HU229370B1 - Glikopeptid-foszfonát származékok - Google Patents

Glikopeptid-foszfonát származékok Download PDF

Info

Publication number
HU229370B1
HU229370B1 HU0301320A HUP0301320A HU229370B1 HU 229370 B1 HU229370 B1 HU 229370B1 HU 0301320 A HU0301320 A HU 0301320A HU P0301320 A HUP0301320 A HU P0301320A HU 229370 B1 HU229370 B1 HU 229370B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
group
alkyl
glycopeptide
hydrogen
Prior art date
Application number
HU0301320A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael R Leadbetter
Martin S Linsell
Original Assignee
Theravance Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Inc filed Critical Theravance Inc
Publication of HUP0301320A2 publication Critical patent/HUP0301320A2/hu
Publication of HUP0301320A3 publication Critical patent/HUP0301320A3/hu
Publication of HU229370B1 publication Critical patent/HU229370B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány glikopeptid antibiotikumok és rokon vegyületek foszfonátszármazékaival foglalkozik. A találmány továbbá az ezeket a glikopeptidfoszfonát származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményekkel, a glikopeptidfoszfonát származékok antibakferiálls hatóanyagként való felhasználásával, valamint a glikopeptid-foszfonát származékok előállítási eljárásaival és az eljárások köztesanyagaival is foglalkozik.
A giikopepfidek (például dalbaheptldek) a különféle mikroorganizmusok által termelt antibiotikumok jól ismert csoportját képezik („Glycopeptíde Antlbotics”, szerkesztő Nagarajan, R., Dokkor Maróéi, Inc. New York, (1994)}. Ezek az összetett, többgyűrűs peptidek nagyon hatásos antibaktenáiis hatóanyagok a gram-pozitív baktériumok többségével szemben. Noha hatásos baktériumellenes szerek, a glikopepfidet toxícitásuk miatt nem használják olyan gyakran a baktériumok okozta betegségekkel szemben, mint például a félszlntetíkus penicillineket, cefalosporinokat és llnkomicineket.
Napjainkra azonban sok általánosan alkalmazott antibiotikummal szemben kialakult már a baktériumok rezisztenciája (Gerací, J. E. és munkatársai, Mayo Clin. Proc., 58:88-91 (1983): Földes, M, J. Antimícrob. Chemother., 11:21-28 (1983)). Minthogy a glikopeptid antibiotikumok gyakran hatásosak ezek ellen a rezlsztens baktériumtőrzsek ellen is az említett mikroorganizmusok okozta fertőzések kezelésénél, végső esetben gyakran fordulnak olyan glikopeptidékhez, mint a vankomicín. Újabban azonban a különféle mikroorganizmusoknál a vankomicínnel szembeni rezisztencia Is megjelent, ilyenek például a vankomlcin-rezisztens Enterocoecusok (VRE), ez pedig a jövőben a bakteriális fertőzések kezelési lehetőségei kiszélesítésének fokozott előtérbe kerüléséhez vezet [„Kospítai Infection Centről Practíoes Adviors Committe, Infection Central Hospitai Epídemloiogy, 17:364-369 (1995); Johnson, A. P. és munkatársai, Cíinical Mícrobíoiogy Rév., 3:280-291 (1990); Eliopoulos, G. M„ European 3. Cíinical MíerobioL, Infection Disease, 12:409-412 (1993); Courvaiin, P., Antimicrob, Agenls Chemother. 34:2291-2296 (1990)].
A szakterületen számos vankomícin-származék és más glíkopeptid ismert, lásd például a 4 639 433, 4 643 987, 4 497 802, 4 698 327, 5 591 714, 5 840 684 és 5 843 889 számú amerikai egyesült, államokbeli szabadalmakat. További származékokat tárgyalnak az EP 0 802 199, EP 0 801 075, EP 0 667 353, WO 97/28812, WO 97/38702, WO 98/52589, WO 98/52592 számú szabadalmi iratok, valamint az alábbi cikkek: J.
Amer. Chem. Sec., 118:13107-13108 (1996); X Amer. Chem. Soc., 119:12041-12047 (1997); X Amer. Chem. Soc., 116:4573-4590 (1994)].
A fentiekben felsorolt kitanitások ellenére, folyamatosan igény van antibakteriális hatással rendelkező és az emlősök kezelésénél javított biztonsági profilt mutató új giíkopepfíd-foszfonát származékokra. Közelebbről, igény van olyan gh'köpeptid származékokra, melyek a kórokozó mikroorganizmusok széles spektrumával szemben hatásosak, beleértve a vankomlcin-rezisztens mikroorganizmusokat, továbbá amelyeknél kevésbé jelentkezik a szövetekben történő felhalmozódás és/vagy a vesetoxicltás.
összefoglalva: a Jeten találmány olyan új gllkopeptid-foszfonát származékokkal szolgál, melyeknek erős baktériumellenes hatásuk van, és emlősöknél javult biztonsági profilt mutatnak. Közelebbről, a találmány szerinti gllkopeptid-foszfonát származékok emlősöknek beadva, meglepő módon csökkent szöveti akkumulációt és/vagy veseíoxloitást mutatnak.
Ezek szerint, a találmány olyan glikopeptidekkel szolgál, melyek egy vagy több (például 1, 2 vagy 3) foszfonoosoportot f-PCuH?) tartalmazó egy vagy több (például 1, 2 vagy 3) szubsztituenssel helyettesítettek. A találmány kiterjed az említett vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható sóira, sztereoizomerjeire vagy előhatóanyagaíra is. Előnyösen a gilkopeptid egy vagy két olyan szubsztituenssel helyettesített, melyek egy vagy két foszfonoosoportot tartalmaznak. Még előnyösebb, ha a gilkopeptid egy szubsztituenssel helyettesített, mely egy vagy két, előnyösen egy foszfonoosoportot tartalmaz. Adott esetben a glikopeptidek más, foszfonoosoportot nem tartalmazóé szubsztiíuensekkel is lehetnek helyettesítettek, azzal a feltétellel, hogy legalább egy szubsztituens egy vagy.két foszfonoosoportot tartalmaz.
Az egyik előnyös megvalósítási módnál a találmány olyan glikopeptíddei, gyógyászati szempontból alkalmazható sójával, sztereoizomegével vagy előhatöanyagával szolgál, ahol a C-vég (C-terminális rész) egy vagy két foszfonoosoportot (-PO3H2) tartalmazó szubsztituenssel helyettesített. Előnyösen a foszfonoosoportot tartalmazó szubsztituens a C-terminális részen amid-, észter- vagy tioészter kötésen, legelőnyösebben amidkötésen keresztül kapcsolódik a karbonilcsoporthoz. A foszfonoosoportot tartalmazó szubszfituens előnyösen egy foszfonoosoportot tartalmaz. Különösen előnyös, ha a C-vég foszfonoosoportot tartalmazó szebsztiluense foszfono-metil-amino-, 3~foszfono-propil-amíno- vagy 2-hidroxl-2-foszföno-etiÍ~amino-csoport.
A jelen találmány egy másik előnyös megvalósítási módjánál a gílopeptid az Rvégen (a rezorcln gyűrűn) egy vagy két íoszfonocsopodot tartalmazó szubsztituenssel helyettesített. Előnyösen a foszfonocsoportot tartalmazó szubsztituens az R-véghez (azaz a rezorcinol gyűrűhöz) kapcsolódó amino-metíl-csoport nitrogénatomján keresztül kötődik. Előnyösen a szubsztituens egy foszfonocsoportot tartalmaz. Különösen előnyös R-véghez kapcsolódó, foszfonocsoportot tartalmazó szubsztltuens az N-(foszfono-metil)-amino-meti!~, N-(2-hidroxi-2-foszfono~etii)-aminO“mefil-, M-karboxí-melí -N-(foszfono-metil)-amino-metil-s N^-bíszCfoszfono-metilj-amíno-rneííl· és az ••foszfono-propii)-amlno-metil-csoport..
A találmány még előnyösebb megvalósítási módját jelenti az a glí (3gyógyászati szí mely a G-végen és az F szubsztituenssel helyettesített foszfonocsoportot tartalmaz.
tó sója, sztereoizomerje vagy elő vagy két foszfonocsoportot tartalmazó
Előnyös, ha mindegyik szubsztltuens csak
Előnyös találmány szerinti vegyület az (I) általános képletű - ahol R' jelentése hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-, alkenil-, helyettesített alkenil-, alkinil-, helyettesített alkinil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, cikloalkenií-, helyettesített cikloalkeníl·, aril-, heteroaril·, heterociklusos vagy -R3-Y-R°-(Z)X általános képletű csoport; vagy R’ jelentése szacharídcsoport, adott esetben ~R3-Y-RÖ~<Z)X, R\ -G(O)Rf vagy ~C{G)~R3-Y~Rb(Z)x általános képletű csoporttal helyettesítve;
R2 jelentése hidrogénatom vagy szacharídcsopod, adott esetben -Ra-Y-R!5-(Z))Í( R\ ~C(O)RÍ vagy -C(O)~Rs~Y“Rb{Z)x általános képletű csoporttal helyettesítve;
R3 jelentése -ORY -NRCE'~, -O-Ra~Y-Rb(Z)x, -MRC~R3~Y-Rb-(Z)X, -NRcRe vagy -O-Re általános képletű csoport; vagy Rs jelentése egy vagy két foszfonocsoportot tartalmazó nitrogén-, oxigén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódó szubsztituens;
R' jelentése hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-, alkenil·, helyettesített elkenik alkinil·, helyettesített aikmik -Ra~Y-Rs-(Z)x, ~C(Ö)Rd általános képietü csoport, vagy szachand csoport, adott esetben R3~Y-R-Rb~(Z)xRí, -C(ö)Rf vagy -0(Ο)~Η3-Υ-Κ0-(Ζ}χ általános képietü csoporttal helyettesítve; vagy az R4 és Rs az atomokkal, melyekhez kapcsolódnak, adott esetben -NRC-Ra-Y-Rb-(Z)X általános képietü csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűt képezhetnek;
R5 jelentése hidrogén», halogénatom, -CH(Rc}-NRr'Rc; ~CH{RC)~NRCRS, ~CH(R“}~ NRc-R3-Y~Rt;-(Z).rCH(R£)~R\ -CH(R>NRc-Ra-C(^O}-Rx általános képietü csoport vagy egy vagy több foszfonocsoportot tartalmazd csoport;
R8 jelentése hidrogénatom, atkih helyettesített alkil-, alkenil·, helyettesített alkenil·, alkinil·, helyettesített alkinil·, ~Rö-Y~Rb-(Z)x, -C(O)R'' általános képietü csoport vagy adott esetben ~R3-Y~Rb-(Z)x, RÍ ~C(Ö}R! vagy -€(O)- Ra~Y-Rb~(Z}x általános képietü csoporttal helyettesített szacharídcsoport; vagy FY és R6 az atomokkal együtt, melyekhez kapcsolódnak, adott esetben -NRC-R3-Y-R°-(Z)X általános képietü csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűt alkothatnak;
R7 jelentése hidrogénatom, alkil·, helyettesített alkil·, alkenil·, helyettesített alkenil·, alkinil-, helyettesített alkinil·, -Ra~Y-Rö~(Z)x vagy ~C(G)Rá általános képietü csoport;
R8 jelentése hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-, alkenil·, helyettesített alkenil-, alkinil·, helyettesített alkinil-, cíkioalkil·, helyettesített cíkioalkil·, cíkioaíkeníl·, helyettesített cikioaíkeníl·, arík heteroaríl- vagy heterociklusos csoport;
R9 jelentése hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil·, alkenil·, helyettesített alkenil-, alkinil·, helyettesített alkinil·, cíkioalkil·, helyettesített cíkioalkil-, cíkioalkeníl·, helyettesített cíkioalkeníl·, árit-, heteroaríl· vagy heterociklusos, csoport;
R!íi jelentése hidrogénatom, alkíl·, helyettesített aikil-, aikeníl·, helyettesített aíkenil-, ai helyettesített alkinil·, cikloafkíl·, helyettesített cíkloaikil·, cikíoalkeníl·, helyettesített cikíoalkeníl·, aril·, heteroaril· vagy heterociklusos csoport;
vagy Rs és RVj egy -Ar -Q-Ar2- általános képleté csoportot alkot, melyen beiül Ár1 és Ar2 jelentése egymástól függetlenül ahién- vagy heteroahlén-csoport;
Rn jelentése hidrogénatom, aikil·, helyettesített aikil·, aikeníl-, helyettesített aikeníl-, alkinil·, helyettesített alkinil·, cíkloaikil·, helyettesített cikioaíkil·, cikloatkenil·, helyettesített cikíoalkeníl-, aril·, heteroaril· vagy heterociklusos csoport; vagy Rw és R' ; a szénás nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos gyűrűt képeznek;
R'2 jelentése hidrogénatom, aikil·, helyettesített aikil·, aikeníl·, helyettesített aikeníl-, alkinil·, helyettesített alkinil·, cikioaíkil·, helyettesített cíkloaikil·, cíkloáikeníl-, helyettesített cikloatkenil-, ahl-, heteroaril-, heterociklusos, ~C(ö)Rd, -CjNHjR0, -C(O)NRCRC, -C(O)ORa, -C(NH)NRCRC, -Ra-Y-Rb-{Z)X vagy -C(O)-Ra~Y-Ríí~(Z))( általános képleté csoport; vagy
R‘' és R'2 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolónak, egy heterociklusos gyűrűt alkotnak;
Ru jelentése hidrogénatom vagy -ORU általános képleté csoport;
R'4 jelentése hidrogénatom, -C(O}R° általános képíetű csoport vagy szacharídcsoport;
Rs jelentése egymástól függetlenül alkílén-, helyettesített alkílén-, alkenilén-, helyettesített aikeníl-, a I k i ni lén- vagy helyettesített alkiníléncsoport;
Rb jelentése egymástői függetlenül kovalens kötés, alkílén-, helyettesített alkílén-, alkenilén-, helyettesített aikenílén-, alkiniíén- vagy helyettesített alkíniiéncsoport azzal a megkötéssel, hogy Rb jelentése nem kovalens kötés, amikor Z jelentése hidrogénatom;
* * *.
** ♦ «« * ♦ *
R<: jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkii-. helyettesített alkík alkenil-, helyettesített alkenil-, alkok helyettesített alkinil-, cikloaíkií-, helyettesített eiklöalkil-, cikloaíkenií-, helyettesített eíkioaikeník aril-, heteroanl- vagy heterociklusos vagy C(O}R“ általános képietű csoport;
Rd jelentése egymástól függetlenül alkii-, helyettesített alkii-, alkenil-, helyettesített alkenil-, alkinil·. helyettesített alklníl-, oikJoaíkií-, helyettesített eíkloalkil-, eíkioaikeník helyettesített eíkioaikeník enk heteroanl- vagy heterociklusos csoport;
R8 jelentése szacbaridcsoport;
Rf jelentése egymástól függetlenül alkii-, helyettesített alkíl·, alkenil-, helyettesített alkenil-, alkinil·, helyettesített alklníl-, cikíoalkik helyettesített eíkloalkil-, eíkioaikeník helyettesített cikloaíkenií-, aril-, heteroarik vagy heterociklusos
Rx jelentése nítrogénatomon amino· vág) nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport;
X’, X' és Xs jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy klőraíom;
Y jelentése egymástól függetlenül oxigén-, kénatom, -S-S-, -NRC-, -S{G)-s -SO2-NRcC(O)-, -OSOs-, -OC(O)-, -NRcSO2~, ~C(O)NR'k ~C(OjO~, ~SO2NRk -SO2O-P(OXORc)Ck -P(OXORc)NRk -0P{O)(0Rc)0-, -OP(O)(ORC)NR%
-NRcC(O)O-, -NR ietű csoport;
Z jelentése egymástól függetlenül f heteroanl- vagy n jelentése 0,1 x jelentése 1 v azzal a feltétellel, h vagy -HRCSO2NRC- általános képiem, aril-, eíkloalkil-, cíkioaikenik iklosos csoportvágy 2;
2;
az R^ és Rö szubszlituensek kézül legalább az egyik egy vagy több foszíonocsoporíoí tartalmaz glikopeptid, gyógyászati szempontból alkalmazható sója, sztereoízomerje vagy elöhatóanyaga.
Előnyös találmány szerinti (I) általános képletű vegyület az, ahol R' jelentése hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-, aikenik, alkinil·, helyettesített alkinil·, cikloal· kik, helyettesített cikloalkil·, oikloalkenik, helyettesített cikloalkenik, aril-, heteroaril·, heterociklusos vagy -Ra~Y-Rö-(Z)x általános képletű csoport; vagy R' jelentése adott esetben -Rs-Y~Rb~(Z>fe Rf, -C(O)Rf vagy ~C(O)-Ra-Y~Rb-{Z)x általános képletű csoporttal helyettesített szacharidcsoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben -R3~YRÖ-(Z)X, Rf, -C(O)R’ vagy -C(Q)~Rs-Y~Rb~(Z)x általános képletű csoporttal helyettesített szacharidcsoport; R5 jelentése -ORC, ~NReRc, -O-Ra-Y-Rb-(Z);<, -NRc-R3~Y~Rí5-(Z)!í, ~NRCR® vagy -O-R® általános képletű csoport; vagy R“‘ jelentése nitrogén-, oxigén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódó, egy vagy több foszfonocsoportot tartalmazó szubsztituens; R“ jelentése hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-, elkenik, helyettesített aikenik, alkinil-, helyettesített alkinil-, -R3-Y~Rb~(Z)x, ~C(ö)Rd általános képletű csoport vagy adott esetben ~Ra-Y~R&-(Z)x, RÍ, -C(Ö)Rf vagy ~C(O) ~R3-Y~Rb~(Z)x általános képletű csoporttal helyettesített szacharidcsoport; Rö jelentése hidrogén-, halogénatom, -CH(R'~}-NRCR°, -CH(Rc)-NRcRY -CH(Rc)-NRc-R3-Y-Rö-(Z}x, ~CH(Rc)R\ ••CH(Rc)-NRc-R3-C(~0)~Rx általános képletű csoport vagy egy vagy több foszfonocsoportot tartalmazó csoport; R5 jelentése hidrogénatom, alkil·, helyettesített alkil·, aikenik, helyettesített aikenik, alkinil·, helyettesített alkinil-, -R3~Y~Rü-ÍZ),r ~C(O)RÖ általános képletű csoport vagy adott esetben -NR<:-Ra~Y-Rb-(Z)x általános képletű csoporttal helyettesített szacharidcsoport; vagy Ra és R° az atomokkal együtt, melyekhez kapcsolódnak, adott esetben ~NRc-R3-Y~Rb~(Z):< általános képletű csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűt alkotnak; R? jelentése hidrogénatom, alkil·, helyettesített alkil-, aikenik, helyettesített elkenik, alkinil-, helyettesített alkinil·, -Ra-Y~Rb-(Z)x »*
-.♦Λ * 4 * « 4 * * * 4 .
