CN110337293A - 治疗性化合物 - Google Patents

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Abstract

披露了某些具有式I的化合物：I，以及包括其药学上可接受的盐在内的盐。还披露了包含具有式I的化合物的药物组合物、用于制备具有式I的化合物的方法、可用于制备具有式I的化合物的中间体、以及使用具有式I的化合物的治疗方法。

Description

治疗性化合物
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2016年6月20日提交的美国申请序列号62/352,499的优先权权益，该美国申请通过引用并入本文。
背景技术
TAM受体(Tyro-3、Axl和Mer)是三种同源I型受体酪氨酸激酶(RTK)家族，其在生理过程和病理生理过程中具有复杂且多因子的作用。(Mer和MerTK遍及本文件可互换地使用。)所有三种TAM都具有高度保守的细胞内激酶结构域和较不保守的细胞外区域，该细胞外区域的特征在于两个串联的免疫球蛋白样(Ig)结构域和两个串联的纤连蛋白III型重复(Graham D.K.等人,Nature reviews Cancer[自然癌症综述]2014年12月；14(12):769-785；Lemke G.,Biology of the TAM receptors[TAM受体的生物学].Cold Spring Harborperspectives in biology[冷泉港实验室生物学展望]2013年11月；5(11):a009076；VermaA.等人,Molecular cancer therapeutics[分子癌症治疗学]2011年10月；10(10):1763-1773)。TAM的主要配体是维生素K依赖性可溶性蛋白生长停滞特异性6(Gas6)和蛋白S(Pros1)，其与串联Ig1(主要接触)和Ig2(次要接触)结构域相互作用以触发受体二聚化和激活。与Gas6LG1和LG2复合的Axl Ig1/Ig2二重体(duet)的晶体结构已通过X射线晶体学在分辨率下解析(PDB参考代码2C5D)，确认了高亲和力配体结合所必需的配体-受体界面的主要特征。
在功能上，TAM受体对于胚胎发育不是必要的，并且Tyro、Axl和Mer的三重敲除贯穿出生后的生命期具有令人惊讶的不显著表型。然而，在成年期，尤其是青春期后，三重敲除小鼠会出现广泛的全身性炎症，其特征部分地在于骨髓衍生细胞中Toll样受体(TLR)的负调节丧失(Rothlin C.V.等人,Annual review of immunology[免疫学年评]2015；33:355-391；Rothlin C.V.等人,Cell[细胞]2007年12月14日；131(6):1124-113)，和驱动年龄依赖性自身免疫的促炎细胞因子的组成型升高(Lu Q.,Lemke G.,Science[科学]2001年7月13日；293(5528):306-311)。随后的研究显示，TAM具有作为稳态受体的专门功能，这些稳态受体在凋亡细胞的清除和炎症的消退中起作用(综述于Graham D.K.,Nature reviewsCancer[自然癌症综述]中)。Tyro-3、Axl或Mer的单个敲除共享有上述炎症增强和免疫亚群过度激活效应中的一些，尽管具有较温和的表型结果，这部分是由于TAM在不同免疫亚群，诸如巨噬细胞(M1相对于M2)、树突细胞(DC)、自然杀伤细胞(NK细胞)、上皮细胞亚群和淋巴细胞诸如CD4+T细胞中的非重叠表达(Seitz H.M.等人,Journal of immunology[免疫学杂志]2007年5月1日；178(9):5635-5642)。缺乏Mer的小鼠在外周组织中显示出凋亡细胞的巨噬细胞(M2)依赖性清除的显著损伤(Cohen P.L.等人,The Journal of experimentalmedicine[实验医学杂志]2002年7月1日；196(1):135-140；Scott R.S.等人,Nature[自然]2001年5月10日；411(6834):207-211)以及由于视网膜色素上皮细胞(RPE)对处置的杆体外部片段的缺陷性清除导致的视网膜色素变性(Duncan J.L.等人,Invest Ophthalmol VisSci[眼科研究与视力学]2003年2月；44(2):826-838；Finnemann S.C.等人,Advances inexperimental medicine and biology[实验医学与生物学进展]2006；572:499-503)。
除了它们在生理条件下在凋亡细胞清除和组织稳态中的稳态作用之外，所有三种TAM受体经常在人类癌症中过表达，并且临床上与侵略性肿瘤进展和不良的存活结果相关(综述于Graham D.K.,Nature reviews Cancer[自然癌症综述]中)。TAM的过表达可以驱动造血癌和实体癌两者中的常规致癌信号传导和存活途径(Linger R.M.等人,Advances incancer research[癌症研究进展]2008；100:35-83；Linger R.M.等人,Blood[血液]2013年8月29日；122(9):1599-1609)，并且还可以诱导内在抗药性(Keating A.K.等人,Molecularcancer therapeutics[分子癌症治疗学]2010年5月；9(5):1298-1307；Linger R.M.等人,Oncogene[致癌基因]2013年7月18日；32(29):3420-3431)，该内在抗药性包括对针对EGFR(吉非替尼(Gefitinib))和Met(BMS 777607)的第一线TKI的获得性抗性(Zhang Z.等人,Lee Nature genetics[自然遗传学]2012年8月；44(8):852-860)。此外，TAM(特别是Axl和Mer)在肿瘤浸润的骨髓衍生细胞诸如巨噬细胞、DC和NK细胞上表达，并且已被鉴定为抗肿瘤免疫的抑制物。实际上，经由遗传消融或经由基于靶向TKI的治疗剂抑制TAM表达/功能改善了总体肿瘤免疫，这表明TAM可以充当类似于CTLA-4、PD-1和PD-L1的检查点抑制剂。因此，TAM拮抗剂可以具有机会性双靶特异性，最初用于靶向癌细胞上的过表达/激活的TAM，并且其次是作为浸润性先天免疫细胞上的免疫检查点抑制剂以阻断耐受性。
与将TAM与癌症患者不良结果联系在一起的临床证据一致，近年来对开发呈小分子TKI、拮抗单克隆抗体(mAb)和融合蛋白(Axl-Fc)(充当受体陷阱以中和TAM配体)形式的TAM治疗剂有极大的兴趣，其中每一种TAM治疗剂具有不同的作用模式和具体的优点和缺点。在此我们借助于开发和表征阻断Gas6LG结构域与细胞外区域Axl中的主要Ig1结构域结合的新颖小分子抑制剂(SMI)描述了抑制TAM受体的第四种方法。采用合理的(计算机辅助的)药物设计的方法，我们发现并表征了一系列聚焦的SMI，其靶向Gas6的LG结构域与Axl的Ig1结构域之间的主要相互作用位点附近的疏水性口袋并且以亚微摩尔活性抑制天然受体和Axl报告基因品系。另外，这些化合物抑制表达Axl的细胞系中的Gas6诱导型运动性和侵袭，并且抑制肺癌小鼠异种移植模型中的肿瘤生长。这些观察结果确认Ig1结构域/Gas6界面是用于开发小分子Ig1抑制剂的有吸引力的靶标，并且提供了在病理生理条件下靶向TAM的新颖方法。
因此，需要治疗癌症或刺激HIV患者中的免疫应答或治疗其他疾病或病状诸如血栓形成、血小板聚集或病毒感染(例如寨卡病毒)的治疗剂和方法。
发明内容
一个实施方案提供了一种用于在有需要的哺乳动物中治疗癌症、病毒感染、血栓形成事件、或血小板聚集的方法，该方法包括向该有需要的哺乳动物给予具有式I的化合物：
其中：
X1是N或CRa1，X2是N或CRa2，X3是N或CRa3，X4是N或CRa4，前提条件是X1、X2、X3或X4中不超过两个是N；
每个Ra1、Ra2、Ra3和Ra4独立地是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基；
Y是S、S(＝O)、S(＝O)2、或O；
Z是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中Z的任何苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
R1是氢或(C1-C4)烷基，并且R2是氢或(C1-C4)烷基，或者R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基，其中该哌嗪基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
每个R3独立地是氢或(C1-C4)烷基；
每个R4独立地是氢或(C1-C4)烷基；
L不存在、是L1或-L2C(＝O)NRbL3-；
L1是-(C1-C6)烷基-，任选地被一个或多个卤素或氧代基取代；
L2不存在或是-(C1-C6)烷基-，任选地被一个或多个卤素取代；
L3不存在或是-(C1-C6)烷基-，任选地被一个或多个卤素取代；
Rb是氢或(C1-C4)烷基；并且
M是芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环，其中M的任何芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了新颖的具有式I的化合物：
其中：
X1是N或CRa1，X2是N或CRa2，X3是N或CRa3，X4是N或CRa4，前提条件是X1、X2、X3或X4中不超过两个是N；
每个Ra1、Ra2、Ra3和Ra4独立地是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基；
Y是S、S(＝O)、S(＝O)2、或O；
Z是5元杂芳基或6元杂芳基，其中Z的任何5元杂芳基或6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
R1是氢或(C1-C4)烷基，R2是氢或(C1-C4)烷基，并且L不存在；或者R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪并且L不存在或是-L2C(＝O)NRbL3-，其中该哌嗪基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
每个R3独立地是氢或(C1-C4)烷基；
每个R4独立地是氢或(C1-C4)烷基；
L2是-(C1-C6)烷基-，任选地被一个或多个卤素取代；
L3不存在或是-(C1-C6)烷基-，任选地被一个或多个卤素取代；
Rb是氢或(C1-C4)烷基；并且
M是芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环，其中M的任何芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
或其盐。
一个实施方案提供了药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
一个实施方案提供了在动物(例如，哺乳动物诸如人类)中治疗癌症、病毒感染、血栓形成事件、或血小板聚集的方法，该方法包括向有需要的动物给予如本文所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了如本文所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐用于在药物治疗中使用。
一个实施方案提供了如本文所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐用于预防性或治疗性治疗癌症、病毒感染、血栓形成事件、或血小板聚集。
一个实施方案提供了如本文所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于在动物(例如，哺乳动物诸如人类)中治疗癌症、病毒感染、血栓形成事件、或血小板聚集的药物的用途。
一个实施方案提供了包含标记的如本文所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的生物标志物，该生物标志物用于制备用于在动物(例如，哺乳动物诸如人类)中治疗癌症、病毒感染、血栓形成事件、或血小板聚集的药物。
一个实施方案提供了用于诊断疾病或病症的方法，该方法包括向动物(例如，哺乳动物诸如人类)给予包含标记的如本文所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐的生物标志物。
一个实施方案提供了本文所披露的可用于制备具有式I的化合物或其盐的方法和中间体。
附图说明
图1示出了某些化合物。
图2A示出了用于估计化合物1I的IC50值的剂量-应答测定的结果。
图2B示出了用于估计化合物1Q的IC50值的剂量-应答测定的结果。
图3证实了化合物1Q和1I两者均作用于所有三种TAM受体激酶：Tyro3、Axl、Mer。
图4示出了某些测试化合物(10μM)对hAxl/γR1报告细胞的Gas6诱导型激活的抑制。
图5A说明了化合物抑制Axl阳性人乳腺癌细胞系MBA-MD-231中天然Axl的激活(磷酸化)。
图5B说明了化合物抑制Axl阳性人肺癌细胞系H1299中天然Axl的激活(磷酸化)。
图6A示出了揭示化合物1Q和1I抑制MDA-MB-231癌细胞的迁移的能力的曲线图。
图6B示出了揭示化合物1Q和1I与可溶性Axl(sAxl)相比抑制H1299癌细胞的迁移的能力的曲线图。
图6C示出了用化合物1I或1Q预处理H1299细胞强力抑制了通过8mm孔(transwell)的Gas6诱导型运动性。
图6D示出了用化合物1I或1Q预处理H1299细胞强力抑制了克隆发生性生长。
图7A描绘了用于在毒性和功效研究中采用的小鼠的给药方案。
图7B示出了以100mg/kg IP给药的化合物1I或1Q对小鼠体重的影响。相对于媒介物不存在影响是化合物为无毒的一种指示。
图7C示出了以300mg/kg IP给药的化合物1Q对小鼠体重的影响。相对于媒介物不存在影响是化合物为无毒的一种指示。
图7D证实了以100mg/kg IP给药的化合物1Q或1I抑制小鼠中的肿瘤生长(体积)的能力。
图7E证实了以300mg/kg IP给药的化合物1Q抑制小鼠中的肿瘤生长(体积)的能力。
图8证实了用以200mg/kg每日一次IP给药的化合物1Q治疗三天导致静脉血栓栓塞(VTE)小鼠模型中血栓大小减小约37.3％并且导致癌症相关的VTE小鼠模型中血栓大小减小45％。
具体实施方式
除非另有描述，否则使用以下定义。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴以及碘。
术语“烷基”是直链或支链的饱和烃。例如，烷基基团可以具有1至8个碳原子(即(C1-C8)烷基)或1至6个碳原子(即(C1-C6)烷基)或1至4个碳原子。如本文所用，烷基基团可以用作接头(例如，连接具有式I的化合物的两个或更多个片段)。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，其中一个或多个氢原子各自被卤代取代基替代。例如，(C1-C6)卤代烷基是(C1-C6)烷基，其中一个或多个氢原子已被卤代取代基替代。这样的范围包括烷基基团上的一个卤代取代基以完成烷基基团的卤化。
如本文所用，术语“芳基”是指单个芳族环或双环或多环。例如，芳基基团可以具有6至20个碳原子、6至14个碳原子、6至12个碳原子、或6至10个碳原子。芳基包括苯基或具有约9至14个原子或9-10个原子的邻位稠合的双环或多环基团，其中至少一个环是芳族的(例如，与一个或多个芳基或碳环稠合的芳基)。此类双环或多环可以任选地在双环或多环的任何碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基基团取代。应理解，如上所定义的双环或多环基团的附接点可以位于环的任何位置，包括环的芳基或碳环部分。示例性芳基基团包括但不限于苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。
如本文所用，术语“杂芳基”是指单个芳族环或多个稠环。该术语包括在环中具有从约1至6个碳原子和约1-4个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单个芳族环。硫和氮原子也可以以氧化形式存在，前提条件是该环是芳族的。此类环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。该术语还包括多个稠环体系(例如，包含2或3个环的环系)，其中如上所定义的杂芳基基团可以与一个或多个杂芳基(例如，萘啶基)、碳环(例如，5,6,7,8-四氢喹啉基)或芳基(例如吲唑基)稠合以形成多个稠环。此类多个稠环可以任选地在稠环的碳环部分上被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基基团取代。应理解，如上所定义的杂芳基多稠环的附接点可以位于环的任何位置，包括环的杂芳基、芳基或碳环部分。示例性杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、硫茚基、吡咯并吡啶基和吡唑并吡啶基。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”是指单个饱和或部分不饱和的环或多个稠环。该术语包括在环中具有从约1至6个碳原子和从约1至3个选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子的单个饱和或部分不饱和的环(例如，3、4、5、6或7元环)。该环可以被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基基团取代，并且硫和氮原子也可以以其氧化形式存在。此类环包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢呋喃基或哌啶基。该术语还包括多个稠环体系(例如，包含2或3个环的环系)，其中杂环基团(如上所定义)可以与一个或多个杂环(例如，十氢萘啶基(decahydronapthyridinyl))、杂芳基(例如，1,2,3,4-四氢萘啶基)、碳环(例如，十氢喹啉基)或芳基连接至两个相邻原子(稠合杂环)。应理解，如上所定义的杂环多稠环的附接点可以位于环的任何位置，包括环的杂环、杂芳基、芳基或碳环部分。示例性杂环包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基、二氢噁唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并噁嗪基、二氢噁唑基、苯并二氢吡喃基、1,2-二氢吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基(1,3-benzodioxolyl)、1,4-苯并二噁烷基、四氢嘧啶基-2-酮、咪唑烷基-2-酮、吡咯烷基-2-酮、2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹诺酮基、2,5-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基和苯并二氢吡喃-4-酮。
术语“碳环”或“碳环基”是指具有3至7个碳原子作为单环或多环环系的饱和(即环烷基)或部分不饱和(例如环烯基、环二烯基等)的环。在一个实施方案中，碳环是包含3-6个环碳的单环(即(C3-C6)碳环)。碳环包括具有7至12个碳原子作为双环，和具有多至约20个碳原子作为多环的多环碳环，前提条件是多环碳环的最大单环是7个碳原子。术语“螺-双环碳环”是指碳环双环体系，其中双环体系的环连接至单个碳原子(例如，螺戊烷、螺[4,5]癸烷、螺[4.5]癸烷等)。术语“稠合双环碳环”是指碳环双环体系，其中双环体系的环连接至两个相邻碳原子，诸如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]体系，或者9或10个环原子排列为双环[5,6]或[6,6]体系(例如，十氢萘、去桧烷(norsabinane)、去长松针烷(norcarane))。术语“桥连双环碳环”是指碳环双环体系，其中双环体系的环连接至两个非相邻碳(例如，降冰片烷、双环[2.2.2]辛烷等)。“碳环”或“碳环基”可以任选地被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基基团取代。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基。
在某些情况下本文所披露的化合物也可以作为互变异构体存在。尽管仅可以描绘一个非定域共振结构，但是所有此类形式都被设想在本发明的范围内。
本领域技术人员应理解，本发明还包括任何要求保护的化合物，该化合物可以在任一个或所有的原子上以超过天然存在的同位素比值富集一个或多个同位素，诸如但不限于氘(2H或D)。作为非限制性实例，-CH3基团可以被-CD3取代。
本领域技术人员将理解，具有手性中心的本发明化合物可以以光学活性和外消旋的形式存在和分离。一些化合物可以表现出多晶现象。应理解，本发明涵盖本发明化合物的任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式、或其混合物，它们具有本文所述的可用特性，如何制备光学活性形式在本领域中是熟知的(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、由光学活性起始物质合成、通过手性合成、或通过使用手性固定相的色谱分离)。
当本文的化合物式中的键以非立体化学方式(例如扁平)绘制时，键所附接的原子包括所有立体化学可能性。当本文的化合物式中的键以定义的立体化学方式(例如粗体、粗体楔形、虚线或虚线楔形)绘制时，应理解，除非另有指明，则在所描绘的绝对立体异构体中富含该立体化学键所附接的原子。在一个实施方案中，该化合物可以是至少51％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可以是至少60％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可以是至少80％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可以是至少90％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可以是至少95％的所描绘的绝对立体异构体。在另一个实施方案中，该化合物可以是至少99％的所描绘的绝对立体异构体。
除了盐形式之外，本发明提供了呈前药形式的化合物。如本文所用，术语“前药”是指在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明化合物。例如，当将前药置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴剂贮器中时，可以将前药缓慢转化为本发明化合物。
本发明的前药包括其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接至本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于通常由三个字母符号命名的20种天然存在的氨基酸并且还包括磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素(demosine)、异锁链素、γ-羧基谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-羧酸、抑胃酶氨酸、1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、青霉胺、鸟氨酸、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、甲基丙氨酸、对苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸、蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
