate와 동료들에 의해 수행되었다(Sasaki T, et al. The EMBO Journal 2006 Jan 11; 25(1): 80-87). TAM 3개(Tyro3, Axl, Mer)의 Ig1/Ig2 Gas6 상호작용 영역에 있어서 이 TAM의 세포 외 서열 상동성은, 전체 동일성이 36%임을 밝혀주었다. TAM 수용체 3개 모두가 최소 Axl-Gas6 복합체(PDB 엔트리 2C5D) 사슬 C 서열(Axl의 Ig1 및 Ig2 도메인에 대응)의 X선 결정 구조에 대하여 배열되는, 이 TAM 수용체들의 Ig1/Ig2 쌍에 관한 후속 상동성 기반 3-D 모델링 예측은, Mer 및 Tyro3에 있어 부위의 유사성을 분석하는데 사용되었다. 결합 부위의 형상과 생화학적 특성은 보존되어 있다. 이러한 개념과 일관되게, Mer-γR1 및 Tyro-3-γR1 세포를 화합물 1I 및 1Q 10 μM로 처리하였을 때, 이 화합물들은 TAM 주 3개 모두에 대하여 유사한 차단 활성을 보였다(도 3). 이 데이터는, 대상 억제제가 리간드-수용체 pan-TAM 억제제의 Gas6 및 TAM Ig-1 블록 조립체들 간 계면에서 작용함을 암시한다.
가상 도킹과 정제에 의한 화합물 1I 및 1Q의 개발은, 리간드/수용체 쌍을 표적화하는 소 분자에 의해 TAM Ig1-Gas6 LG 억제를 달성하는 것이 가능함을 보여준다. 구조 분석 및 화학정보 분석은 더욱 효과적인 억제제 수득을 위한 추가의 화학 변형을 제안하였다(도 1). 3D 공간에서의 구조/기능 화학 변형 및 가상 도킹의 반복적 라운드를 더 진행시킨 후, hAxl/IFN-γR1 리포터 세포주를 대상으로 신규 약물 유사 화합물 시리즈를 시험하였다. 이것들 가운데, 예컨대 화합물 1I(IC50 = 1.15μM, 도 2a) 및 화합물 1Q(IC50 = 1.25 μM, 도 2b)는, 유리한 IC50 값과 함께 Axl 억제 활성을 보였다. 화합물 1T의 pan-TAM 억제 프로필(도 3a)과 유사하게, 이 화합물들은 Axl 이외에도 Mer 및 Tyro3을 억제할 수 있는 pan-TAMs의 특이성을 보였다(도 3). 성분 조성이 신규한 대표적 화합물 하위세트에 대한 Gas6 유도성 hAxl/γR1 리포터 세포의 강력한 억제도 또한 달성되었다(도 4). 종합하였을 때, 이 데이터는 소 분자가 Axl 세포 외 도메인-Gas6 계면을 효과적으로 억제할 수 있다는 원리 증명을 확립하였고, 이와 함께 TAM 수용체 활성화를 차단하기 위한 티로신 키나아제 억제제(TKIs)의 대안적 전략도 제공한다.
그 다음, 키메라 Axl 수용체 세포주를 사용하여 얻어진 결과들을 원산 Axl 수용체 활성화에 관한 생물학적 결과들로 바꾸기 위해 세포주 어레이를 스크리닝함으로써, (i) Axl을 과 발현하였고, (ii) 유도적 방식으로 외인 Gas6에 반응하였던 암 세포주를 동정하였다. 이전의 보고들과 마찬가지로, 구성적 Axl 활성화를 보였던 몇몇 세포주 뿐만 아니라 유도적 Axl 활성화를 보였던 또다른 세포주, 가장 특히 3중 음성 유방 선암종 MDA-MB-231, 폐 선암종 H1299 및 폐 선암종 Calu-3를 동정하였다. 화합물 1I 및 1Q는, Axl-양성 MBA-MD-231 유방암 세포주(도 5a) 및 H1299 폐암 세포주(도 5b) 둘 다에 대해 보이는 바와 같이, 원산 암 세포주에 있어서 Axl 활성화(인산화)의 강력한 억제를 보였다. 화합물 1I 또는 화합물 1Q 10 μM 로 세포를 전 처리하였을 때, 원산 Axl의 Gas6 유도성 인산화(pAxl)와 Gas6 유도성 Akt 인산화(공지의 기질 Axl) 둘 다가 일어나지 않게 되었다. 화합물 1I 및 1Q로 관찰된 효과는, Gas6를 원산 Axl 수용체로부터 멀리 떨어져 격리시키는 생물의약품인 sAxl Ig1/Ig2 융합 단백질에서 관찰되는 효과만큼 효과적이었다(도 6a 및 6b).
Ig1 억제제의 기능적 측면에 접근하기 위해, H1299 세포가 NOD-SCID 생체 내 마우스 모델에 이식되었을 때, 이 Ig1 억제제가 Axl 발현 종양 세포주에 있어 Gas6 유도성 발암 특징에 미치는 영향뿐만 아니라, 이 Ig1 억제제가 종양형성에 미치는 영향도 조사하였다. H1299 세포의 화합물 I1 또는 화합물 1Q로 전 처리하였을 때, 이 세포의 8 μm 공극을 통한 Gas6 유도성 이동이 강력하게 억제되었을 뿐 아니라(도 6c), Gas6 존재 하에 배양되었을 때 클론원성 성장도 억제되었다(도 6d). 더욱이 초기 이동 속도에 대한 화합물 I1 및 화합물 1Q의 영향을 평가하기 위해, Xcelligence 기술을 사용하여 이와 같은 매개변수들을 실시간 연구하였다(도 6a 및 6b). 이 화합물들은, Gas6 유도성 H1299 및 MDA-MB-231 세포 이동을 억제하였고, 특히 이 화합물들의 효과는 sAxl 리간드 트랩에서 관찰되는 억제와 유사하였다(도 6b).
마지막으로, 임의의 화합물의 항 Axl 활성을 보여주는 것으로서 각광받고 있는 시험관 내 및 세포 배양 실험을 기반으로, 뮤린 SCID/인간 H1299 폐암 이종이식편 모델을 사용하여 화합물 I1 및 화합물 1Q의 생체 내 효능을 조사하였다(도 7a ~ 7e). 명시된 바와 같이, 종양이 만져질 때까지 SCID 마우스 뒤쪽 옆구리에 250,000개의 종양 세포를 인간 H1299 세포와 함께 피하 주사하였다. 그 다음, 마우스에 비이클, 화합물 1I 또는 화합물 1Q를 이틀에 한 번씩 2주에 이르기까지 100 mg/kg의 농도로 주사하였다. 명시된 바와 같이 화합물 1I 및 화합물 1Q는 둘 다 (종양 부피의 관점에서 측정하였을 때) 종양의 성장을 유의미하게 억제하였던 반면에, 체중은 유의미할 정도로 상이하지는 않았다. 화합물 1I과 화합물 1Q 그 어느 것도 심지어 최고 시험 IP 투여 용량(300 mg/kg)일 때조차 세포 배양액 중 또는 생체 내에서 주목할 만한 독성을 보이지 않았고(도 7c), 이 두 억제제 분자는 반감기(t1/2) 약 8시간으로 우수한 생체이용가능성을 보였다(데이터는 보이지 않음). 종합해 보았을 때, 이 연구는 TAM Ig1 억제제의 항암 치료제로서의 추가 개발을 지지해준다(도 7a ~ 7e).
고찰
세포 외 영역에서 Gas6가 TAMs의 Ig1 도메인에 결합하는 것을 방해하는 신규 혁신 신약 TAM 수용체 길항제가 개발 및 특성 규명되었다. 이러한 소 분자 화합물은 전도유망한 치료적 잠재성을 보이며, 낮은 마이크로몰 농도 내지 마이크로몰보다 작은 단위의 농도에서의 신호전달 및 Axl을 차단할 수 있다. 게다가 전임상 연구는 세포주 내에서, 그리고 생체 내 둘 다의 경우에서 화합물들의 유용성을 지지해주고, 이러한 화합물들이 마우스에 투여되었을 때 최소한의 독성과 우수한 생체이용가능성을 보임을 암시한다. 더욱이 본 발명자들은 초기 이동 속도에 이와 같은 분자들이 미치는 영향을 평가하기 위하여 Xcelligence 기술을 사용함으로써 실시간으로 이 매개변수를 연구하였다(도 6a 및 6b). 명시된 바와 같이, 이 같은 화합물들은 Gas6 유도성 H1299 및 MDA-MB-231 세포 둘 다의 이동을 억제하였고, 특히 이 화합물들의 효과는 sAxl 리간드 트랩에서 관찰되는 억제와 유사하였다(도 6b). 이러한 연구들은, TKI의 지속적인 개발 이외에도, 치료용 모노클로날 항체(mAbs)와 Fc-TAM 세포 외 가용성 트랩(예컨대 sAxl)은 TAM 치료제로서 간주되어야 하고, Axl Ig1 및 Gas6 LG1 도메인 사이의 주 홈을 차단하는 화합물은 치료적 전략으로서 간주되어야 한다는, 개념 증명을 확립하였다. 대상 화합물은 세포 외 도메인 내에 있는 결합 부위를 표적화함으로써, 세포내 흡수와 후속되는 유출 펌프 매개 내성 및 돌연변이 내성과 관련하여 TKIs보다 유리한 이점들을 부여할 가능성이 있을 것이다. 더 근본적으로, 분자 모델링은 이러한 억제제들이 기능상 중요한 Axl의 Ig1 도메인과 Gas6의 LG 도메인 사이의 단백질:단백질 상호작용(PPI)을 효과적으로 차단함을 암시한다. PPI 억제제의 개발은 약물 개발에 있어 유의미한 도전이 된다(Azzarito V1, et al., Inhibition of α-helix-mediated protein-protein interactions using designed molecules. Nat Chem. 2013; 5(3):161-73; Jin L., et al., Targeting protein-protein interaction by small molecules. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2014; 54:435-56 참조).
최근 몇 년간, TAM 수용체의 과 발현이 다양한 인간의 암에서 보고되었는데, 그 핵심은 암의 공격적 표현형, 약물 내성의 발생, 면역 회피, 그리고 전반적으로 나빠진 환자의 생존율과 연관되어 있다. 종양 세포에서 Axl의 활성화는, 증식 및 생존 경로의 활성화, 예컨대 Erk 및 Akt의 활성화(Keating AK, et al., Molecular Cancer Therapeutics 2010 May; 9(5): 1298-1307; Knubel K.H., et al., Oncotarget 2014 Mar 15; 5(5): 1338-1351; Schlegel J., et al., The Journal of Clinical Investigation 2013 May 1; 123(5): 2257-2267), 다른 티로신 키나아제, 예컨대 MET 및 EGFR의 직접 인산화를 통한 약물 내성의 발생(Bansal N., et al., Oncotarget 2015 Jun 20; 6(17): 15321-15331), 그리고 TWIST 및 SLUG의 상향조절을 통한 상피중간엽전이(EMT)(Asiedu M.K., et al., Oncogene 2014 Mar 6; 33(10): 1316-1324; Ji W., et al., BMC Cancer 2013; 13: 606; Wu F., et al., Int J Clin Exp Pathol 2014; 7(10): 6653-6661)와 연관 지어져 왔다. 마지막으로 Mer 및 Axl에 대한 주 리간드인 Gas6도 또한 인간의 고형 암에서 수반되어 과 발현되는데, 이 점은 종양 세포상 TAMs을 구성적으로 활성화하는 자가분비 루프를 확립해 준다(Kirane A., et al, Cancer Research 2015 Sep 15; 75(18): 3699-3705; Rankin E.B., et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2014 Sep 16; 111(37): 13373-13378).
절제 불가능한 고형암에 있어서 TAM 고유의 활성화 이외에, TAMs은 또한 침윤성 골수-억제세포, 대식세포 및 NK 세포에서 발현됨으로 말미암아 종양 진행에 기여하게 될 뿐만 아니라 면역회피에도 기여하게 된다. 예를 들어 Mer 발현 NK 및 M2 대식세포의 침윤은 항 종양 면역 반응의 억제와 연관되어 있다(Cook R.S., et al., The Journal of Clinical Investigation 2013 Aug 1; 123(8): 3231-3242; Paolino M., et al., Nature 2014 Mar 27; 507(7493): 508-512). 이 점은, TAMs이 앞서 언급한 통상적인 발암경로를 활성화하는 이외에, 면역원성 사멸에 필요한 신호를 차단하여, 종양 미세환경에서 관용성과 면역 억제를 촉진함으로써 통상적이지 않은 방식으로 종양발생에 기여하기도 하는 유일무이한 발암 단백질이도록 만든다(Rothlin C.V., et al., Annual Review of Immunology 2015; 33: 355-391). 그러므로 pan-TAM 억제제로서 작용하고, Gas6 및 TAM 사이의 결합 부위를 표적화하는 일반적인 길항제는, 종양 환자에서 결과를 대등하게 개선하는 다수의 효과기 세포에 대한 기회적 다면발현 효과를 보일 수 있다. 면역능을 보이는 마우스 모델을 대상으로 TAM Ig1 억제제에 대하여 연구한 추가의 연구는, 구체적으로는 이러한 약물이 면역원성 사멸을 유도하는 치료제, 예컨대 안트라사이클린과 합해졌을 때 면역원성 항 종양 반응을 일으킬지 여부와 면역원성 항 종양 반응을 어떻게 일으키는 지와 같은 의문을 더 잘 해명해줄 것이다.
지금까지, (i) 소 분자 티로신 키나아제 억제제(TKIs), (ii) 길항적 모노클로날 항체(mAbs) 및 (iii) Fc-TAM 가용성 미끼 수용체(decoy receptor)를 포함하는 TAM 억제제의 주요 유형 3가지가 고려되어 왔다(Kariolis M.S., et al., Nature Chemical Biology 2014 Nov;10(11):977-83; Graham D.K., et al., Nature reviews Cancer 2014 Dec; 14(12): 769-785). 3가지 접근법 모두는, 치료에 대한 가능성을 보여주었지만, 각각의 접근법은 장점과 약점을 가진다. 소 분자 TAM TKIs는 굳건한 시험관 내 억제 활성을 보일 수 있지만, 대부분은 TAM 특이적이지 않으며, 표적을 벗어난(off-target) 프로필을 상당 수준으로 보여 약물 부작용을 일으킬 수 있었다. 예를 들어 Axl 특이적 TKI 억제제 BGB324(구 R428로서 공지됨)는 IC50 활성이, Axl에 대해서는 14 nM이라 보고된 바 있다(Mer 및 Tyro3에 대한 IC50이 700 nM 및 1400 nM인 것과 비교됨). 그러나, BGB324는 또한 VEGFR, Abl, Tie-2 및 MET 키나아제에 대해 표적을 벗어난 효과를 보인다. 이와 유사하게, Axl 및 Tyro3에 대한 특이성보다는 Mer에 대한 특이성이 더 큰 UNC569 및 UNC1666도 또한 Flt3 및 RET에 대해 표적을 벗어난 효과를 보인다. 유사하게, Axl 및 Mer에 대한 mAb 및 Fc-TAM 수용체 트랩 둘다도 또한 임상 개발중에 있긴 하지만, 이 두 수용체는 고도로 당화되어 있는 관계로, 잠재적으로는 항원 에피토프가 차폐될 수 있다. TAMs의 Ig1 도메인을 표적화하여 Gas6 결합을 막아주는, 본원에 기술된 pan-TAM 길항제 군은, 세포 외 종양 미세환경에서 Axl과 Mer을 동시에 억제함으로써 TAM 억제제의 현존하는 "무기"에 유일무이한 이점을 제공할 수 있다. TAMs의 유일무이한 세포 외 영역 내에 위치하는 결합 부위들을 표적화하는 억제제는, 이것이 세포 유입 및 후속되는 유출을 요구하지 않는다는 사실로 말미암은 추가의 이점들을 제공할 수 있다. 이러한 특징은, 약물의 표적 수용체에의 개선되고 더 효율적인 노출과, 감소한 약물 내성의 발생 가능성, 그리고 더 적게 발생하거나 거의 발생하지 않는 심각한 부작용을 제공할 수 있다.