vagy C(O)R:3 általános képletű csoport: R3 jelentése hidrogénatom, alkil·, helyettesített alkil-, alkeníl·, helyettesített alkeníl-, alkiníl·, helyettesített alklnll-, clkloalkil-, helyettesített cikloalkil-, cíklöalkenii-, helyettesített ciklosikenil·, sál·, heteroaríl- vagy heterociklusos csoport; Rs jelentése hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil·, alkeníl-, helyettesített alkeníl·, alkiníl·, helyettesített atkinik cíkloaikíl-, helyettesített cikloalkik cíklöalkenii-, helyettesített ciktoalkenil-, ahi~, heteroaríl- vagy heterociklusos csoport; R55 jelentése hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-, alkeníl·, helyettesített alkeníl·, alklnll·, helyettesített alklnll-, cikloalkik helyettesített cíkloaikíl·, oikloaíkeníl·, helyettesített cíklöalkenii-, aril·, heteroahl- vagy heterociklusos csoport; vagy R8 és R10 összekapcsolódva egy -Ar-Q-Ar2- általános képletű csoportot alkot, melyen belül Ar’ és Ár2 jelentése egymástól függetlenül arllén- vagy heferoarílén csoport; R'! jelentése hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-, alkeníl-, helyettesített alkeníl·, alklnll·, helyettesített alklnll-, clkloalkil·, helyettesített cíkloaikíl-, cíklöalkenii-, helyettesített ciktoalkenil·, aril-, heteroaríl- vagy heterociklusos csoport; vagy R'e és Rr; a szén- és nitíogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos gyűrűt képeznek;
Ri2 jelentése hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil·, alkeníl·, helyettesített alkeníl·, alklnll·, helyettesített alklnll·, clkloalkil-, helyettesített cíkloaikíl-, cíklöalkenii-, helyettesített cíklöalkenii-, anf~, heteroaríl-, heterociklusos, -C(G)Rd, -C(MH}Rd, ~C(O)IMRcRc, -C(O)ORe, ~C(NH)NRcRc vagy -Ra~Y-R0~(Z}x általános képletű csoport; vagy R11 és R32 a nitrogénatommal együtt, melyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos gyűrűt képeznek; Rw jelentése hidrogénatom vagy -ORU általános képletű csoport; Rt4 jelentése hidrogénatom, -G(O}Rá általános képletű vagy szschandcsoport; az egyes Ra jelentése egymástól függetlenül aikilén-, helyettesített aikilén-, alkenllén-, helyettesített alkenílén~, alkinílén- vagy helyettesített alklniléncsoport; az egyes Rb jelentése egymástól függetlenül kovalens kötés, aikilén-, helyettesített aikilén-, alkenllén-, helyettesített 'ί'φ * \ * s ♦ * * **» ·* * * « ♦· ’ '»'·♦ alkeniíén-, aikinílén- vagy helyettesített alkiníléncsoport, feltéve, hegy ha Z jelentése hidrogénatom, R® jelentése nem kovalens kötés; az egyes Rc jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aikil·, helyettesített aikil-, alkenil-, helyettesített alkenil·, alkinil·, helyettesített alkinil·. ciktoaíkii-, helyettesített cíkloalkíl·, clkloaíkenil·, helyettesített cíkioaikenii-, árit-, heteroaril-, heterociklusos csoport vagy ~C(O)Ra általános képletü csoport; az egyes Ríj jelentése egymástól függetlenül aikil·, helyettesített aikil·, alkenil-, helyettesített alkenil-, alkinil·, helyettesített alkinil-, cíkloalkíl·, helyettesített cíktoalkil-, eíkloalkeník helyettesített cíkioaikenii-, aril·, heteroaril· vagy heterociklusos csoport; Re jelentése szacharidcsoport; az egyes Rf jelentése egymástól függetlenül aikil-, helyettesített aikil-, alkenil·, helyettesített alkenil-, alkinil-, helyettesített alkinil·, cíkloalkíl·, helyettesített cíkloalkíl·, cikloalkeníl·, helyettesített cíkloaíkeníl·, aril·, heteroaril- vagy heterociklusos csoport; Rx jelentése nitrogénatomon keresztül kapcsolódó amino-szacharld-csoport vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport; X1, X2 és X3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy klőrafom; az egyes Y jelentése egymástól függetlenül oxigén-, kénatom vagy -S-S-, -IMRC-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(ö)~, -OSO2-, -OC(O)~, -NRCSO2-, -C(O)NR\ -C(O)O-, -SO2NRC-, -SO2O-, -P(0)(0Rc)0-, -P(O)(ORC)NR°-, -OP(O)(ORC)O-, ~ÖP(O)(QRC)NR% -00(0)0-, -NRcC(Ö)G-, -NRcC(0)NRc~, ~OC{O)NR% -0(=0)- vagy ~NRcS02NRc~ általános képletü csoport; az egyes 2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aril-, cíkloalkíl-, cíkioaikenii-, heteroarii- vagy heterociklusos csoport; n jelentése 0,1 vagy 2; x jelentése 1 vagy 2; azzal a feltétellel, hegy az R3 és Rö szuhsztltoensek közül legalább az egyik egy vagy több foszfonocsoportol tartalmaz.
R1 előnyös jelentése adott esetbe- ~Ra~Y-Rb-(ZX, R!, ~C(0)Rf vagy -C(0)-Rs-Y-Rí;-(z) általános képletü csoporttal helyettesített szacharidcsoport. Még előnyösebben R1 jelentése olyan szaohaddcsaport, rnley a nitrogénomatom az alábbi
β * * Φ Φ * * < « ** ♦ »· ** valamelyikével helyettesített: -CH2CR2-RR-(CH2)sCR3! i3, -CH2CH2CH2CH2-NH4CH2)7CH3,
-CH2CHrNKSO2-(CH2)9CH3. -CH2-CHrNHSO2-(CH2)^CH3, -CH2CH2-S-(CH2)sCH3f
-CH2GH2CH2-S-(CH2)9CH2> -CHzCHaCHs-S-CCHsis-CR-CH-CCHa^CRsCtransz},
-CH2CH2CH2CH2S-(CH2)7CH3s -CH2CHrS(O>{CH2>sCH3) -CH2GH2-S-(CH2)6Ph, ~CH2CRrS-(CH2}sPh,-CH2CH2CH2-S-(CH2)sPhf-CH2GH2-NH-CH2-4-(4-CI-Ph)-Ph, -CH2CHrNHCH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-j-Ph5 -CH2CH2-NH-CR2-4~(4-CP3-Ph)-Pb, CR2CH2-S-CH2-4-(4-CI-Ph)-Ph, -CH2CR2-S(O)-€Hr4-(4-CI~Ph)-Ph,
-CH2CH2CH2~S-CH2-4-{4-Gf-Ph)-Ph, -ΟΗ2ΟΗ2ΟΗ2-δ(0)-ΟΗ2-4-{4-ΟΡΡΚ)-Ρίι( ~CR2CH2CR2~S~CH2~4-[3,4-di-CI-Ph~CR2O-)-Ph,
-CH2CR2~NHSG2-CR2-4-H~H~P^}PhFPhs -CR2CH2GH2~NHSO2-GH2-4-{4-Ct-Ph)-Ph> -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-{Ph-C-C-)Ph, -CH2CH2CH2-NHSG2-4-(4-CI-Ph>Ph vagy -CH2CH2CH2~NRSO2-4-(naft-2-il)-Ph képietü csoport. Különösen előnyös, ha R1 jelentése olyan szaohandcsoport, mely a nítrogénatomján 4-(4-klór-fenll)“benzil- vagy 4-(4-klőr~benzll-oxl)~benzii-esoporttal helyettesített
Az előnyös megvalósítási módnál R1 jelentése (111) általános képietü szacharídcsoport, melyen belül Rte jelentése -PS-Y~RS~(Z)X, Rf, C(O)Rf vagy C(O)-Ra-Y-Rb-<Z)x általános képietü csoport és Ríb jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport.
R15 előnyős jelentése -CR2CH2~RH-(CR2)SCR3< -CH2CH2CH2-NR~(CR2)SCH3, -CR2CK2CH2CR2~RR-(CH2)7CH3, GH2CH2’NRSOr{CR2)gCH3, -CR2~CH2-RHSO2-(CH2)^CH2.t ~CR2CH2-S-(GH2)sCR3! ~CH2CRrS-(CH2)3CHs, -CH2CR2-S-(CR2)toCH3,~CH2CHsCR2-S~(CH2)gCR3(-CR2CR2CH2-S-(CH2)sCH3, φ * * * * φ « Κ * φ Φ * χ y Μ · φ φ
ΦΦ V» «Λ
-CH2CH2CH?-S-(CK2)rCH=CH-(CR2)4CH3 {transz), ~CH2CR2CH2CH2S~{GH2)7CH3, -CH2CH2-S{O)-{CH2}öCHa, -CH2CH2~S-(CH2)sPh, -CH2CH2-S-{CH2)8Ph, -CH2CH2CH2-S-(CH2}sPht-GH2CHrNH-CH2-4-{4-CI-Ph}~Ph( -CH2CH2~NH-CH2-44'4-{CH3)2CH'CHr]-Ph<-CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph, -GH2GH2-S-CH2-4-(4-CI-Ph)-Ph,-CH2Ch'2-S(O)-CH2-4~(4-CI~Ph)-Ph -CH2CH2CH2-S-CH2-4~(4~ö-Ph)~Ph> -ΟΗ2ΟΗ2θΗ2-3(Ό)-ΟΗ2-4-(4-Οί-ΡΙι}-ΡΚ> -CHaCHsCHa-S-CHa^^-dPCPPh-C^O-pPh,
-GH2CH2~NH8G2-GH2-4-[4-(4~Ph)-Ph]~Ph( -GH2CH2CR2-RHSO2~CH2-4~(4-CI-Ph)-Ph,
-CH2CH2CH2-NHSO2-€H2-4-(Ph-C^C-}Ph, -CH2CH2CH2~NHSO2-4-(4-Cl~Ph}-Ph vagy -CH2CH2CH2-HHSG2”4-{naft-2-11)-Ph képíetű csoport.
Az R55 előnyös jelentése lehet 4~(4~klór~fenii}~benzh'~ vagy 4~{4-klór-benzll-oxi}~ -benzil-csoport is.
R2 jelentése előnyösen hidrogénatom.
R3 jelentése előnyösen -OR; ~NRCRC általános képletü csoport vagy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódó szuhsztituens, mely egy vagy két foszfonocsoportot tartalmaz vagy ennek gyógyászati szempontból alkalmazható sója. Amikor R3 jelentése foszfonocsoportot tartalmazó szübsztituens, R3 előnyösen egy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, egy foszfonocsoportot tartalmazó csoport vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas sója. R3 jelentése előnyösen -O-RsP(O){OH2), -S~Ra-P(QXÖH)2 vagy -NRcRa-P(O}(OH)2 általános képíetű csoport. Még előnyösebben R3 jelentése -NH-Ra~P(O)(OH)7 általános képíetű csoport, melyen belül R3 jelentése az itt meghatározott. Ebben az általános képletben Rs jelentése elönyö13 sen alkiléncsoport Különösen előnyös, ha R3 jelentése foszíono~metil~arnlno~, 3-foszfono-propil-amino- vagy 2Κί0Γο.χΙ-24οδζίοηο-·€>ίιΊ-δ?τ!ίπο~οδοροΡ és hasontó.
Amikor R3 jelentése foszfonoosoportot nem tartalmazó szubszíituens, R3 jelentése előnyösen -OH, -NH~(CH2)3~N(GH3)2j N~(D~g!ükózamín),
-NHCH(GO2CH3)CH2CO2CH3, -NH{CH2)3~{morfolín-4~5l}; ~NH(CH2)344H<CH2)2CH3> -NH{Hrpíperidin-1-íI, -NH{CH2)4RHC(N)NH2!-NH(GH2)2-N+(CH3)3! -NHCHCCOOH}(CH2)3NHC(N}NH2t-NH-[CH2CR2CH2-NH-]3-H,
-N[(CH2}3N(CH3}2J2! -NH(CH2534mídazöf-1< ~NRCH2~4~pirídn, -MHCCH^CRs, -NH(CH2)2OH, -MHCCHafeOH, -NH(CH2)2OCH3, -MHCH24etrahídrofuran-2-lk -NKCHzhOHh, ~NH(CHg)2N[(CH2)2OHj2, -NHCH2COOH,. -NHCR(COOH)CH2OH, -NH(CH2)2COOH, N-(glükamio), -N'H(CH2)2COOH, -NH(CH2)3SO3H, ~NHCH(COOH)(CH2)2NH2, -HHCH(COOHXCH2)3NH2,
-ΝΗϋΗ(ΟΟΟΗ)ϋΗ2ϋ02(ΟΗ2)3-ΝΊΟΗ3)3. -NHCH{€OOH}CHaCO2(CR2)2C(O)-R(CH3}2, -N HCHÍCOOH }C H2CO2(GH2)-r morfohn-4-il, -HHCH{COOH)GH2CO2(GH2)2OC{O)C(CH3}3;
-NHCHCCHíCOOHjCOaCCHsh-N^CHs),, -NHCH(CR2COOH)CO2<CH2>2C(O)N<CH3)2 vagy-NHCH(CH2GOOH)CO2(CH2j3-morfolin-4»íls -NHCH(CH2CGGH)CO2(GH2)2OC(O)C(CH3)3, -NHCH(COOH)CH2CO2CH3, -NHCH(CH2COOH}CO2(GH2)2N(GH3)2, ~NHCH<COOH)CH2CO2CH2G(O)N{CH3b -NKCH(CH2COOH}GO2CH2C(O)H(CH3)2t ~NH€H<CH2COOH)CO2CH3, ~NK(CH2)3N{CH3)2t -NHGH2CH2CO2CH3(
-NHCHíGH2CO2CH2C{O)N(GH3)2ICO2CH2-C{O>N(CH3)2, -NHCHsCOaCHs, -N-{meiíl· ~3~ammo~3~deoxhamínö~piranozidK -N-(mefil“3-amino-2t3,8~trideoxhhexoplranozid)! -Ν-(2~3ηιίηθ”2~0οοχί~8-(0ίΡί0Γθοόη~ίθ5ζίόί}-9ΐ0Ι<όρΚ3η0ζ> -N~(2-amino-2-deoxi~glőkon~ sav), ~NH(CH2)4COOHr -H-{N-CH3-D-gtókamiot -NH(CH2}6COOHS -O{D-giükóz}:
-NH(CH2)4CH(C(0)-2-HOOC-p!rroíidin-1-íl)-NHCH(COOH)-CH2CH2Ph (S.S-ízomer),
-NH~CH2CH2-NH-(CH2}§CH3, -NH(CH2}C(O}CH2C(O)N(CH3}2 képletű csoport.
R4, Rs és R'' jelentése egymástól függetlenül előnyösen hidrogénatom vagy >C(O)Rd általános képletű csoport. Még előnyösebb, he R4, R6 és R7 mindegyikének jelentése
R5 jelentése előnyösen hidrogénatom, -ÜB2~NHRC, ~CH2NR“RS, -CH2-NH-Ra-Y-RbRZ)x általános képletű csoport vagy egy vagy két foszfonocsoporttaí helyettesített szubsztituens. Amikor R5 jelentése foszfonocsoporttaí helyettesített szubsztltuens, jelentése előnyösen ~CH(R21)~N{RC>RS-P(O)(OH)2 általános képletű csoport, melyen belől R25 jelentése hidrogénatom vagy Ró előnyösen hidrogénatom és Ra, Rc és Rd jelentése az itt meghatározott. Még előnyösebb, ha ebben az esetben R5 jelentése -CH2-NH~Rs-P(ö)(ÖH)2 általános képletű csoport, ahol Rs jelentése az itt meghatározott. Ebben az általános képletben R3 jelentése előnyösen aiklién-, főként 26 szénatomos alkliéncsoport.
Különösen előnyős, ha Rö jelentése N-{fGszfonQ-metil}~amíno~metik M~(2-hidröxi~2~foszfono~etii)~amino-rnetik M-karboxímietli-N-(2-foszfono-etíl}~amino-mefil-, N, M-bisz(foszfono-metil)“amlnO’metil~, NRS-foszfono-propílRamino-metll-csoport vagy hasonló.
Amikor R5 jelentése foszfonocsoportot nem tartalmazó szubsztituens, jelentése előnyösen; hidrogénatom, -CH2-NHRC, ~CH2NRCR~ vagy -CHrNH-R3-Y-Rö-(Z)x általános képletű csoport. R5 előnyös jelentése lehet továbbá hidrogénatom, -CH2-Nrt'M-CH3-D-glükamln, -CH2-NR-CH2CH2~HH~(CH2)9CH3,
-CH2MH~CH2CH2-NHC{O)-(CH2)3CGGH, -CH2-MH-(CH2}sCH3:
-CH2-NH-CH2CH2-O-CHsCH2OHs -CH2-NH-CH2CH(OH)-C-H2OH,
-CH2-N(CH2CH2OHj2, ~CH2-NH-(CH2)3~N(CH3}z!-CH2-N'((CH2)3-N(CH3}2h>!
-CH2-HH~(CH2)3~{imidazol~1-íiK~CH2~NH-(CH2}3-(morfolin~4-il},
-CH2-NH-{CH2)4~NHC{NH}NH2} ~CH2-N-{2-amino~2~deoxÍ-glükonsav},
-CH2»NH-CH2CH2-NH~(CH2}-!:CH3;~CH2~NH-CH(COOH)CH2COOH!
-CH2-NH-CH2CHrNHSO2~(CH2)?CH3, -CH2-NH~CH2CH2-NHSO2-(CH2)sCH3> -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2~(CH2)9CH3, -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2~{CH2)nCH3, -CH2-NH-CH2CH2~NH~(CH2)7CH3! -CHrNH-CHyCHrO-CH-^CHxOH, -CH2“NH“CH2CH2C(O)-N~(D-g1ükőzamin}í ~CH2-NH-(6~oxo-[1,3joxazinan-3-ii), ~CH2NH-CH2CH2-S~(CH2}7CH3< -GHrHH-CH2.CH2~S-(CH2)sCH3> ~αΗ2~ΝΗ-ΟΗ2ΟΗ2-δ-(ΟΗ2}3ΟΗ3! ~ΟΗ2~ΝΉ-ΟΗ2€Η2~δ-(ΟΗ2)η€Η3<
-CHr-NH-CHgCH^S-CCHg^Fh, -CH2-NH-CH2C«2-S-(CH2}8PÍ5,
-CH2-NH-CH2CH2-S-{CH2)wPh,~CH2~NH-CH2CH2~S-CH2-{4-(4-CF3-Ph)PhX -CH2-NH-CH2CH2-NH~{CH2)uCH3 vagy ~CH2-NH~<CH2}5~CÖOH képietű -csoport;
R3 jelentése előnyösen -CH2C(O)NH2, -CH2COOH képietű, benzil·, 4-hidroxl-fenlivagy S-klóM-hídroxi-femPcsoport;
R'3 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy aikíicsoporí:
R'3 jelentése előnyösen alkil- vagy helyettesített aikilcsoport, Még előnyösebb, ha R10 jelentése egy természetes aminosav oldaliánca, példáéi izobutilcsoport;
RV! jelentése előnyösen hidrogénatom vagy aikilcsoport;
K'2 jelentése hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil- vagy ~C(Ö)Rc általános képietű csport, R32 előnyős jelentése lehet továbbá hidrogénatom, -CH2COGH, ~CH2-jCH(OH)]sCH2OH, -eK2CH<OH)CH2OH, ~CH2CH2NH2, -CH2C(G)OCH2CH3, -CH2-(2~pindil), ~CH2~[CH<OH)j4ÜOOH, -CH2-{3-karboxi-fenil), (R)-C(O}CH(NH2)CH2)4NH2, -C(O)Ph, E“CH2CH2-S-{CH2)3CH-CH{CH2)4CH3 vagy -C{O)CK2 képletű csoport is; X ' és X2 jelentése előnyösen klóratom;
X3 jelentése előnyösen hidrogénatom..