还涵盖其他类型的前药。例如，本发明化合物的游离羧基基团可以衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，包含游离羟基基团的本发明化合物可以通过将羟基基团转化为诸如但不限于磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯或磷酰氧基甲氧基羰基基团的基团而衍生为前药，如Fleisher,D.等人,(1996)Improved oral drug delivery:solubilitylimitations overcome by the use of prodrugs[改善的口服药物递送：通过使用前药克服溶解度限制]Advanced Drug Delivery Reviews[先进药物递送评论],19:115中所概述的。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，羟基基团的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯也是如此。还涵盖将羟基基团衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基基团可以是任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代的烷基酯，或其中酰基基团是如上所述的氨基酸酯。这种类型的前药描述于J.Med.Chem.[药物化学杂志],(1996),39:10中。更具体的实例包括用诸如以下的基团替代醇基团的氢原子：(C1-6)烷酰氧基甲基、1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基基团独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由于除去半缩醛形式的碳水化合物的羟基基团而产生的基团)。
对于前药衍生物的另外实例，参见例如，a)Design of Prodrugs[前药设计],由H.Bundgaard编辑(Elsevier[爱思唯尔],1985)和Methods in Enzymology[酶学方法],第42卷,第309-396页,由K.Widder等人编辑(Academic Press[学术出版社],1985)；b)ATextbook of Drug Design and Development[药物设计和开发教科书],由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章"Design and Application of Prodrugs[前药的设计和应用],"由H.Bundgaard编辑第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard,Advanced DrugDelivery Reviews[高级药物递送评论],8:1-38(1992)；d)H.Bundgaard等人,Journal ofPharmaceutical Sciences[药物科学杂志],77:285(1988)；以及e)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报],32:692(1984)，每个文献特别地通过引用并入本文。
另外，本发明提供了本发明化合物的代谢物。如本文所用，“代谢物”是指通过在体内代谢特定化合物或其盐而产生的产物。此类产物可以例如由给予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、脱酯化、酶促裂解等产生。
代谢产物典型地通过以下方式鉴定：制备本发明化合物的放射性标记(例如，14C或3H)同位素，将该放射性标记同位素以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外给予至动物，诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子，或给予至人，允许足够的时间用于发生代谢(典型地约30秒至30小时)并且从尿液、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物易于分离，因为它们被标记(其他产物通过使用能够结合在代谢物中尚存的表位的抗体来分离)。代谢物结构以常规方式，例如通过MS、LC/MS或NMR分析测定。一般来讲，代谢物的分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。只要原本未在体内发现这些代谢产物，则它们就可用于本发明化合物的治疗性给药的诊断测定。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。一般来讲，溶剂化形式等效于非溶剂化形式，并且旨在被涵盖在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。一般来讲，所有物理形式对于由本发明所设想的用途是等效的并且旨在处于本发明的范围内。
术语“治疗(treat/treatment/treating)”涉及疾病或病症的范围包括抑制疾病或病症、消除疾病或病症、和/或减轻疾病或病症的一种或多种症状。术语“治疗”还指治疗性治疗和/或预防性治疗或预防措施，其中目标是预防或减缓(减轻)不希望的生理变化或紊乱，诸如例如癌症的发展或扩散。例如，有益的或所希望的临床结果包括但不限于症状减轻、疾病或紊乱程度减小、疾病状态或紊乱稳定化(即未恶化)、疾病进展延迟或减缓、疾病状态或紊乱改善或缓和、以及缓解(无论是部分的还是全部的)，无论是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可以意指与不接受治疗情况下的预期存活相比，延长存活。需要治疗的那些包括已患有疾病或紊乱的那些以及易于患上疾病或病症的那些或有待预防疾病或病症的那些。在一个实施方案中，“治疗”不包括预防(preventing/prevention)。
短语“治疗有效量”或“有效量”意指本发明化合物的量，该量(i)治疗或预防特定疾病、病症或紊乱，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或紊乱的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或紊乱的一种或多种症状的发作。对于癌症疗法，功效可以例如通过评估疾病进展时间(TTP)和/或确定应答率(RR)来测量。
如本文所用，术语“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，诸如人类、高等非人灵长类动物、啮齿动物、家畜和农场动物，诸如牛、马、猪、绵羊、狗和猫。在一个实施方案中，患者是人类患者。在一个实施方案中，哺乳动物是人类。在一个实施方案中，患者是人类患者。
短语“治疗有效量”意指本文所述化合物的量，该量(i)治疗或预防特定疾病、病症或紊乱，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病症或紊乱的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或紊乱的一种或多种症状的发作。
以下针对基团、取代基和范围列出的具体实施方案仅用于说明；它们不排除这些基团和取代基的其他定义的实施方案或值或在定义范围内的其他值。应理解，可以组合两个或更多个实施方案。下文列出的实施方案(及其子集)是对于具有式I的化合物(包括本文所述方法中使用的具有式I的化合物)和所有相关式(例如具有式Ia、Ib、Ic、Id的化合物)的实施方案。还应理解，下文列出的实施方案(或其子集)可以被排出在具有式I的化合物(包括如本文所述方法中使用的具有式I的化合物)和所有相关式(例如具有式Ia、Ib、Ic、Id的化合物)之外。
在一个实施方案中，Y是S、S(＝O)、S(＝O)2。
在一个实施方案中，Y是S。
在一个实施方案中，Y是O。
在一个实施方案中，X1是CRa1，X2是CRa2，X3是CRa3，并且X4是CRa4。
在一个实施方案中，X1是CH，X2是CH，X3是CH，并且X4是CH。
在一个实施方案中，X1是N，X2是CRa2，X3是CRa3，并且X4是CRa4。
在一个实施方案中，X1是N，X2是CH，X3是CH，并且X4是CH。
在一个实施方案中，X1是N，X2是CRa2，X3是N，并且X4是CRa4。
在一个实施方案中，X1是N，X2是CH，X3是N，并且X4是CH。
在一个实施方案中，Z是5元杂芳基或6元杂芳基，其中Z的任何5元杂芳基或6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，Z是异噁唑基，其中Z的任何异噁唑基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，Z是异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基，其中Z的任何异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代。
在一个实施方案中，Z是：
在一个实施方案中，R1是氢或(C1-C4)烷基，并且R2是氢或(C1-C4)烷基。
在一个实施方案中，R1是氢并且R2是氢。
在一个实施方案中，R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基，其中该哌嗪基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基。
在一个实施方案中，每个R3是氢，并且每个R4是氢。
在一个实施方案中，L不存在、是-(C1-C6)烷基-、或-L2C(＝O)NRbL3-。
在一个实施方案中，L2是-(C1-C6)烷基-，并且L3不存在或是-(C1-C6)烷基-。
在一个实施方案中，Rb是氢、甲基或乙基。
在一个实施方案中，L不存在。
在一个实施方案中，L是-(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，L不存在、是-(CH2)-、-CH2C(＝O)NHCH2-、-CH2C(＝O)N(CH2CH3)CH2-或-CH2C(＝O)NH-。
在一个实施方案中，M是苯基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基或嘧啶基，其中M的任何苯基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基或嘧啶基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，M是苯基、吗啉基、苯并噻唑基、吡啶基、苯硫基、二氢苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中M的任何苯基、吗啉基、苯并噻唑基、吡啶基、苯硫基、二氢苯并呋喃基或苯并咪唑基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，M是：
在一个实施方案中，具有I式的化合物的残基：
-L-M
是：
在一个实施方案中，具有I式的化合物的残基：
是：
在一个实施方案中，具有式I的化合物是：
或其盐。
在一个实施方案中，具有式I的化合物是：
或其盐。
一个实施方案提供了药物组合物，该药物组合物包含具有式I的化合物：
其中：
X1是N或CRa1，X2是N或CRa2，X3是N或CRa3，X4是N或CRa4，前提条件是X1、X2、X3或X4中不超过两个是N；
每个Ra1、Ra2、Ra3和Ra4独立地是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基；
Y是S、S(＝O)、S(＝O)2、或O；
Z是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中Z的任何苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
R1是氢或(C1-C4)烷基，并且R2是氢或(C1-C4)烷基，或者R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基，其中该哌嗪基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
每个R3独立地是氢或(C1-C4)烷基；
每个R4独立地是氢或(C1-C4)烷基；
L不存在、是L1或-L2C(＝O)NRbL3-；
L1是-(C1-C6)烷基-，任选地被一个或多个卤素或氧代基取代；
L2不存在或是-(C1-C6)烷基-，任选地被一个或多个卤素取代；
L3不存在或是-(C1-C6)烷基-，任选地被一个或多个卤素取代；
Rb是氢或(C1-C4)烷基；并且
M是芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环，其中M的任何芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
或其药学上可接受的盐；以及
药学上可接受的载体，前提条件是该化合物不是[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基](4-苯基-1-哌嗪基)-甲酮或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪，并且L不存在或是-L2C(＝O)NRbL3-，其中该哌嗪基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基，并且L是-L2C(＝O)NRbL3-，其中该哌嗪基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基，并且L是-L2C(＝O)NRbL3-。
一个实施方案提供了具有式Ia的化合物：
或其盐。
在一个实施方案中，L2是-CH2-。
在一个实施方案中，L3不存在或是-(C1-C6)烷基-。
在一个实施方案中，L3不存在或是-CH2-。
在一个实施方案中，Rb是氢、甲基或乙基。
在一个实施方案中，R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基，并且L不存在。
在一个实施方案中，R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基，并且L不存在。
一个实施方案提供了具有式Ib的化合物：
或其盐。
在一个实施方案中，R3是氢，并且每个R4是氢。
在一个实施方案中，R1是氢或(C1-C4)烷基，并且R2是氢或(C1-C4)烷基，并且L不存在。
在一个实施方案中，R1是氢，并且R2是氢并且L不存在。
一个实施方案提供了具有式Ic的化合物：
或其盐。
在一个实施方案中，Z是5元杂芳基，其中Z的任何5元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，Z是5元杂芳基，其中Z的任何5元杂芳基被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，Z是6元杂芳基，其中Z的任何6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，Z是5元杂芳基，其中杂芳基环包括选自碳、氧和氮的原子，并且其中Z的任何5元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，Z是5元杂芳基，其中杂芳基环包括选自碳、氧和氮的原子，并且其中Z的任何5元杂芳基被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，Z是异噁唑基，其中Z的任何异噁唑基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，Z是异噁唑基，其中Z的任何异噁唑基被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，Z是异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基，其中Z的任何异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代。
在一个实施方案中，Z是异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基，其中Z的任何异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，Z是：
在一个实施方案中，M是苯基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基或嘧啶基，其中M的任何苯基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基或嘧啶基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，M是苯基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基或嘧啶基，其中M的任何苯基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基或嘧啶基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，M是：
在一个实施方案中，具有I式的化合物的残基：
-L-M
是：
在一个实施方案中，具有I式的化合物的残基：
是：
一个实施方案提供了为以下项的化合物：
或其盐。
一个实施方案提供了为以下项的化合物：
或其盐。
在一个实施方案中，具有式I或任何相关式(例如，式Ia、Ib、Ic)的化合物不包括以下化合物或其任何子集：
2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]-N-[2-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]乙基]-苯甲酰胺
N-[2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基]乙基]-2-[(3-噻吩基甲基)硫代]-苯甲酰胺
N-[2-[[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]乙基]-2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]-苯甲酰胺
2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基]-苯甲酰胺
N-[2-[(3-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基]-2-[(2-噻吩基甲基)硫代]-苯甲酰胺
2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基]-3-吡啶甲酰胺
N-[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氨基]乙基]-2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]-苯甲酰胺
2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]-N-[2-[(4-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺
N-[2-(2-苯并噻唑基氨基)乙基]-2-[(2-噻吩基甲基)硫代]-苯甲酰胺
N-[2-[(3-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基]-2-[(4-噻唑基甲基)硫代]-苯甲酰胺
2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[(6-甲基-3-哒嗪基)氨基]乙基]-苯甲酰胺
2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]乙基]-3-吡啶甲酰胺
2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺
N-[2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基]-2-[(3-噻吩基甲基)硫代]-苯甲酰胺
2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[1-甲基-2-(甲基苯基氨基)乙基]-3-吡啶甲酰胺
N-[2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基]乙基]-2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]-苯甲酰胺
N-[2-[乙基(2-甲基苯基)氨基]乙基]-2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶甲酰胺
2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]-N-[2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺
2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]-N-[2-(2-吡嗪基氨基)乙基]-苯甲酰胺
N-[2-[乙基(2-甲基苯基)氨基]乙基]-2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]-苯甲酰胺
N-[1-甲基-2-(甲基苯基氨基)乙基]-2-[(2-噻吩基甲基)硫代]-苯甲酰胺
2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[乙基(2-甲基苯基)氨基]乙基]-3-吡啶甲酰胺
2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-(甲基苯基氨基)丙基]-3-吡啶甲酰胺
2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]-N-[2-(4-喹唑啉基氨基)乙基]-苯甲酰胺
2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-(2-嘧啶基氨基)乙基]-苯甲酰胺
2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基]-3-吡啶甲酰胺
N-[2-(甲基苯基氨基)丙基]-2-[(4-噻唑基甲基)硫代]-苯甲酰胺
N-[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氨基]乙基]-2-[(4-噻唑基甲基)硫代]-苯甲酰胺
N-[2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基]-2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]-苯甲酰胺
2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]-N-[2-[(4-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺
N-[2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基]乙基]-2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]-苯甲酰胺
2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[(5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基]乙基]-苯甲酰胺
N-[2-(甲基苯基氨基)丙基]-2-[(2-噻吩基甲基)硫代]-苯甲酰胺
2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]-N-[2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺
2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]-N-[2-(甲基苯基氨基)丙基]-苯甲酰胺
2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[(4-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺
N-[2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基]乙基]-2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶甲酰胺
2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]-N-[2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺
N-[2-[(3-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基]-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-苯甲酰胺
2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-N-[2-[(4-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺
2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-N-[2-[乙基(2-甲基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺
2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-N-[2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺
N-[2-[(3-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基]-2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-苯甲酰胺
N-[2-[[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]乙基]-2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-苯甲酰胺
N-[2-(甲基苯基氨基)乙基]-2-(4-噻唑基甲氧基)-苯甲酰胺
N-[2-(甲基苯基氨基)丙基]-2-(4-噻唑基甲氧基)-苯甲酰胺
2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-N-[2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺
2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-N-[2-(2-嘧啶基氨基)乙基]-苯甲酰胺
2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-N-[1-甲基-2-(甲基苯基氨基)乙基]-苯甲酰胺
2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-N-[2-[(6-甲基-3-哒嗪基)氨基]乙基]-苯甲酰胺
2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]-N-[2-[[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基]-苯甲酰胺
1-哌嗪乙酰胺,N-(4-氟苯基)-4-[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
1-哌嗪乙酰胺,4-[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯甲酰基]-N-(4-氟苯基)-1-哌嗪乙酰胺
N-(2,3-二甲基苯基)-4-[[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]羰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(4-氟苯基)-4-[2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2-氯苯基)-4-[2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2,3-二甲基苯基)-4-[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2-乙基苯基)-4-[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2-氯苯基)-4-[2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-苯基-4-[2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2-氯苯基)-4-[[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]羰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-[2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
4-[[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]羰基]-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-1-哌嗪乙酰胺
N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2-乙基苯基)-4-[2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2-氯苯基)-4-[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2,3-二甲基苯基)-4-[2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]1-哌嗪乙酰胺
4-[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯甲酰基]-N-(2-乙基苯基)-1-哌嗪乙酰胺
N-苯基-4-[2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2-氯苯基)-4-[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
4-[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯甲酰基]-N-苯基-1-哌嗪乙酰胺
N-(2,3-二甲基苯基)-4-[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2,3-二甲基苯基)-4-[2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(4-氟苯基)-4-[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-苯基-4-[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
4-[[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]羰基]-N-(4-甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺
N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-[2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(3-氟苯基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2-乙基苯基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2,3-二甲基苯基)-4-[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2-氯苯基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(3-氟苯基)-4-[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(4-甲基苯基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2,3-二甲基苯基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
4-[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯甲酰基]-N-(2-乙基苯基)-1-哌嗪乙酰胺
N-(4-氟苯基)-4-[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(4-氟苯基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
4-[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基]-N-(4-甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺
N-(2-乙基苯基)-4-[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基](4-苯基-1-哌嗪基)-甲酮
[4-(3-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基](4-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-1-哌嗪基)-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基][4-(5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基](4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基](4-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基][4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
6-[4-[2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪基]-3-吡啶甲腈
[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基][2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基]-甲酮
2-[4-[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪基]-4-吡啶甲腈，
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基](4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2,3-二甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(4-氯-2-硝基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(6-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基][4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基](4-苯基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基][4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基](4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(5-硝基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(2-呋喃基甲基)硫代]苯基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基][4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-
[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基][2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(3-羟苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基](4-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-1-哌嗪基)-甲酮
[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-[6-甲基-2-(1-甲基乙基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(3-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基](4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)-甲酮
[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(5-硝基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-3-呋喃甲酸
[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基][4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮MF
[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(4-氯-2-硝基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-哌嗪基][2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(3-羟苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
2-[4-[[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]羰基]-1-哌嗪基]-3-吡啶甲腈,
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基](4-苯基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基](4-苯基-1-哌嗪基)-甲酮
(4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)[2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(4-氯-2-硝基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(5-溴-2-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基][2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(3-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(5-溴-2-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基](4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2,3-二甲基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-[(4-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
(4-苯基-1-哌嗪基)[2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基](4-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-1-哌嗪基)-甲酮
[4-(4-氯-2-硝基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基][4-(5-硝基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(3-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(3,5-二氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
2-[4-[[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]羰基]-1-哌嗪基]-4-吡啶甲腈
[4-(2,3-二甲基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基][4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基][4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2,3-二甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基][4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-(4-噻唑基甲氧基)苯基][4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基](4-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基](4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)-甲酮
[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基][2-[(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]苯基]-甲酮
[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基]-甲酮
[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯基](4-苯基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
2-[4-[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪基]-3-吡啶甲腈
[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基][2-[[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲氧基]苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基][2-[[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲氧基]苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(3,5-二氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-(4-噻唑基甲氧基)苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
2-氟-6-[4-[2-(4-噻唑基甲氧基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]-苯甲腈
[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基]-甲酮
[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(3-羟苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基][2-(4-噻唑基甲氧基)苯基]-甲酮
[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基]-甲酮
[4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基][2-(4-噻唑基甲氧基)苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基][4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基][2-(4-噻唑基甲氧基)苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基](4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基][2-(4-噻唑基甲氧基)苯基]-甲酮
[4-(2,3-二甲基苯基)-1-哌嗪基][2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基](4-苯基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯基][4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(4-氯-2-硝基苯基)-1-哌嗪基][2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-[6-甲基-2-(1-甲基乙基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基][2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯基]-甲酮
或其盐。
一个实施方案提供了新颖的具有式Id的化合物：
其中：
X1是N或CRa1，X2是N或CRa2，X3是N或CRa3，X4是N或CRa4，前提条件是X1、X2、X3或X4中不超过两个是N；
每个Ra1、Ra2、Ra3和Ra4独立地是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基；
Y是S、S(＝O)、S(＝O)2、或O；
Z是5元杂芳基或6元杂芳基，其中Z的任何5元杂芳基或6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪，其中该哌嗪基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
每个R3独立地是氢或(C1-C4)烷基；
每个R4独立地是氢或(C1-C4)烷基；
L是-(C1-C4)烷基-，任选地被一个或多个卤素取代；并且
M是9-10元杂芳基，其中M的任何9-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
或其盐。