현재 이루어지고 있는 연구의 일 구현예는, TAM 리간드 길항제의 형태를 가지는 항암 치료제를 비롯한 치료제를 목표로 한다. 뿐만 아니라 최근들어 Gas6와 TAMs의 상호작용은 동맥 혈전 형성에 있어서 중요한 결과를 보이는 것으로 확인되었다(Gould W.R., et al., J Thromb Haemost 2005 Apr; 3(4): 733-741; Saller F., et al., Blood Cells Mol Dis 2006 May-Jun; 36(3): 373-378). Gas6의 수준은 혈전성 혈소판(thrombotic platelet)에서 상승하였고, Gas6의 녹아웃은 실험적 혈전증을 억제하였다(Blostein M.D., et al., J Thromb Thrombolysis Oct; 32(3): 272-278; Cosemans J.M., et al., J Thromb Haemost Aug; 8(8): 1797-1808). 그러므로 TAMs에 결합하는 Gas6의 억제제는, 혈소판 응집 및 혈전증 발병의 경향이 있는 고 위험 환자에 이득을 주는데 유용할 수 있다. TAM 억제제는 또한, 구체적으로 에볼라, 지카, 뎅기, 마버그(Marburg), 웨스트 나일(West Nile) 바이러스 및 HIV를 포함하는, 소위 외피 보유 바이러스에 대한 항 바이러스 제제로서 치료상 유관할 수 있다. 예를 들어 HIV는 감염 주기 중 후기에 숙주 원형질 막으로부터 발아되는 외피 보유 RNA 바이러스이다. 이와 같이 하여 HIV 바이러스는 외피와 연관된 포스파티딜세린(PS)를 고 농도로 가지게 되고, 이로써 HIV는 자멸 세포 모의체로서 작용을 할 수 있게 된다(Callahan M.K., et al., Journal of Immunology 2003 May 1; 170(9): 4840-4845; Trommeshauser D., et al., Chem Phys Lipids 2000 Sep; 107(1): 83-92). 대식세포 또는 수지상세포 상 TAMs 수용체와 HIV의 결합은, 면역 억제 및 관용성을 유도할 것으로 예상된다. 그러므로 TAM 억제제는, 복제를 억제하는 억제제와 함께, HIV에서 면역 반응을 자극하는데 유용할 수 있다. 마지막으로 TAM 수용체는 염증성 CNS 질환과 신경퇴행성 장애, 예컨대 파킨슨병에 있어 치료적 개입을 위한 잠재적 표적을 제시한다(Fourgeaud L, et al., Nature. 2016 Apr 14;532(7598):240-4; Pierce AM and Keating AK. Brain Research. 2014 Jan 13;1542:206-20).
실시예 2. 화합물 2의 제조
Figure pct00336
단계 A:
10% NaOH 메탄올 용액(8 mL) 중 2-머캅토-니코틴산 1a(1.24 g, 8.00 mmol), NaI(0.12 g, 0.80 mmol) 및 5-클로로메틸-3-메틸-이속사졸(1.15 g, 8.80 mmol)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(30 mL)에 용해한 다음, 10% 수성 HCl로 용액을 pH 약 2로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음(2 × 20 mL), 건조한 결과, 화합물 2b 1.4 g (5.60 mmol, 70%)이 수득되었다.
단계 B:
0℃로 냉각한, 화합물 2b(0.260 g, 1.04 mmol), N*1*-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에탄-1,2-디아민(0.259 g, 1.04 mmol) 및 HOBt(0.191 g, 1.25 mmol)의 DMF(2 mL) 중 용액에 EDC(0.219 g, 1.14 mmol)를 첨가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 여기에 물(4 mL)을 첨가하고, 이로부터 생성된 침전물을 여과하고 나서, 물로 세척한 다음, 건조한 결과, 화합물 2 0.170 g(0.35 mmol, 34%)이 생성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.13 (s, 3H, CH3), 3.49 (m, 2H, CH2), 3.63 (m, 2H, CH2), 4.44 (s, 2H, CH2), 6.14 (s, 1H, Ar), 7.22 (m, 1H, Ar),7.33 (d, 1H, 3JH,H = 9.1 Hz, Ar), 7.56 (d, 1H, 3JH,H = 9.1 Hz, Ar),7.82 (d, 1H, 3JH,H = 7.2 Hz, Ar), 8.29 (s, 1H, Ar), 8.55 (d, 1H, 3JH,H = 3.5 Hz, Ar), 8.63 (t, 1H, 3JH,H = 5.4 Hz, Ar), 8.77 (t, 1H, 3JH,H = 5.4 Hz, Ar).
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 11.4, 24.8, 38.6, 42.3, 103.8, 114.9, 115.3, 115.6, 115.9, 116.4, 119.8, 119.9, 120.3, 122.9, 124.5, 124.6, 125.7, 128.3, 129.2, 130.8, 132.3, 132.5, 136.2, 147.5, 150.8, 156.3, 160.0, 166.8, 170.1.
실시예 3: 화합물 3의 제조
Figure pct00337
단계 A ~ C:
메탄올(20 mL) 중 5-클로로메틸-3-메틸-이속사졸 2a(1.50 g, 11.5 mmol) 및 티오우레아(0.900 g, 11.8 mmol) 용액을 50℃에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 여기에 KOH(2.50 g, 44.6 mmol)를 첨가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 4-클로로-피리미딘-5-카르복실산 메틸 에스테르(1.85 g, 10.8 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 여기에 10% KOH 수용액(10 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 액체를 증발시키고, 잔류물을 물(30 mL)에 용해한 다음, 이로부터 생성된 용액을 10% HCl로 pH가 약 2 ~ 3이 될 때까지 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음(2 × 20 mL), 건조한 결과, 화합물 3d 1.6 g(6.37 mmol, 60%)이 생성되었다.
단계 D:
0℃로 냉각한, 화합물 3d(0.260 g, 1.04 mmol), N*1*-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에탄-1,2-디아민(0.259 g, 1.04 mmol) 및 HOBt(0.191 g, 1.25 mmol)의 DMF(2 mL) 중 용액에, EDC(0.219 g, 1.14 mmol)를 첨가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 여기에 물(4 mL)을 첨가하였으며, 이때 생성된 침전물을 여과한 다음, 물로 세척한 후, 건조한 결과, 화합물 3 0.335 g(0.695 mmol, 67%)이 생성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ = 2.15 (s, 3H, CH3), 3.51 (m, 2H, CH2), 3.64 (m, 2H, CH2), 4.5 (s, 2H, CH2), 6.23 (s, 1H, Ar), 7.33 (d, 1H, 3JH,H = 6.1 Hz, Ar), 7.76 (d, 1H, 3JH,H = 6.1 Hz, Ar), 8.30 (s, 1H, Ar), 8.65 (br s, 1H, NH), 7.81 (s, 1H, Ar), 8.95 (br s, 1H, NH), 9.05 (s, 1H, Ar).
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 11.5, 24.2, 38.7, 42.3, 104.3, 115.2, 115.5, 115.7, 116.0, 116.4, 121.2, 123.3, 124.6, 124.7, 125.5, 126.2, 127.6, 131.1, 132.4, 147.5, 154.6, 158.7, 160.3, 164.9, 167.9, 169.2.
실시예 4: 화합물 4의 제조
Figure pct00338
단계 A:
10% NaOH 메탄올 용액(8 mL) 중 2-머캅토-4,6-디메틸-니코틴산 3a(0.982 g, 5.37 mmol), NaI(0.08 g, 0.537 mmol) 및 5-클로로메틸-3-메틸-이속사졸(0.774 g, 5.91 mmol)의 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(30 mL)에 용해한 다음, 10% 수성 HCl로 용액을 pH 약 2로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 다음(2 × 20 mL), 건조한 결과, 화합물 4c 1 g(3.60 mmol, 67%)이 수득되었다.
단계 B:
0℃로 냉각한, 화합물 4c(0.272 g, 0.98 mmol), N*1*-(2-니트로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에탄-1,2-디아민(0.244 g, 0.98 mmol) 및 HOBt(0.180 g, 1.18 mmol)의 DMF(2 mL) 중 용액에 EDC(0.205 g, 1.08 mmol)를 첨가하고 나서, 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 여기에 물(4 mL)을 첨가하고, 이로부터 생성된 침전물을 여과하고 나서, 물로 세척한 후, 건조한 결과, 화합물 4 0.400 g(0.786 mmol, 80%)이 생성되었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.11 (s, 3H, CH3), 2.14 (s, 3H, CH3), 2.42 (s, 3H, CH3), 3.50 (m, 2H, CH2), 3.62 (m, 2H, CH2), 4.46 (s, 2H, CH2), 6.13 (s, 1H, Ar), 6.93 (s, 1H, Ar), 7.36 (d, 1H, 3JH,H = 8.7 Hz, Ar), 7.80 (d, 1H, 3JH,H = 8.7 Hz, Ar), 8.31 (s, 1H, Ar), 8.56 (t, 1H, 3JH,H = 5.5 Hz, Ar), 8.68 (t, 1H, 3JH,H = 5.5 Hz, Ar)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 11.5, 18.8, 24.1, 24.2, 38.2, 42.6, 103.9, 115.3, 115.6, 115.8, 116.1, 116.4, 121.2, 121.5, 123.3, 124.6, 124.7, 125.5, 127.7, 129.9, 131.0, 132.5, 132.6, 145.1, 147.3, 152.1, 157.8, 160.0, 166.9, 169.9.
실시예 5 내지 실시예 28의 화합물들은, 실시예 4의 단계 B에 논의된 바와 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 5: 화합물 5의 제조
[화합물 5]
Figure pct00339
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ = 2.14 (s, 3H, CH3), 3.47 (m, 2H, CH2), 3.24 (m, 2H, CH2), 4.31 (s, 2H, CH2), 6.18 (s, 1H, Ar), 7.01 (t, 1H, 3JH,H = 6.5 Hz, NH), 7.23 (t, 2H, 3JH,H = 6.7 Hz, Ar), 7.37-7.48 (m, 4H, Ar),7.66 (d, 1H, 3JH,H = 6.8 Hz, Ar), 8.09 (m, 1H, Ar), 8.51 (m, 1H, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 11.5, 27.5, 39.5, 43.8, 104.3, 118.6.121.5, 121.6, 126.0, 126.1, 128.4, 128.5, 130.8, 130.9, 135.1, 136.9, 153.1, 160.2, 166.9, 168.2, 169.4.
실시예 6: 화합물 6의 제조
[화합물 6]
Figure pct00340
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.14 (s, 3H, CH3), 3.38 (m, 2H, CH2), 3.47 (m, 2H, CH2), 4.32 (s, 2H, CH2), 6.18 (s, 1H, Ar), 6.59 (d, 1H, 3JH,H = 8.0 Hz, Ar), 7.22 (t, 1H, 3JH,H = 6.0 Hz, NH), 7.24-7.45 (m, 4H, Ar), 7.62 (d, 1H, 3JH,H = 7.5 Hz, Ar), 8.29 (m, 1H, Ar), 8.44 (m, 1H, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 11.5, 27.5, 39.3, 56.6, 104.3, 108.9, 112.8, 113.1, 113.3, 113.6, 122.5, 124.7, 126.0, 126.8, 128.4, 128.5, 130.8, 134.0, 134.9, 137.0, 146.0, 146.1, 160.2, 161.3, 168.3, 169.4.
실시예 7: 화합물 7의 제조
[화합물 7]
Figure pct00341