Előnyös, he Y jelentése
-S(O}~, -Sö2-, -NRCO(O)-, ~SÖ2Ö-, -P(O)(ORc}C -00(0)0-, -RRcC(O)O~, ~RRCO(O)NR: lenül oxigén-, kénatom, ~S~S~, -NRC-, CSO2~, ~C(O)NR% -0(0)0-, ~SG2NRC-,
-OP(Q}(OR')O-, ~OP(0)(ORC')RRC
-ÖC(O)NR--, vagy -NR SO2NRV~ általános n jelentése előnyösen 0 vagy 1, még előnyösebben 1.
Egy másik előnyös találmány szerinti vegyület a (II) általános képleté glikopeptid, gyógyászati szempontból alkalmazható sója, sztereoizomerje vagy eiöhatőanyaga, ahol
R’9 jelentése hidrogénatom;
R20 jelentése -Ra-Y-Rö-(Z)Xj Rf, -C(O)RÍ vagy -C(O)-Ra-Y~Rö“(Z)x általános képletű csoport;
Ra, Y, Rö, Z, x, R\ R3 és R“’ jelentése az itt megadott vagy előnyősként megadott meghatározások, azzal a feltétellel, hogy és R5 szubsztituensek közül legalább az egyik egy vagy több foszfonocsoportot tartalmaz;
R20 jelentése előnyösen -CH2CH2-NHHCR2feCH3, -CH2CH2CH2~NH-(CH2)8CH3s -CHzCHsCHsCHs-NH-COHíjyCHs, ~CH2CR2-NRSO2-(CH2jsCH3j -CHrCH2-NHSO2~(CH2)i4CH3> -CR2CHrS»(CH2)sOH3, ~CR2CH2~S-(CR2)9CH3y -CH2CH2-S~CCH2XöCR3, -OR2CH2CH2-S-(CH2)gCH3s -CH2CH2CR2-S-{CH2)9CH3, -CR2CH2CH2-S~(CH2);rCH=CH-(CH2)4CH3 (transz), -CH2CH2CH2CR2S-(CR2)7GH3,
-CH2CHrS(O)-(CH2)sCH3,-CH2CR2-S-(CH2)6Ph, -CHsCHa-S-CCH^sPb,
-CH2CH2CHs-S-{CH2)8Ph( -CHaCHrHH-CR^-C^Ci-PhhPh,
-CH2CHrNH-CHr4~[4-(CH3}2CHCH2~l-Ph5 -CH2CH2~NK-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Pb, -CH2CHrS-CH2-4-(4-CI~Pb>Ph, -CH2CH2-S(O>CH2~4~(4~CI-Ph)-Pb -CH2CH2CHrS-CH2-4-(4-CI-Ph)-Phí -CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4~C4-Ph)-Pht ~CH2CH2CH2-S-CH2-4-j3s4~di-Cl-Ph~CH2O-)-Phs
-CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)~Phj~Ph, -CH2CH2CH2~NHSO2-CH2-4-(4-CI~Ph)-Phí -CH2CH2CH2»HHSÖ2~CH2~4~(Ph-C^C~)Ph, -CH2eH2eHrNHSO2-4-<4-CÍ~Ph)-Ph vagy -CH2CH2CH2-NHSO2-4~(naft-2-il)~Ph képletü csoport;
R20 ugyancsak előnyös jelentése a 4-(4-klör-fenil)~öenzil~ vagy 4-(4~klór-benzil-oxi)-benzil-esoport.
Egy másik előnyős megvalósítási mód, ahol a találmány szerinti (II) általános képletü vegyületnél R1y jelentése hidrogénatom; R20 jelentése -CH2CH2NH~(CR2)&CH3 képletü csoport; R3 jelentése hldroxilcsoport; R6 jelentése foszfonocsoportot tartalmazó szobsztituens; illetve ennek a vegyüietnek gyógyászati szempontból alkalmazható sója.
Egy további előnyős megvalósítási módot jelent az a találmány szerinti (11) általános képletü vegyület, ahol Rts jelentése hidrogénatom, R20 jelentése -R3~Y-Rö~(Z)Xy RÍ -C(Ö)RT vagy -C(O)~RS-Y-R°-(Z}X általános képletü csoport; R3 jelentése hldroxilcsoport és Rö jelentése ~CH2~NH-CH2-F(G)(ÖH)2 képletü csoport, illetve ennek a vegyüietnek gyógyászati szempontból alkalmazható sóia.
A jelen találmány a találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét és gyógyászati szempontból alkalmazható vivöanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményekkel is szolgál. Az egyik előnyös megvalósítási módnál a gyógyászati szem18 pontból alkalmazható vivőanyag egy ciklodextrin vizes oldata. Előnyösen a ciklodextrin a hidroxi-propíi-B-ciklodextrin vagy a szuifo-butii-éter-B-cikiodexírín, ezek közöl is főként az előző az előnyösebb.
A találmány szerinti vegyöletek erős hatású baktériumellenes szerek. A találmány tehát eljárást is nyújt emlősök baktérium okozta betegségeinek kezelésére, mely abból áll, hogy az emlős szervezetébe a találmány szerinti vegyület terápiásán hatásos mennyiségét juttatjuk. A találmány továbbá eljárást nyújt emlősök baktérium okozta betegségeinek kezelésére, mely abból áll, hogy az emlős szervezetébe a találmány szerinti gyógyszerkészítmény terápiásán hatásos mennyiségét juttatjuk.
A találmány eljárásokat és köztesanyagokat is nyújt a találmány szerinti vegyúietek előállításához, ezeket az eljárásokat és koztesanyagokat a későbbiekben írjuk le.
A találmány vegyületekkel szolgál az itt leírtak szerinti orvosi gyógyászatban történő alkalmazásra, továbbá a találmány szerinti vegyület alkalmazását nyújtja a baktérium okozta emlősök betegségeinek kezelésére szolgáló gyógyszerek, gyógyszerkészítmények előállítására,
A találmány gyógyszerkészítménnyel is szolgái, mely hatóanyagként a baktérium okozta betegségek kezelésére alkalmas, találmány szerinti vegyületet tartalmaz.
A találmány eljárást is nyújt a találmány szerinti glikopeptid előállítására, mely glikopeptid a C-végen egy vagy több foszfonocsoportot tartalmazó szubsztituenssel helyettesített. Az eljárás abból áll, hogy egy, a C-végen karboxíicsoportot hordozó kiindulási giikopeptidét foszfonocsoportot hordozó alkalmas vegyülettel kapcsoljuk össze.
A találmány eljárást is nyújt az R-végen egy vagy több foszfonocsoportot tartalmazó szubsztituensel helyettesített, találmány szerinti gllkopeptid előállítására, ami abból áll, hogy az R-végen helyettesitetlen, megfelelő kiindulási glikopeptidet foszfonocsoportot tartalmazó, alkalmas vegyülettel kapcsoljuk össze. Amikor a kiindu«« lási glikopeptid a vankózamin aminovégen helyettesített, ez a módszer adott esetben magába foglalhatja a kiindulási glikopeptid előállítását is, mely egy olyan megfelelő gliköpeptídnek a reduktív alkilezésével történik, ahol a vankózamín aminovége jelenti a megfelelő amint.
A találmány továbbá eljárást nyújt a C-végen helyettesített, találmány szerinti glikopeptid előállítására, ami abból áll; hogy a megfelelő kiindulási gliköpeptídnek, ahol a C-vég egy karboxilesoport, a származékát képezzük.
A találmány eljárást nyújt az R~végen helyettesített, találmány szerinti glikopeptid előállítására is, ami abból áll, hogy az R-végen helyettesítetlen (azaz hidrogénatomot hordozó) megfelelő kiindulási gliköpeptídnek a származékát képezzük,
A találmány eljárást nyújt a (II) általános képletű - ahol R2 jelentése hidroxiicsport, Rs jelentése -CH2~NH“RS-P(O)(OH)2 általános képletű csoport, R's jelentése hidrogénatom, R?ö jelentése -Ra-Y-Rfe-(Z)K vagy R? általános képletű csoport, melyeken belül R3, Rb, Rf, Y, Z és x jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal -vegyületnek vagy sójának előállítására is, mely az alábbi lépésekből áll;
(a) a (II) általános képletű - ahol R3 jelentése hídroxilcsoport, Rs, R*3 és R20 jelentése hidrogénatom - vegyületet vagy sóját HC(O)-Ra -Y-Rb-(Z)X vagy HC(O)Rf általános képletű - ahol Ra és Rf jelentése megfelel az Ra, illetve R* jelentésének, de egy -CK2csoporttal rövidebb - aldehiddel reagáitatjuk, a (II) általános képletű - ahol R3 jelentése hídroxilcsoport, R’’ és R50 jelentése hidrogénatom és R20 jelentése ~R3~Y~RÖ~(Z)X vagy ~Rf általános képletű csoport - vegyületet vagy sóját nyerve; és (b) az (a) lépés termékét formaldehiddel és H2N-RS-P(O)(OH)2 általános képletű vegyülettel reagáitatjuk, a (II) általános képletű - ahol R3 jelentése hídroxilcsoport, R'? jelentése ~CH2~NH~RS-P(O)(ÖH)2 általános képletű csoport, R's jelentése hidrogén20 ♦ * ♦ atom és R20 jelentése -R?i~Y“Rb-(Z)x vagy ~Rf általános képietű csoport - vegyüiethez vagy sójához jutva.
Az 1. táblázatban előnyös, (Ilj általános képietű találmány szerinti vegyületeket sorolunk fel, amelyeknél R19 jelentése hidrogénatom.
1. Táblázat
| a vegyület száma P? | R
1. feszfeno-metil-amino H CH2{CH2)9NHCH2CH2-
1 2. fosztöno-metikamino „ CH3(CH2)SÖCH2CH2~ I
3. feszfeno-metil-amino H CHs(CH2)3SCH2CH2-
foszfono-metil· amino Η 1 CH3(OH2)ir
s- foszfono-metikamino H 4~(4~klör~fenH)-feenz.H
6. feszfono-metikamino H | 2~(4-(4-kíör~fenil)-ben2ík s -amino)-etH
7 feszfono-metil-amino H 4~(4~kiör~blfens0~butii
8. feszfono-metikamino H 5~(4Akiór~bifenil}~pentil
s. 3-feszfono-propík amino H CH3(CH2bSCH2CH2-
10. 2~hidroxs~2~feszfono~ -etil-amino H 4~(4-klór~feml)~benzíl
11. 1 OH (fcszfono-metii)-amino-met-l CH3(CH2)5HHCH2CH2~
j 12. OH (feszion o-metil)~am mo metil CH3(CH2)5SCH2CH2-
13. OH {fcszfono-metíl)-amíno~roetll CH3(CH2}9OCH2CH2-
14. OH (foszfeno-metiil-amino-metsl CH3(OH2),r
15. OH (feszfono-metil)-amino-metíl 4-(4-klór~fenil)-benzil
16. OH (feszfono~meiii)~amino-metil 2-(4-(4-klór-feni1)~benzik -aminoHebf
17. OH (feszíono-metíls-amíno-mstli 4-r(4’-klór~bifenil)~biitii
1 18. OH (foszfono-metil)-amino-meüi δ- (4-kíór-bifeni 1) -pentíi
I 19. OH (feszfono-metil)-am mo-metii 3~[4-~(4-kiór-benzii-oxi)-benzil- -tiö]-propii
i 20. OH N-(2~hidroxi“2“fosziono-· -etilVamino-meül CH3(CH2)sSOH2CH2~
] 2.1. OH H-(karbo.xi-meüi)-N~(24osz- feno-m etil }-a m Ino-meH CH2(CH2)?SCH2CH2
0
22 0 » 0 * * * *» *00 * « *** Φ Φ * « V * * * 0« ,.0 0 ♦*
1 90 ! | 4-.JUJ 1 OH | N(N-bisz(foszfono~metil)- j 1 -amino-metll CH3(CH2)8NHCH2CH2
23. | OH 3-foszfono~propíl-aminö-metil 1 CHa(CH2)sSCH2GH2-
24· 1 OH J S-foszfono-propfeamino-metil 4-(4-klör-fenii)~henzii
25. Ϊ fősz fono-metil-amlno i -CH2-H-(N-CH3-D-glukamír> j CH3(CH2)sNHCH2CH2-
26. 1 OH i (feszfono-metíl)-amino-metii j -(CH2)3NH-SO2-4-(4-kiór-feníí)-
l 1 -fenil
A találmány szerinti vegyületek egy másik előnyös csoportját jelentik az A82848B (klór-orienticin A vagy LY264826-kénl is ismert) gíikopeptld antibiotikum foszfonoszármazékai (például Nagarajan, R. és munkatársai, J. Org. Chem., 54:983986 (1988): Tsuji, N. és munkatársai, J. Antibiot., 41:819-822 (1988)]. Ezeknek a glikopeptldeknek a szerkezete hasonló a vankomicínéhez azzal a különbséggel, hogy az A82848B egy további amlnocukrot tartalmaz (azaz 4-epi-vankőzamin kapcsolódik az (I) általános képletben az R2 helyén); továbbá az (I) általános képlet R1 helyén kapcsolódó diszacharid csoportban 4-epi-vanközamin van a vakózamin helyett.
Például, az A82848B M-alkiiezett származékainak előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, melyek a C-végen vagy az R-végen egy vagy több (1, 2, 3, 4 vagy 5) foszfonocsoportot (-RÖ3H2) tartalmazó szubsztituenssel helyettesítettek. A találmány szerinti vegyületek előnyös csoportját jelentik azok az A82846B származékok, melyek a C-végen és az R-végen egy vagy több (1, 2, 3, 4 vagy 5) foszfonocsoportot tartalmazó szubsztituensekkel helyettesítettek. A találmány szerinti vegyöleteknek egy másik előnyös csoportját képezik az A8284SB azon foszfonoszármazékai, melyeknél a diszacharid rész 4-epi-vankózamin~ jónak aminocsoportja 4-(4-klőr-fenil)~benzil- vagy 4~(4-klór~benzíl-oxi)-benzil-csoporttal ♦••μ helyettesített. A találmány szerinti A82848B foszfonoszármazékok az itt leírt eljárásokkal könnyen előállíthatok.
Az emlősnek beadott találmány szerinti foszfonovegyületek meglepő módon csökkent szöveti felhalmozódást és/vagy nefrotexicltást matatnak. Elméleti összefüggések levonása nélkül ügy gondoljuk, hogy a foszfonocsoport a fiziológiás körülmények között növeli a giikopeptid általános negatív töltését, fokozva ezáltal a szervezetből való kiválasztódást. A találmány szerinti foszfonovegyületek kiválasztásának nem várt növekedése lehet az oka a csökkent szöveti felhalmozódásnak és/vagy a csökkent vesetoxiciíásnak, összehasonlítva azokkal a megfelelő vegyületekkei, melyek nem rendelkeznek foszfone funkcionális csoportokkal.
A találmány tárgyát képezik tehát azok az új vegyületek, melyek egy vagy több foszfonocseportot tartalmazó egy vagy több szubsztituenssel helyettesített giikopeptid antibiotikum származékok, az említett vegyületeket tartalmazó készítmények, valamint azok az eljárások, melyekben az említett vegyületeket alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületek, készítmények és eljárások leírásánál használt kifejezéseket az alábbiak szerint értelmezzük, hacsak másként nem jelezzük.
Az „alkilcsoport kifejezés egyértékü, egyenes vagy elágazó, előnyösen 1-40 szénatomos, még előnyösebben 1-10 szénatomos, legelőnyösebben 1-8 szénatomos telített szénhldrogéncsoport. Ilyen csoport például a metil-, etil-, η-propil-, izopropíl-, n~ -buti!-, izöhutíl-, n-hexll·, n-decih, tetradeciicsoport és hasonlók.
A „heiyettsített alkilcsoport’’ olyan, a fentiekben megbatározott alkilesoportoí jelent, mely 1-8, előnyösen 1-5, még előnyösen 1-3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituenst az alábbiak közül választjuk ki: aikexi-, helyettesített alkoxi-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil·, clkloeikenli-, helyettesített cikloalkenil·, aeii~, acil-amino-, acll-öxi-, amino-, helyettesített amino-, smino-acil·, amino-acií-oxi-, oxí-amino-aoii-, azido-, ciano-, halogén-, hídroxll-, keto-, tioketo-, karboxll·, karboxí-alkil·, aril-tio-, heteroaril-tio-, kénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, tíol-, aíkil-tiö-, helyettesített alkií-tío~, aril·, aril-cxi-, heteroaríl·, heteroaríl-oxl·, heterociklusos, oxigénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, hldroxi-amino-, alkoxi-amíno-, nitro-, -SO-alkil, »SO~(helyettesített)alkil, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SG-raikíl, ~SO2. -(heíyettesltett)atkll, «SG2~anl általános képletű, ~SO3H képletű, guanldo- vagy -Sö2. -heteroaríl általános képletű csoport.
Az „aíklténcsoporf kétértékű, egyenes vagy elágazó, előnyösen 1-40 szénatomos, előnyösen 1-10 szénatomos, még előnyösebben 1-6 szénatomos telített szénhidrogéncsoportot jelent. Ilyen például a metilén {~CH2~), etilén (-CH2CH2-) csoport, a propíléncsöport izomerek (például -CH2CH2CH2~ és -CH(CH3)CH2-) és hasonlók.
A „helyettesített alkiléncsoport kifejezés olyan, a fentiekben meghatározott alkiténcsoportot jelent, mely 1-5, előnyösen 1-3 szubsztituenssel helyettesített, mely szubsztítuenst az alábbiak közöl választjuk ki: alkoxi-, helyettesített alkoxi-, cíkloaikíl-, helyettesített clkloalkil-, cíklöalkenii-, helyettesített cikloalkensl·, acil-, acií-amino-, acil-oxí-, amino-, helyettesített amino-, amlno-acil-, amino-acll-oxi-, oxí-amino-aoil·, azido-, ciano-, halogén», hídroxll-, keto-, tioketo-, karboxll-, karboxi-alkii-, aril-tio-, heteroarll· ~tlo~, kénatomon keresztül kapcsolódé heterociklusos csoport, tíol-, aikil-tio-, helyettesített aikil-tio-, aril-, artl-oxi-, heteroahl-, heteroahl-oxl·, heterociklusos, oxigénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, hldroxi-amino-, aikoxl-amlno-, nitro-, -SO-alkil, -Sö~(heíyettesített)aikil, -SO-aril, -SO-heteroaril, ~SO2-alkil, -SO2-(helyettesített)alkil, -SO2~aríl általános képletű, -SG3H képletű, guanldo- vagy -SOs~ -heteroaríl általános képletű csoport. Továbbá ezek közé a helyettesített aikíléncsoportok közé tartozik az az alkiléncsoport, ahol a rajta lévő két szubsztituens az alkiléncsoporttal fuzionált, egy vagy több clkloalkil-, helyettesített cikloalkil-, * ··
Μ JÍ* » * ♦ < * * <· ·> «
X * ·* cikloaikenil-, helyettesített cikloaikenil-, aril-, heterociklusos vagy heteroarilcsoporlot képez. Ezek a fuzionált csoportok előnyösen 1-3 kondenzált gyűrűs szerkezetűek. A helyettesített alkiléncsoportokhoz tartoznak azok az alkiSéncsoporiok is, melyeknél 1-5 szénatom helyett oxigén-, kénatom vagy -HR- általános képletű csoport van, ahol R jelentése hidrogénatom vagy alkiicsoport. A helyettesített alkíléncsoporira példa a klőrmetilén- (~CR(Ct»> amino-mettlén- <-CR{N'H2)CH2-). 2-karboxi~propílén-csoport izomerek (~CR2CH(G02H}CH2~X etoxi-etiién-csopori (-CH2CH2-O-CH2-GH2-) és hasonlók.