在一个实施方案中，M是9元杂芳基，任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，M是9元杂芳基，其中杂芳基环包括1-3个氮、氧和硫原子，其中杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，M是1H-苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基(benzolthiazolyl)，其中M的任何1H-苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
在一个实施方案中，L部分是-CH2-。
在一个实施方案中，M部分是：
在一个实施方案中，具有式I的化合物的-L-M部分是：
在一个实施方案中，盐是药学上可接受的盐。
用于制备具有式I的化合物的方法作为本发明的实施方案提供。
在化合物具有足够的碱性或酸性的情况下，具有式I的化合物的盐可以用作用于分离或纯化具有式I的化合物的中间体。另外，作为药学上可接受的酸或碱盐给予具有式I的化合物可以是适当的。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”旨在包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的所希望的碱纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠、锌等。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，这些胺包括取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过使中性形式的此类化合物与足够量的所希望的酸纯净地或于适合的惰性溶剂中接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括衍生自以下无机酸的那些，如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等；以及衍生自以下相对无毒的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸的盐，诸如精氨酸盐等；和以下有机酸的盐，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见，例如，Berge,S.M.等人，“Pharmaceutical Salts[药物盐]”Journal ofPharmaceutical Science[药物科学杂志],1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有允许这些化合物转化为碱或酸加成盐的碱性和酸性官能团两者。
具有式I的化合物可以被配制成药物组合物并且以适于所选给药途径(即经口或胃肠外、通过静脉内、肌肉内、局部或皮下途径)的多种形式向哺乳动物宿主(如人患者)给予。在一个实施方案中，具有式I的化合物可以作为具有式I的化合物的前药给予至哺乳动物(例如人类患者)。
因此，本发明化合物可以与药学上可接受的媒介物诸如惰性稀释剂或可同化的食用载体一起全身性给予，例如口服给予。它们可以被封闭在硬壳或软壳明胶胶囊中，可以被压制成片剂，或者可以直接与患者饮食的食物合并。对于口服治疗性给予，活性化合物可以与一种或多种赋形剂组合，并且以可摄入的片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以变化，并且可以合宜地在给定单位剂型重量的约2％至约60％之间。在此类治疗上有用的组合物中活性化合物的量为使得将可以获得有效的剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有以下项：粘合剂，诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，诸如磷酸二钙；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，诸如硬脂酸镁；以及甜味剂诸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或者可以加入调味剂诸如胡椒薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料之外，它还可以含有液体载体，诸如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以作为包衣存在或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂诸如樱桃或橙子香精。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应是药学上可接受的并且在所用量下是基本上无毒的。此外，活性化合物可以掺入到缓释制剂和装置中。
活性化合物还可以通过输注或注射进行静脉内或腹膜内给予。活性化合物或其盐的溶液可以在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物中以及油中制备。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射或输注的药物剂型可以包括无菌水性溶液或分散体或包含活性成分的无菌粉末，这些无菌粉末适于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散体，任选地包封在脂质体中。在所有情况下，最终的剂型应该在制造和储存的条件下是无菌的、流体的并且稳定的。液体载体或媒介物可以是包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯及其合适的混合物的溶剂或液体分散介质。适当流动性可以例如通过形成脂质体、通过在分散体的情况下维持所需粒径或者通过使用表面活性剂来维持。对微生物作用的防止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞(thimerosal)等)来实现。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，使可注射组合物的吸收延长。
无菌可注射溶液是通过将活性化合物以所要求的量与以上枚举的各种其他成分(根据需要)合并在适当的溶剂中、随后进行过滤灭菌来制备的。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加存在于先前无菌过滤溶液中的任何另外的所需成分的粉末。
对于局部给予，本发明化合物可以以纯的形式施用，即，当它们是液体时。然而，通常希望将它们与皮肤病学上可接受的载体组合以作为组合物或配制品给予至皮肤，该载体可以是固体或液体。
有用的固体载体包括精细分散的固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中本发明化合物可以以有效水平溶解或分散，任选地借助于无毒表面活性剂。可以添加佐剂诸如芳香剂和另外的抗微生物剂，以针对给定用途优化特性。所得的液体组合物可以从吸收垫中施用、用于浸渍绷带和其他敷料或者使用泵型或气溶胶喷雾器喷射在受影响区域上。
增稠剂诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物材料也可以与液体载体一起采用，以形成可涂抹的糊剂、凝胶、软膏剂、肥皂等，以直接施用于使用者的皮肤上。
可以用于将具有式I的化合物递送至皮肤的有用皮肤病学组合物的实例是本领域已知的；例如参见Jacquet等人(美国专利号4,608,392)、Geria(美国专利号4,992,478)、Smith等人(美国专利号4,559,157)和Wortzman(美国专利号4,820,508)。
具有式I的化合物的有用剂量可以通过将其体外活性和在动物模型中的体内活性进行比较来测定。将用于小鼠和其他动物中的有效剂量外推至人类的方法是本领域已知的；例如，参见美国专利号4,938,949。
用于治疗所需的化合物、或其活性盐或衍生物的量不仅随着所选择的特定盐，还随着给予途径、所治疗病症的性质以及患者的年龄和状况而变化，并且最终将由主治医师或临床医生决定。
然而，一般来讲，合适的剂量为在从约0.5至约100mg/kg，例如，每天从约10至约75mg/kg体重，诸如每天3至约50mg/千克接受者体重的范围内，优选在6至90mg/kg/天的范围内，最优选在15至60mg/kg/天的范围内。
将该化合物方便地以单位剂型配制；例如，每单位剂型含有5至1000mg、或10至750mg、或50至500mg的活性成分。在一个实施方案中，本发明提供了以这种单位剂型配制的包含本发明化合物的组合物。
所需剂量可以方便地以单剂量提供或以适当间隔给予的分次剂量提供，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。亚剂量本身可以进一步分成例如许多离散的松散间隔的给予；诸如，从吹入器中多次吸入或通过将多滴滴剂施加于眼睛内。
在一些实施方案中，将本文所披露的一种或多种化合物与一种或多种其他活性治疗剂共同给予。本文所披露的化合物与一种或多种其他活性治疗剂的共同给予通常是指本文所披露的化合物和一种或多种其他活性治疗剂的同时或相继的给予，这样使得治疗有效量的本文所披露的化合物和一种或多种其他活性治疗剂均存在于患者的体内。
在一些实施方案中，通过将本文所披露的化合物与其他治疗剂以单位剂型组合用于同时或相继给予至患者来将本文所披露的化合物中的一种或多种与一种或多种活性治疗剂共同给予。因此，这种组合疗法可以作为同时或相继的方案来给予。当相继给予时，该组合可以在两次或更多次给予中进行给予。
已经在若干种肿瘤类型中注意到TAM(Tyro-3、Axl和Mer)受体酪氨酸激酶和配体的表达和功能。因此，本文所述的具有式I的化合物(或其盐)可以用于治疗动物(例如哺乳动物，诸如人类，包括人类患者)中的癌症。
因此，一个实施方案提供了用于治疗选自下文紧接段落中讨论的癌症中的癌症的方法。
Axl异位表达或过表达已在以下中注意到：急性髓性白血病1-4、慢性髓性白血病1、B细胞慢性淋巴细胞白血病5、肺癌6-10、成胶质细胞瘤11-13、乳腺癌14-17、结肠直肠癌18-20、胃癌21,22、胰腺癌23-25、食道癌26、黑素瘤27-31、鳞状细胞皮肤癌32、前列腺癌33,34、子宫内膜癌35、卵巢癌36-38、口腔鳞癌39、甲状腺癌40-43、膀胱癌44、肾癌45-47、神经鞘瘤48、间皮瘤49,50、卡波西肉瘤51和骨肉瘤52,53。
Axl预后意义已在以下中注意到：急性髓性白血病2,3、肺癌54、成胶质细胞瘤12、骨肉瘤52、口腔鳞状细胞癌39、乳腺癌17、头颈癌55、结肠直肠癌20、胰腺癌23,24、食道癌26、卵巢癌38、胃癌21,56、膀胱癌4；
Axl功能作用已在以下中注意到：前列腺癌34、卵巢癌57、乳腺癌16,58、甲状腺癌43、肺癌10,59、胰腺癌23,25、黑素瘤28,30、肝细胞癌60,61、成胶质细胞瘤11,13、间皮瘤49、骨肉瘤53,62、神经鞘瘤48、卡波西肉瘤51和食道癌26。
Axl转移性作用已在以下中注意到：乳腺癌16,17,58,59,63,64、肺癌7,59、黑素瘤29-31、前列腺癌34,65、胰腺癌23,24、卵巢癌37、肝细胞癌60,61、甲状腺癌43、膀胱癌44,66、卡波西肉瘤12、间皮瘤49、食道癌26、成胶质细胞瘤11,67、结肠直肠癌19、宫颈癌19、神经母细胞瘤68和骨肉瘤62。
Axl在化学抗性中的作用已在以下中注意到：乳腺癌16,17,58,59,63,64、肺癌7,59、黑素瘤29-31、前列腺癌34,65、胰腺癌23,24、卵巢癌37、肝细胞癌60,61、甲状腺癌43、膀胱癌44,66、卡波西肉瘤12、间皮瘤49、食道癌26、成胶质细胞瘤11,67、结肠直肠癌19、宫颈癌19、神经母细胞瘤68和骨肉瘤62。
MerTK异位表达或过表达已在以下中注意到：急性髓性白血病3,73,74、T细胞急性淋巴细胞白血病73,75,76、B细胞急性淋巴细胞白血病77,78、肺癌10、神经胶质瘤13,79、黑素瘤30,31,80,81、前列腺癌33,82、神经鞘瘤48、套细胞淋巴瘤83和横纹肌肉瘤84。
MerTK预后意义已在胃癌21,56中注意到。
MerTK功能作用已在以下中注意到：急性髓性白血病74、B细胞急性白血病78、T细胞急性白血病76,85,86、神经胶质瘤13,87、肺癌10和黑素瘤31,81。
MerTK转移性作用已在成胶质细胞瘤67,79,87和黑素瘤31,81中注意到。
MerTK在化学抗性中的作用已在以下中注意到：B细胞急性白血病78、T细胞急性白血病76,85、神经胶质瘤13,79、肺癌10、胰腺癌24和乳腺癌58。
Tyro3异位表达或过表达已在以下中注意到：急性髓性白血病3,88、多发性骨髓瘤89、肺癌8,90、黑素瘤30,91,92、前列腺癌33、子宫内膜癌35、甲状腺癌43和神经鞘瘤48。
Tyro3功能作用已在黑素瘤91和甲状腺癌43中注意到。
Tyro3转移性作用已在黑素瘤91和甲状腺癌43中注意到。
Gas6异位表达或过表达已在以下中注意到：急性髓性白血病93、急性淋巴细胞白血病93、慢性髓性白血病93、骨髓瘤93、成胶质细胞瘤12、乳腺癌94、胃癌22、子宫内膜癌35、卵巢癌36,95、甲状腺癌42、肾癌47和神经鞘瘤48。
Gas6预后意义已在以下中注意到：急性髓性白血病96、肺癌54、成胶质细胞瘤12和肾癌47。
Gas6功能作用已在以下中注意到：淋巴瘤97、乳腺癌97、前列腺癌33,98、结肠直肠癌97、胰腺癌97、甲状腺癌43、神经鞘瘤48、胃癌22、骨肉瘤52和肾癌99。
Gas6转移性作用已在以下中注意到：乳腺癌97、前列腺癌33,100、胰腺癌97、肝细胞癌60、胃癌22、骨肉瘤52和肾癌99。
Gas6在化学抗性中的作用已在B细胞急性白血病中注意到101。
蛋白S异位表达或过表达已在以下中注意到：急性髓性白血病102、甲状腺癌103,104、结肠直肠癌105、胰腺癌106、脑肿瘤107、肺癌90,108、前列腺癌109、卵巢癌110和骨肉瘤111。
蛋白S预后意义已在前列腺癌109中注意到。
蛋白S转移性作用已在前列腺癌109中注意到。
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现将通过以下非限制性实施例说明本发明。
实施例1.
材料与方法：
对Axl Ig1结构域中的小分子抑制剂(SMI)结合口袋的鉴定：
将可溶性Gas6/Axl复合物的晶体结构(PDB参考代码2C5D，Sasaki T等人The EMBOJournal[欧洲分子生物学组织杂志]2006年1月11日；25(1):80-87)用于鉴定可能的SMI结合位点。视觉上评估潜在的抑制剂结合位点的大小和形状，以便从我们的化合物文库中虚拟筛选类药化合物。选择主要Axl-Gas6相互作用位点附近的口袋用于文库化合物的对接。
对文库化合物的虚拟筛选：
进行对类药化合物文库的计算机模拟(虚拟)筛选，以根据其在由Axl Ig1与Gas6LG1之间的界面限定的沟中结合的倾向性鉴定出聚焦的最佳命中系列并且对该系列进行排名。
抗体和试剂：
使用的抗体如下：抗磷酸化hAxl(细胞信号传导公司(Cell Signaling))、hAxl(圣克鲁斯公司(Santa Cruz))、抗磷酸化STAT1(BD生物科学公司(BD Bioscience))、抗磷酸化hAkt(圣克鲁斯公司)、抗hGas6(R&D)、抗γ-羧化(积水诊断公司(Sekisui Diagnostics))、抗6X-组氨酸表位(诺伟思生物制剂公司(Novus Biologicals))、GAPDH(密理博公司(Millipore))和抗β-肌动蛋白(细胞信号传导公司)。用于免疫印迹分析的第二抗体是来自杰克森免疫研究公司(Jackson ImmunoResearch)的辣根过氧化物酶缀合的抗小鼠和抗兔。
人Gas6条件培养基：
使分泌人Gas6的稳定HEK 293细胞(克隆7.4.1)在10-cm平板中实现70％汇合。然后将具有10％FBS的完全培养基更换为在10μg/mL维生素K1(来自赫士睿公司(Hospira)的植物甲萘醌可注射乳剂)存在下的无血清培养基。72小时后，收集Gas6条件培养基，并且对其验证Gas6和γ-羧化(通过免疫印迹)的存在和Gas6的活性(经由激活hAxl/γR1细胞中的pSTAT1)。
对TAM受体的激活的检测：
将稳定的hAxl/IFN-γR1CHO报告细胞系(含有人Axl细胞外结构域和人IFN-γR1的跨膜和细胞内结构域)在±小分子抑制剂的情况下血清饥饿5小时，并且然后用人Gas6条件培养基±小分子抑制剂刺激30分钟。对于H1299人非小细胞肺癌和MDA-MB-231人乳腺癌细胞系，将细胞在±小分子抑制剂的情况下血清饥饿过夜并且用人Gas6条件培养基±小分子抑制剂刺激30分钟。使用HNTG缓冲液(20mM HEPES，pH 7.5，150mM NaCl，10％甘油，1％Triton X-100，1mM PMSF，1mM Na3VO4，10mM Na2MoO4，1mM EDTA，10mM NaF和20μg/mL抑肽酶)制备hAxl/IFN-γR1、H1299和MDA-MB-231细胞的全细胞裂解物。将所得的裂解物在SDS-PAGE凝胶上解析，并且用对应的抗体进行免疫印迹。
竞争抑制测定：
将400nM His标记的sAxl与增加量的化合物1A(0、5、10或20μM)在Tris-Nacl缓冲液(20mM Tris.HCl，150mM NaCl，pH 8.0)的50μl反应混合物中共温育，并且在37℃下温育60分钟，伴有间歇性混合。此后，向每个管中加入等量的hGas6(100nM)并且在37℃下再温育60分钟，伴有间歇性混合。向每个管中加入1μg 6X-His抗体，并且将混合物在旋转混合器上在4℃下温育过夜。温育过夜后，将30μl蛋白A/G PLUS琼脂糖珠(圣克鲁斯公司)加入到每个管中，并且在4℃下温育1小时。将混合物离心，并且然后将沉淀物在冰冷的Nonidet P-40缓冲液(20mM Tris.HCl，150mM NaCl，pH 8.0和1％Nonidet P-40)中洗涤四次。将沉淀物重悬于30μl的2X样品负载染料中，并且在95℃下煮沸5min。通过SDS-PAGE将样品分级，并且通过免疫印迹分析结合的Gas6。
集落形成测定：
将H1299细胞以非常低的密度(约250个细胞/孔)铺板在6孔板中。第二天，用不同浓度的SMI处理细胞。将细胞与药物一起温育14天。14天后，用95％乙醇中的0.25％结晶紫对集落染色。对由超过50个细胞组成的集落进行计数。
细胞毒性测定：
将H1299细胞以3500个细胞/200μl铺板在96孔板中。铺板后24h，以指定浓度加入厄洛替尼(erlotinib)、化合物1Q或化合物1I。处理后72h，向细胞中加入细胞MTS试剂(普洛麦格公司(Promega))。在490nm处监测颜色变化。对于组合研究，将化合物的浓度保持恒定在10μM下，而加入不同浓度的厄洛替尼。根据制造商的说明书进行MTS测定。
使用RTCA DP Xcelligence系统进行实时迁移测定：
将H1299和MDA-MB-231细胞系接种于完全培养基中并且使其达到约80％汇合，并且然后在含有0.5％FBS的培养基中进行血清饥饿过夜。然后将细胞通过Accutase(西格玛公司(Sigma))分离、计数并且重悬于无血清RPMI-1640培养基中。在CIM板的下部室中，加入含有10％FBS的1×RPMI-1640作为化学引诱物。在顶部室中，向所有孔中加入50μl 1×RPMI-1640。将两个室组装，装载在Xcelligence系统中，并且运行30min以进行平衡或背景读取。然后将100微升悬浮于1×RPMI-1640(40,000个细胞/100μl)±Gas6±小分子抑制剂中的每种细胞系一式三份地加入上部室孔中。对细胞指数(CI)变化的读取每10min进行一次，持续24h，并且将迁移示出为细胞指数相对于时间的变化。
小鼠异种移植研究：
将100μl PBS中的500,000个H1299细胞皮下注射到4-6周NOD/SCIDg小鼠的右侧胁腹中。一旦肿瘤可触知，将小鼠随机分成3组，每组具有6只小鼠：将对照小鼠用媒介物(DMSO)腹膜内(IP)治疗，并且将治疗组用化合物1I(第1天、第2天、第3天和第4天)或用化合物1Q(第1天、第2天、第3天、第4天、第7天和第8天)治疗，剂量为100mg/kg IP。在小鼠中对以300mg/kg给药的化合物1Q进行了类似的研究。将肿瘤大小和体重每周测量三次并且计算肿瘤体积。
免疫印迹强度的量化：
在线性暴露范围内获得免疫印迹数据，并且通过ImageJ量化强度。通过pSTAT1测量hAxl/IFN-γR1细胞系激活的水平，而通过pAxl信号强度测量H1299和MDA-MB-231细胞系激活的水平。将印迹归一化为对应β-肌动蛋白或GAPDH蛋白负载对照的强度。将由Gas6±小分子抑制剂诱导的pSTAT1或pAxl激活水平作为相比于单独Gas6诱导的强度增强或降低的倍数绘图。
数据分析：
将所有实验重复至少三次。通过GraphPad Prism进行统计分析。使用平均值±标准偏差汇总了定量变量的描述性统计。通过T检验或单因素方差分析然后Tukey事后检验测试组之间的差异。具有P值<0.05的差异被认为是统计学上显著的。
结果
在基于功能细胞的报告基因生物测定中对小分子抑制剂(SMI)的鉴定：
已发现一系列作为Axl Ig1Gas6LG抑制剂起作用的化合物。这些类药分子已经基于与人Gas6复合的人Axl的已知X射线晶体结构、采用合理的(基于计算机的)药物设计策略进行鉴定和开发，其中假设了两个潜在的靶位点(PDB参考代码2C5D)。
为了评价化合物的抑制剂活性，使用Axl报告基因系统，其重现了基于细胞的测定中的Axl激活。在连续轮次的计算设计和生物测定的迭代工作流中，发现指定为化合物1I和1Q(图1)的Axl-Gas6抑制剂表现出强有力的抗Axl活性，在低微摩尔范围内具有明显的EC50(图2A、2B)。使用正常(非癌)细胞的细胞毒性测定揭示了这些化合物没有可识别的细胞毒性。计算抑制剂设计和生物评估的进一步迭代导致发现另外的化合物。
为了确定这些化合物是否通过阻止Gas6/Axl蛋白质-蛋白质相互作用，或相反地抑制受体二聚化来抑制Axl，在拉下测定(pull-down assay)中测试化合物1I和1Q以确定它们是否与Gas6-Axl结合竞争。当将His标记的可溶性Axl Ig1/Ig2重组蛋白与纯化的重组Gas6(安进公司(Amgen))共温育时，化合物1I和1Q能够以剂量依赖性方式在体外抑制Axl/Gas6相互作用(图2A、2B)。
在具有使用重组蛋白的体外证据和使用报告基因hAxl-γR1系的基于细胞的证据的情况下，测试化合物以确定抑制剂是否对Axl具有特异性，或者它们是否是pan-TAM抑制剂。为了实现这一目标，进行了针对上文由Sasate和同事所述的公开的Axl Ig1/Ig2-Gas6LG1结构域结构的同源性建模(Sasaki T等人，The EMBO Journal[欧洲分子生物学组织杂志]2006年1月11日；25(1):80-87)。三种TAM(Tyro3、Axl、Mer)在其Ig1/Ig2Gas6相互作用区域中的细胞外序列同源性揭示了36％的总体同一性。将当与最小Axl-Gas6复合物(PDB条目2C5D)链C序列(其对应于Axl的Ig1和Ig2结构域)的X射线晶体结构一致时所有三种TAM受体的Ig1/Ig2二重体的随后基于同源性的3-D建模预测用于探索Mer和Tyro3中位点的相似性。结合位点的形状和生物化学特性得以保存。与此概念一致，当用10μM化合物处理Mer-γR1和Tyro-3-γR1细胞时，化合物1I和1Q在所有三种TAM系上具有相似的阻断活性(图3)。这些数据表明，作用于Gas6与TAM Ig-1之间的界面处的主题抑制剂阻断配体-受体pan-TAM抑制剂的组合体。
通过虚拟对接和细化对化合物1I和1Q的开发表明可以通过靶向该配体/受体对的小分子产生TAM Ig1-Gas6LG抑制。为了获得更有效的抑制剂，结构和化学信息学分析建议进一步的化学修饰(图1)。在进一步迭代轮次的结构/功能化学修饰和在3D空间中的虚拟对接之后，在hAxl/IFN-γR1报吿细胞系上测试了一系列新的类药化合物。在这些之中，例如，化合物1I(IC 50＝1.15μM，图2A)和化合物1Q(IC 50＝1.25μM，图2B)显示出具有有利IC 50值的Axl抑制活性。类似于化合物1T的pan-TAM抑制特征(图3A)，这些化合物显示出除了Axl之外能够抑制Mer和Tyro3的pan-TAM的特异性(图3)。对于新颖的物质组成化合物的代表性子集，还获得了对Gas6诱导型hAxl/γR1报告细胞的有效抑制(图4)。合起来，这些数据确立了以下概念验证：小分子可以有效抑制Axl细胞外结构域-Gas6界面，从而提供酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的替代策略以阻断TAM受体激活。