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.14 (s, 3H, CH3), 3.49 (m, 2H, CH2), 3.58 (m, 2H, CH2), 4.32 (s, 2H, CH2), 6.18 (s, 1H, Ar), 7.21 (m, 1H, NH), 7.34-7.47 (m, 4H, Ar), 7.63 (s, 1H, Ar), 7.90 (d, 1H, 3JH,H = 7.5 Hz, Ar), 8.43 (m, 1H, Ar), 8.43 (m, 1H, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz, ppm), δ= 11.4, 27.3, 39.2, 43.8, 104.2, 114.3, 114.4, 117.50, 117.54, 121.1, 122.3, 123.7, 125.8, 126.5, 126.6, 126.9, 127.2, 127.5, 128.3, 128.4, 129.2, 130.7, 134.9, 135.5, 136.7, 153.1, 160.0, 168.2, 168.4, 169.2.
실시예 8: 화합물 8의 제조
[화합물 8]
Figure pct00342
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.16 (s, 3H, CH3), 3.33 (m, 2H, CH2), 3.44 (m, 2H, CH2), 4.34 (s, 2H), 6.18 (s, 1H, Ar), 6.92 (s, 1H, NH), 7.07 (m, 1H, Ar), 7.42 (s, 1H, Ar), 7.48 (m, 3H, Ar), 7.71 (m, 1H, Ar), 7.89 (m, 1H, Ar), 8.53 (m, 1H, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 11.5, 27.6, 38.7, 42.4, 94.8, 104.2, 111.8, 116.1, 116.3, 116.6, 116.9, 117.3, 121.5, 123.6, 125.8, 126.1, 127.9, 128.3, 128.6, 130.8, 131.6, 131.8, 131.9, 137.0, 153.2, 160.1, 168.6, 169.3.
실시예 9: 화합물 9의 제조
[화합물 9]
Figure pct00343
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.15 (s, 3H, CH3), 3.30 (m, 2H, CH2), 3.48 (m, 2H, CH2), 4.32 (s, 2H, CH2), 6.19 (s, 1H, Ar), 6.98 (m, 1H, NH), 7.13 (m, 1H, Ar), 7.34 (m, 2H, Ar), 7.40-7.48 (m, 4H, Ar), 8.00 (m, 1H, Ar), 8.53 (m, 1H, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ= 11.5, 27.5, 39.3, 42.4, 104.3, 109.1, 116.0, 120.7, 124.2, 126.0, 128.4, 128.5, 130.8, 134.9, 136.9, 143.8, 148.7, 160.2, 162.9, 168.2, 169.4.
실시예 10: 화합물 10의 제조
[화합물 10]
Figure pct00344
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.19 (s, 3H, CH3), 3.40 (m, 2H, CH2), 3.45 (m, 2H, CH2), 4.22 (s, 2H, CH2), 5.97 (m, 1H, NH), 6.05 (s, 1H, Ar), 6.90 (m, 1H, Ar), 7.19-7.27 (m, 3H, Ar), 7.35-7.44 (m, 3H, Ar), 8.38 (m, 1H, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 11.5, 27.5, 38.8, 42.8, 94.7, 94.8, 104.3, 113.0, 113.1, 117.5, 117.6, 119.2, 119.3, 122.8, 123.0, 126.1, 128.3, 128.6, 130.8, 134.8, 137.0, 148.3, 152.3, 154.1, 160.2, 168.5, 169.3.
실시예 11: 화합물 11의 제조
[화합물 11]
Figure pct00345
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.18 (s, 3H, CH3), 3.44-3.47 (m, 4H, 2CH2), 4.22 (s, 2H, CH2), 6.04 (m, 1H, NH), 6.06 (s, 1H, Ar), 6.96 (d, 1H, 3JH,H = 7.5 Hz, Ar), 7.24 (t, 1H, 3JH,H = 6.8 Hz, Ar), 7.31 (s, 1H, Ar), 7.35-7.42 (m, 3H, Ar), 7.51 (d, 1H, 3JH,H = 8.0 Hz, Ar), 8.38 (m, 1H, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 11.5, 27.6, 38.4, 42.8, 104.2, 115.3, 115.4, 115.5, 115.7, 116.0, 116.9, 118.4, 118.9, 121.4, 123.5, 125.7, 126.1, 127.9, 128.2, 128.3, 128.7, 130.8, 134.8, 137.0, 146.2, 160.1, 168.7, 169.3.
실시예 12: 화합물 12의 제조
[화합물 12]
Figure pct00346
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.19 (s, 3H, CH3), 3.30 (m, 2H, CH2), 3.46 (m, 2H, CH2), 4.22 (s, 2H, CH2), 6.06 (s, 1H, Ar), 6.50 (t, 1H, 3JH,H = 5.4 Hz, NH), 6.66 (d, 2H, 3JH,H = 8.4 Hz, Ar), 7.26 (t, 1H, 3JH,H = 7.2 Hz, Ar), 7.36-7.44 (m, 5H, Ar), 8.32 (t, 1H, 3JH,H = 5.5 Hz, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 11.5, 27.5, 38.9, 41.1, 96.3, 104.3, 112.4, 121.2, 126.0, 128.4, 128.5, 130.8, 134.0, 134.9, 136.8, 152.7, 160.2, 168.3, 169.3.
실시예 13: 화합물 13의 제조
[화합물 13]
Figure pct00347
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.19 (s, 3H, CH3), 3.48 (m, 4H, CH2), 4.22 (s, 2H, CH2), 6.07 (s, 1H, Ar), 7.03 (s, 1H, Ar), 7.25 (t, 1H, 3JH,H = 6.8 Hz, Ar), 7.38 (m, 2H, Ar), 7.46 (d, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 7.94 (m, 1H, NH), 8.30 (m, 1H, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 11.5, 27.6, 39.1, 44.4, 104.2, 110.00, 110.04, 110.07, 118.0, 120.2, 122.3, 124.5, 126.0, 128.5, 130.8, 132.6, 135.0, 136.9, 138.7, 139.0, 139.4, 139.6, 160.1, 168.2, 169.3, 170.7.
실시예 14: 화합물 14의 제조
[화합물 14]
Figure pct00348
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.33 (s, 3H, CH3), 2.43 (m, 2H, CH2), 2.59 (m, 2H, CH2), 3.12 (m, 2H, CH2), 3.16 (s, 2H, CH2), 3.71 (m, 2H, CH2), 4.22 (s, 2H, CH2), 6.14 (s, 1H, Ar), 4.15 (m, 2H, Ar), 7.21 (d, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 7.29 (t, 1H, 3JH,H = 7.1 Hz, Ar), 7.39 (t, 1H, 3JH,H = 7.1 Hz, Ar), 7.53 (d, 1H, 3JH,H = 7.1 Hz, Ar), 7.66 (m, 2H, Ar), 9.80 (s, 1H, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 12.2, 27.6, 41.4, 46.7, 52.7, 53.1, 61.7, 102.2, 115.5, 115.7, 121.8, 121.9, 126.9, 127.1, 129.7, 132.1, 135.4, 137.9, 157.4, 159.8, 161.4, 167.4, 168.4, 170.1.
실시예 15: 화합물 15의 제조
[화합물 15]
Figure pct00349
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.32 (s, 3H, CH3), 2.39 (m, 2H, CH2), 2.54 (m, 2H, CH2), 3.08 (m, 2H, CH2), 3.67 (m, 2H, CH2), 3.76 (s, 2H, CH2), 4.21 (m, 2H, CH2), 6.12 (s, 1H, Ar), 7.13 (m, 2H, Ar), 7.20 (d, 1H, 3JH,H = 6.5 Hz, Ar), 7.28 (t, 1H, 3JH,H = 6.5 Hz, Ar), 7.39 (t, 1H, 3JH,H = 6.5 Hz, Ar), 7.50-7.53 (m, 3H, Ar), 12.10 broad (s, 1H, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 12.3, 27.8, 41.6, 46.8, 52.9, 53.4, 56.0, 102.3, 122.0, 127.0, 127.1, 127.2, 129.3, 129.8, 129.9, 131.9, 132.2, 138.1, 151.9, 161.5, 167.6, 170.2.
실시예 16: 화합물 16의 제조
[화합물 16]
Figure pct00350
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.37 (s, 3H, CH3), 2.54 (m, 2H, CH2), 2.70 (m, 2H, CH2), 3.21 (m, 4H, CH2), 3.76 (m, 2H, CH2), 4.12 (s, 2H, CH2), 6.05 (s, 1H, Ar), 7.06-7.21 (m, 4H, Ar), 7.30 (t, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 7.38 (t, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 7.46 (t, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 8.11 (d, 1H, 3JH,H = 10 Hz, Ar), 9.46 (s, 1H, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 12.3, 27.8, 41.7, 41.0, 47.0, 52.8, 53.2, 61.4, 115.8, 116.0, 124.5, 125.0, 125.1, 125.8, 125.9, 126.3, 126.4, 127.1, 127.2, 129.8, 129.9, 132.2, 138.0, 153.0, 155.0, 161.5, 167.6, 168.8, 170.2.
실시예 17: 화합물 17의 제조
[화합물 17]
Figure pct00351
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.37 (s, 3H, CH3), 2.49 (m, 2H, CH2), 2.66 (m, 2H, CH2), 3.15 (s, 2H, CH2), 3.19 (m, 2H, CH2), 3.76 (s, 2H, CH2), 4.12 (s, 2H, CH2), 6.05 (s, 1H, Ar), 7.19 (s, 1H, Ar), 7.23 (d, 2H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 7.30 (t, 1H, 3JH,H = 8.9 Hz, Ar), 7.36 (t, 1H, 7.8 3JH,H = Hz, Ar), 7.48 (d, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 7.65 (d, 2H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 9.67 (s, 1H, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 12.2, 27.7, 41.4, 46.7, 52.7, 53.1, 61.8, 102.2, 121.6, 127.0, 127.1, 129.0, 129.7, 132.1, 137.9, 138.0, 161.4, 167.4, 168.7, 170.1.
실시예 18: 화합물 18의 제조
[화합물 18]
Figure pct00352
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.33 (s, 3H, CH3), 2.44 (m, 2H, CH2), 2.62 (m, 2H, CH2), 3.08 (m, 2H, CH2), 3.26 (s, 2H, CH2), 3.67 (m, 2H, CH2), 4.22 (s, 2H, CH2), 6.14 (s, 1H, Ar), 7.20 (d, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 7.30 (t, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 7.40 (t, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 7.35 (d, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 7.91 (d, 1H, 3JH,H = 8.7 Hz, Ar), 8.13 (d, 1H, 3JH,H = 8.7 Hz, Ar), 8.37 (s, 1H, Ar), 10.22 (s, 1H, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 12.3, 27.8, 41.6, 46.9, 52.7, 53.1, 61.3, 102.3, 114.9, 125.9, 127.1, 127.2, 129.8, 129.9, 132.2, 138.0, 138.6, 147.0, 150.5, 161.5, 167.5, 169.5, 170.2.