Az „aíkarilcsoporf kifejezés -afkílén-aríl· és helyettesített -atkílén-aril-csoportot jelent, ahol az atkilén- és árucsoport a fentiekben meghatározott. Ilyen alkarifcsoport például a benzil-, fénetilcsoport és hasonlók.
Az „aikoxicsoporf alkil-Ο-, alkenil-O-, cikloalkil-Ο-, clkloalkeníl-O- és alkiníl-Oképletű csoportot jelent, ahol az alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloaikenil- és alkiniicsoport itt meghatározott. Előnyös alkoxicsoportok az aikil-O~ általános képlete csoportok, mint amilyen például a metoxl-, etoxk n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxl-, terc-butoxi-, szek-butoxí-, n-pentoxi-, η-hexoxi-, 1,2-dimefil-butoxi-csoport és hasonlók.
A „helyettesített aikoxicsoporf kifejezés helyettesített aikli-O~, helyettesített alkenil-O-. helyettesített clkloalkii-O-, helyettesített cikloaikenil-Ο- és helyettesített alkinil-Ο- általános képletű csoportokat jelent, ahol a helyettesített alkil-, helyettesített alkenil-, helyettesitett cikloalkil-, helyettesített cikloaikenil- és helyettesített alkinilcsoport itt meghatározott.
Az „alkii-alkoxi-csoport” kifejezés -aikilén-O-alkll-, alkilen-O-(helyettesített)alkií-, helyettesített alkilén-Ö-afkíí- és helyettesített aikllén-O~(helyettesíteft)alkíl-csoportot jelent, ahol az alkil-, helyettesített alkil-, alkílén- és helyettesített alkiléncsoport jelentése itt meghatározott. Előnyösek az aikílén-O-alkli-csoportok, mint amilyen például a * * φ,
mefilén-metoxl· (~CH2OCH3), etiién-metoxi- (-CH2CH2OCH3X. n-propiién-ízopropoxl· (-CH2CHsCH2OCH(CH3)5), metiién-terc-hutoxi-csoport (-CH2-O-C{CH3}2) és hasonlók.
Az „alkil-tio-aikil-csoport” kifejezés alkilén-S~alkil~, alkilen~8~(helyettesilett)alkíl·, helyettesített alkilén-S-alkil- és helyettesített alklIén-S-thelyettesítettjalklI-esoportot jelent, ahol az aikil-, helyettesített aikil·, alkílén- és helyettesített alkiiéncsoporí itt meghatározott. Előnyösek az alkilén-S-alkil-csoportok, mint amilyen például a metiíén-tiomeíH- {-CHsSCH'aj, -etiién-íío-meül· <-CH.2CH2SCH3X n-propílén~tio-izopropíl· (-CHsCHsCHsSCHCCHs'X), ίηοίΙΙέηΑίο-1βΓθ~0υίΗ~θδοροό (~CH2S€(CH3)3) és hasonlók.
Az „alkeniicsoporr kifejezés egyértékű, egyenes vagy elágazó, előnyösen 2-40, előnyösebben 2-1Ö, még előnyösebben 2-6 szénatomos telítetlen szénhidrogéncsoportot jelent, mely legalább egy, előnyösen 1-6 helyen viniles felítetlenséggel rendelkezik. Előnyös alkenilosoport az eteníl· (-OH-CH2), n-propenít- (-CH2CH~CH2), izopropenlicsoport {-C(CH3)“CH2) és hasonlók.
A „helyettesített alkenilosoport” kifejezés olyan, a Fentiek szerint meghatározott alkenilesöportot jelent, mely 1-5, előnyösen 1-3 szubsztituenssel helyettesített, és a szubsztituenseket az alábbiak közül választjuk ki: alkoxi-, helyettesített alkoxi-, cikioaíkil», helyettesített cikioaíkil-, cikíoalkeníl-, helyettesített cikíoalkeníl·, aoíl·, aeil-amino-, acil-oxi-, amino-, helyettesített amino-, amino-acil-, amino-acíl-oxl·, oxi-amino-acil-, azido-, eíano-, halogén-, hidroxil-, keío~, tioketo-, karboxil·, karboxi-alkil- aril-ílG-, heteroaril-fío-. kénatomon keresztül kapcsolódé heterociklusos csoport, tiol-, alkil-tio-, helyettesített aikil-ílo-, ahl-, aril-oxl·, heteroaril-, heteroarii-oxl·, heterociklusos, oxigénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, hidroxi-amino-, alkexi-amino-, nitro-, -SG-alkil, -SO~(helyettesített}alkil, -SO-arii, -SO-heteroaril, -SO3-alkii, -SO2-(heiyettesített)aíkil, ~SO2-ahl általános képletü, -3Ο3Η képletü, guanido- vagy -SO2-heteroarií általános képletü csoport.
Az „alkeníléncsoport” kifejezés kétértékű, egyenes vagy elágazó, előnyösen
2-40 szénatomos, előnyösebben 2-10 szénatomos, még előnyösebben 2-6 szénatomos telítetlen szénhídrogéncsoportot jelent, mely legalább 1, előnyösen 1-6 helyen vlnlles teiltetienséggei rendelkezik. Ilyen csoport például az efeniléncsoport (~CH~CH~}, a propeníléncsoport Izomerjel (például ~CH2CH“€H~, és -C(CH3)~CH~j és hasonlók.
aikeniléncsöport” kifejezés olyan, a fentiekben meghatározott alkenliéncsoportot jeleni, mely 1-5, előnyösen 1-3 szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztltuenst az alábbiak közül választjuk ki; alkoxi-, helyettesített alkoxi-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, cikloalkenií-, helyettesített cikloalkeníl-, acll-, acil-amlno-, acll-oxi-, amino-, helyettesített amino-, amlno-aell-, amino-acU-oxl·, oxi-amíno-acil-, azido-, ciano-, halogén-, hidroxil·, keto~, tloketo-, karboxil-, karboxi-aikíl-, aril-tlo-, heteroaril-tío-, kénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, tioi-„ aikíl-tlo-, helyettesített aikil-tío-, aril-, ani-οχί-, heteroaril-, heteroaril-oxl·, heterociklusos, oxigénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, hídroxl-amíno-, aikoxi-amino-, nitro-, -SO-alkil, -SO-(helyettesitett)alkli, -SO-aril, -SÖ-heteroaril, -SÖ2-alkil, -SO2-(helyettesített)alkil, -SO2-aríl általános képletű, ~S03H képletű, guanido- vagy -SO2-heteroarii általános képletű csoport. Továbbá ezek közé a helyettesített alkeniléncsöpörtok közé tartozik az az aikeniléncsöport, ahol a rajta lévő két szubsztltuens az afkenlícsoporttal fuzionált egy vagy több cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, cikloalkeníl-, helyettesített cikloalkeníl·, aril-, heterociklusos vagy heteroaril csoportot képez.
Az „alklniícsoport” kifejezés egyértékű, előnyösen 2-40 szénatomos, előnyösebben 2-20 szénatomos, még előnyösebben 2-6 szénatomos telítetlen szénhidrogéncsoportot jelent, mely legalább egy. előnyösen 1-6 helyen acetilén telítetlenséggel rendelkezik. Előnyös alkiniícsoport az propargilcsoport (-CH2CsCH) és hasonlók.
A „helyettesített alkiniícsoport” kifejezés olyan, a fentiekben meghatározott alkinilcsoportot jelent, mely 1-5, előnyösen 1-3 szubsztítuenssel helyettesített, ahol a szubszfifuensf az alábbiak közül választjuk ki: aikoxi-, helyettesített aikoxi-, cíktoalkil-, helyettesített cíktoalkil-, cikloalkeníl-, helyettesített cíkioaikenii-, acil-, acil-amino-, acil-oxi-, amino-, helyettesített amino-, amíno-acil-, amino-acíl-oxí-, oxi-amino-acii-, azido-, ciano-, halogén-, hidroxíl-, keto-, iíokelo-, karboxil-, karboxi-alkll-, anl-tio-, heteroanl-fio-, kénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, tiol-, alkií-tio-, helyettesített alkil-tio~, aril-, anl-oxi-, heteroaril-, heteroaril-oxi-, heterociklusos, oxigénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, hidroxi-amíno-, alkoxi-amino-, nitro-, -SÖ-alkil, ~SO-(helyettesített)alkiÍ, -SO-arii, -SO-heteroaríi, -SOralksl, -SO2-(helyettesített)aikil, -SO2-ahi általános képletü, ~SÖ3H képletü, guanldo- vagy ~SO2~ -heteroaril általános képletü csoport.
Az „aikiniléncsoport” kifejezés olyan kétértékű, előnyösen 2-40, előnyösebben 210, még előnyösebben 2-6 szénatomos telítetlen szénhidrogéncsoportot jelent, mely legalább egy, előnyösen 1-8 helyen acetilén telltetlenséggel (hármas kötéssel) rendelkezik. Előnyős aikiniléncsoport az etiniién- (-CO), propargiléncsoport f-CH2C~C-) és hasonlók.
A „helyettesített aikiniléncsoport” kifejezés olyan, a fentiekben meghatározott alkiniléncsoportot jelent, mely 1-5, előnyösen 1-3 szubsztítuenssel helyettesített, ahol a szubsztlfuensf az alábbiak közül választjuk ki: aikoxi-, helyettesített aikoxi-, cikloalkil-, heivettesített cikloalkil-, cikloalkeníl-, helyettesített cíkioaikenii-, acil-, acil-ammo-, acrl-oxn, amsno-. helye tt amino-, amino-acü-, amino-acii-oxi-, oxi-ammo** ♦ ♦
-aeíl·, szidó-, ciano-, halogén-, hidroxil-, kelő-, tioketo-, karboxíl·, karboxi-alkil·, aril-tlo-, beteroanl-tio-, kénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, tioi~, alkil-tio-, helyettesített alkil-tio-, aril-, anl-oxi-, heteroaril-, heteroaril-oxi-, heterociklusos, oxigénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, hldroxi-amino-, alkoxí-amino-, nitro-, -SO-alkil, -SO-(helyetfesiteft)aikil, -SO-aril, -SO-heteroaríl, -SO2-alkíl, -SO2-(helyetíesített)alkil, -SO2-ahl általános képletű, -SOsH képletű, guanldo- vagy -SO2-heteroani általános képletű csoport.
Az „acilcsoport kifejezés HC(O)- képletű alkil-C(O)-, helyettesített alkil-C(O)-, cíkloalkíl-C(O)-, helyettesített clkloalkil-C(O)-, clkloalkenil-C(O)-, helyettesített cikloalkenil-C(O)-, arii-C(O)-, heteroani-C(O)- vagy heterociklusos csoport -C(Q)~ általános képletű csoportot jelent, melyeknél az alkil-, helyettesített alkil-, cikloalkil·, helyettesített cikloalkil-, cikloaikenil-, helyettesített elkloalkeníi-, aril-, heteroaril- és heterociklusos csoport kifejezéseket az itt meghatározott értelemben használjuk.
Az „acii-amino-csopört” vagy „amino-karbonil-csopod” kifejezés -C(O)NRR általános képletű csoportra utal, ahol R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-, aril-, heteroaril- vagy heterociklusos csoport vagy a két R csoport egy heterociklusos csoportot (például mortoiínocsoportot) képez. Az alkil-, helyettesített alkil-. ahl-, heteroaril- és heterociklusos csoport kifejezést az itt meghatározott értelemben használjuk.
Az „amino-acii-csoporf kifejezést ~NRC(O)R általános képletű csoportra használjuk, ahol R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-, aril·, heteroaril· vagy heterociklusos csoport, mely csoportok jelentése az itt meghatározott.
Az „amino-acil-oxi-osoport vagy „alkcxí-karbonil-amino-csoport” kifejezés ~NRC(O)OR általános képletű csoportot jelent, ahol R jelentése egymástól függetlenül φ ·>
hidrogénatom vagy az itt meghatározott jelentésű alkil·, helyettesített alkil·, aril-, heteroaril- vagy heterociklusos csoport.
Az „acil-oxi-csoport” kifejezést aíkil~C(O)G~, helyettesített aikíi-C(O)O~, cikioalkil-C(O)O~, helyettesített cikloalkil-C(O)O-, ani-C(0)0-, heteroaril-C(G)O- vagy hétéredklusos-C(O)O- általános képletű csoportot jelent, ahol az alkil-, helyettesített alkil-, cikioalkil·, helyettesített cikioalkil-, aril-, heteroaril- és heterociklusos csoport kifejezéseket az itt tett meghatározások értelmében használjuk.
Az „árucsoport” kifejezés telítetlen, aromás, 6-20 szénatomos, széngyűrűs csoportot jelent, mely lehet egygyörüs (például fenilcsoport) vagy kondenzált gyűrűs szerkezet, ahol legalább egy gyűrű aromás (például naffil-, dihidrofenanírenil·, fluorenil· vagy anlrilcsoport). Előnyös árucsoport a fenil-, naftilcsoport és hasonlók.
Adott esetben az árucsoport 1-5, előnyösen 1-3 szubsztltuenssel lehet helyettesített, mely szubsztifoens - hacsak másként nem határozzuk meg - az alábbi csoportok közül választjuk ki; acll-oxí-, hidroxil-, tiol-, acil~, alkil-, alkoxi-, alkenil-, alkinil·, cikíoalkil-, blkloalkenil-, helyettesített alkil-, helyettesített alkoxi-, helyettesített alkenil-, helyettesített alkinil-, helyettesített cikioalkil·, helyettesített cikloalkenil-, amino-, helyettesített amíno-, amlno-aoil-, acíl~amino~, alkaríl·, aril-, aril-oxi-, azldo-, karboxil·, karboxíalkite cíano-, halogén-, nitro-, heteroaril-, heteroahl-oxi-, heterociklusos, oxigénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, amíno-acil-oxi-, oxi-acíl-amino-, szuifonamid-, alkil-tío-, helyettesített alkil-tío-, aríl-tio- heteroaríMío-, -SO-aíkil, -SO(beiyettesítetl)alkli, -SO-aril, -SO-heteroarii, -Sög-aíkil, -SO2~(helyettesített)alkíl-, ~SO2~ -aril, -Sö?-heteroartl általános képletű vagy frihaiogén-metíl-csoport. Az árucsoport előnyős szuhsztitaense a halogénatom, alkil-, alkoxi-, ciano-, nitro-, háromszorosan halogénezett metilcsoport vagy alkH-tio-csoport,
Az „arif-oxi-esoport kifejezés arll-O- általános képletö csoportot jelent, ahol a fentiekben meghatározott arilcsoporl: az ugyancsak fentiekben meghatározott szubsztifuensekkel lehet adott esetben helyettesített.
Az „ariféncsoporf kifejezés a fentiekben meghatározott árucsoportból (helyettesített arílcsoportből) származó kétértékű csoportot jelent, mint amilyen például az 1,2-fenfién-, 1,3-fenilén-, 1,4-fenilén-, 1,3-naftilén-csoport és hasonlók.
Az „amínocsoport kifejezést az ~ΝΗ2 képletü csoportra használjuk.
A „helyettesített amínocsoport” kifejezés -NRR általános képletö csoportot jelent, ahol az egyes R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, helyettesített cikloalkil-, alkeníl-, helyettesített alkeníl-, cikloalkenil-, helyettesített cikloalkenil-, aikinil-·, helyettesített aikinil-, ahl-, heíeroahi- vagy heterociklusos csoport, azzal a feltétellel, hogy mindkét R egyidejű jelentése nem hidrogénatom.
Az „aminosav kifejezésen bármelyik természetes aminosavat (például Alá, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gin, Gly, Kis, Hyí, Hyp, He, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr és Val) jelenti, legyen az D, L vagy DL alakban. A természetes aminosavak oldalláncai ismertek, az lehet például hidrogénatom (mint a glicinnél), alkilcsoport (mint az alaninnál, valinnát, ieucinnél, izoleucinnél, prolinnál), helyettesített alkilcsoport (például a treoninnái, szerionéi, metionínnáí, ciszteinnél, aszparaginsavnál, aszparaginnál, glutaminsavnál, glotamínnál, arginínnél: és lizinnál), alkanlesoport (például a fenil-alaninnál ás thptofánnál), helyettesített aril-atkíi-cscport (például a tirozinnál) és heteroaril-alkíl-csoport (például a hisztidinnél).
A „karboxilosoporf kifejezés -CGÖH képletö csoportot jelent..
A gllkopeptitiekre vonatkozó „C-vég” (C-terminális) kifejezés a szakterületen jól ismert. Például az (1) általános képletü glikopeptldnél a Ovég az R3 szuhsztituens kapcsolódási helyénél van.
* A « Φ Μ Κ· « Φ
Φ*
A „két karboxílcsoporttal helyettesített aikilcsoport kifejezés például a ~CH2{COÖH}CH2COGH és a ~CH2(COOH)CH2CH2COOH képletü csoportot jelenti.
A „karboxi-aíkil-csoport’' vagy „alkoxi-karboníl-csoport” kifejezést a -C(O)O-alkii, -C(ö}O~(helyettesífett)alkil, -CfOjö-eikloalkik -C(O)O-(heiyettesített)cikloalkil, ~C(O)O-alkenit, ~C(O)O-{heíyeltesítetl)alkenil, -CjGjO-alkiníl- és ~C(O)O-(helyettesítettjalkinlf általános képletü csoportokra használjak, ahol az alkil-, helyettesített alkil», cíkioalkik helyettesített eikloalkll-, alkenil-, helyettesített alkenil-, alkinll- és helyettesített alkinit kifejezéseket az itt meghatározott értelemben használjak.