接下来，为了将使用嵌合Axl受体细胞系获得的结果转化为天然Axl受体激活的生物学，筛选一系列细胞系以鉴定(i)过表达Axl，并且(ii)以诱导型方式响应外源性Gas6的癌细胞系。与先前的报道一致，鉴定了具有组成型Axl激活的一些细胞系以及具有诱导型Axl激活的其他细胞系，最显著的是三阴性乳腺癌MDA-MB-231、肺腺癌H1299和肺腺癌Calu-3。化合物1I和1Q表现出对天然癌细胞系中Axl的激活(磷酸化)的有效抑制，如对Axl阳性MBA-MD-231乳腺癌(图5A)和H1299肺癌(图5B)细胞系所示出的。在用10μM化合物1I或化合物1Q预处理细胞后，消除了天然Axl(pAxl)的Gas6诱导型磷酸化和Gas6诱导型Akt磷酸化(已知底物Axl)。用化合物1I和1Q观察到的效果与sAxl Ig1/Ig2融合蛋白(将Gas6螯合远离天然Axl受体的生物制剂)一样有效(图6A-6B)。
为了获取Ig1抑制剂的功能结果，检查了它们对表达Axl的肿瘤细胞系中Gas6诱导型致癌特征的影响，以及当将H1299细胞移植到NOD-SCID体内小鼠模型中时它们对致肿瘤性的影响。用化合物1I或化合物1Q预处理H1299细胞强烈抑制了通过8μm孔的Gas6诱导型运动性(图6C)，并且当在Gas6存在下培养时抑制克隆发生性生长(图6D)。此外，为了评估化合物1I和化合物1Q对运动性早期动力学的影响，使用Xcelligence技术实时研究这些参数(图6A、6B)。这些化合物抑制了Gas6诱导型H1299和MDA-MB-231细胞的运动性，并且值得注意的是，它们的作用类似于在sAxl配体陷阱中观察到的抑制作用(图6B)。
最后，基于显示出某些化合物的抗Axl活性的有希望的体外和细胞培养实验，研究了使用鼠类SCID/人H1299肺癌异种移植模型的化合物1I和化合物1Q的体内功效(图7A-E)。如所指出的，将SCID小鼠在后胁腹中用人H1299细胞皮下注射250,000个肿瘤细胞，直至存在可触知的肿瘤。随后，每两天以100mg/kg的浓度向小鼠注射媒介物、化合物1I或化合物1Q，长达2周。如所指出的，化合物1I和化合物1Q均显著抑制肿瘤的生长(根据肿瘤体积测量的)，而体重没有显著差异。化合物1I和化合物1Q均未在细胞培养物或体内显示出显著的毒性，即使在300mg/kg IP的最高测试剂量下(图7C)，并且两种抑制剂分子均显示出良好的生物利用度，半衰期(t1/2)为约8小时(未示出)。合起来，这些研究支持TAM Ig1抑制剂作为抗癌治疗剂的进一步开发(图7A-E)。
讨论
开发并表征了干扰Gas6与细胞外区域中TAM的Ig1结构域的结合的新颖的首创TAM受体拮抗剂。这些小分子化合物显示出有希望的治疗潜力，并且可以在低至亚微摩尔浓度下阻断Axl和信号传导。此外，临床前研究支持它们在细胞系和体内的效用，并且表明当给予至小鼠时它们具有极小的毒性和良好的生物利用度。此外，为了评估这些化合物对运动性早期动力学的影响，我们使用Xcelligence技术实时研究了这些参数(图6A、6B)。如所指出的，这些化合物抑制了Gas6诱导型H1299和MDA-MB-231细胞中的运动性，并且值得注意的是，它们的作用类似于在sAxl配体陷阱中观察到的抑制作用(图6B)。这些研究确立了以下概念验证：除了继续开发TKI、治疗性单克隆抗体(mAb)和Fc-TAM细胞外可溶性陷阱(例如sAxl)作为TAM治疗剂之外，阻断Axl Ig1与Gas6LG1结构域之间的大沟(major grove)的化合物也应被视为治疗策略。通过靶向细胞外结构域中的结合位点，主题化合物可能赋予关于细胞摄取和随后的外排泵介导的和突变抗性优于TKI的优势。更基本的是，分子模拟表明这些抑制剂有效阻断Axl的Ig1结构域与Gas6的LG结构域之间的功能上关键的蛋白质:蛋白质相互作用(PPI)。PPI抑制剂的开发代表了药物开发中的重大挑战(综述于Azzarito V1等人,Inhibition ofα-helix-mediated protein-protein interactions using designedmolecules[使用设计分子对α螺旋介导的蛋白质-蛋白质相互作用的抑制].Nat Chem.[自然化学]2013；5(3):161-73；Jin L.等人,Targeting protein-protein interaction bysmall molecules[通过小分子靶向蛋白质-蛋白质相互作用].Annu Rev PharmacolToxicol.[药理学与毒理学年评]2014；54:435-56.)。
近年来，已报道了在广泛的人类癌症中TAM受体的过表达，其是与侵略性癌症表型、耐药性出现、免疫逃逸和总体差的患者存活率相关的轴线。在肿瘤细胞中，Axl的激活与以下相关：增殖和存活途径(诸如Erk和Akt)的激活(Keating AK等人,Molecular CancerTherapeutics[分子癌症治疗学]2010年5月；9(5):1298-1307；Knubel K.H.等人,Oncotarget[肿瘤标靶]2014年3月15日；5(5):1338-1351；Schlegel J.等人,The Journalof Clinical Investigation[临床研究杂志]2013年5月1日；123(5):2257-2267)；经由其他酪氨酸激酶诸如MET和EGFR的直接磷酸化导致的药物抗性出现(Bansal N.等人,Oncotarget[肿瘤标靶]2015年6月20日；6(17):15321-15331)；以及经由上调TWIST和SLUG导致的上皮间充质转化(EMT)(Asiedu M.K.等人,Oncogene[致癌基因]2014年3月6日；33(10):1316-1324；Ji W.等人,BMC Cancer[生物医学中心癌症]2013；13:606；Wu F.等人,Int J Clin Exp Pathol[国际临床和实验病理学杂志]2014；7(10):6653-6661)。最后，Mer和Axl的主要配体Gas6也在人实体癌中同时过表达，这建立了组成型地激活肿瘤细胞上的TAM的自分泌环(Kirane A.等人,Cancer Research[癌症研究]2015年9月15日；75(18):3699-3705；Rankin E.B.等人,Proceedings of the National Academy of Sciences ofthe United States of America[美利坚合众国国家科学院论文集]2014年9月16日；111(37):13373-13378)。
除了不可切除的实体癌中TAM的内在激活外，TAM还经由其在浸润的骨髓抑制细胞、巨噬细胞和NK细胞中的表达有助于肿瘤进展，其中它们还有助于免疫逃逸。例如，表达Mer的NK和M2巨噬细胞的浸润与抗肿瘤免疫应答的抑制相关(Cook R.S.等人,The Journalof Clinical Investigation[临床研究杂志]2013年8月1日；123(8):3231-3242；PaolinoM.等人,Nature[自然]2014年3月27日；507(7493):508-512)。这使得TAM成为独特的致癌蛋白质，这些致癌蛋白质除了激活上面提到的常规致癌途径外，还通过阻断免疫原性死亡所必需的信号且从而促进肿瘤微环境中的耐受性和免疫抑制来以非常规方式有助于肿瘤发生(Rothlin C.V.等人,Annual Review of Immunology[免疫学年评]2015；33:355-391)。因此，充当pan-TAM抑制剂并且靶向Gas6与TAM之间的结合位点的广义拮抗剂可以对协同地改善肿瘤患者的结果的多种效应细胞表现出机会性多效性作用。在免疫活性小鼠模型中研究TAM Ig1抑制剂的进一步研究将更多地阐明这些问题，特别是当与诱导免疫原性死亡的治疗剂诸如蒽环类药物组合时这些药物是否以及如何诱导免疫原性抗肿瘤应答。
迄今为止，已经考虑了三种主要类型的TAM抑制剂，包括：(i)小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，(ii)拮抗单克隆抗体(mAb)，和(iii)Fc-TAM可溶性诱饵受体(Kariolis M.S.等人,Nature Chemical Biology[自然化学生物学]2014年11月；10(11):977-83；GrahamD.K.等人,Nature reviews Cancer[自然癌症综述]2014年12月；14(12):769-785)。这三种方法都显示出治疗前景，并且每种方法均具有优点和缺点。小分子TAM TKI可以在体外显示出稳健的抑制活性，但大多数不是TAM特异性的，并且显示出相当大的脱靶分布，这可能引起药物不良反应。例如，Axl特异性TKI抑制剂BGB324(先前称为R428)报道了针对Axl的14nMIC50活性(与针对Mer和Tyro3的700nM和1400nMIC50相比)。然而，BGB324也对VEGFR、Abl、Tie-2和MET激酶具有脱靶效应。同样，对于Mer具有优于Axl和Tyro3的特异性的UNC569和UNC1666也对Flt3和RET具有脱靶效应。类似地，虽然针对Axl和Mer的Fc-TAM受体陷阱和mAb两者也在临床开发中，但是两种受体均是高度糖基化的，这潜在地掩盖了抗原表位。在此所述的靶向TAM的Ig1结构域并阻止Gas6结合的pan-TAM拮抗剂种类通过同时抑制细胞外肿瘤微环境中的Axl和Mer可以在现有的TAM抑制剂库中提供独特的优势。靶向位于TAM的独特细胞外区域中的结合位点的抑制剂可以由于它们消除对细胞流入和随后流出的需求而提供额外的优点。该特征可以赋予药物对靶受体的改善且更有效的暴露、降低的耐药性可能性，以及更少且更不严重的不良作用。
本研究的一个实施方案是针对治疗剂，包括呈TAM配体拮抗剂形式的抗癌治疗剂。另外，最近Gas6与TAM的相互作用已显示出在动脉血栓形成中具有重要影响(Gould W.R.等人,J Thromb Haemost[血栓形成与止血法杂志]2005年4月；3(4):733-741；Saller F.等人,Blood Cells Mol Dis[血细胞、分子与疾病]2006年5月-6月；36(3):373-378)。血栓形成血小板中Gas6水平升高，并且敲除Gas6阻断实验性血栓形成(Blostein M.D.等人,JThromb Thrombolysis[血栓形成与血栓溶解杂志]10月；32(3):272-278；Cosemans J.M.等人,J Thromb Haemost[血栓形成与止血法杂志]8月；8(8):1797-1808)。因此，Gas6与TAM结合的抑制剂可以用于使易患血小板聚集和血栓形成的高风险患者受益。TAM抑制剂也可以作为抗病毒剂是治疗相关的，特别是对抗所谓的包膜病毒，这些包膜病毒包括埃博拉病毒、寨卡病毒、登革热病毒、马尔堡病毒、西尼罗河病毒和HIV病毒。例如，HIV是包膜RNA病毒，其在感染周期的后期从宿主质膜发芽。在这情况下，HIV病毒具有高浓度的与包膜相关的磷脂酰丝氨酸(PS)，使HIV能够充当凋亡细胞模拟物(Callahan M.K.等人,Journal ofImmunology[免疫学杂志]2003年5月1日；170(9):4840-4845；Trommeshauser D.等人,ChemPhys Lipids[类脂化学与物理学]2000年9月；107(1):83-92)。预期HIV与巨噬细胞或树突细胞上的TAM受体的结合会诱导免疫抑制和耐受性。因此，TAM抑制剂可以与阻断复制的抑制剂组合用于刺激HIV的免疫应答。最后，TAM受体代表用于炎症性CNS疾病和神经退行性病症诸如帕金森病的治疗干预的潜在靶标(Fourgeaud L等人,Nature[自然].2016年4月14日；532(7598):240-4；Pierce AM和Keating AK.Brain Research[脑研究].2014年1月13日；1542:206-20.)。
实施例2.化合物2的制备。
步骤A：
将2-巯基-烟酸1a(1.24 g，8.00 mmol)、NaI(0.12 g，0.80 mmol)和5-氯甲基-3-甲基-异噁唑(1.15g，8.80mmol)在10％NaOH甲醇溶液(8mL)中的混合物在40℃下搅拌2小时。然后将溶剂蒸发，将残余物溶解于水(30mL)中并且用10％HCl水溶液将溶液酸化至pH为约2。将形成的沉淀过滤，用水(2×20mL)洗涤并干燥，获得1.4g(5.60mmol，70％)的化合物2b。
步骤B：
向化合物2b(0.260g，1.04mmol)、N*1*-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-乙烷-1,2-二胺(0.259g，1.04mmol)和HOBt(0.191g，1.25mmol)在DMF(2mL)中的冷却至0℃的溶液中加入EDC(0.219g，1.14mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水(4mL)，并且将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥，得到0.170g(0.35mmol，34％)的化合物2。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.13(s,3H,CH3),3.49(m,2H,CH2),3.63(m,2H,CH2),4.44(s,2H,CH2),6.14(s,1H,Ar),7.22(m,1H,Ar),7.33(d,1H,3JH,H＝9.1Hz,Ar),7.56(d,1H,3JH,H＝9.1Hz,Ar),7.82(d,1H,3JH,H＝7.2Hz,Ar),8.29(s,1H,Ar),8.55(d,1H,3JH,H＝3.5Hz,Ar),8.63(t,1H,3JH,H＝5.4Hz,Ar),8.77(t,1H,3JH,H＝5.4Hz,Ar)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝11.4,24.8,38.6,42.3,103.8,114.9,115.3,115.6,115.9,116.4,119.8,119.9,120.3,122.9,124.5,124.6,125.7,128.3,129.2,130.8,132.3,132.5,136.2,147.5,150.8,156.3,160.0,166.8,170.1。
实施例3.化合物3的制备。
步骤A-C：
将5-氯甲基-3-甲基-异噁唑2a(1.50g，11.5mmol)和硫脲(0.900g，11.8mmol)在甲醇(20mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。然后加入KOH(2.50g，44.6mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30min。接着，加入4-氯-嘧啶-5-甲酸甲酯(1.85g，10.8mmol)，并且将反应在50℃下搅拌2小时。然后加入10％KOH水溶液(10mL)并且将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发液体，将残余物溶解于水(30mL)中，并且将所得溶液用10％HCl酸化直到pH为约2-3。将形成的沉淀过滤，用水(2×20mL)洗涤并干燥，得到1.6g(6.37mmol，60％)的化合物3d。
步骤D：
向化合物3d(0.260g，1.04mmol)、N*1*-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-乙烷-1,2-二胺(0.259g，1.04mmol)和HOBt(0.191g，1.25mmol)在DMF(2mL)中的冷却至0℃的溶液中加入EDC(0.219g，1.14mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水(4mL)，并且将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥，得到0.335g(0.695mmol，67％)化合物3。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.15(s,3H,CH3),3.51(m,2H,CH2),3.64(m,2H,CH2),4.5(s,2H,CH2),6.23(s,1H,Ar),7.33(d,1H,3JH，H＝6.1Hz,Ar),7.76(d,1H,3JH,H＝6.1Hz,Ar),8.30(s,1H,Ar),8.65(br s,1H,NH),7.81(s,1H,Ar),8.95(br s,1H,NH),9.05(s,1H,Ar)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝11.5,24.2,38.7,42.3,104.3,115.2,115.5,115.7,116.0,116.4,121.2,123.3,124.6,124.7,125.5,126.2,127.6,131.1,132.4,147.5,154.6,158.7,160.3,164.9,167.9,169.2。
实施例4.化合物4的制备。
步骤A：
将2-巯基-4,6-二甲基-烟酸3a(0.982g，5.37mmol)、NaI(0.08g，0.537mmol)和5-氯甲基-3-甲基-异噁唑(0.774g，5.91mmol)在10％NaOH甲醇溶液(8mL)中的混合物在40℃下搅拌2小时。然后将溶剂蒸发，将残余物溶解于水(30mL)中并且用10％HCl水溶液将溶液酸化至pH为约2。将形成的沉淀过滤，用水(2×20mL)洗涤并干燥，获得1g(3.60mmol，67％)的化合物4c。
步骤B：
向化合物4c(0.272g，0.98mmol)、N*1*-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-乙烷-1,2-二胺(0.244g，0.98mmol)和HOBt(0.180g，1.18mmol)在DMF(2mL)中的冷却至0℃的溶液中加入EDC(0.205g，1.08mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后加入水(4mL)，并且将所得沉淀过滤，用水洗涤并干燥，得到0.400g(0.786mmol，80％)的化合物4。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.11(s,3H,CH3),2.14(s,3H,CH3),2.42(s,3H,CH3),3.50(m,2H,CH2),3.62(m,2H,CH2),4.46(s,2H,CH2),6.13(s,1H,Ar),6.93(s,1H,Ar),7.36(d,1H,3JH,H＝8.7Hz,Ar),7.80(d,1H,3JH,H＝8.7Hz,Ar),8.31(s,1H,Ar),8.56(t,1H,3JH,H＝5.5Hz,Ar),8.68(t,1H,3JH,H＝5.5Hz,Ar)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝11.5,18.8,24.1,24.2,38.2,42.6,103.9,115.3,115.6,115.8,116.1,116.4,121.2,121.5,123.3,124.6,124.7,125.5,127.7,129.9,131.0,132.5,132.6,145.1,147.3,152.1,157.8,160.0,166.9,169.9。
将实施例5-28的化合物以与实施例4步骤B中讨论的方式类似的方式制备。
实施例5.化合物5的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.14(s,3H,CH3),3.47(m,2H,CH2),3.24(m,2H,CH2),4.31(s,2H,CH2),6.18(s,1H,Ar),7.01(t,1H,3JH，H＝6.5Hz,NH),7.23(t,2H,3JH,H＝6.7Hz,Ar),7.37-7.48(m,4H,Ar),7.66(d,1H,3JH,H＝6.8Hz,Ar),8.09(m,1H,Ar),8.51(m,1H,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝11.5,27.5,39.5,43.8,104.3,118.6.121.5,121.6,126.0,126.1,128.4,128.5,130.8,130.9,135.1,136.9,153.1,160.2,166.9,168.2,169.4。
实施例6.化合物6的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.14(s,3H,CH3),3.38(m,2H,CH2),3.47(m,2H,CH2),4.32(s,2H,CH2),6.18(s,1H,Ar),6.59(d,1H,3JH,H＝8.0Hz,Ar),7.22(t,1H,3JH,H＝6.0Hz,NH),7.24-7.45(m,4H,Ar),7.62(d,1H,3JH,H＝7.5Hz,Ar),8.29(m,1H,Ar),8.44(m,1H,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝11.5,27.5,39.3,56.6,104.3,108.9,112.8,113.1,113.3,113.6,122.5,124.7,126.0,126.8,128.4,128.5,130.8,134.0,134.9,137.0,146.0,146.1,160.2,161.3,168.3,169.4。
实施例7.化合物7的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.14(s,3H,CH3),3.49(m,2H,CH2),3.58(m,2H,CH2),4.32(s,2H,CH2),6.18(s,1H,Ar),7.21(m,1H,NH),7.34-7.47(m,4H,Ar),7.63(s,1H,Ar),7.90(d,1H,3JH,H＝7.5Hz,Ar),8.43(m,1H,Ar),8.43(m,1H,NH)
13C NMR(DMSO-d6,100MHz,ppm)，δ＝11.4,27.3,39.2,43.8,104.2,114.3,114.4,117.50,117.54,121.1,122.3,123.7,125.8,126.5,126.6,126.9,127.2,127.5,128.3,128.4,129.2,130.7,134.9,135.5,136.7,153.1,160.0,168.2,168.4,169.2。
实施例8.化合物8的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.16(s,3H,CH3),3.33(m,2H,CH2),3.44(m,2H,CH2),4.34(s,2H),6.18(s,1H,Ar),6.92(s,1H,NH),7.07(m,1H,Ar),7.42(s,1H,Ar),7.48(m,3H,Ar),7.71(m,1H,Ar),7.89(m,1H,Ar),8.53(m,1H,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝11.5,27.6,38.7,42.4,94.8,104.2,111.8,116.1,116.3,116.6,116.9,117.3,121.5,123.6,125.8,126.1,127.9,128.3,128.6,130.8,131.6,131.8,131.9,137.0,153.2,160.1,168.6,169.3。
实施例9.化合物9的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.15(s,3H,CH3),3.30(m,2H,CH2),3.48(m,2H,CH2),4.32(s,2H,CH2),6.19(s,1H,Ar),6.98(m,1H,NH),7.13(m,1H,Ar),7.34(m,2H,Ar),7.40-7.48(m,4H,Ar),8.00(m,1H,Ar),8.53(m,1H,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝11.5,27.5,39.3,42.4,104.3,109.1,116.0,120.7,124.2,126.0,128.4,128.5,130.8,134.9,136.9,143.8,148.7,160.2,162.9,168.2,169.4。