실시예 19: 화합물 19의 제조
[화합물 19]
Figure pct00353
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.32 (s, 3H, CH3), 2.44 (m, 2H, CH2), 2.62 (m, 2H, CH2), 3.06 (m, 2H, CH2), 3.65 (m, 2H, CH2), 3.91 (s, 2H, CH2), 4.19 (m, 2H, CH2), 6.10 (s, 1H, Ar), 7.20 (d, 1H, 3JH,H = 7.6 Hz, Ar), 7.27 (t, 1H, 3JH,H = 7.6 Hz, Ar), 7.35-7.45 (m, 4H, Ar), 7.51 (d, 1H, 3JH,H = 7.6 Hz, Ar), 7.71 (t, 1H, 3JH,H = Hz, Ar)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 12.3, 27.79, 41.57, 46.8, 52.4, 52.9, 54.6, 102.3, 111.4, 120.3, 125.0, 125.8, 127.1, 127.2, 129.8, 129.9, 132.2, 138.0, 141.1, 150.8, 161.5, 163.6, 167.5, 170.2.
실시예 20: 화합물 20의 제조
[화합물 20]
Figure pct00354
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.32 (s, 3H, CH3), 2.47 (m, 2H, CH2), 2.65 (m, 2H, CH2), 3.07 (m, 2H, CH2), 3.66 (m, 2H, CH2), 3.95 (s, 2H, CH2), 4.19 (m, 2H, CH2), 6.10 (s, 1H, Ar), 7.20 (d, 1H, 3JH,H = 7.1 Hz, Ar), 7.27 (t, 1H, 3JH,H = 7.1 Hz, Ar), 7.39 (m, 4H, Ar), 7.52 (d, 2H, 3JH,H = 6.8 Hz, Ar), 7.72 (d, 1H, 3JH,H = 7.1 Hz, Ar)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 12.2, 27.6, 41.4, 46.7, 52.3, 52.7, 54.3, 102.2, 115.0, 119.3, 125.9, 126.2, 126.9, 127.0, 129.7, 129.8, 132.1, 137.9, 142.4, 147.2, 161.4, 164.2, 167.5, 170.1.
실시예 21: 화합물 21의 제조
[화합물 21]
Figure pct00355
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.33 (s, 3H, CH3), 2.47 (m, 2H, CH2), 2.65 (m, 2H, CH2), 3.10 (m, 2H, CH2), 3.69 (m, 2H, CH2), 4.01 (s, 2H, CH2), 4.22 (m, 2H, CH2), 6.14 (s, 1H, Ar), 7.31 (d, 1H, 3JH,H = 7.6 Hz, Ar), 7.35 (t, 1H, 3JH,H = 7.6 Hz, Ar), 7.39 (t, 1H, 3JH,H = 7.6 Hz, Ar), 7.43 (dd, 1H, 3JH,H = 8.6 Hz, 4JH,H = 1.9 Hz, Ar), 7.56 (d, 1H, 3JH,H = 7.6 Hz, Ar), 8.01 (d, 1H, 4JH,H = 1.9 Hz, Ar), 8.11 (d, 1H, 3JH,H = 8.6 Hz, Ar)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 12.4, 27.8, 41.7, 47.0, 53.0, 53.4, 59.6, 102.3, 122.4, 124.4, 125.6, 127.1, 127.2, 129.91, 129.97, 131.3, 132.2, 134.2, 138.0, 154.1, 161.6, 167.6, 170.2, 175.5.
실시예 22: 화합물 22의 제조
[화합물 22]
Figure pct00356
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 1.06 (t, 3H, 3JH,H = 7.0 Hz), 2.29 (m, 2H, CH2), 2.37 (s, 3H, CH3), 2.44 (m, 2H, CH2), 2.84 (s, 2H, CH2), 3.05 (s, 2H, CH2), 3.64 (m, 4H, 2CH2), 4.08 (s, 2H, CH2), 6.03 (s, 1H, Ar), 7.15 (m, 4H, Ar), 7.22-7.34 (m, 4H, Ar), 7.44 (d, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 12.3, 13.3, 27.8, 41.6, 43.9, 46.8, 52.4, 52.8, 59.7, 102.3, 116.6, 116.7, 127.0, 127.1, 129.8, 129.9, 131.0, 131.1, 132.2, 138.2, 138.4, 160.7, 161.5, 162.6, 167.5, 168.4, 170.1.
실시예 23: 화합물 23의 제조
[화합물 23]
Figure pct00357
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.33 (s, 3H, CH3), 2.47 (m, 2H, CH2), 2.66 (m, 2H, CH2), 3.11 (m, 2H, CH2), 3.69 (m, 2H, CH2), 4.05 (s, 2H, CH2), 4.22 (m, 2H, CH2), 6.15 (s, 1H, Ar), 7.21 (d, 1H, 3JH,H = 7.6 Hz, Ar), 7.30 (t, 1H, 3JH,H = 6.7 Hz, Ar), 7.39 (t, 1H, 3JH,H = 7.6 Hz, Ar), 7.54 (d, 1H, 3JH,H = 7.6 Hz, Ar), 7.77 (d, 1H, 3JH,H = 6.7 Hz, Ar), 8.28 (s, 1H, Ar), 8.34 (d, 1H, 3JH,H = 7.6 Hz, Ar)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 12.3, 27.9, 41.7, 47.0, 53.0, 53.4, 59.5, 102.3, 119.8, 121.6, 123.8, 124.3, 126.0, 127.1, 127.2, 127.25, 127.29, 127.4, 127.6, 129.2, 129.9, 130.0, 132.2, 138.1, 139.7, 153.2, 161.2, 167.6, 170.2, 176.0.
실시예 24: 화합물 24의 제조
[화합물 24]
Figure pct00358
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.37 (s, 3H, CH3), 2.54 (m, 2H, CH2), 2.69 (m, 2H, CH2), 3.17 (m, 2H, CH2), 3.74 (m, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 2H, CH2), 4.11 (m, 2H, CH2), 6.04 (s, 1H, Ar), 7.00 (dd, 1H, 3JH,H = 8.7 Hz, 4JH,H = 2.2 Hz, Ar), 7.19 (d, 1H, 3JH,H = 6.7 Hz, Ar), 7.27 (t, 1H, 3JH,H = 7.6 Hz, Ar), 7.33 (t, 1H, 3JH,H = 7.6 Hz, Ar), 7.43 (d, 1H, 4JH,H = 2.2 Hz, Ar), 7.46 (d, 1H, 3JH,H = 7.6 Hz, Ar), 7.73 (d, 1H, 3JH,H = 8.7 Hz, Ar), 8.10 (s, 1H, Ar)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 12.3, 27.8, 41.7, 46.9, 52.9, 53.4, 56.3, 59.7, 102.3, 105.4, 115.7, 123.5, 127.1, 127.2, 129.90.129.97, 132.2, 136.9, 138.1, 147.7, 157.6, 161.6, 167.6, 169.3, 170.2.
실시예 25: 화합물 25의 제조
[화합물 25]
Figure pct00359
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.28 (s, 3H, CH3), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.43 (m, 2H, CH2), 2.65 (m, 2H, CH2), 3.13 (m, 2H, CH2), 3.20 (s, 2H, CH2), 3.72 (m, 2H, CH2), 4.23 (m, 2H, CH2), 6.14 (s, 1H, Ar), 7.15 (d, 1H, 3JH,H = 8.1 Hz, Ar), 7.21 (d, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 7.19 (t, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 7.39 (m, 2H, Ar), 7.24 (d, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 8.03 (d, 1H, 3JH,H = 7.8 Hz, Ar), 9.75 (s, 1H, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 12.3, 20.7, 27.8, 41.82, 41.84, 47.1, 52.9, 53.3, 61.5, 102.3, 122.4, 123.8, 127.1, 127.2, 128.9, 129.94, 129.98, 132.2, 132.4, 135.5, 138.0, 161.5, 167.6, 168.5, 170.2.
실시예 26: 화합물 26의 제조
[화합물 26]
Figure pct00360
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, ppm), δ= 2.32 (s, 3H, CH3), 2.35 (m, 2H, CH2), 3.01 (m, 2H, CH2), 2.50 (m, 2H, CH2), 3.08 (m, 2H, CH2), 3.67 (m, 2H, CH2), 4.21 (m, 2H, CH2), 4.27 (d, 2H, 3JH,H = 6.0 Hz, Ar), 6.12 (s, 1H, Ar), 7.20 (d, 1H, 3JH,H = 7.5 Hz, Ar), 7.29 (m, 3H, Ar), 7.40 (m, 3H, Ar), 7.51 (d, 1H, 3JH,H = 7.5 Hz, Ar), 8.40 (t, 1H, 3JH,H = 6.0 Hz, NH)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 12.3, 27.8, 41.4, 41.8, 46.7, 53.0, 53.4, 61.3, 102.3, 127.1, 127.2, 128.8, 128.9, 129.6, 129.82, 129.88, 129.9, 131.8, 132.2, 138.1, 139.3, 161.5, 167.5, 169.7, 170.2.
실시예 27: 화합물 27의 제조
[화합물 27]
Figure pct00361
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm), δ=1.75 (s, 3H, CH3), 3.50 (m, 4H, 2CH2), 4.45 (s, 2H, CH2), 6.14 (s, 1H, Ar), 6.51 (m, 1H, Ar), 7.11 (m, 1H, Ar), 7.26 (m, 1H, Ar), 7.49 (m, 3H, Ar), 8.50 (m, 2H, NH, Ar), 8.95 (m, 1H, NH).
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 11.5, 27.6, 38.7, 49.7, 104.3, 110.8, 120.8, 126.1, 128.4, 128.6, 130.7, 134.8, 137.2, 158.6, 160.2, 162.9, 168.2, 169.4.
실시예 28: 화합물 28의 제조
[화합물 28]
Figure pct00362
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, ppm), δ=1.75 (s, 3H, CH3), 3.48 (s, 2H, CH2), 3.55 (s, 2H, CH2), 4.45 (s, 2H, CH2), 6.14 (s, 1H, Ar), 7.17 (s, 1H, Ar), 7.47 (m, 4H, Ar), 7.99 (s, 1H, Ar), 8.27 (s, 1H, NH), 8.50 (m, 1H, NH).
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, ppm), δ = 11.5, 27.6, 39.0, 41.4, 104.3, 113.7, 113.9, 114.2, 114.5, 114.9, 126.0, 128.4, 128.5, 130.7, 133.4, 134.8, 137.1, 144.3, 144.3, 156.7, 160.1, 168.4, 169.4.
실시예 29: 리포터 세포주 검정에 있어 억제제 화합물 10μM의 실험상 억제 활성
안정적인 hAxl/IFN-γR1 CHO 리포터 세포주(인간 Axl 세포 외 도메인과, 인간 IFN-γR1의 경막 도메인 및 세포 내 도메인 함유)에 혈청을 공급하지 않은채 소 분자 억제제 존재 또는 부재 하에 5 시간 동안 방치한 다음, 소 분자 억제제 존재 또는 부재 하에 30분 동안 인간 GAS6 조정 배지로 자극하였다.
(**: 화합물의 억제 활성 값을 0 ~ 1 스케일에 대해 정규화하였는데, 여기서 0.0 ~ 0.1은 음성 대조군(억제율 100%)에 대응하고, 1.0은 양성 대조군(억제율 0%)에 대응함)
Figure pct00363
모든 공보, 특허 및 특허 문서는, 마치 각각이 본원에 개별적으로 참조로 인용되어 있는 바와 같이 본원에 참조로 인용되어 있다. 본 발명은 구체적이고도 바람직한 여러 구현예들과 기술들에 관하여 기술하고 있다. 그러나, 다수의 변형 및 수정이 본 발명의 사상과 범위로부터 벗어나지 않으면서 가하여질 수 있음이 이해되어야 할 것이다.