A „cikloalkilcsoport” kifejezés 3-20 szénatomos, egygyürös vagy kondenzált gyűrűkből álló többgyűrűs alkllcsoportot jelent, mint amilyen például a ciklopropil-, cikiöhatif-, clklopentil-, ciklooktilosoport, illetve adamantiiesoport és hasonlók,
A „helyettesített cikioalkíiesoport” kifejezés olyan elkloalkilcsoportokra utal, melyek 1-5, előnyösen 1-3 alábbi szubsztituenssel helyettesítetek: alkoxl-, helyettesített aikoxi-, eikloalkll·, helyettesített eikloalkll-, cikloalkenll·, helyettesített eikloalkenil·, acil·, acil-amino-, acil-oxi-, amino-, helyettesített amino-, amino-acil·, amíno-acít-oxl·, oxi-amlno-acil-, azido-, ciano-, halogén-, hidroxil-, keto-, tioketo-, karboxil-, karboxl-alkíl·, aril-tlo-, heteroanl-tio-, kénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, tioi~, alkil-tío-, helyettesített alkil-tio-, aril-, arll-oxi-, heteroahi-, heteroaril-oxi-, heterociklusos, oxigénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, hidroxi-amíno-, aikoxi-amino-, nitro-, -SO-alkii, ~SO-(helyeftesftettjalkiis -SO-aril, -SO-heteroaril, -Sö2~alkil, -Sö2-<heíyettesítettjalkil, -SG2-ahl általános képielű, ~SO3H képletü, guanído- vagy -SÖ2-hetefoanl általános képletü csoport.
A „cíkloalkenil-esoport” kifejezés itt olyan 4-20 szénatomos, egygyürös csoportot jelent melynél a gyűrűt alkotó kötések legalább egyike telítetlen. Ilyen csoport például a ciklobut-2-enlk ciklopent-3-enik cikíookí~3~enil~esoport és hasonlók.
A „helyettesített clkloalkenil-csoport kifejezés olyan ciktoalkenií-csoportra utal, mely 1-5, előnyösen 1-3 alábbi alábbi szubsztituenssel helyettesített; alkoxi-, helyettesített alkoxi-, eikloalkil·, helyettesített eikloalkil-, eikloaikenil·, helyettesített eikloaikenil·, acil·, acil-amino-, acli-oxl·, amino-, helyettesített amino-, amlno-acil-, amino-adl-oxi-, oxi-amino-adl·, azido-, clano-, halogén-, hldroxll·, keto-, tloketo-, karboxii-, karboxl-alkil-, aril~tio~, heteroahl-tio-, kénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, tiöl·, alkii-tíö-, helyettesített alkil-tio-, árit-, aril-oxl-, heteroani-, heteroarií-oxi-, heterociklusos, oxigénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, hídroxi-amino-, aíkoxi-amine-, nitro-, -SÖ-alkil, -Sö-(helyeftesftett)alkil, -SO-aril, -SÖ-heteroarií, -SOa-alkií, -SO2-(helyettesített)alkií, -SO2-arií általános képletü, -SO3H guanido- vagy -SOs-heteroaril általános képletü csoport.
fluor-, klór-, érőm- vagy jói jelent.
A „halogénezett alkilcsoport” (halogén-alkil-csoport) kifejezés olyan aíkilcsoportöt jelent, mely 1-4, itt meghatározott haíogénatommal helyettesített, a halógénatomok lehetnek azonosak vagy eltérőek. Halogénezett alkilcsoport például a trifluor-mefil·, 3-fluor-dodedl·, 12,12,12-tribuor-dedecil·, 2-bróm-oktil·, 3-bróm-6-klór-heptil-osoport és hasonlók.
A „heteroarilcsöpori kifejezés 1-15 szénatomból és 1-4 heteroatombóí álló aromás csoportot jelent, ahol a heleroatom legalább egy gyűrűn belül lévő (amennyiben többgyűrűs csoportról van szó) oxigén-, nitrogén- vagy kénatom.
Hacsak másként nem jelezzük, ezek a heteroani csoportok adott esetben 1-5, előnyösen 1-3 alábbi csoporttal tehetnek helyettesítettek: acií-oxi-, hldroxll-, tiöl-, acil·, atkii-, alkoxi-, alkenil-., alklnll-, eikloalkil-, eikloaikenil·, helyettesített aíkíl·, helyettesített alkoxi-, helyettesített alkenil-, helyettesített aíkiml-, helyettesített eikloalkil-, helyettesi34 tett cikloalkeníl·, amino-, helyettesített amino-, amino-acil·, acil-amino-, alkaríl-, ah!-, aril-oxi-, azído-, karboxil-, karboxí-alkí!-, ciano-, halogén··, nitro-, heteroaril·, heteroariloxl~, heterociklusos, oxigénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, amlno-acll-oxl·, oxi-acíl-amíno-, alkil-tio-, helyettesített alkíl-tío-, aril-tío-, heteroaríl-tío-, “SÖ-alkii, -SO-(be!yettesített)aiki!, -SO-aril, -SO-beferoaril, ->S02~alkií,
-Sö2“(helyeitesi'teii)alkíi~, -SO2~aril, -SO2~heteroari! általános képletű vagy trif -melii-csoport A heteroari! csoport lehet egygyürös (például pirldíl· vagy furiiesoport) vagy kondenzált többgyűrűs (például indollzinil· vagy benzotienil-csoport). Előnyös heteroari! csoport a piridll-, pírroiíi- és h
A „heteroari!
heteroaril csoporttal alkilcsoportot jelent, ahol a heteroari!- és alkilcsoportot az itt meghatározottak szerint értelmezzük. Ilyen csoport például a 2~píridii-metil-csoport és hasonlók,
A „heteroarll-oxi-csoport kifejezés heteroaril-O- általános képletű csoportot jelent
A „heteroarilén-csoporf kifejezés egy, a fentiekben meghatározott heteroari;
csoportból (beleértve a helyettesített heteroari! csoportot is) származó kétértékű csoportra utal, mint amilyen például a 2,6-piridllén-, 2,4~piridiién~, 1,2-kinollnllén-, 1,8-kínoiínilén-, 1,4-benzofurantfén-, 2,5-plridinllén- 2,5-indölenílén-csoport és hasonlók.
A „heterociklusos csoport” kifejezés olyan egyértékü, telített vagy telítetlen, egygyűrűs vagy kondenzált többgyűrűs csoportot jelent, mely 1-40 szénatomból és 1-10, előnyösen 1-4 heteroatomböl áll, mely a gyűrűben lévő nitrogén-, kén-, foszforés/vagy oxigénatom lehet.
Hacsak másként nem jelezzük, a heterociklusos csoport adott esetben 1-5, előnyösen 1-3 alábbi csoporttal lehet helyettesített; alkoxi-, helyettesített alkoxi-, clkloaikíl·, helyettesített cikloalki!-, oikloaikenii-, helyettesített cikloalkeníl-, acil-, aeil-amíno-, «« φ λ ♦ * * « « * * ♦ «« *« acsi-οχί-, amino-, helyettesített amino-, amíno~acil~, amino-acil-oxi-, oxi-amino-acíl-, azido-, ciano-, halogénatom, hídroxií-, keto-, tloketo-, karboxii-, karboxí-alkil·, arif-tio~, beteroaní-tío-csoport, kénatomon kérésztől kapcsolódó heterociklusos csoport, fiol-, aikíl-tio-, helyettesített alkit-tio-, árit-, adl-oxi-, heteroaril-, beteroaríl-oxi-, heterociklusos csoport, oxigénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, hidroxi-amlno-, aikoxi-amino-, nítro-,-SQ~aikti, -SÖ-(helyetlesített)alkii, -SO-aní, -SO-heteroaril, ~SO2~ -alkil, ~SÖ2-(helyettesitett)aíkik -SOz-arií, ~SO2~beteroarll általános képletü csoport vagy oxocsoport (—O). Ezek a heterociklusos csoportok állhatnak egy gyűrűből vagy több kondenzált gyűrűből. Előnyös heterociklusos csoport a morfolino-, piperidincsoport és hasonlók.
A nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportokra vagy heteroaril csoportokra példák az alábbi vegyülettípusokból származó csoportok: pírról, ímídazoí, pirazol, piridin, pirazín, pínmidin, piridazlo, indoiizin, izoíndoí, Indok Indazol, purín, kinolizin, izokínolín, klnoiin, ftalazín, naftil-pindin, kinoxalin, kinazolin, cinnolin, pterídln, karbazoi, karbolin, fenanthdln, akndin, fenantrolin, izotlazol, fenazin, izoxazol, fenoxazin, íenotíazin, ímidazolidin, ímidazolin, piperidín, píperazin, indolin, továbbá a morfolino-, piperidinil-, tetrahidrofuraníl-csoportok és hasonlók, mint amilyenek az N-alkoxi nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok, nem korlátozva csak a felsoroltakra.
A heterociklusos vegyuietek egy másik csoportját képezik az un. „koronavegyületek”, melyek egy vagy több ismétlődő [-(CH2}aA~] általános képletü egységgel rendelkeznek, ahol „a” jelentése 2 vagy ennél több, „A:> jelentése az egyes egységekben oxigén-, nitrogén-, kén- vagy foszforatom. Ilyen koronavegyület például a [~(CH2)3-NH4í3, [--((€Η2)2-Ο)4-((ΟΗ2)2-ΝΗ)21 képletü vegyüiet és hasonlók. Ezek a koronavegyülefek tipikusan 4~iö heteroatomböl és 8-40 szénatomból állnak.
φ»
3δ
Az „oxigénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport kifejezés ciklusos csoportj-O- általános képietü csoportot jelent.
A „kénaiomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport kifejezés (heterociklusos csoport)-S- általános képietü csoportot jelent.
Az „N-vég kifejezés a giikopeptidek területén jól ismert jelentésű. A (II) általános képietü vegyületek N-vége például a molekulának azt a részét jelenti, ahol az R1& és K''G szubsztituensek kapcsolódnak.
Az „oxkacii-amino-csopört vagy „amino-karbonli-oxi-csoport kifejezés -OC(O)NRR általános képietü csoportra utal, ahol az egyes R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-, aril-, heteroaril- vagy heterociklusos csoport, mely csoportok jelentése az itt meghatározott, f kifejezés ~PO3H2 képietü csoportot jelent, -mefil-aminö-csoporf kifejezés ~NR-CR2~P(O)(GH)2 képietü csoportot jelent.
A „foszfono-metsi-amino-metii-csoport kifejezés -CH2-NH-CH2-P(Oj(OH)2 képlete csoportot jelent.
Az „elohatóanyag” (prodrug) kifejezés jól ismert a szakterületen, és azokra a vegyületekre vonatkozik, melyek az emlős szervezetében a találmány szerinti vegyöletté alakulnak; iásó például; „Reminqton’s Pharmaeeuticai Sciences” (Mack Publishínq
Company, Páston, Pensylvania, USA; 16. kötet, 61. és 424. oldalak, (1980).
Az „R-vég kifejezés jól ismert a giikopeptidek területén. Az (1) általános képietü vegyület R vége például az a moiekuiarész, ahol az R5 szubsztituens elhelyezkedik.
A „szaohandcsoport” kifejezés oxidált, redukált vagy helyettesített, egyértékű szachabdesoportot jelent, mely kovalens kötéssel kapcsolódik a szaoharid bármely atomján, de előnyösen az aglikonos szénatomon keresztül a glikopeptldhez vagy más
Sr **
vegyüiethez. A kifejezés magába foglalja az aminocsoportot tartalmazó szacharld csoportokat is, Szachahd csoportok például az alábbi vegyüietekből származó csoportok: hexozok, mint amilyen a D-glükóz, D-mannőz, D-xilóz, D-galaktóz, vankőzamin, 3dezmeöl-vankózamin, 3-epi-vankózamln, 4-epÍ-vankőzamsn, akózamin. aktinózamin, daunőzamin, 3-epi~daunózamin, hsztozamin, D~glükamin, M-metíi-D-giükamln, D-glükuronsav, N-acetil-O-glükőzamln, M-aceflI-D-galakfőzamín, sziafínsav, iduröhsav, L-fukőz és hasonlók; pontozok, mint amilyen a D-rlbőz vagy D-arabinőz; keiőzok, mint amilyen a D-rlbulóz vagy D-fruktóz; diszacbaridok, mint amilyen a 2-O-(a-L-vankózamin)-B-D-glükopiranóz, 2-O~(3-dezmetil~a-L-vankózamlnll)~3~D~glükopfranóz, szacharóz, lakfőz vagy maltőz; a származékok, mint amilyenek az acetátok, aminok, aciiezetf, szulfátéit vagy foszfornak cukrok; 2-1Ö szacharld egységből álló oligoszacharídok. A szacharidok megnevezéséhez a szokásos hárombetűs nevezéktant használhatjuk, A szacharidok tehetnek nyitott vagy - előnyösen - plranéz alakban.
Az „aminocsoportot tartalmazó szacharld csoport” kifejezést olyan szacharld csoportra használjuk, mely amlnocsoporítal helyettesített; ezek a csoportok az alábbi vegyüietekből származhatnak L-vankőzamin, 3-dezmeíil-vankózamln, 3-epi-vankózamin, 4~epi~vankózamin, akózamin, aktinózamin, daunőzamin, 3-epi-daunózamÍn, nsztőzamín, IM-metii-D-glükamln és hasonlók,
A „spiroszerkezettel kapcsolt cikloalkllcsoport kifejezést az olyan ciklcalkllcsoportra használjuk, mely olyan szénatomon keresztül kapcsolódik egy másik gyűrűhöz, mely mindkét gyűrűnek közös szénatomja.
Az egy adott vegyületre vonatkozó „sztereoizomer” kifejezés jelentése jól ismert a szakterületen, és egy olyan másik vegyületre utal, melynél ugyanolyan molekulaképtetű vegyületet felépítő atomok térbeli elhelyezkedése eltérő, de a két vegyulet az *4 44» *4 4 χ
Φ 4 * * ♦ »»» 4 ♦ 4*0 * 0 0 0 4 » * »« 4* *6 *» egymáshoz kapcsolódó atomok sorrendjét illetően megegyezik (például enanfiomer, diasztereomer vagy geometriai izomert). Lásd például „Morrison and Boyde Grganíc Chemistry’ (4. kiadás, Allyn and Bacon, Inc., Boston, Mass., USA. 123. oldal 1933).
A „szulfonamidcsoport” kifejezés -SO2NRR általános képletű csoportot jelent, ahol az egyes R csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-, aril-, heteroaríl- vagy heterociklusos csoport, mely csoportok jelentése
A „fiolcsoport” jelentése -SH képletű csoport.
Az „aikii-tio-esoport” jelentése -S~alkíl általános képletű csoport.
A „helyettesített atkíl-tío-esoporf kifejezés -S-(helyettesített)aikii általános képlete csoportot jelent.
Az „arii-tio-csoport” kifejezés aril-S- általános képletű csoportot jelent, ahol az arilcsoport kifejezés itt meghatározott, és az arilcsoport adott esetben az ugyancsak itt meghatározott csoportokkal lehet helyettesített.
A „heteroartl-tio-csoporf kifejezés heteroaril-S- általános képletű csoportot jelent, ahol a heteroarilcsoport jelentése az itt meghatározott és a heteroarilcsoport adott esetben az itt meghatározott csoportokkal lehet helyettesített.
A „fioéferszármazékok” kifejezés az olyan találmány szerinti glikopeptideket foglalja magába, melyekhez a tioéterek (-S-), szulfoxidok (-SO-) és szuifonok (-SO2~) tartoznak.
Az egy vagy több szubsztítuenst hordozó bármelyik fenti csoportot illetően nyilvánvaló, hogy a csoportok nem tartalmaznak olyan szubsztítuenst vagy nem rendelkeznek olyan szubszfituens elrendeződéssel, ami térbelileg lehetetlen és/vagy szintetikusan nem valósítható meg. Továbbá a jelen találmány szerinti vegyületek magukba foglalják a szubsztitúcióból eredő valamennyi sztereokémiái izomert.
Λ* * >
* * ♦: « * *
ϋ.» *♦« > * **« » « * ♦ * * * φ« «« χ< «*
A „cíktodexÉrih” kifejezést azokra a gyűrűs molekulákra használjuk, melyek az
1,4-helyeken a kötéssel kapcsolódó 8 vagy több u-D-glüköpIranóz egységből állnak, mint az arrülozban, A S-cíklodexínn vagy cikloheptaamiíáz hét a-D-glükopiranoz egységből áll. Az alkalmazott ciklodextrin elnevezésen Itt az olyan ciklodexíhnszármazékökal is értjük, mint amilyenek a hídroxi-propíl- és a szulfobutil-éter-cikiodexthnek. Ilyen származékokat ír le például a 4 72? 064 számú és az 5 376 845 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom. Egyik előnyős ciklodextrin a hídroxí-propil-B-cíklodextrin, mely az FTIR mérések szerint 4,1-5,1 szubsztitúciös fokú. Ez a ciklodextrin a Cerestart cégtől (Hammond, Indiana, USA) szerezhető be Cavítrcnw82003 néven.
A „glikopeptid” kifejezés olyan oligopepíid (például beptapeptid) antibiotikumokat jelent, melyeket egy többgyűrűs peptid molekula mag jellemez, mely adott esetben szacharidcsoportokkal helyettesített, mint például a vankomicinnéí. Az ebbe a fogalomba tartozó glíkopeptidekre Raymond C. Rao és Luise, W. CrandaH „Glycopeptides Ciasslciaíion, Oceurence, and Discovery” című munkájában („Drug and the Pharmaeeutieaf Sciences” 83. kötet, szerk.: Ramakrishnan Nagarajan; Maróéi Dekker, Inc.) találunk példákat. További példákat találunk a glíkopeptidekre a 4 839 433, 4 843,987, 4 497 802, 4 898 327, 5 591 714, 5 840 884 és az 5 843 889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban, EP 0 802 199, EP 0 801 075, EP 0 887 353, WO 97/28812, WO 97/38702, WO 98/52589, WO 98/52592 számú szabadalmi iratokban, J. Amer. Chem. Sec., 118:13197-13108 (1998); J. Amer. Chem. Soc., 119:12041-12047 (1997); J. Amer. Chem. Soc., 116:4573-4590 (1994) cikkekben. Reprezentatív gííkopeptldkénf említhetjük az alábbiakat: A477, A35512, A4Ö928, A410030, A42S67, A47934, A80497, A82848, A83850, A84575, A865, Aotaplanln,
Acfinoidin, Ardacln, Avoparcin, Azureomycín, Balbimycin, Chíoroortentieín, Ghlbropolysporin, Decaplanin, Ν-demethySvancomycín, Eremomycin, Gafacardtn, Helvecardín, Izupeptin, Klbdelin, LL-AM374, Mannopepfin, ΜΜ45289, MM47756, MM47761. MM49721, MM47766, MM55260, MM55268, MM55270, MMS6597, MM56598, GA-7653, Grenticín, Panrodícin, Ristocetin, Ristomycín, Synmonícín, Teteoplanin, UK-68597, UK-89542, UK-72Ö51. Vancomyoin és hasonlók.
A „glikopeptid” itt használt fogalmába beletartozónak értjük a glikopepíidek aglikonjaif is, azaz a fentiekben tárgyalt peptídeket, melyekről hiányzik a diszacharid rész. Például, ha a vankomlclnről enyhe hidrolízissel eltávolítjuk a fenolgyűrűhöz kapcsolódó diszacharid részt, megkapjuk a vankomicin-aglikont. A találmány oltalmi körébe tartoznak azok a glikopeptídek is, melyekhez további szachahd részek, különösen a vankőzaminhoz hasonló amino-glikozid-csoportok kapcsolódnak.