实施例10.化合物10的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.19(s,3H,CH3),3.40(m,2H,CH2),3.45(m,2H,CH2),4.22(s,2H,CH2),5.97(m,1H,NH),6.05(s,1H,Ar),6.90(m,1H,Ar),7.19-7.27(m,3H,Ar),7.35-7.44(m,3H,Ar),8.38(m,1H,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝11.5,27.5,38.8,42.8,94.7,94.8,104.3,113.0,113.1,117.5,117.6,119.2,119.3,122.8,123.0,126.1,128.3,128.6,130.8,134.8,137.0,148.3,152.3,154.1,160.2,168.5,169.3。
实施例11.化合物11的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.18(s,3H,CH3),3.44-3.47(m,4H,2CH2),4.22(s,2H,CH2),6.04(m,1H,NH),6.06(s,1H,Ar),6.96(d,1H,3JH，H＝7.5Hz,Ar),7.24(t,1H,3JH,H＝6.8Hz,Ar),7.31(s,1H,Ar),7.35-7.42(m,3H,Ar),7.51(d,1H,3JH,H＝8.0Hz,Ar),8.38(m,1H,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝11.5,27.6,38.4,42.8,104.2,115.3,115.4,115.5,115.7,116.0,116.9,118.4,118.9,121.4,123.5,125.7,126.1,127.9,128.2,128.3,128.7,130.8,134.8,137.0,146.2,160.1,168.7,169.3。
实施例12.化合物12的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.19(s,3H,CH3),3.30(m,2H,CH2),3.46(m,2H,CH2),4.22(s,2H,CH2),6.06(s,1H,Ar),6.50(t,1H,3JH,H＝5.4Hz,NH),6.66(d,2H,3JH,H＝8.4Hz,Ar),7.26(t,1H,3JH,H＝7.2Hz,Ar),7.36-7.44(m,5H,Ar),8.32(t,1H,3JH,H＝5.5Hz,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝11.5,27.5,38.9,41.1,96.3,104.3,112.4,121.2,126.0,128.4,128.5,130.8,134.0,134.9,136.8,152.7,160.2,168.3,169.3。
实施例13.化合物13的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.19(s,3H,CH3),3.48(m,4H,CH2),4.22(s,2H,CH2),6.07(s,1H,Ar),7.03(s,1H,Ar),7.25(t,1H,3JH,H＝6.8Hz,Ar),7.38(m,2H,Ar),7.46(d,1H,3JH,H＝7.8Hz,Ar),7.94(m,1H,NH),8.30(m,1H,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝11.5,27.6,39.1,44.4,104.2,110.00,110.04,110.07,118.0,120.2,122.3,124.5,126.0,128.5,130.8,132.6,135.0,136.9,138.7,139.0,139.4,139.6,160.1,168.2,169.3,170.7。
实施例14.化合物14的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.33(s,3H,CH3),2.43(m,2H,CH2),2.59(m,2H,CH2),3.12(m,2H,CH2),3.16(s,2H,CH2),3.71(m,2H,CH2),4.22(s,2H,CH2),6.14(s,1H,Ar),4.15(m,2H,Ar),7.21(d,1H,3JH,H＝7.8Hz,Ar),7.29(t,1H,3JH,H＝7.1Hz,Ar),7.39(t,1H,3JH,H＝7.1Hz,Ar),7.53(d,1H,3JH,H＝7.1Hz,Ar),7.66(m,2H,Ar),9.80(s,1H,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝12.2,27.6,41.4,46.7,52.7,53.1,61.7,102.2,115.5,115.7,121.8,121.9,126.9,127.1,129.7,132.1,135.4,137.9,157.4,159.8,161.4,167.4,168.4,170.1。
实施例15.化合物15的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.32(s,3H,CH3),2.39(m,2H,CH2),2.54(m,2H,CH2),3.08(m,2H,CH2),3.67(m,2H,CH2),3.76(s,2H,CH2),4.21(m,2H,CH2),6.12(s,1H,Ar),7.13(m,2H,Ar),7.20(d,1H,3JH,H＝6.5Hz,Ar),7.28(t,1H,3JH,H＝6.5Hz,Ar),7.39(t,1H,3JH,H＝6.5Hz,Ar),7.50-7.53(m,3H,Ar),12.10宽(s,1H,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝12.3,27.8,41.6,46.8,52.9,53.4,56.0,102.3,122.0,127.0,127.1,127.2,129.3,129.8,129.9,131.9,132.2,138.1,151.9,161.5,167.6,170.2。
实施例16.化合物16的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.37(s,3H,CH3),2.54(m,2H,CH2),2.70(m,2H,CH2),3.21(m,4H,CH2),3.76(m,2H,CH2),4.12(s,2H,CH2),6.05(s,1H,Ar),7.06-7.21(m,4H,Ar),7.30(t,1H,3JH,H＝7.8Hz,Ar),7.38(t,1H,3JH,H＝7.8Hz,Ar),7.46(t,1H,3JH,H＝7.8Hz,Ar),8.11(d,1H,3JH,H＝10Hz,Ar),9.46(s,1H,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝12.3,27.8,41.7,41.0,47.0,52.8,53.2,61.4,115.8,116.0,124.5,125.0,125.1,125.8,125.9,126.3,126.4,127.1,127.2,129.8,129.9,132.2,138.0,153.0,155.0,161.5,167.6,168.8,170.2。
实施例17.化合物17的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.37(s,3H,CH3),2.49(m,2H,CH2),2.66(m,2H,CH2),3.15(s,2H,CH2),3.19(m,2H,CH2),3.76(s,2H,CH2),4.12(s,2H,CH2),6.05(s,1H,Ar),7.19(s,1H,Ar),7.23(d,2H,3JH,H＝7.8Hz,Ar),7.30(t,1H,3JH,H＝8.9Hz,Ar),7.36(t,1H,7.83JH,H＝Hz,Ar),7.48(d,1H,3JH,H＝7.8Hz,Ar),7.65(d,2H,3JH,H＝7.8Hz,Ar),9.67(s,1H,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝12.2,27.7,41.4,46.7,52.7,53.1,61.8,102.2,121.6,127.0,127.1,129.0,129.7,132.1,137.9,138.0,161.4,167.4,168.7,170.1。
实施例18.化合物18的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.33(s,3H,CH3),2.44(m,2H,CH2),2.62(m,2H,CH2),3.08(m,2H,CH2),3.26(s,2H,CH2),3.67(m,2H,CH2),4.22(s,2H,CH2),6.14(s,1H,Ar),7.20(d,1H,3JH，H＝7.8Hz,Ar),7.30(t,1H,3JH，H＝7.8Hz,Ar),7.40(t,1H,3JH,H＝7.8Hz,Ar),7.35(d,,1H,3JH,H＝7.8Hz,Ar),7.91(d,,1H,3JH,H＝8.7Hz,Ar),8.13(d,1H,3JH,H＝8.7Hz,Ar),8.37(s,1H,Ar),10.22(s,1H,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝12.3,27.8,41.6,46.9,52.7,53.1,61.3,102.3,114.9,125.9,127.1,127.2,129.8,129.9,132.2,138.0,138.6,147.0,150.5,161.5,167.5,169.5,170.2。
实施例19.化合物19的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.32(s,3H,CH3),2.44(m,2H,CH2),2.62(m,2H,CH2),3.06(m,2H,CH2),3.65(m,2H,CH2),3.91(s,2H,CH2),4.19(m,2H,CH2),6.10(s,1H,Ar),7.20(d,1H,3JH,H＝7.6Hz,Ar),7.27(t,1H,3JH,H＝7.6Hz,Ar),7.35-7.45(m,4H,Ar),7.51(d,1H,3JH,H＝7.6Hz,Ar),7.71(t,1H,3JH,H＝Hz,Ar)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝12.3,27.79,41.57,46.8,52.4,52.9,54.6,102.3,111.4,120.3,125.0,125.8,127.1,127.2,129.8,129.9,132.2,138.0,141.1,150.8,161.5,163.6,167.5,170.2。
实施例20.化合物20的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.32(s,3H,CH3),2.47(m,2H,CH2),2.65(m,2H,CH2),3.07(m,2H,CH2),3.66(m,2H,CH2),3.95(s,2H,CH2),4.19(m,2H,CH2),6.10(s,1H,Ar),7.20(d,1H,3JH，H＝7.1Hz,Ar),7.27(t,1H,3JH，H＝7.1Hz,Ar),7.39(m,4H,Ar),7.52(d,2H,3JH,H＝6.8Hz,Ar),7.72(d,1H,3JH,H＝7.1Hz,Ar)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝12.2,27.6,41.4,46.7,52.3,52.7,54.3,102.2,115.0,119.3,125.9,126.2,126.9,127.0,129.7,129.8,132.1,137.9,142.4,147.2,161.4,164.2,167.5,170.1。
实施例21.化合物21的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.33(s,3H,CH3),2.47(m,2H,CH2),2.65(m,2H,CH2),3.10(m,2H,CH2),3.69(m,2H,CH2),4.01(s,2H,CH2),4.22(m,2H,CH2),6.14(s,1H,Ar),7.31(d,1H,3JH,H＝7.6Hz,Ar),7.35(t,1H,3JH,H＝7.6Hz,Ar),7.39(t,1H,3JH,H＝7.6Hz,Ar),7.43(dd,1H,3JH,H＝8.6Hz,4JH,H＝1.9Hz,Ar),7.56(d,1H,3JH,H＝7.6Hz,Ar),8.01(d,1H,4JH,H＝1.9Hz,Ar),8.11(d,1H,3JH,H＝8.6Hz,Ar)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝12.4,27.8,41.7,47.0,53.0,53.4,59.6,102.3,122.4,124.4,125.6,127.1,127.2,129.91,129.97,131.3,132.2,134.2,138.0,154.1,161.6,167.6,170.2,175.5。
实施例22.化合物22的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝1.06(t,3H,3JH,H＝7.0Hz),2.29(m,2H,CH2),2.37(s,3H,CH3),2.44(m,2H,CH2),2.84(s,2H,CH2),3.05(s,2H,CH2),3.64(m,4H,2CH2),4.08(s,2H,CH2),6.03(s,1H,Ar),7.15(m,4H,Ar),7.22-7.34(m,4H,Ar),7.44(d,1H,3JH,H＝7.8Hz,Ar)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝12.3,13.3,27.8,41.6,43.9,46.8,52.4,52.8,59.7,102.3,116.6,116.7,127.0,127.1,129.8,129.9,131.0,131.1,132.2,138.2,138.4,160.7,161.5,162.6,167.5,168.4,170.1。
实施例23.化合物23的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.33(s,3H,CH3),2.47(m,2H,CH2),2.66(m,2H,CH2),3.11(m,2H,CH2),3.69(m,2H,CH2),4.05(s,2H,CH2),4.22(m,2H,CH2),6.15(s,1H,Ar),7.21(d,1H,3JH,H＝7.6Hz,Ar),7.30(t,1H,3JH,H＝6.7Hz,Ar),7.39(t,1H,3JH,H＝7.6Hz,Ar),7.54(d,1H,3JH,H＝7.6Hz,Ar),7.77(d,1H,3JH,H＝6.7Hz,Ar),8.28(s,1H,Ar),8.34(d,1H,3JH,H＝7.6Hz,Ar)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝12.3,27.9,41.7,47.0,53.0,53.4,59.5,102.3,119.8,121.6,123.8,124.3,126.0,127.1,127.2,127.25,127.29,127.4,127.6,129.2,129.9,130.0,132.2,138.1,139.7,153.2,161.2,167.6,170.2,176.0。
实施例24.化合物24的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.37(s,3H,CH3),2.54(m,2H,CH2),2.69(m,2H,CH2),3.17(m,2H,CH2),3.74(m,2H,CH2),3.85(s,3H,CH3),3.92(s,2H,CH2),4.11(m,2H,CH2),6.04(s,1H,Ar),7.00(dd,1H,3JH，H＝8.7Hz,4JH，H＝2.2Hz,Ar),7.19(d,1H,3JH,H＝6.7Hz,Ar),7.27(t,1H,3JH,H＝7.6Hz,Ar),7.33(t,1H,3JH,H＝7.6Hz,Ar),7.43(d,1H,4JH,H＝2.2Hz,Ar),7.46(d,1H,3JH,H＝7.6Hz,Ar),7.73(d,1H,3JH,H＝8.7Hz,Ar),8.10(s,1H,Ar)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝12.3,27.8,41.7,46.9,52.9,53.4,56.3,59.7,102.3,105.4,115.7,123.5,127.1,127.2,129.90.129.97,132.2,136.9,138.1,147.7,157.6,161.6,167.6,169.3,170.2。
实施例25.化合物25的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.28(s,3H,CH3),2.33(s,3H,CH3),2.43(m,2H,CH2),2.65(m,2H,CH2),3.13(m,2H,CH2),3.20(s,2H,CH2),3.72(m,2H,CH2),4.23(m,2H,CH2),6.14(s,1H,Ar),7.15(d,1H,3JH,H＝8.1Hz,Ar),7.21(d,1H,3JH,H＝7.8Hz,Ar),7.19(t,1H,3JH,H＝7.8Hz,Ar),7.39(m,2H,Ar),7.24(d,1H,3JH,H＝7.8Hz,Ar),8.03(d,1H,3JH,H＝7.8Hz,Ar),9.75(s,1H,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝12.3,20.7,27.8,41.82,41.84,47.1,52.9,53.3,61.5,102.3,122.4,123.8,127.1,127.2,128.9,129.94,129.98,132.2,132.4,135.5,138.0,161.5,167.6,168.5,170.2。
实施例26.化合物26的制备。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm)，δ＝2.32(s,3H,CH3),2.35(m,2H,CH2),3.01(m,2H,CH2),2.50(m,2H,CH2),3.08(m,2H,CH2),3.67(m,2H,CH2),4.21(m,2H,CH2),4.27(d,2H,3JH,H＝6.0Hz,Ar),6.12(s,1H,Ar),7.20(d,1H,3JH,H＝7.5Hz,Ar),7.29(m,3H,Ar),7.40(m,3H,Ar),7.51(d,1H,3JH,H＝7.5Hz,Ar),8.40(t,1H,3JH,H＝6.0Hz,NH)
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝12.3,27.8,41.4,41.8,46.7,53.0,53.4,61.3,102.3,127.1,127.2,128.8,128.9,129.6,129.82,129.88,129.9,131.8,132.2,138.1,139.3,161.5,167.5,169.7,170.2。
实施例27.化合物27的制备。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz,ppm)，δ＝1.75(s,3H,CH3),3.50(m,4H,2CH2),4.45(s,2H,CH2),6.14(s,1H,Ar),6.51(m,1H,Ar),7.11(m,1H,Ar),7.26(m,1H,Ar),7.49(m,3H,Ar),8.50(m,2H,NH,Ar),8.95(m,1H,NH)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝11.5,27.6,38.7,49.7,104.3,110.8,120.8,126.1,128.4,128.6,130.7,134.8,137.2,158.6,160.2,162.9,168.2,169.4。
实施例28.化合物28的制备。
1H NMR(DMSO-d6,500MHz,ppm)，δ＝1.75(s,3H,CH3),3.48(s,2H,CH2),3.55(s,2H,CH2),4.45(s,2H,CH2),6.14(s,1H,Ar),7.17(s,1H,Ar),7.47(m,4H,Ar),7.99(s,1H,Ar),8.27(s,1H,NH),8.50(m,1H,NH)。
13C NMR(DMSO-d6,125MHz,ppm)，δ＝11.5,27.6,39.0,41.4,104.3,113.7,113.9,114.2,114.5,114.9,126.0,128.4,128.5,130.7,133.4,134.8,137.1,144.3,144.3,156.7,160.1,168.4,169.4。
实施例29.抑制剂化合物在10μM下在报告细胞系测定中的实验性抑制活性。
将稳定性hAxl/IFN-γR1CHO报告细胞系(含有人Axl细胞外结构域和人IFN-γR1的跨膜和胞内结构域)在±小分子抑制剂的情况下血清饥饿5小时，然后用人GAS6条件培养基±小分子抑制剂刺激30分钟。
(**将化合物的抑制活性的值归一化为0-1标度，其中0.0-0.1对应于阴性对照(100％抑制)并且1.0对应于阳性对照(0％抑制))。
将所有出版物、专利和专利文件通过引用并入本文，如同将它们单独地通过引用并入一样。本发明已参考各种具体和优选实施方案和技术加以描述。然而，应理解的是可以做出许多变化和修改但仍在本发明的精神和范围之内。

Claims (87)

1.一种用于在有需要的哺乳动物中治疗癌症、病毒感染、血栓形成事件、或血小板聚集的方法，该方法包括向该有需要的哺乳动物给予具有式I的化合物：
其中：
X1是N或CRa1，X2是N或CRa2，X3是N或CRa3，X4是N或CRa4，前提条件是X1、X2、X3或X4中不超过两个是N；
每个Ra1、Ra2、Ra3和Ra4独立地是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基；
Y是S、S(＝O)、S(＝O)2、或O；
Z是苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，其中Z的任何苯基、5元杂芳基或6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
R1是氢或(C1-C4)烷基，并且R2是氢或(C1-C4)烷基，或者R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基，其中该哌嗪基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
每个R3独立地是氢或(C1-C4)烷基；
每个R4独立地是氢或(C1-C4)烷基；
L不存在、是L1或-L2C(＝O)NRbL3-；
L1是-(C1-C6)烷基-，任选地被一个或多个卤素或氧代基取代；
L2不存在或是-(C1-C6)烷基-，任选地被一个或多个卤素取代；
L3不存在或是-(C1-C6)烷基-，任选地被一个或多个卤素取代；
Rb是氢或(C1-C4)烷基；并且
M是芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环，其中M的任何芳基、5-10元杂芳基或5-10元杂环任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的方法，其中Y是S、S(＝O)、或S(＝O)2。
3.如权利要求1所述的方法，其中Y是S。
4.如权利要求1所述的方法，其中Y是O。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中X1是CRa1，X2是CRa2，X3是CRa3，并且X4是CRa4。
6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中X1是CH，X2是CH，X3是CH，并且X4是CH。
7.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中X1是N，X2是CRa2，X3是CRa3，并且X4是CRa4。
8.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中X1是N，X2是CH，X3是CH，并且X4是CH。