Claims (87)

  1. 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집의 치료를 필요로 하는 포유동물에 하기 화학식 I
    [화학식 I]
    Figure pct00364

    [식 중,
    X1은 N 또는 CRa1이고, X2는 N 또는 CRa2이며, X3는 N 또는 CRa3이고, X4는 N 또는 CRa4이되, 다만 X1, X2, X3 또는 X4 중 2개 이하는 N이며;
    각각의 Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬이고;
    Y는 S, S(=O), S(=O)2 또는 O이며;
    Z는 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴로서, Z 중 임의의 페닐, 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되며;
    R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페라지닐을 형성하되, 여기서 피페라지닐은 하나 이상의 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R3는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
    각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    L은 존재하지 않거나, L1 또는 -L2C(=O)NRbL3-이되;
    L1은 하나 이상의 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬- 이며;
    L2는 존재하지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬-이고;
    L3는 존재하지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬-이며;
    Rb는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    M은 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 또는 5원 ~ 10원 헤테로사이클로서, M 중 임의의 아릴, 5원 ~ 10원 헤테로아릴, 또는 5원 ~ 10원 헤테로사이클은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬, 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환됨]
    의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집의 치료를 필요로 하는 포유동물에 있어 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집을 치료하기 위한 방법.
  2. 제1항에 있어서, Y는 S, S(=O) 또는 S(=O)2인 방법.
  3. 제1항에 있어서, Y는 S인 방법.
  4. 제1항에 있어서, Y는 O인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CRa1이고, X2는 CRa2이며, X3는 CRa3이고, X4는 CRa4인 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CH이고, X2는 CH이며, X3는 CH이고, X4는 CH인 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고, X2는 CRa2이며, X3는 CRa3이고, X4는 CRa4인 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고, X2는 CH이며, X3는 CH이고, X4는 CH인 방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고, X2는 CRa2이며, X3는 N이고, X4는 CRa4인 방법.
  10. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고, X2는 CH이며, X3는 N이고, X4는 CH인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴로서, 이 경우 Z 중 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 이속사졸릴로서, 이 경우 Z 중 임의의 이속사졸릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일로서, 이 경우, Z 중 임의의 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일은 하나 이상의 (C1-C4)알킬로 선택적으로 치환되는 방법.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
    Figure pct00365
    인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소이고, R2는 수소인 방법.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페라지닐을 형성하는데, 다만 피페라지닐은 하나 이상의 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페리지닐을 형성하는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3는 수소이고, 각각의 R4는 수소인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L은 존재하지 않거나, -(C1-C6)알킬- 또는 -L2C(=O)NRbL3-인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -(C1-C6)알킬-이고, L3는 존재하지 않거나 -(C1-C6)알킬-인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 수소, 메틸 또는 에틸인 방법.
  23. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L은 존재하지 않는 방법.
  24. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -(C1-C6)알킬인 방법.
  25. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, L은 존재하지 않거나, -(CH2)-, -CH2C(=O)NHCH2-, -CH2C(=O)N(CH2CH3)CH2- 또는 -CH2C(=O)NH-인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, M은 페닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 벤조이미다졸릴 또는 피리미디닐로서, 이 경우 M 중 임의의 페닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 벤조이미다졸릴 또는 피리미디닐은, 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 방법.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, M은 페닐, 모폴리닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조이미다졸릴로서, 여기서 M 중 임의의 페닐, 모폴리닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 디하이드로벤조푸라닐 또는 벤조이미다졸릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 방법.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, M은
    Figure pct00366