Az „adott esetben” kifejezést azt jelenti, hogy a kifejezést követően leírt esemény vagy körülmény fennáll vagy sem. A leírás mindkét esetet magába foglalja. Például „az adott esetben helyettesített” kifejezés azt jeleni, hogy a molekula vagy molekularész lehet hetyettesítetlen vagy a megadott szubsztituenssel helyettesített.
A „közömbös szerves oldószer” vagy „közömbös oldószer’ vagy „közömbös hígító” kifejezés olyan oldószerekre vagy hígítókra vonatkozik, melyek lényegében közömbös módon viselkednek azok között a körülmények között, ahol oldószerként vagy hígítóként használjuk őket. Közömbös oldószerként vagy hígítóként használhatjuk például a benzolt, toluolt, acetonitrílt, tetrahidroufránt (THF), dimetil-formamidot (DMF), kloroformot (CHCI3)t metilén-kloridot (vagy dlklór-metánt, CH2CI2), díeflí-étert, etil-aeetátot, acetont, metil-etií-ketont, metanolt, etanoit, propánéit, izopropanolt, terc-hulanoit, díoxánt, piridint és hasonlókat. Hacsak másként nem jelezzük, a jelen találmány reakcióinál közömbös oldószereket alkalmazunk.
Á „nitrogénatomon keresztül kapcsolódó” vagy „N-kapcsolt” kifejezésen azt értjük, hogy a csoport vagy szubsztítuens a nitrogénatomjának kötésén keresztül kapcsolódik az aiapmolekulához (például az (1) általános képletű vegyülethez). Az „oxigénatomon keresztül kapcsolódó” kifejezésen azt értjük, hogy a csoport vagy szubsztifuens az oxigénatomjának kötésén keresztül kapcsolódik az alapmolekulához (például az (!) általános képletü vegyülethez). A „kénatomon keresztül kapcsolódó” kifejezésen azt értjük, hogy a csoport vagy szubsztítuens a kénatomjának kötésén keresztül kapcsolódik az alapmolekulához (például az (I) általános képletü vegyülethez).
A „gyógyászati szempontból alkalmazható só” kifejezést azokra a sókra értjük, melyek a bevitt dózisban a kiindulási vegyületekkel azonos biológiai hatással és tulajdonsággal rendelkeznek és nincs biológiai vagy más értelemben vett káros hatásuk. A találmány szerinti vegyöletek az aminocsoportjuknak és a karboxllcsoportjuknak köszönhetően egyaránt képezhetnek savadd idős, illetve bázisadd iciós sókat.
A gyógyászati szempontból alkalmazható bázisaddlclós sokat szervetlen vagy szerves bázisokkal képezhetjük. Szervetlen: bázissal képzett sok például a nátrium-, kálium-, lítium-, ammónium-, kalcium- és magnézlumsök, nem korlátozva csak a felsoroltakra. Sóképző szerves bázisként használhatjuk a primer, szekunder, tercier aminokat, a helyettesített aminokat, beleértve a természetben előforduló aminokat és gyűrűs aminokat, beleértve az izopropii-amint, trímetíl-amínt, díettl-amini, tnetll-amint, trlpropil-amint, eianol-amint, 2~(dimetíl~amino)~etanolt, irometamính iizínt, arginint hisztsdínt, koffeint, prokainf, hidrabamínt, kollnt, betelni, etilén-diamint, glükózamini, Nalkll-glükaminokat, teobromint, punnokat, piperazíní, plpehdinl és N-etil-píperíÖint Nyilvánvaló, hogy más karbonsavszármazékok is alkalmazhatók a találmány szerint, például a karbonsavamídok, beleértve a karboxamidokat a rövidszénláncú alkil42 karboxamidokat, a di(rövidszénláncú)alkíl-karboxamidokat, stb., nem korlátozva a felsoroltakra.
A gyógyászati szempontból alkalmazható savaddiclős sókat képezhetjük szervetlen vagy szerves savakból. Sóképző szervetlen sav lehet például a sósav, bróm-hidrogénsav, kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonlók. Sóképző szerves sav például az ecetsav, proplonsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, malelnsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, cínnaminsav, mandulasav, metánszulfonsav, eíánszulfonsav, p-toluoiszulfonsav, szalicilsav és hasonlók.
A találmány szerinti vegyüleíek általában egy vagy több királis központtal rendelkeznek. Következésképpen a találmány szerinti vegyület jelenthet raeém keveréket, diasztereomereket, enantiomereket, egy vagy több sztereoízomerben gazdagabb keveréket. Á találmány oltalmi köre kiterjed tehát a vegyüleíek raeém alakjaira, az egyes, enantiomerekre és a nem raeém keverékekre.
A „kezelés” kifejezésbe beletartozik az ember és az állatok, különösen emlősök állapotainak és betegségeinek bármilyen kezelése, így:
(i) a betegség vagy állapot megelőzése azoknál az élő szervezeteknél, melyek fogékonyak lehetnek a betegségekre, de a betegség még nem kimutatott;
(il) a betegség vagy állapot megkadályozása, azaz kialakulásának feltartóztatása; a betegség vagy állapot enyítése, például az állapot visszafordításának elérese; a betegség által okozott állapot enyhítése, azaz a tünetek kezelése.
A „széles spektrumú antihakteháüs szerekkel kezelhető kőrállapotok” vagy „bakteriális betegségek” fogalmát itt mindazokra a korái lapotokra használjuk, melyekről a szakterületen általánosan ismert, hogy széles spektrumú antibakteriátís szerekkel kezelhetők vagy amelyekről úgy találjuk, hogy a találmány szerinti adott antibaktenáils * ,<* X# <· ν Λ Λ < * #** * :* Φ. * ♦ * * * ~ S -, hatóanyagokkal eredményesen kezelhetők. Ezek közé a betegségek közé tartoznak az emlősök kórokozó baktériumok által okozott betegséget, a baktériumok közé értve elsősorban a Staphyloooocusokaf (meticlliinérzékenyek és -rezlsztensek), a SireptocoGCUSokat (penicillsnérzékenyek és -rezlsztensek), az Enferococcusokat (vankomlcinérzékenyek és -rezlsztensek) és a Ciostridlum difficile-t; nem korlátozva csak a felsoroltakra.
A „terápiásán hatásos mennyiség” kifejezést arra a szervezetbe bevitt mennyiségre használjuk, mellyel a megfelelő hatást elérjük. A terápiásán hatásos mennyiség változó a betegtől, a kezelendő állapottól, az állapot súlyosságától, a bevitel módjától függően. Ez a mennyiség a szakember számára rutinszerűen megállapítható.
A „védőcsoport” vagy „blokkoló csoport” kifejezést bármelyik olyan csoportra értjük, melyet egy vagy több hidroxil-, fiol-, amin-, karboxíl- vagy más csoportra víve megakadályozhatjuk, hogy ezeken a csoportokon nemkívánt reakciók játszódjanak, le, majd a szokásos kémiai vagy enzímatikus eljárásokkal eltávolítva a védőcsoportokat, felszabadítjuk a hidroxil-, tlo~, amino-, karboxíl- vagy más csoportot. Az eltávolítható blokkolócsoport milyensége nem döntő, előnyösek a szokásosan alkalmazott,, eltávolítható, hidroxílcsoportot védő csoportok, például az allil-, benzii-, acetil-, klőr-acetli-, tíobenzil-, benzllidln-, fenacil-, ΙβΓο-όούΙ-άΙΙοηίΙ-οζΙΙΗ- és más csoportok, melyek kémiailag rávihetők a hidroxil funkciós csoportra, majd később a termék jellegével öszszeegyezfetheto módon kémiai vagy enzímatikus úton enyhe körülmények között eltávolithatók. Védőcsoportokkal részletesebben Greene, T. W. és VYuts, P. G. M „Protective Groups in Organlc Syntbesls” című munkája foglalkozik (3. kiadás, 1999.
Az amlnoosoportok eltávolítható védőcsoportjaként előnyösen a szokásosan használt szubsztituenseket használjuk, például a terc-butil-oxl-karbonll- (t-BOC), *φ benzíl-oxi-karbonil- (CBZ), fluoreníi-metoxi-karbontl- (FMÖC), alHl-oxí-káfbonO-csoportot (ALOC) és hasonlókat, melyek a termék természetével összeegyeztethető, szokásos módon eltávolithatók.
A karboxílcsoport előnyös védőcsoportja lehet egy észtercsoport, például metil-, étik propil-, terc-butil-csoport, stö., mely a termék természetével összeegyeztethető módon, enyhe körülmények között eltávolítható.
A „vankomícin” kifejezésen a glíkopeptid antibiotikumok (IV) képietü képviselőjét értjük. A vankomícin származékoknál az kifejezés azt jelzi, hogy a vankomícin vankózamin csoportjának amínocsoportjához kovalensen kötött szubsztítuens kapcsolódik. Hasonlóképpen az „N®0...” kifejezés azt jelzi, hogy a vankomícin leueincsoportjának amínocsoportjához kovalensen kötött szubsztítuens kapcsolódik.
A találmány szerinti glikopeptidek könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból előáliithatók az alábbiakban ismertetendő általános módszerekkel és eljárásokkal. Ahol az általánosan alkalmazott vagy előnyös reakciókörülményeket (a reakció hőmérséklete, ideje, a reaktánsok mólaránya, az alkalmazott oldószerek, nyomás, stö.) megadjuk, annak tudatában tesszük, hogy hacsak másként nem jelezzük, más reakciókörülmények Is alkalmazhatók. Az optimális reakciókörülmények változhatnak az adott reaktánsoktól vagy oldószerektől függően, de ezt a szakember rutin eljárásokkal meg tudja állapítani.
Továbbá a szakemberek számára nyilvánvaló, hogy szükség lehet a szokásos védőcsoportok alkalmazására, hogy az adóit funkciós csoportokat megvédjük a nemkívánt reakcióktól. Az adott funkciós csoportnak megfelelő védőcsoport kiválasztása, a védőcsoport felhelyezésének és eltávolításának alkalmas körülményei jól ismertek a szakterületen. Számos védőcsoportot, felviteli és éltávotítási eljárást ismertet «· ♦ * »
rene, T. W. és Wuts, G. M. a „Protectlng Groups in Organic Synthesis című munkájukban (3, kiadás, Wiley, New York, 1999), valamint az itt szereplő irodalomban, A reakciófolyamatok ábráin a gíikopeptldeket aZ (V) egyszerűsített általános képlettel szerepeltetjük, ahol a „G doboz jelenti a molekula magvát, feltűntetve rajta a karboxll-véget (€}, a vankózamin amlno-véget (V), a „nem szacharid” amlno-véget (leucin aminocsoportja) (N) és adott esetben a rezorcínol részt (R).
A jelen találmány szerinti glikopeptídet, mely a C-végen egy vagy több (1, 2, 3, 4 vagy 5) foszfonocsoporttal (-ΡΟ3Η2) helyettesített, a megfelelő gílkopeptidnek - ahol a C-vég ka rboxi lesöpört - íoszfonoesoportot tartalmazó alkalmas vegyülettel történő reágáltatásával állíthatjuk elő. Például a glikopeptídet, melynek C-vége karboxi lesöpört, összekapcsolhatjuk foszfonocsoportot tartalmazó aminnal, alkohollal vagy tloilal, egy amidet, észtert, illetve tioésztert kialakítva. Például az (I) általános képletü glikopeptídet, ahol R3 jelentése egy vagy több tószfonocsopotot tartalmazó, nitrogénatomon keresztül kapcsolódé csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletü vegyületet, ahol R'' jelentése bidroxilcsoport, a foszfonocsoportot tartalmazó kívánt aminnal kapcsoljuk össze, az (!) általános képletü vegyületet nyerve, ahol R3 jelentése egy vagy több tartalmazó, nitrogénatomon keresztül kapcsolódó csoport.
A jelen találmány szerinti glikopeptld, mely a C-végen egy vagy több (például 1, 2, 3, 4 vagy 5) foszfonocsoportot (~RO3H2) tartalmazó szubsztítuenssel helyettesített és amelynek a vankózamin amino-vége (V) szuhsztítuált. oly módon állítható elő, hogy a megfelelő glikopeptídet, ahol a vankózamin amino-vége (V) szabad amínocsoporl (MH2), először reduktívon alkílezzük, majd a foszfonocsoportot tartalmazó megfelelő vegyülettel (például foszfonocsoportot tartalmazó aminnal, alkohollal vagy tloilal) kapcsoljuk össze.
A glíkopeptid, mint amilyen a vankomicln, például az 1. ábrán bemutatott reakciófolyamaton keresztül reduktívért alkilezhetö. A?: általános képletekben A jelentése R® mínusz, egy szénatom és R®, Rfe, Y, Z és x jelentései az itt tett meghatározások, A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy egy egyenértékiömeg glikopeptidet, azaz vankomioint előnyösen 1,1-1,3 egyenértéktömegnyi feleslegben alkalmazott kívánt aldehiddel reagáítatjuk, feleslegben lévő, előnyösen 2,0 egyenértékiömeg tercier amin, példáéi diizopropil-efil-amin (D1PEA) vagy hasonló jelenlétében. Á reakciót általában közömbös oldószerben, példful dimetli-formamidban vagy vizes aeetonitnlöen végezzük szobahőmérsékleten, amíg a megfelelő Imin és/vagy hemíaminál keletkezése nem teljes (0,25-2 óra). A kapott imint és/vagy hemiamináit általában nem nyerjük ki, hanem in situ reagáítatjuk egy edukálószerre, például náfnum-ciano-bór-bidrlddel, pindin-boránnal vagy hasonlóval, hozzájutva a megfelelő aminboz. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy az Imint és/vagy hemiamináit feleslegben lévő, előnyösen 3 egyenértéktömeg trlfluor-ecetsavval, majd 1-1,2 egyenértéktömeg redukálöszerrel reagáítatjuk szobahőmérsékletű metanolban vagy vizes acetonithlben, A kapott aikilezett termék a szokásos eljárásokkal, például lecsapással és/vagy fordított fázisú HPLC-vel könnyen tisztítható. Meglepő módon a reduktív alkilezés szelektivitása erősen javul, ha az Imin és/vagy hemíaminál képzése thalkil-amin jelenlétében történik, és a reakcíóelegyet a redukálöszerrel való összehozás előtt trlfluor-ecetsavval megsavanyítjuk. így például a szachahd (például vanközamln) aminocsoportja legalább 10:1, még előnyösebben 20:1 arányban alkileződik az N-vég (például a leucinílcsoport) reduktív alklleződésébez viszonyítva.
A fenti eljárással jelentősen javul a glíkopeptid antibiotikum amino-szaehand csoportjának a szelektív alkilezőöése az előző módszerekhez képest.
**
A jelen találmány tehát eljárás is nyűit az amino-szaehandot tartalmazó giikopeptid alkitezésére, ami abból áll, hogy egy aldehidből vagy ketonból, alkalmas bázisból és a glikopeptidből összeállítjuk a reakciőelegyet;
a reakciőelegyet megsavanyífjek; és a reakciőelegyet alkalmas redukálőszerrei reagáltatjuk, hozzájutva az amino-szacharidon alkilezett gh'kopeptidhez. Előnyösen a giikopeptid legalább egy olyan aminocsoportot is tartalmaz, mely nem az amino-szachahdhoz tartozik.
A találmányban alkalmazott reduktív alkilezést általában alkalmas oldószer vagy oldőszerelegy jelenlétében hajtjuk végre,ahol az oldószer például halogénezett szénhidrogén (például metilén-klörid), egyenes vagy elágazó éter (például dletil-éter, tetrahidrofurán), aromás szénhidrogén (például benzol vagy foluol), alkohol (metanol, etanol vagy izopropanol), dlmetii-szulfoxid (DMSO), N,N-dimetií~formamid, acetonitnl, víz, 1,3-dimefil-3,4,5,8~tetrabldro~2(1H)-pirimldon, tetrametil-urea, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dietil-formamíd (DMF), 1-metil-2~pirrolidinon, íetrametilén-szulfoxid, glicerin, etil-aoetát izopropil-acetát N,N-dimetíl-propiIén~urea (DMPÖ) vagy dioxán. Előnyös az alkilezést acetonitrii/vlz vagy DME/metano! elegyébeo végezni.
A redukciót (azaz a redukálőszerrei történő reagáltatást) előnyösen protikus oldószer, például alkohol (például metanol, etanol, propánéi, izopropanol vagy bufanol), víz és hasonló jelenlétében hajtjuk végre.
A találmányban alkalmazott reduktív aikílezés a reakcióelegy fagyáspontja és a forráspontja közötti bármilyen alkalmas hőmérsékleten történhet. Előnyös a reakciót 01ÖÖ*C, még előnyösebben 0-50oC vagy 2Ö~30°C közötti hőmérsékleten végezni.
Φ ♦ *
Λ-*
A találmányban alkalmazott reduktív alkilezéshez bármelyik alkalmas bázis használható. Alkalmas bázisok a íereier-aminok (például diizopropil-etil-amin, N-metii-morfölin vagy trietil-amin) és hasonlók.
A reakcióelegy megsavanyításához bármelyik alkalmas savat használhatjuk, így karbonsavat (például ecetsavat, triklór-ecefsavaf, citromsavat, hangyasavat vagy trifluor-ecetsaval), ásványi savat (például sósavat, kénsavat vagy foszforsavat) és hasonlókat. Előnyős a tdfiuor-ecetsav.
A találmányban alkalmazott reduktív alkilezéshez ismert redukálószereket használunk.. Bármelyik olyan redukálószer alkalmazható, mely összefér a glikopeptid funkciós csoportjaival. Alkalmas redukáloszer például a nátnum-ciano-bór-hidnd, nátriumtriacetoxi-bőr-hidrid, piridin/borán komplex, nátnum-bór-hidnd és cink-bór-hidrid. A redukció végezhető átmeneti fém katalizátor (például palládium vagy platina) jelenlétében hidrogénforrással (például hldrogéngázzal vagy ciklohexadlénnel); lásd például „Advanced Organic Chemistry (4. kiadás, John Wiley & Sons, New York, 1992, 899-900 oldal).
A reduktív alkllezésnél nyert glikopeptid származékot ezután foszfonocsoportot tartalmazó aminnal (R3~H) kapcsoljuk össze, amidkötést alakítva ki, amint azt a 2. ábrán szemléltetjük.
A 2. ábra általános képleteiben FY jelentése egy vagy több foszfonocsoportot tartalmazó, nllrogénatomon keresztül kapcsolódó csoport. A reakcióban a glikopeptid származékot általában peptldkaposoló reagens, például PyBOP vagy HOBT jelenlétében reagáltatjuk az aminnal, kialakítva az amidet. A reakciót általában egy közömbös hígítóban, például öímetil-formamióhan hajtjuk végre Ö-GCTC hőmérsékleten, a reakciót addig folytatva, amíg a kapcsolódás lényegében teljes lesz (1-24 óra). Ezt követően a szokásos eljárásokkal és reagensekkel eltávolítjuk a védőcsoportokat, megkapva a találmány szerinti vegyületet.