9.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中X1是N，X2是CRa2，X3是N，并且X4是CRa4。
10.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中X1是N，X2是CH，X3是N，并且X4是CH。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中Z是5元杂芳基或6元杂芳基，其中Z的任何5元杂芳基或6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中Z是异噁唑基，其中Z的任何异噁唑基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
13.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中Z是异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基，其中Z的任何异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代。
14.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中Z是：
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法，其中R1是氢或(C1-C4)烷基，并且R2是氢或(C1-C4)烷基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中R1是氢，并且R2是氢。
17.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基，其中该哌嗪基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
18.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中每个R3是氢，并且每个R4是氢。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中L不存在、是-(C1-C6)烷基-、或-L2C(＝O)NRbL3-。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中L2是-(C1-C6)烷基-，并且L3不存在或是-(C1-C6)烷基-。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中Rb是氢、甲基或乙基。
23.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中L不存在。
24.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中L是-(C1-C6)烷基。
25.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中L不存在、是-(CH2)-、-CH2C(＝O)NHCH2-、-CH2C(＝O)N(CH2CH3)CH2-或-CH2C(＝O)NH-。
26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中M是苯基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基或嘧啶基，其中M的任何苯基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基或嘧啶基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
27.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中M是苯基、吗啉基、苯并噻唑基、吡啶基、苯硫基、二氢苯并呋喃基或苯并咪唑基，其中M的任何苯基、吗啉基、苯并噻唑基、吡啶基、苯硫基、二氢苯并呋喃基或苯并咪唑基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
28.如权利要求1-25中任一项所述的方法，其中M是：
29.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中该具有式I的化合物的残基：
-L-M
是：
30.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中该具有式I的化合物的残基：
是：
31.如权利要求1所述的方法，其中该具有式I的化合物是：
或其盐。
32.如权利要求1所述的方法，其中该具有式I的化合物是：
或其盐。
33.如权利要求1-32中任一项所述的方法，该方法用于治疗癌症，其中该癌症是乳腺癌或非小细胞肺癌。
34.如权利要求1-32中任一项所述的方法，该方法用于治疗病毒感染，其中该病毒感染是HIV感染或寨卡病毒感染。
35.如权利要求1-32中任一项所述的方法，该方法用于治疗血栓形成事件，其中该血栓形成事件是心脏病发作、中风、血栓性栓塞或深静脉血栓形成。
36.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1-32中任一项所述的具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体，前提条件是该化合物不是[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基](4-苯基-1-哌嗪基)-甲酮或其药学上可接受的盐。
37.一种具有式I的化合物：
其中：
X1是N或CRa1，X2是N或CRa2，X3是N或CRa3，X4是N或CRa4，前提条件是X1、X2、X3或X4中不超过两个是N；
每个Ra1、Ra2、Ra3和Ra4独立地是氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基；
Y是S、S(＝O)、S(＝O)2、或O；
Z是5元杂芳基或6元杂芳基，其中Z的任何5元杂芳基或6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
R1是氢或(C1-C4)烷基，R2是氢或(C1-C4)烷基，并且L不存在；或者R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪，并且L不存在或是-L2C(＝O)NRbL3-，其中该哌嗪基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
每个R3独立地是氢或(C1-C4)烷基；
每个R4独立地是氢或(C1-C4)烷基；
L2是-(C1-C6)烷基-，任选地被一个或多个卤素取代；
L3不存在或是-(C1-C6)烷基-，任选地被一个或多个卤素取代；
Rb是氢或(C1-C4)烷基；并且
M是芳基或5-10元杂芳基，其中M的任何芳基或5-10元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代；
或其盐；
前提条件是该化合物不是
2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]-N-[2-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基]乙基]-2-[(3-噻吩基甲基)硫代]-苯甲酰胺；
N-[2-[[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]乙基]-2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]-苯甲酰胺；
2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-[(3-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基]-2-[(2-噻吩基甲基)硫代]-苯甲酰胺；
2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基]-3-吡啶甲酰胺
N-[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氨基]乙基]-2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]-苯甲酰胺；
2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]-N-[2-[(4-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-(2-苯并噻唑基氨基)乙基]-2-[(2-噻吩基甲基)硫代]-苯甲酰胺；
N-[2-[(3-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基]-2-[(4-噻唑基甲基)硫代]-苯甲酰胺；
2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[(6-甲基-3-哒嗪基)氨基]乙基]-苯甲酰胺；
2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]乙基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基]-2-[(3-噻吩基甲基)硫代]-苯甲酰胺；
2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[1-甲基-2-(甲基苯基氨基)乙基]-3-吡啶甲酰胺；
N-[2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基]乙基]-2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]-苯甲酰胺；
N-[2-[乙基(2-甲基苯基)氨基]乙基]-2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶甲酰胺；
2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]-N-[2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺；
2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]-N-[2-(2-吡嗪基氨基)乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-[乙基(2-甲基苯基)氨基]乙基]-2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]-苯甲酰胺；
N-[1-甲基-2-(甲基苯基氨基)乙基]-2-[(2-噻吩基甲基)硫代]-苯甲酰胺；
2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[乙基(2-甲基苯基)氨基]乙基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-(甲基苯基氨基)丙基]-3-吡啶甲酰胺；
2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]-N-[2-(4-喹唑啉基氨基)乙基]-苯甲酰胺；
2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-(2-嘧啶基氨基)乙基]-苯甲酰胺；
2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基]-3-吡啶甲酰胺；
N-[2-(甲基苯基氨基)丙基]-2-[(4-噻唑基甲基)硫代]-苯甲酰胺；
N-[2-[(3,5-二氯-2-吡啶基)氨基]乙基]-2-[(4-噻唑基甲基)硫代]-苯甲酰胺；
N-[2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基]-2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]-苯甲酰胺；
2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]-N-[2-[(4-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基]乙基]-2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]-苯甲酰胺；
2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[(5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)氨基]乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-(甲基苯基氨基)丙基]-2-[(2-噻吩基甲基)硫代]-苯甲酰胺；
2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]-N-[2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺；
2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]-N-[2-(甲基苯基氨基)丙基]-苯甲酰胺；
2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]-N-[2-[(4-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-[(2-氰基-3-氟苯基)氨基]乙基]-2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶甲酰胺；
2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]-N-[2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-[(3-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基]-2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-苯甲酰胺；
2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-N-[2-[(4-硝基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺；
2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-N-[2-[乙基(2-甲基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺；
2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-N-[2-[乙基(3-甲基苯基)氨基]乙基]-苯甲酰胺；
N-[2-[(3-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基]-2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-苯甲酰胺；
N-[2-[[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]乙基]-2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-苯甲酰胺；
N-[2-(甲基苯基氨基)乙基]-2-(4-噻唑基甲氧基)-苯甲酰胺；
N-[2-(甲基苯基氨基)丙基]-2-(4-噻唑基甲氧基)-苯甲酰胺
2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-N-[2-[(2-硝基苯基)氨基]乙基]苯甲酰胺；
2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-N-[2-(2-嘧啶基氨基)乙基]-苯甲酰胺；
2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-N-[1-甲基-2-(甲基苯基氨基)乙基]-苯甲酰胺；
2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]-N-[2-[(6-甲基-3-哒嗪基)氨基]乙基]-苯甲酰胺；
2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]-N-[2-[[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]氨基]乙基]-苯甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
4-[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯甲酰基]-N-(4-氟苯基)-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2,3-二甲基苯基)-4-[[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]羰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-[2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2-氯苯基)-4-[2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2,3-二甲基苯基)-4-[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2-乙基苯基)-4-[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2-氯苯基)-4-[2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-苯基-4-[2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2-氯苯基)-4-[[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]羰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-[2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
4-[[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]羰基]-N-(5-甲基-3-异噁唑基)-1-哌嗪乙酰胺；
N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2-乙基苯基)-4-[2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺
N-(2-氯苯基)-4-[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2,3-二甲基苯基)-4-[2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
4-[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯甲酰基]-N-(2-乙基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；
N-苯基-4-[2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2-氯苯基)-4-[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
4-[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯甲酰基]-N-苯基-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2,3-二甲基苯基)-4-[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2,3-二甲基苯基)-4-[2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-苯基-4-[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
4-[[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]羰基]-N-(4-甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；
N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-[2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(3-氟苯基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2-乙基苯基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2,6-二甲基苯基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2,3-二甲基苯基)-4-[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2-氯苯基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(3-氟苯基)-4-[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(4-甲基苯基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(2,3-二甲基苯基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
4-[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯甲酰基]-N-(2-乙基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
4-[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基]-N-(4-甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺；或
N-(2-乙基苯基)-4-[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪乙酰胺；
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基](4-苯基-1-哌嗪基)-甲酮
[4-(3-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基](4-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-1-哌嗪基)-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基][4-(5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基](4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基](4-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基][4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