    Figure pct00367

    Figure pct00368

    Figure pct00369

    Figure pct00370

    Figure pct00371
    인 방법.
  29. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 잔기 -L-M은,
    Figure pct00372

    Figure pct00373

    Figure pct00374

    Figure pct00375

    Figure pct00376

    Figure pct00377

    Figure pct00378
    인 방법.
  30. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 잔기
    Figure pct00379
    는
    Figure pct00380

    Figure pct00381

    Figure pct00382

    Figure pct00383

    Figure pct00384
    인 방법.
  31. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00385

    Figure pct00386

    Figure pct00387

    Figure pct00388

    Figure pct00389

    Figure pct00390

    또는 이것들의 염인 방법.
  32. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은
    Figure pct00391

    Figure pct00392

    Figure pct00393

    Figure pct00394

    또는 이것들의 염인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암 또는 비소세포 폐암인 암을 치료하기 위한 방법.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서 HIV 감염 또는 지카 바이러스 감염인 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 심장마비, 뇌졸중, 혈전성색전증 또는 심부정맥혈전증인 혈전 병증을 치료하기 위한 방법.
  36. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하되, 다만 이 화합물은 [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐](4-페닐-1-피페라지닐)-메타논 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 아닌 약학 조성물.
  37. 하기 화학식 I
    [화학식 I]
    Figure pct00395