Ha szükséges, a fent leírt aminkapcsoló lépést elvégezhetjük elsőként is, majd az amidet reduktív módon alkilezzük és eltávolítjuk a védocsoportokal
Ha szükséges, a találmány szerinti glíkopeptidek lépésekben is előállíthatok, amikor az -Ra-Y-Rb~(Z)x csoportot szolgáltató előanyagot először reduktív alkilezéssel hozzákapcsoljuk a gílkopeptidhez, majd a hozzákapcsolt elöanyagbői a szokásos reagensekkel és eljárásokkal kialakítjuk az ~RS-Y-Rb-(Z)X általános képletű csoportot. Továbbá, a fent leírt reduktív alkilezési reakcióknál ketont is használhatunk, «-szabsztltuált aminokhöz jutva.
A reduktív alkilezéshez arnínoesoporítal rendelkező bármelyik glikopeptid használható. Ezek a glíkopeptidek jól ismertek a szakterületen, kereskedelmi forgalomból beszerezhetők vagy a szokásos módon elkészíthetők. Alkalmas glikopeptidekkel foglalkoznak például az alábbi számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak;
067 099, 3 338 786, 3 803 806, 3 928 571, 3 952 095, 4 029 769, 4 051 237,
084 233, 4 122 168, 4 239 751, 4 303 648, 4 322 343, 4 378 348, 4 497 802,
504 467, 4 542 018, 4 547 488, 4 538 925, 4 548 974, 4 522 701, 4 558 008,
639 433, 4 643 987, 4 681 470, 4 694 069, 4 698 327, 4 782 042, 4 914 187,
935 238, 4 948 941, 4 994 555, 4 996 148, 5 187 082, 5 192 742, 5 312 738,
451 570, 5 591 714, 5 721 208, 5 750 509, 5 840 684 és 5 843 889. A fenti reakcióban előnyösen alkalmazott glikopeptid a vankomicin.
Amint a 3. ábrán szemléltetjük, a glikopeptid rezorcinol részénél a foszfonocsoportot tartalmazó amlno-alkll-oldaliáncot Manních-reakciőval vihetjük fel (az ábrán a glikopeptid rezorcinol részét részletesen ábrázoltuk). A reakcióban egy
5δ
ΦΦ * ♦ * φ φ φ φ φ
NHRR’ általános képletü amint (ahol az R és R’ egyike vagy mindkettő egy vagy több foszfonocsoportot tartalmaz) és egy aldehidet (például CH2Ö képletü formaldehidet szolgáltató formalínt) reagáitatunk házikus körülmények között a gilkopeptlddek hozA szulfoxid- vagy szulfoncsoportot tartalmazó, szabadalom szerinti vegyületeket lelő tiovegyü írekből állítjuk elő a szokásos reag és eljárások felhas.
savak A tiovegyölet szulfoxiddá való oxidálásához alkalmas reagens lehet például a hidrogén-peroxid, a persavak, mint amilyen a 3~klőr-peroxi~benzoesav (MCFBA), a náírium-perjodát, nátnum-kloht, nátrlum-hípoklorit, kalcium-hípokiorif, tere-butíl-hipokioní és hasonlók. Királis oxídálészereket (optikailag aktív reagenseket) ugyancsak alkalmazhatunk a királis szelfoxidok előállítására. Ezek az optikailag aktív reagensek a szakterületen jói ismertek, ilyeneket írnak le például Kagen és munkatársai [Syníett., 643:850 (1990)].
Á fenti reaktív aikllezéseknél alkalmazott aldehidek és ketonok ugyancsak jól ismertek, kereskedelmi forgalomból beszerezhetők vagy a szokásos eljárásokkal hozzáférhető kiindulási anyagokból és reagensekkel előállíthatok (lásd például March, „Advanced Qrganíe Chemistry” 4. kiadás, John Wiiey &. Sons, New York, 1992; és az ott szereplő Irodalom).
A foszfonocsoporttai helyettesített vegyületek (például a foszfonocsoporttai szubsztítuáit aminek, alkoholok vagy tíolok) vagy beszerezhetők a kereskedelmi forgalomból vagy a kereskedelmi forgalomból beszerezhető kiindulási anyagokból és reagenesekkel a szokásos eljárásokkal előállíthatok flásd például; Marod, J., „Advanced. Organic Chemistry, 4. kiadás, John Wiiey & Sons, New York (1992)- 959. oldal: Hartiey, Frank R. (szerk.) ,,1'he Chemistry' of Organopbosphorous Compounds,
1-4. kötet, John Wiiey & Sons, New York, (1996)). Az amino-metíl-foszíonsav
X Χ· ·> « <
deími forgalomból beszerezhető az Aldrich Chemical Company cégtől {MHwaúkee, Visconsin, USA).
A példákban a találmány szerinti vegyületek előállításának további részleteit is leírjak és más eljárásokat h
A jelen találmány új gí!
foglalkozik. A glikopeptidek, előnyösen gyógyászati szempontból alkalmazható sóik alakjában, bakteriális fertőzés kezelésére vagy megelőzésére szolgáló, orálisan vagy parenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekké formálhatók.
A glíkopeptid például a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal és közeganyagokkal keverhető össze tablettává, kapszulává, elíxírré, szuszpenzióvá, sziruppá, kúppá és hasonlókká formálva. Ezek a gyógyszerkészítmények 0,1-90 tömeg%-ban, általában 10-30 tömeg%-ban tartalmazzak a hatóanyagot. A gyógyszerkészítmények az általánosan használt vivő- és közeganyagokat tartalmazhatják, például kukohcakeményítot, zselatint, tejcukrot, szacharózt, mikrokristályos cellulózt, kaolint, mannítot, dlkalcium-foszfátot, nátnum-klondot és alginsavat. A készítmények szétesést elősegítő anyagként általánosan tartalmaznak kroszkarmellózt, mikrokristályos cellulózt, kukoncakemenyitöt, nátriurn-keményítő-glíkolátot vagy alginsavat.
A folyékony készítmények a vegyületek szuszpenziőjábőí vagy oldatéból állnak, melyekhez folyékony vívöanyagként például etanoít, glicerint, szorbitot, nem-vizes oldószert, például propilénglikolt, olajat vagy vizet használunk, adott esetben szuszpendáfószerrei, oldódást elősegítő anyaggal (például cíkiodextrinnei), tartősítoanyaggal, felületaktív anyaggal, nedvesítőszerrel, aromásítö- és színezőanyaggal. A folyékony készítmény előállítható a készítmény újraelőállítására használható porból is.
♦ ·ν * » y » « χ ♦ « *«« ♦ V * * ♦ « ν « A « #♦ *· ** «4
Például a hatóanyagot, szuszpendálószeri, szacharózt és édesítőszert tartalmazó porból vízzel szuszpenzíőt hatóanyagot, szacharózt és édesítőszert tartalmazó porból szirup rekonstruálható.
A tabletta megformálásához bármelyik rutinszerűen alkalmazott gyógyszerészeti vivőanyag felhasználható, pédláuí magnézium-sztearát, keményítő, tejcukor, szacharóz, mikrokristályos cellulóz, valamint a kötőanyagok, mint amilyen a poli(vinil· -pírrolídon), A tabletta ellátható színes fílmhevonaítal vagy a színezőanyag képezheti részét a vívoanyagnak. A hatóanyagot hidrofil- vagy bídrofob mátrixszal megformál· haljuk olyan tablettává, mely szabályozottan bocsátja ki a hatóanyagot.
A kapszula a rutinszerű bekapszuiázási eljárással állítható elő, a hatóanyagot és közeganyagokat egy kemény zselatinkapszulába zárva. Ettől eltérő módon, elkészítjük a hatóanyag és a nagy molekulatömegű polietilénglikoi félszilárd mátrixát és kemény zselatínkapszulába töltjük; vagy elkészíthetjük a hatóanyag polietilénglikol-ban készült oldatát vagy elfogyasztható olajban, például folyókon paraffinban vagy frakciónált kőkuszoíajban készült szuszpenzíoját és a szuszpenzíőt lágy zselatínkapszulába töltjük.
A tabletta kötőanyaga lehet akácla, metii-celíuióz, ηόΐΓ^^βΓΡοχόΓηθΙίΙ-ΟθΙΙϋΙόζ, polí(viníf-pirro!idon) (Povídone), όΐόίοχί-ρΓορίΙ’-ηιβΰΙ-οβΙΙυΙόζ, szacharóz, keményítő vagy efil-ceííulőz. Síkosítóanyagként alkalmazható magnézium-sztearát, más fém-sztearát, sztearinsav, szííikonoíaj, taikum, viasz, olaj vagy kolloídáíís szílícíum-dioxíd.
Aromásítőanyag; lehet a menta, téii-zoldolaj, cseresznyearoma és hasonlók. Továbbá adhatunk a készítményhez színezőanyagot, hogy a készítményt vonzóbbá tegyük vagy elősegítsük a termék azonosítását.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik parenterálísan bevihetők Intramuszkuíárísan, Intratekáíisan vagy intravénásán.
X ♦ * « # λ
Az íntramuszkulárís vagy intratekáíis készítmények a hatóanyag olajban, például földimogyoró-olajban vagy szezámolajban készült szuszpenziói vagy oldatai lehetnek. Az Intravénás vagy íntraíekálís készítmény általában steril izolóníás vizes oldatból áll, mely a hatóanyagét, dextrózt vagy náthum-kíoridoí vagy dextróz és nátríum-kloríd keveréket tartalmaz. További példák: laktált Ringer injekció, lakták Ringer és dextróz injekció, Normosol-M és dextróz, Isolyte E, aciíezett Rínger injekció és hasonlók. Adott esetben alkalmazhatunk még társoldószert, például poíietíiéngíikölt; kelátképzőt, például etílén-diamin-tetraecetsavat; oldódást elősegítő anyagot, például cíkiodextrint; antioxldánst, például nátrlum-metabíszulfitot. Az oldatot fagyasztva száríthatjuk és az így nyert porból közvetlenül a felhasználás előtt megfelelő oldószerrel állíthatjuk vissza a folyékony készítményt,
A találmány szerinti glikopepííd származékok előnyös megformálásához használhatunk ciklodexthnt tartalmazó vizes oldatot. Egy másik előnyös megvalósítási módot jelent a ciklodexthnt tartalmazó fagyasztva szárított por vagy a ciklodexthnt tartalmazó steril· por, A ciklodextrín előnyösen hidroxi-propíi-R-cikfodextrín vagy szulfobutíléíer-E-ciklodextrin, ezek közöl is különösen a hidroxi-propii-B-cikiodexthn. Az injektálható oldat általában 1-25 tömeg%, előnyösen 2-10 tömeg%, még előnyösebben 4-8 tömeg% ciklodexthnt tartalmaz. Á cíklodextrinnek a glikopeptid származékhoz viszonyított tömegaránya előnyösen 1:1 és 10:1 között változik.
A rektálísan alkalmazható találmány szerinti vegyületet és gyógyászati szempontból alkalmazható sóit kúpként formálhatjuk meg. A kúp a hatóanyagot általában kötő- és/vagy síkositóanyag kíséretében tartalmazza, ami lehet például zselatin, kókuszvaj, más alacsony olvadáspontú növényi vagy szintetikus viasz vagy zsiradék.
A helyileg alkalmazható találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját tartalmazó készítményt megformálhatjuk transzdermális készítményként vagy tapasz alakjában. Az Ilyen készítmények például egy támaszból, hatóanyagot tároló részből, szabályzó membránból, vezetékből és tapasztőanyagböl állnak, A transzdermáils tapaszok a találmány szerinti vegyület szabályzott mennyiségének folyamatos vagy szakaszos infúzióját biztosíthatják, A hatóanyagok bevitelére szolgáló transzdermáils tapaszok összeállítása és alkalmazása a szakterületen jói Ismert; lásd például az 5 023 .262 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom (kibocsátva: 1001. június 11-én). Ezek a tapaszok összeállíthatók oly módon, hogy a hatóanyagot folyamatosan, pulzálóan vagy kívánság szerint juttassák a szervezetbe.
A hatóanyag széles dózistartományon belül hatásos, és gyógyászatilag hatásos mennyiségben alkalmazott. A hatóanyag ténylegesen alkalmazott mennyiségét azonban az orvos határozza meg az adott körülmények figyelembe vételével, Ideértve a kezelendő állapotot, a bevitel módját, az alkalmazott vegyületek annak hatékonyságát, a beteg életkorát, testtömegét és a kezelésre adott egyéni válaszát, a tünetek súlyosságát és hasonlókat.
........ A napi megfelelő dózis általában 0,01-100 mg/kg, előnyösen 0,1-50 rog/kg. Ez tehát egy 70 kg tömegű embernél napi 0,7 mg és 7 g, előnyösen 7 mg és 3,5 g közötti mennyiség. Embernél még előnyösebb az 500 mg és 2 g közötti napi dózis,
A jelen találmány alapján alkalmazható további alkalmas készítmények leírását megtalálhatjuk a „Remlngfon’s Pharmaceuácai Sciences kézikönyvben (Maoe Publishing Company, Philadelphia, PA., USA, 17. kiadás, 1985).
Az alábbiakban példákat adunk meg a találmány szerinti gyógyszerkészítményekre.
(A) Készítmény - példa a jelen találmány szerinti vegyúletet tartalmazó, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására:
♦ V ♦ * *·
alkotórész hatóanyag taktóz, permetként szárított magnézíum-sztearát 2
Az alkotórészeket összekeverjük és a keveréket kemény zselatinkapszulákbí töltjük.
(B) Készítmény ~ példa a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó, orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására:
alkotórész:
hatóanyag kukorica kemény ítő
145 magnézium-sztearát 5
Az alkotórészeket alaposan összekeverjük és a keveréket rovátkolt tablettákká sánc szolgáló alkotórész példa a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó, orális bevitelre lény előállítására:
hatóanyag 1,0 g
fumársav 0,5 g
nátrium-klonó 2,0 g
m etil -pa rabén 0,1 g
granulált cukor 25,5 g
rbit (70 %-os oldal) 12,85 g
*·Μ * X
Sí
Veegum Κ (Vanderbil aromaanyag desztillált vízzé
1,0 g 0,035 ml
0,5 ml
100 ml térfogatra feltöltve
Ó Készítmény - példa a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó ' 4 értékre pufferolt) előállítására:
xealkotórész hatóanyag 0,2 g nátrium-acélát pufíer (0,4 mól/üter) 2,0 ml sósavoldat (1 normál) pH = 4 érték beállításához desztillált, steril vízzel 20 ml térfogatra feltöltve (E) Készítmény - példa a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó injektálható gyógyszer-készítmény előállítására:
g találmány szerinti vegyületbez hozzáadunk 20 ml steril vizet, és ezt az oldatot használjuk rekonstruálandó készítményként. Felhasználás előtt az oldatot 2ÖÖ ml a hatóanyaggal kompatibilis, Intravénásén alkalmazható folyadékkal hígítjuk. Ilyen folyadék lehet például az 5 %-os dextrózoldat, a 0,9 %-os nátrium-kloríd-oldat vagy az 5 % dextrózt és 0,9 % nátrium-klohdot tartalmazó oldat. További példák: laktál! injektálható Ringer-oldat, lakiéit Injektálható, 5 % dextrózzal kiegészített Ringer-oldat, 5 % dextrőzzal kiegészített Normosoi-M, Izoiit-E és megsavanyított, injektálható Ringer-oldat.
(F) Készítmény - példa a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó injektálható gyógyszerkészítmény előállítására;
alkotórész ♦ Φ ♦Á X φ * \ ·* < » * . $ ** » « χ φ* ·' * Λ» V φ φ ·** *« *ν «Φφ hidroxí-propil-E-cikSodextrín 1-25 g %~os vizes dextrozöldattal (steril) 100 ml térfogatra feltöltve
Az összekevert készítmény kémhatását 0,5 normál sósavoldattal vaggy 0,5 normál nátrium-hidroxid-oldattal pH = 3,5 + 0,5 értékre állítjuk be.
<G> Készítmény - példa a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó, Injektálható, lefagyasztott készítmény előállítására:
alkotórész hatóanyag hídrGxi~propíi~&-ciklodextrin adalékanyagok - például dextróz Injektálásra alkalmas víz
A hídroxi-prapil-S-ciklodexírin és zötti tartományban van.
250-1000 mg 250 mg -10 g 0-50 g
10-100 ml a hatóanyag aránya általában 1:1 és 10:1 kö~
Az injektálásra alkalmas viz kb. 80 %~ában feloldjuk a hidroxí-propií-Bciklodextrínt és - ha van - az adalékanyagokat. 1 mól/l koncentrációjú nátríum-hidroxld-oldattal az oldat kémhatását pH ~ 4,7 * 0,3 értékre állítjuk be, és további viz hozzáadásával a térfogatot kb. a végtérfogat 95 %-ára egészítjük ki. Ellenőrizzük - és ha kell - beállítjuk a pH értéket, és a térfogatot Injektálható vízzel a végtérfogatra töltjük fel. A készítményt 0,22 mikronos szűrön sterilre szűrjük, aszeptikus körülmények között steril fiolákba töltjük, lezárjuk, felcímkézzük és fagyasztva tároljuk.
(H) Készítmény - példa a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó, injektálható oldat elkészítésére alkalmas liofilizált por előállítására:
alkotórészek a dal t-B-cik mannit,
250-1000 mg 250 mg -10 g 0-50 g
A hidroxí-propii-B-ciklodextrin és a zötti tartományban van.
A hldroxí-propil-B-ciklodextrint, az
0-500 mg aránya általában 1:1 és 10:1 kö~ és - ha van - a tálható víz 80 %-ában oldjuk.
az oldatban feloldjuk a hatóanyagot és az oldat kémhatását 1 mól/l nátrium-hidroxid-oldattal pH ™ 4,0-5,0 értékre állítjuk be. A térfogatot injektálható vízzel a végtérfogat 95 %-ára egészítjük ki, a pH értéke - ha szükséges - beállítjuk és feltöltjük a végtérfogatot. A készítményt 0,22 mikronos szűrön sterilre szűrjük és aszeptikus körülmények között steril fiolákba töltjük. A készítményeket megfelelő liofilizációs ciklus alkalmazásával fagyasztva szárítjuk. A fiolát lezárjuk {adott esetben részleges vákuum vagy száraz nitrogéngáz alatt), felcímkézzük és szobahőmérsékleten vgy hűtőszekrényben tároljuk.
(I) Készítmény - példa a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó, injektálható oldat előállítására alkalmas steril por elkészítésére:
alkotórészek
250-1000 mg bidroxi-propíl-S-Gíkiodextrin 250 mg -10 g adott esetben
A hidroxí-propíl-S-cíklodexthn és a hatóanyag aránya általában 1:1 és 10:1 közötti tartományban van.
X φ
Φ » φ Φ φ φ φ « φ ♦ φ * * φ φ
X » Φ « « X « Φ »< φ Φ Λ «
A komponenseket megfele esetben részleges vákuum alatt vagy száraz níifogéngázban) lezárjuk, felcímkézzük és
A (H) és (I) készítményeket a gram-pozitív fertőzések megelőzésére vagy kezelésére az erre alkalmas egészségügyi személy Intravénásán adhatja be a betegeknek. A fenti formátumokból 5 %-os dextrózoldattal vagy steril sőoldattal készíthetjük el a beviendő készítményt, például oly módon, hogy a (H) készítményt (mely például 1000 mg hatóanyagot tartalmaz) 20 ml steril vízben rekonstruáljuk, az oldatot 100 mles infúziós edényben 80 ml steril sőoldattal hígítjuk, és a hígított oldatot 30-120 perc alatt infúzlonáltatjuk.