6-[4-[2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪基]-3-吡啶甲腈
[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基][2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基]-甲酮
2-[4-[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯甲酰基]-1-哌嗪基]-4-吡啶甲腈，
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基](4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2,3-二甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(4-氯-2-硝基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(6-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基][4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基](4-苯基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基][4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基](4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(5-硝基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(2-呋喃基甲基)硫代]苯基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基][4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-
[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基][2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(3-羟苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基](4-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-1-哌嗪基)-甲酮
[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-[6-甲基-2-(1-甲基乙基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(3-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基](4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)-甲酮
[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(5-硝基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-3-呋喃甲酸
[2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基][4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(4-氯-2-硝基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-1-哌嗪基][2-[(3-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(3-羟苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
2-[4-[[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]羰基]-1-哌嗪基]-3-吡啶甲腈
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基](4-苯基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基](4-苯基-1-哌嗪基)-甲酮
(4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)[2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(4-氯-2-硝基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[4-(5-溴-2-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(3-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基][2-[(4-噻唑基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基]甲酮
[4-(3-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(5-溴-2-嘧啶基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基](4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2,3-二甲基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-[(4-氯苯基)甲基]-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
(4-苯基-1-哌嗪基)[2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基](4-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-1-哌嗪基)-甲酮
[4-(4-氯-2-硝基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基]-
甲酮
[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基][4-(5-硝基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]硫代]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]苯基][4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(3-羟苯基)-1-哌嗪基][2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[4-(3,5-二氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[(2-噻吩基甲基)硫代]苯基]-甲酮
2-[4-[[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基]羰基]-1-哌嗪基]-4-吡啶甲腈
[4-(2,3-二甲基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(2-甲基-4-噻唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-5-异噁唑基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基][4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基][4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[[(5-甲基-3-异噁唑基)甲基]硫代]-3-吡啶基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮；
[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基][2-[[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基]硫代]苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2,3-二甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基][4-[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-(4-噻唑基甲氧基)苯基][4-(2-噻唑基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基](4-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-吡嗪基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基](4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)-甲酮
[4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基][2-[(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]苯基]-甲酮
[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基]-甲酮
[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯基](4-苯基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
2-[4-[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯甲酰基]-1-哌嗪基]-3-吡啶甲腈
[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基][2-[[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲氧基]苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(5-甲基[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基][2-[[3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲氧基]苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(3,5-二氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-(4-噻唑基甲氧基)苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
2-氟-6-[4-[2-(4-噻唑基甲氧基)苯甲酰基]-1-哌嗪基]-苯甲腈
[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基]-甲酮
[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(3-羟苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-氟苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(5-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基][2-(4-噻唑基甲氧基)苯基]-甲酮
[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基][2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基]-甲酮
[4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基][2-(4-噻唑基甲氧基)苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-羟苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基][4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(4-羟苯基)-1-哌嗪基][2-(4-噻唑基甲氧基)苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基](4-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(3-甲基苯基)-1-哌嗪基][2-(4-噻唑基甲氧基)苯基]-甲酮
[4-(2,3-二甲基苯基)-1-哌嗪基][2-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]苯基]-甲酮
[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基][2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基](4-苯基-1-哌嗪基)-甲酮
[2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯基][4-[3-(三氟甲基)苯基]-1-哌嗪基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-(2,6-二甲基-4-嘧啶基)-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(4-氯-2-硝基苯基)-1-哌嗪基][2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基]-甲酮
[2-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基]苯基][4-[6-甲基-2-(1-甲基乙基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-甲酮
[4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基][2-[(2-甲基-4-噻唑基)甲氧基]苯基]-甲酮
或其盐。
38.如权利要求37所述的化合物，其中Y是S、S(＝O)、或S(＝O)2。
39.如权利要求37所述的化合物，其中Y是S。
40.如权利要求37所述的化合物，其中Y是O。
41.如权利要求37-40中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪，并且L不存在或是-L2C(＝O)NRbL3-，其中该哌嗪基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
42.如权利要求37-40中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基，并且L是-L2C(＝O)NRbL3-，其中该哌嗪基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
43.如权利要求37-40中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基，并且L是-L2C(＝O)NRbL3-。
44.如权利要求37所述的化合物，该化合物是具有式Ia的化合物：
或其盐。
45.如权利要求37-44中任一项所述的化合物，其中L2是-CH2-。
46.如权利要求37-45中任一项所述的化合物，其中L3不存在或是-(C1-C6)烷基-。
47.如权利要求37-45中任一项所述的化合物，其中L3不存在或是-CH2-。
48.如权利要求37-47中任一项所述的化合物，其中Rb是氢、甲基或乙基。
49.如权利要求37-40中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基，并且L不存在，其中该哌嗪基任选地被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
50.如权利要求37-40中任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所附接的原子一起形成哌嗪基，并且L不存在。
51.如权利要求37所述的化合物，该化合物是具有式Ib的化合物：
或其盐。
52.如权利要求37-40中任一项所述的化合物，其中每个R3是氢，并且每个R4是氢。
53.如权利要求37-40中任一项所述的化合物，其中R1是氢或(C1-C4)烷基，并且R2是氢或(C1-C4)烷基，并且L不存在。
54.如权利要求37-40中任一项所述的化合物，其中R1是氢，并且R2是氢，并且L不存在。
55.如权利要求37所述的化合物，该化合物是具有式Ic的化合物：
或其盐。
56.如权利要求37-55中任一项所述的化合物，其中X1是CRa1，X2是CRa2，X3是CRa3，并且X4是CRa4。
57.如权利要求37-55中任一项所述的化合物，其中X1是CH，X2是CH，X3是CH，并且X4是CH。
58.如权利要求37-55中任一项所述的化合物，其中X1是N，X2是CRa2，X3是CRa3，并且X4是CRa4。
59.如权利要求37-55中任一项所述的化合物，其中X1是N，X2是CH，X3是CH，并且X4是CH。
60.如权利要求37-55中任一项所述的化合物，其中X1是N，X2是CRa2，X3是N，并且X4是CRa4。
61.如权利要求37-55中任一项所述的化合物，其中X1是N，X2是CH，X3是N，并且X4是CH。
62.如权利要求37-61中任一项所述的化合物，其中Z是5元杂芳基，其中Z的任何5元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
63.如权利要求37-61中任一项所述的化合物，其中Z是5元杂芳基，其中Z的任何5元杂芳基被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
64.如权利要求37-61中任一项所述的化合物，其中Z是6元杂芳基，其中Z的任何6元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
65.如权利要求37-61中任一项所述的化合物，其中Z是5元杂芳基，其中该杂芳基环包括选自碳、氧和氮的原子，并且其中Z的任何5元杂芳基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
66.如权利要求37-61中任一项所述的化合物，其中Z是5元杂芳基，其中该杂芳基环包括选自碳、氧和氮的原子，并且其中Z的任何5元杂芳基被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
67.如权利要求37-61中任一项所述的方法，其中Z是异噁唑基，其中Z的任何异噁唑基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
68.如权利要求37-61中任一项所述的方法，其中Z是异噁唑基，其中Z的任何异噁唑基被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
69.如权利要求37-61中任一项所述的方法，其中Z是异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基，其中Z的任何异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基任选地被一个或多个(C1-C4)烷基取代。
70.如权利要求37-61中任一项所述的化合物，其中Z是异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基，其中Z的任何异噁唑-3-基、异噁唑-4-基或异噁唑-5-基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
71.如权利要求37-61中任一项所述的化合物，其中Z是：
72.如权利要求37-71中任一项所述的化合物，其中M是苯基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基或嘧啶基，其中M的任何苯基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基或嘧啶基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
73.如权利要求37-71中任一项所述的化合物，其中M是苯基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基或嘧啶基，其中M的任何苯基、苯并噻唑基、吡啶基、苯并噁唑基、噻唑基或嘧啶基任选地被一个或多个卤素、NO2、CN、-OH、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、-O(C1-C4)烷基、或-O(C1-C4)卤代烷基取代。
74.如权利要求37-71中任一项所述的化合物，其中M是：
75.如权利要求37-71中任一项所述的化合物，其中该具有式I的化合物的残基：
-L-M
是：
76.如权利要求37-71中任一项所述的化合物，其中该具有式I的化合物的残基：
是：
77.如权利要求37所述的化合物，其中该化合物是：
或其盐。
78.一种化合物，该化合物是：
或其盐。
79.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求37-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
80.一种用于在有需要的哺乳动物中治疗癌症、病毒感染、血栓形成事件、或血小板聚集的方法，该方法包括向该有需要的哺乳动物给予如权利要求37-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
81.如权利要求80所述的方法，其中该癌症是乳腺癌或非小细胞肺癌。
82.如权利要求80所述的方法，其中该病毒感染是HIV感染或寨卡病毒感染。
83.如权利要求80所述的方法，其中该血栓形成事件是心脏病发作、中风、血栓性栓塞或深静脉血栓形成。
84.如权利要求1-32或37-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在药物治疗中使用。
85.如权利要求1-32或37-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于在哺乳动物中治疗癌症、病毒感染、血栓形成事件、或血小板聚集的药物的用途。
86.如权利要求1-32或37-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，用于在哺乳动物中预防性或治疗性治疗癌症、病毒感染、血栓形成事件、或血小板聚集。
87.一种如在此所述的化合物或方法。
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