    [식 중,
    X1은 N 또는 CRa1이고, X2는 N 또는 CRa2이며, X3는 N 또는 CRa3이고, X4는 N 또는 CRa4이되, 다만 X1, X2, X3 또는 X4 중 2개 이하는 N이며;
    각각의 Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 독립적으로 수소, 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬이고;
    Y는 S, S(=O), S(=O)2 또는 O이고;
    Z는 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴로서, Z 중 임의의 5원 헤테로아릴 또는 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되며;
    R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며, L은 존재하지 않거나; 또는 R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페라진을 형성하고, L은 존재하지 않거나 -L2C(=O)NRbL3-이되, 여기서 피페리지닐은 하나 이상의 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R3는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며;
    각각의 R4는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    L2는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬-이며;
    L3는 존재하지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 -(C1-C6)알킬-이며;
    Rb는 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
    M은 아릴 또는 5원 ~ 10원 헤테로아릴로서, M 중 임의의 아릴 또는 5원 ~ 10원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬, 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환됨]
    의 화합물 또는 이의 염이되,
    다만 이 화합물은
    2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]-N-[2-[[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노]에틸]-벤자미드;
    N-[2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노]에틸]-2-[(3-티에닐메틸)티오]-벤자미드;
    N-[2-[[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노]에틸]-2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]-벤자미드;
    2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸]-벤자미드;
    N-[2-[(3-시아노-2-피리디닐)아미노]에틸]-2-[(2-티에닐메틸)티오]-벤자미드;
    2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[(2- 니트로페닐)아미노]에틸]-3-피리딘카복사미드;
    N-[2-[(3,5-디클로로-2-피리디닐)아미노]에틸]-2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]-벤자미드;
    2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]-N-[2-[(4-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드;
    N-[2-(2-벤조티아졸릴아미노)에틸]-2-[(2-티에닐메틸)티오]-벤자미드;
    N-[2-[(3-시아노-2-피리디닐)아미노]에틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)티오]-벤자미드;
    2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[(6-메틸-3-피리다지닐)아미노]에틸]-벤자미드;
    2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[[3-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노]에틸]-3-피리딘카복사미드;
    2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[(2-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드;
    N-[2-[(2-니트로페닐)아미노]에틸]-2-[(3-티에닐메틸)티오]-벤자미드;
    2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[1-메틸-2-(메틸페닐아미노)에틸]-3-피리딘카복사미드;
    N-[2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노]에틸]-2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]-벤자미드;
    N-[2-[에틸(2-메틸페닐)아미노]에틸]-2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리딘카복사미드;
    2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]-N-[2-[(2-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드;
    2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]-N-[2-(2-피라지닐아미노)에틸]-벤자미드;
    N-[2-[에틸(2-메틸페닐)아미노]에틸]-2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]-벤자미드;
    N-[1-메틸-2-(메틸페닐아미노)에틸]-2-[(2-티에닐메틸)티오]-벤자미드;
    2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[에틸(2-메틸페닐)아미노]에틸]-3-피리딘카복사미드;
    2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-(메틸페닐아미노)프로필]-3-피리딘카복사미드;
    2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]-N-[2-(4-퀴나졸리닐아미노)에틸]-벤자미드;
    2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-(2-피리미디닐아미노)에틸]-벤자미드;
    2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸]-3-피리딘카복사미드;
    N-[2-(메틸페닐아미노)프로필]-2-[(4-티아졸릴메틸)티오]-벤자미드;
    N-[2-[(3,5-디클로로-2-피리디닐)아미노]에틸]-2-[(4-티아졸릴메틸)티오]-벤자미드;
    N-[2-[에틸(3-메틸페닐)아미노]에틸]-2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]-벤자미드;
    2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]-N-[2-[(4-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드;
    N-[2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노]에틸]-2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]-벤자미드;
    2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[(5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)아미노]에틸]-벤자미드;
    N-[2-(메틸페닐아미노)프로필]-2-[(2-티에닐메틸)티오]-벤자미드;
    2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]-N-[2-[(2-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드;
    2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]-N-[2- (메틸페닐아미노)프로필]-벤자미드;
    2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]-N-[2-[(4-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드;
    N-[2-[(2-시아노-3-플루오로페닐)아미노]에틸]-2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리딘카복사미드;
    2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]-N-[2-[(2-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드;
    N-[2-[(3-시아노-2-피리디닐)아미노]에틸]-2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]-벤자미드;
    2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-N-[2-[(4-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드;
    2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-N-[2-[에틸(2-메틸페닐)아미노]에틸]-벤자미드;
    2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-N-[2-[에틸(3-메틸페닐)아미노]에틸]-벤자미드;
    N-[2-[(3-시아노-2-피리디닐)아미노]에틸]-2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-벤자미드;
    N-[2-[[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아미노]에틸]-2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-벤자미드;
    N-[2-(메틸페닐아미노)에틸]-2-(4-티아졸릴메톡시)-벤자미드;
    N-[2-(메틸페닐아미노)프로필]-2-(4-티아졸릴메톡시)-벤자미드;
    2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]-N-[2-[(2-니트로페닐)아미노]에틸]-벤자미드;
    2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-N-[2-(2-피리미디닐아미노)에틸]-벤자미드;
    2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-N-[1-메틸-2-(메틸페닐아미노)에틸]-벤자미드;
    2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]-N-[2-[(6-메틸-3-피리다지닐)아미노]에틸]-벤자미드;
    2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]-N-[2-[[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노]에틸]-벤자미드;
    N-(4-플루오로페닐)-4-[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    4-[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]벤조일]-N-(4-플루오로페닐)-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2,3-디메틸페닐)-4-[[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]카르보닐]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-4-[2-[(3-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2-클로로페닐)-4-[2-[(3-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2,3-디메틸페닐)-4-[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2-에틸페닐)-4-[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2-클로로페닐)-4-[2-[(2-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-페닐-4-[2-[(3-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2-클로로페닐)-4-[[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]카르보닐]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-4-[2-[(3-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    4-[[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]카르보닐]-N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-1-피페라진아세트아미드;
    N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-4-[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2-에틸페닐)-4-[2-[(3-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2-클로로페닐)-4-[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2,3-디메틸페닐)-4-[2-[(2-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    4-[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]벤조일]-N-(2-에틸페닐)-1-피페라진아세트아미드;
    N-페닐-4-[2-[(2-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2-클로로페닐)-4-[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    4-[2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]벤조일]-N-페닐-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2,3-디메틸페닐)-4-[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2,3-디메틸페닐)-4-[2-[(2-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-4-[2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-페닐-4-[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    4-[[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]카르보닐]-N-(4-메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드;
    N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-4-[2-[(2-티에닐메틸)티오]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2-에틸페닐)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2,3-디메틸페닐)-4-[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2-클로로페닐)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(3-플루오로페닐)-4-[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(4-메틸페닐)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(5-메틸-3-이속사졸릴)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2,3-디메틸페닐)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    4-[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]벤조일]-N-(2-에틸페닐)-1-피페라진아세트아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-4-[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-4-[2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    4-[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]벤조일]-N-(4-메틸페닐)-1-피페라진아세트아미드;
    N-(2-에틸페닐)-4-[2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]벤조일]-1-피페라진아세트아미드;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐](4-페닐-1-피페라지닐)-메타논;
    [4-(3-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐](4-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-1-피페라지닐)-메타논;
    [4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐][4-(5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐]-메타논;
    [4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐](4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)-메타논;
    [2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐](4-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-1-피페라지닐)-메타논;
    [2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐][4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    6-[4-[2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]벤조일]-1-피페라지닐]-3-피리딘카르보니트릴;
    [4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐][2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐]-메타논;
    2-[4-[2-[(4-티아졸릴메틸)티오]벤조일]-1-피페라지닐]-4-피리딘카르보니트릴;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐](4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)-메타논;
    [4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논;
    [4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [4-(4-클로로-2-니트로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [4-(6-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[(3-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-[3- (트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐][4-(2-티아졸릴)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(5-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논;
    [2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐](4-페닐-1-피페라지닐)-메타논;
    [2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐][4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐](4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(5-니트로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(3-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    2-[(3-티에닐메틸)티오]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(2-푸라닐메틸)티오]페닐][4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐][4-(2-티아졸릴)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-
    [4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐][2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(3-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐](4-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-1-피페라지닐)-메타논;
    [4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [4-[6-메틸-2-(1-메틸에틸)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐]-메타논;
    [4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(2-티아졸릴)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(3-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐](4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)-메타논;
    [4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논;
    [2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(5-니트로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논;
    [4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[(3-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [4-(2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-3-푸란카르복실산;
    [2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐][4-[3- (트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐]-메타논;
    [4-(4-클로로-2-니트로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [4-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-1-피페라지닐][2-[(3-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(3-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    2-[4-[[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]카르보닐]-1-피페라지닐]-3-피리딘카르보니트릴;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[(4-티아졸릴메틸)티오]페닐]-메타논;
    [4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논;
    [2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐](4-페닐-1-피페라지닐)-메타논;
    [2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [4-(2-티아졸릴)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐](4-페닐-1-피페라지닐)-메타논;
    (4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)[2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [4-(4-클로로-2-니트로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논;
    [4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [4-(5-브로모-2-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(3-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐][2- [(4-티아졸릴메틸)티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-티아졸릴)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(3-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(5-브로모-2-피리미디닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐](4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [4-[(4-클로로페닐)메틸]-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐]-메타논;
    (4-페닐-1-피페라지닐)[2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐](4-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-1-피페라지닐)-메타논;
    [4-(4-클로로-2-니트로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐][4-(5-니트로-2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]티오]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]페닐][4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [4-(3-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [4-(3,5-디클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[(2-티에닐메틸)티오]페닐]-메타논;
    2-[4-[[2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐]카르보닐]-1-피페라지닐]-4-피리딘카르보니트릴;
    [4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐][2-[[(2-메틸-4-티아졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-5-이속사졸릴)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐][4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐][4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[[(5-메틸-3-이속사졸릴)메틸]티오]-3-피리디닐][4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐][2-[[(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]티오]페닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐][4-[2-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-(4-티아졸릴메톡시)페닐][4-(2-티아졸릴)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐](4-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일-1-피페라지닐)-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-피라지닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐](4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)-메타논;
    [4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐][2-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메톡시]페닐]-메타논;
    [4-(3-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐]-메타논;
    [2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]페닐](4-페닐-1-피페라지닐)-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    2-[4-[2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]벤조일]-1-피페라지닐]-3-피리딘카르보니트릴;
    [4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐][2-[[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시]페닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(5-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐][2-[[3-(4-메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메톡시]페닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(3,5-디클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-(4-티아졸릴메톡시)페닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(4-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    2-플루오로-6-[4-[2-(4-티아졸릴메톡시)벤조일]-1-피페라지닐]-벤조니트릴;
    [4-(4-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐]-메타논;
    [2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐][4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(3-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-피리디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(5-클로로-2-메틸페닐)-1-피페라지닐][2-(4-티아졸릴메톡시)페닐]-메타논;
    [4-(2-클로로페닐)-1-피페라지닐][2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐]-메타논;
    [4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐][2-(4-티아졸릴메톡시)페닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-하이드록시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐][4-(4-니트로페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(4-하이드록시페닐)-1-피페라지닐][2-(4-티아졸릴메톡시)페닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐](4-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일-1-피페라지닐)-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(4-플루오로페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(3-메틸페닐)-1-피페라지닐][2-(4-티아졸릴메톡시)페닐]-메타논;
    [4-(2,3-디메틸페닐)-1-피페라지닐][2-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메톡시]페닐]-메타논;
    [4-(5-클로로-2-피리디닐)-1-피페라지닐][2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐](4-페닐-1-피페라지닐)-메타논;
    [2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]페닐][4-[3- (트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-(2,6-디메틸-4-피리미디닐)-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(4-클로로-2-니트로페닐)-1-피페라지닐][2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐]-메타논;
    [2-[(3,5-디메틸-4-이속사졸릴)메톡시]페닐][4-[6-메틸-2-(1-메틸에틸)-4-피리미디닐]-1-피페라지닐]-메타논;
    [4-(2-에톡시페닐)-1-피페라지닐][2-[(2-메틸-4-티아졸릴)메톡시]페닐]-메타논이 아닌
    화학식 I의 화합물 또는 이것들의 염.
  38. 제37항에 있어서, Y는 S, S(=O) 또는 S(=O)2인 화합물.
  39. 제37항에 있어서, Y는 S인 화합물.
  40. 제37항에 있어서, Y는 O인 화합물.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페라진을 형성하고, L은 존재하지 않거나 -L2C(=O)NRbL3-이되, 여기서 피페리지닐은 하나 이상의 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  42. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페리지닐을 형성하고, L은 -L2C(=O)NRbL3-이되, 여기서 피페리지닐은 하나 이상의 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  43. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페리지닐을 형성하고, L은 -L2C(=O)NRbL3-인 화합물.
  44. 제37항에 있어서, 하기 화학식 Ia
    [화학식 Ia]
    Figure pct00396

    의 화합물 또는 이의 염인 화합물.
  45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -CH2-인 화합물.
  46. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, L3는 존재하지 않거나 -(C1-C6)알킬-인 화합물.
  47. 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, L3는 존재하지 않거나 -CH2-인 화합물.
  48. 제37항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, Rb는 수소, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  49. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는, 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페리지닐을 형성하고, L은 존재하지 않되, 여기서 피페리지닐은 하나 이상의 할로겐, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  50. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 이것들이 부착되어 있는 원자들과 함께 피페리지닐을 형성하고, L은 존재하지 않는 화합물.
  51. 제37항에 있어서, 하기 화학식 Ib
    [화학식 Ib]
    Figure pct00397

    의 화합물 또는 이의 염인 화합물.
  52. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R3는 수소이고, 각각의 R4는 수소인 화합물.
  53. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소 또는 (C1-C4)알킬이고, R2는 수소 또는 (C1-C4)알킬이며, L은 존재하지 않는 화합물.
  54. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소이고, R2는 수소이며, L은 존재하지 않는 화합물.
  55. 제37항에 있어서, 하기 화학식 Ic
    [화학식 Ic]
    Figure pct00398

    의 화합물 또는 이의 염인 화합물.
  56. 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CRa1이고, X2는 CRa2이며, X3는 CRa3이고, X4는 CRa4인 화합물.
  57. 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 CH이고, X2는 CH이며, X3는 CH이고, X4는 CH인 화합물.
  58. 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고, X2는 CRa2이며, X3는 CRa3이고, X4는 CRa4인 화합물.
  59. 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고, X2는 CH이며, X3는 CH이고, X4는 CH인 화합물.
  60. 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고, X2는 CRa2이며, X3는 N이고, X4는 CRa4인 화합물.
  61. 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 N이고, X2는 CH이며, X3는 N이고, X4는 CH인 화합물.
  62. 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 5원 헤테로아릴로서, 이 경우 Z 중 임의의 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  63. 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 5원 헤테로아릴로서, 이 경우 Z 중 임의의 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 치환되는 화합물.
  64. 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 6원 헤테로아릴로서, 이 경우 Z 중 임의의 6원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  65. 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 5원 헤테로아릴로서, 여기서 헤테로아릴 고리는 탄소, 산소 및 질소로부터 선택되는 원자를 포함하고, Z 중 임의의 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  66. 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 5원 헤테로아릴이되, 여기서 헤테로아릴 고리는 탄소, 산소 및 질소로부터 선택되는 원자를 포함하고, Z 중 임의의 5원 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 치환되는 화합물.
  67. 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 이속사졸릴이되, Z 중 임의의 이속사졸릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 방법.
  68. 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 이속사졸릴이되, Z 중 임의의 이속사졸릴은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 치환되는 방법.
  69. 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일로서, 이 경우, Z 중 임의의 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일은 하나 이상의 (C1-C4)알킬로 선택적으로 치환되는 방법.
  70. 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일로서, 이 경우, Z 중 임의의 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 또는 이속사졸-5-일은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  71. 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z는
    Figure pct00399
    인 화합물.
  72. 제37항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, M은 페닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 벤조이미다졸릴 또는 피리미디닐로서, 여기서 M 중 임의의 페닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 벤조이미다졸릴 또는 피리미디닐은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  73. 제37항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, M은 페닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 벤족사졸릴, 티아졸릴 또는 피리미디닐로서, 여기서 M 중 임의의 페닐, 벤조티아졸릴, 피리디닐, 벤족사졸릴, 티아졸릴 또는 피리미디닐은 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, -OH, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, -O(C1-C4)알킬 또는 -O(C1-C4)할로알킬로 선택적으로 치환되는 화합물.
  74. 제37항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, M은
    Figure pct00400

    Figure pct00401

    Figure pct00402

    Figure pct00403

    Figure pct00404

    Figure pct00405
    인 화합물.
  75. 제37항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 잔기 -L-M은,
    Figure pct00406

    Figure pct00407

    Figure pct00408

    Figure pct00409

    Figure pct00410
    인 화합물.
  76. 제37항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 잔기
    Figure pct00411
    는
    Figure pct00412

    Figure pct00413

    Figure pct00414

    Figure pct00415
    인 화합물.
  77. 제37항에 있어서, 화합물은
    Figure pct00416

    Figure pct00417

    Figure pct00418

    Figure pct00419

    Figure pct00420

    또는 이의 염인 화합물.
  78. Figure pct00421

    Figure pct00422

    Figure pct00423

    또는 이것들의 염인 화합물.
  79. 제37항 내지 제78항 중 어느 한 항에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과, 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  80. 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집의 치료를 필요로 하는 포유동물에 제37항 내지 제78항 중 어느 한 항에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집의 치료를 필요로 하는 포유동물에 있어서 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집을 치료하기 위한 방법.
  81. 제80항에 있어서, 암은 유방암 또는 비소세포 폐암인 방법.
  82. 제80항에 있어서, 바이러스 감염은 HIV 감염 또는 지카 바이러스 감염인 방법.
  83. 제80항에 있어서, 혈전 병증은 심장마비, 뇌졸중, 혈전성색전증 또는 심부정맥혈전증인 방법.
  84. 의학적 치료법에 사용되기 위한, 제1항 내지 제32항 및 제37항 내지 제78항 중 어느 한 항에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  85. 제1항 내지 제32항 및 제37항 내지 제78항 중 어느 한 항에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의, 포유동물에 있어서 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집을 치료하기 위한 의약품을 제조하기 위한 용도.
  86. 포유동물에 있어서 암, 바이러스 감염, 혈전 병증 또는 혈소판 응집의 예방적 또는 치료적 치료방법에 사용되기 위한, 제1항 내지 제32항 및 제37항 내지 제78항 중 어느 한 항에 기술된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  87. 본원에 기술된 바와 같은 화합물 또는 방법.
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