(J) Készítmény - példa a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó, helyileg alkai mázható készítmény előállítására;
mennyiség (g) alkotórész
Tween 60
0,2-10 pettöíátam 10 metil-pa rabén 0,15 propil-parabén 0,05
BHA (budiéit hídroxi-anízol) 0,01 vízzel kiegészítve 100 g-ra
A víz kivételével a fenti alkotórészeket egyesítjük és kevertetés mellett 60cC hőmérsékletre melegítjük. Kellő mennyiségű SÖ°C hőmérsékletű víz erőteljes kevertetés mehet! történő hozzáadásával emulgeálunk, majd vízzel a készítmény tömegét 100 g~ra egészítjük kL (K) Készítmény ~ példa a jelen találmány szerinti vegyületet tartalmazó, 2,5 g tömegű kúp elkészítésére:
alkotórész hatóanyag 500 mg (fogyasztható telített zsírsav tdgllceridje,
Riehes-Neisom Inc. (New York) termék) kiegészítve 2,5 g-ra
Az (A) - (K) készítményeknél a hatóanyag előnyösen a (11) vegyület vagy gyógyászati szemponthői alkalmazható sója (például hidrokloridső).
A találmány szerinti ghkopeptidek és gyógyászati szempontból alkalmazott sóik biológiai aktivitást mutatnak, ideértve az antibaktenálls aktivitást, mely az itt leírt vizsgálatokkal bizonyítható, így ezek gyógyászati kezelésre alkalmazhatók. Az említett vizsgálatok jól ismertek a szakterületen, például ilyeneket ír le tortán az „Antlbíoíics in Laboratory Medcine” című munkájában [4. kiadás, Williams és Wilkíns (1991)).
A találmány módszereket nyújt baktériumok vagy fertőzéses - elsősorban gram-pozítív mikroorganizmusok által okozott - betegségek kezelésére. A jelen találmány szerinti vegyüleíek különösen alkalmasak meticiftín-rezisztens Síaphylococcusok által okozott fertőzések kezelésére. A vegyöletek alkalmasak az Enterococcusok ~ beleértve a vankomicin-rezísztens Enterococcusokat (YRE) - okozta fertőzések kezelésére is. Ezek közé a betegségek közé tartoznak például a súlyos Staphylococcusos fertőzések, mint amilyen a szivbethártya-gyulíadás (endocarditís) és a vérmérgezés (septícaemia). A kezelendő szemezőt vagy hajlamos ezekre a fertőzésekre vagy ezek-
» X « « kel a mikroorganizmusokkal fertőzött. Az eljárás abból áll, hogy a szervezetbe a találmány szerinti vegyölet adott célból hatásos mennyiségét juttatjuk.
A módszer gyakorlati kivitelezésénél az antibiotikumot napi egyszeri vagy osztott dózisban alkalmazhatjuk. A kezelés hosszabb időtartamra kiterjedhet, például néhány napra vagy 1-8 hétre. Az alkalmazott egyes dózis mennyisége vagy az osszdózísmennyíség olyan tényezőktől függ, mint a fertőzés milyensége és súlyossága, a beteg életkora és általános egészségi állapota, a beteg antibiotikumra való reagálása (tolarenciája) és a mikroorganlzmus(ok). A találmány szerinti vegyületet előnyös
Intravénásán alkalmazni.
Egyéb tulajdonságok mellett, a jelen találmány szerinti giikopeptidekrol úgy tatátok, hogy az emlősöknél csökkent mértékű a toxicitásuk. Például a találmány szerinti vegyületek foszfonocsoporttal helyettesített származékaik májban és/vagy vesében való felhalmozódása alacsonyabb szintű, mint a foszfonocsoporttal nem helyettesített vegyü leteké. Továbbá, a találmány szerinti egyes vegyületek alacsonyabb vesekárosító hatást (nephrotoxicitást) mutatnak. Felismertük továbbá, hogy ha eíkiodextrint adunk a jelen találmány szerinti glikopeptldet tartalmazó gyógyszerkészítményhez, az az emlősöknél tovább csökkenti a találmány szerinti glíkopeptídek vesekárositó hatását és/vagy szöveti felhalmozódását.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető céizatúak és a találmány oltalmi korét nem korlátozzák;
A használt rövidítések:
ACM - acetonitríl
BOC, boc - terc-butoxi-karboníl
DIBAL-H - düzohutii-alumlnsum-hidnd
V. # » φ * > φ φ * φ φ φ * φ V .* φ *
ΦΦ Κ Μ φ* Ιφ«
DIPEA díizopropií-etíl-amin
OMF - N,N-dímetH~formamíd
DMSO - dímetíl-szulíoxíd
EtOAc etil-aoetát
Fmoc 9-flucrenil-metoxi~karbonll
HOBT - 1 -hidroxí-benzoíriazol-hídrát
Me - metil
TS iőmegspektrum
PyBOP - benzofrlazol-1-il-oxl-tnsz(plrrolitílno)-foszfónium~hexafluor-foszfát
TEMPÓ - 2,2,6,6-tetramefíl-piperidinil-oxí szabad gyök
TFA trifiuor-ecetsav
TLC - vékony réteg-kromatográfla.
A példákban szereplő vankomicín-hídroklohd-szemíhídrát Alpharma, Inc. termék (Fort Lee, NJ 07024, Alpharma AS, Oslo, Norvégia). A többi reagens és reakfáns az Aldrich Chemical Go., cégtől (Miiwaükee, Wl 53210, USA) származó
A vankomícin reduktív alkllezése
Dímeui-formaoiídhan lévő 1 egyenértéktömeg vankomiclnhez és 1,3 egyenértéktőmeg kívánt aldehidhez hozzáadunk 2 egyenértéktömeg DIPEA-t. A reakcíókeveréket 1-2 órán át kevertetjök szobahőmérsékleten, a reakció előrehaladtát fordított fázisú HPLC-vel követkéz nyomon. A reakciókeverékhez metanolt és 1 egyenértéktömeg nátrium-oiano-bór-hidndet, maid 3 egyenértéktömeg iriítuor-ecefsayat adunk. A kevertetés szobahőmérsékleten további 1 órán át folytatjuk. Miután a reakció teljessé vált, a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot acetonifhlíei kicsapjuk. A nyersterméket kiszűrjük, majd fordított fázisú HPLC-vei tisztítjuk. Ha szükséges, hasonló módon alkalmazhatunk más glikopeptid antibitíkumokat ís.
A 24őeci1»t8oHacetaldehid előállítása
100 ml aeetonban 27 g (200 mmói) kálium-karbonátot szuszpendáiunk és a szuszpenzióboz nitrogéngáz alatt hozzáadunk 10 ml (50 mmói) decil-bromidot és 4,4 mi (63 mmói) rnerkapto-etanoit. A szuszpenziőt szobahőmérsékleten kevertetjük 2 napon át, majd víz és 80 % hexán/etii-acetát elegye között megoszlatjuk. A szerves fázist 2 normái nátrium-hídroxid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az illékony alkotórészeket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 10,2 g (47 mmói) 2~(decií-tio}~etanolt nyerve színtelen folyadék alakjában, amit további tisztítás nélkül használunk fél.
g (230 mmói) 2~(declMío)-etanot, 128 ml (730 mmől) N,M-díizopropil-etíl-amin 400 mi metilén-kiorídban készült oldatát nitmgéngáz alatt ~4Ö°C hőmérsékletre hütjük. Ehhez az oldathoz 15 perc alatt hozzáadjuk 118 g (730 mmöl) kén-tríoxid/píridin komplex 600 mi dimetíl-szulfoxid és 200 ml metlíén-kiorid ©legyében készült oldatát. A reakciőkeverékeí -4Ö°C hőmérsékleten kevertetjük további 15 percen át, majd 800 ml jeges vizet adunk hozzá. Á reakciókeveréket eltávolítjuk a bütőfürdőből, 1 liter vizet adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk, A szerves fázist 1 liter 1 normál sősavoldaítaí mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után 600 ml szürieíet nyerünk, amit 600 ml hexánnal hígítunk és az oldatot 200 ml sziíikagélen engedjük át. A szilíkagélt 100 ml 50 %-os· metilén-kloridot tartalmazó hexánnal, majd 300 ml metilénklohddal mossuk. Az egyesített szerves eiuáíumot csökkentett nyomáson bepárolva 48 g (220 mmól) 2-(dedl-tio)-acetaldehidet kapunk színfalén folyadék alakjában, amit további tisztítás nélkül használunk fel (€) Általános eljárás
Az N^-^-fdecihOol-edl-vankomicm előállítása
MMWWMMWWWWUWMMWWWMMWWMWWWWWUWMeWWWWMWMMWWWMMIMIMIMMMUWUeWWMMMMMIMMMMMHMWIMMMWMWWtMMIMieMeMMMeeeMMMeeMaaaaaaaaeawveMMOWWMeOO*
AJ Efjárás; 1 g (0,64 mmól) vankomicin-hidroklorid-hidrátot hozzáadunk 8 ml N,N~ dimetil-formamidban lévő 130 mg (0,,84 mmól) 2-(decíl-tio)-acetaldehidhez, 338 μΙ <1,9 mmól) N,N-diizopropil~etil-amint adunk a reakdökeverékhez és a szuszpenziót erőteljesen kevertetjük 2,5 órán át, mely idő alatt a vankomicín teljes egészében beoldódik. 80 mg (0,96 mmól) szilárd nátrium-dano-bőr-hidrídet, majd 5 ml metanolt és 250 pl (3,2 mmól) trífluor-ecefsavat adunk a reakdökeverékhez és szobahőmérsékleten kevertetjük 55 percen át, miközben a reakciót fordított fázisú HPLC analízissel követjük nyomon. A 2SÖ nm-en detektált termékek megosztását az alábbi táblázatban tüntetjük fel:
elúdós idő csúcs alatti termék
(perc) terület, %
2,0 29 vankomicín
3,1 50 Nvsr~2-(decil-tío)-etíl-vankomidn
3,2 2 —
3,3 7 Ntey~2~(decii~tio)-etii~vankomicin
3,9 13 NvaB,Nte’'!-bisz[2~(dedl-tio)-efilj-vankomídn
4,0 0,5 „„
SJ Eljárás; 48 g (220 mmól) nyers 2-<decil-fio>-acefaldehid 1,4 liter N,N~dimetil~for~ mamidban készült oldatához nltagéngáz alatt hozzáadunk 173 g (110 mmól) szilárd vankomicin-hldroklond-hidráíot, majd 58 ml (330 mmól) N,N-dÍizopropil-etíÍ-amint. A szuszpenziót erőteljesen kevertetjük szobahőmérsékleten 2 órán át, mely idő alatt a vankomicín teljesen beoldódik, majd 53 ml (890 mmól) triftuor-eeetsavat adunk hozzá.
«V ··
Az oldatot további 90 percen át kevertejtük, majd 10,5 g (170 mmól) szilárd nátrium-dano-bór-hidhdet, ezt követően 800 mi metanolt adunk hozzá. 3 óra múlva a reakciókeveréket fordított fázisú HPLC-vel analizáljuk. A terméket 280 nm-en detektálva az alábbi megoszlást kapjuk:
elúclős idő csúcs alatti termék
(perc) 2,0 terület, % 15 vankomicin
3,2 77 N—2~{deeil~tio)-efií~vankomiein
3,3 3 --
3,4 0,5 Ν:δΰ“2“(0βοίΙ~ϋο)~ΘίΙΙ~ν3ηΙ<θΓηίόη
4,0 0,8 NVSf!fN!ee~bisz[2-(decíMío)-etil}~vankomicin
4,1 4 —
A fenti eljárások bármelyikével kapott reakciókeveréket 7 liter vízhez öntjük, a kapott enyhén zavaros oldat kémhatását telített nátnum-hidrogén-karbonát-oldahai pH ~ 5 értékre állítjuk be, melynek eredményeként fehér csapadék keletkezik. Ezt a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel, majd etil-acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, Nvafs-2-(decil-tlo)~etil-vankomicint nyerve, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
CJ E//árás; 3,0 g (2,1 mmól) vankornicín-hldroklond 30 mi acetonitrll/víz 1:1 arányú eiegyében készült oldatához hozzáadunk 0,54 g (0,72 ml, 4,2 mmól) diizopropil-eíil-amint, majd 0,91 g (4,2 mmól) 2~{deci!~tio}~acetaidebidet. A reakciókeveréket 25X hőmérsékleten tartjuk 30 percen át, majd 1,92 g (1,29 ml, 16,8 mmól) tnfluor-eeetsavat, ezt követően 0,132 g (2,1 mmól) náirtem-cianö-bór-hidhdet adunk hozzá. 5-10 perc múlva az Nvan2-(decil~tio)”etil-vankomiclnt 300 mi acetonitrii hozzáadásával kicsapjuk.
1, példa
A (3) vegyület előállítása
ΜΧΜΟΟΜΦοΑΑΜονΜΜΜΜΧ'ΜΜΜβίΜΜΜ’ΜβΜίβββΜβΜαοβαοβαααβΦΟβΟΦβοβΦΦΟβββΦΦΦΦα (IQ Általános képlett! vegyület, ahol R3 jelentése H-ffoszfono-mefiO-amlno10 ml dimeíií-forfnamídban 1 g (0,53 mmői) hlvan~2~(decil~tio)-etil“vankomicin-bisz(thfluor-acetát)-ot és 0,23 ml (1,33 mmői) dlizopropíl-eíil-amint addig keverteíönk, amíg az oldat homogén nem lesz. 0,080 g (0,58 mmői) HOBt-t és 0,300 g (0,58 mmői) PYBOP-t adunk a reakciökeverékhez, majd 5-10 perc múlva 0,060 g (0,53 mmői) (amino-metil)-foszfonsav és 0,23 ml (1,33 mmői) diizopropiPefii-amin 3 ml vízben készült homogén oldatát adjuk hozzá. A reakoiőkeveréket szobahőmérsékleten kevertétjük és a reakció előrehaladtát tőmegspektroszkópiávaí követjük nyomon. Amikor a reakció teljessé vált, a reakciókeveréket 40 mi aoetonitnlleí meghígítjuk és centrifugáljuk. A felüiúszót leöntjük és a kivált terméket tartalmazó üledéket 10 ml 50 %-os vizes acetonitnlben oldjuk. A terméket fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk, hozzájutva a cím szerinti vegyülethez. TS számított (M*): 1742,5; mért (MIT): 1743,8.
2, példa
A fii) vegyület előállítása (11) Általános képietü vegyület, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport; Rs jelentése N-(foszfono-mefiö-ammo-mefii-csoporf; R19 jelentése hidrogénatom; és R20 jelentése ~C HaCHa-C H -{€ HglsCHs) ml vízben 3,88 g (35 mmői) (amino-mefíl)-foszfonsavat és 6,1 ml (35 mmői) diizopropíl-etiPamint addig kevertetunk, amíg egy homogén oldatot kapunk. 50 ml acetonitrilt és 0,42 ml (5,8 mmői) 37 %-os vizes formaldehid oldatot adunk a reakciókeverékhez. 15 perc múlva 10.0 g (5.1 mmői) N^Ydecil-amíno-etil-vankomicin*♦ φ* φ*
X X φ Φ «< 0*Φ ~irísz(trifluor~acetát)~öt és 6,1 ml (35 romol) diizopropíl-etil-amint adunk a reakcíókeverékhez, A reakclókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 18 őrén át, majd a kémhatását 20 %-os triíluor-ecetsavval pH ~ 7 értékre állítjuk be és az acetonitrílt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot fagyasztva szárítjuk. A kapott szilárd maradékot 100 rol vízben eldörzsöljük, szűréssel összegyűjtjük, csökkentett nyomáson szárítjuk és fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk, hozzájutva a cím szerinti vegyuiethez. TS számított (MH+): 1756,6; mért; (MH+): 1758,6.
Á (11) vegyúletet az alábbi eljárás szerint is előállíthatjuk;
500 mg (6,28 mmöl) HVSfí“(decil-amine-eüi)-vankoroicln-kinukíidinsőf és 155 mg (1,4 romol) amíno-metíl-foszfonsavat 10 rol 50 %«os vizes acetonítrllben elkeverünk. 972 μΙ (720 mg, 5,8 roméi) dllzopropil-etii-amint adunk hozzá és a keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük, amíg a szilárd anyag feloldódik. A reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük és 220 pl (8,8 g, 0,29 romol) 3,7 %-os formalínt (előállítva: 37 %-os kereskedelmi forgalomban lévő formalínt 50 %-os acetenltril/víz elegyével 1:9 arányban hígítva) adunk hozzá. A reakclókeveréket 0°C hőmérsékleten 15 órán át kevertetjük, mely Idő alatt a reakció teljessé válik. A reakciót 0eC hőmérsékleten hozzáadott 3 normál sósavoldattal kioltjuk, a kémhatást körülbelül pH = 2 értékre állítva be. A reakciókeveréket 50 ml 50 %-os vizes acetonitrittel meghígítjuk, majd összesen 125 ml acetonitrílt adunk hozzá oly módon, hogy kezdetben 75 rol-t majd 5 percenként 10-10 rol-t Az adagolás következtében csapadék válik ki, amit szívatásos szűréssel összegyűjtünk és csökkentett nyomáson szárítunk. A cím szerinti vegyúletet preparatív fordított fázisú HPLC-vel tisztítjuk.
Az N^^-decii-aroino-etlI-vankomleln-thszrtrtfiuor-acetát) köztesanyag előállítása
a) fV-Fmoe~2(DeoíAamröp)-efaoof
Φ * *♦ · β * ' « * » Λ» * Κ«» « X* Á φ φ Φ«
Φ « Φ * * Φ Φ Φ
XX Φ Φ X# Φ>Φ
2,3 g (11 mmől, 1,1 egyenértéktőmeg) 2-(n-decil-amlno)-etanolt és 2,0 ml (11 mmől, 1,1 egyenértéktőmeg) DIPEA-t feloldunk 15 ml metiíén-kloridban és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük. 2,6 g (10 mmól, 1,0 egyenértéktőmeg) 9-fluorenil-mefil-klőr-fermiátot 15 ml metílén-kloridhan adunk az oldathoz és a reakciókeveréket 30 percen át kevertetjük, majd 2x50 ml 3 normál sösavoldattal és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepereljük. A kapott 4,6 g (11 mmől, 108 %) N-Fmoc-2-(decil-aminoj-etanolt további tisztítás nélkül használjuk fel.
b) ^-Fmoc-Decfeammo-acefefdebícf
12,24 ml oxalíl-klorid és 50 ml mefilén-klond elegyet -350C-(-45°C} hőmérsékletre hűljük és 20 perc alatt 25 ml metiíén-kloridban 14,75 g dímettl-szulfoxidot adunk hozzá. A reakcíókeveréket ezen a hőmérsékleten kevertetjük 10 percen át, majd 20,0 g N-Fmoc-decil-amino~etanol 70 ml metiíén-kloridban készült oldatát adjuk 25 perc alatt hozzá és a fenti hőmérsékleten kevertetjük 40 percen át.
21,49 g tríetíl-amirtt adunk a reakdőkeverékhez és -10*C-(~2öcC) hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át. A reakciót 120 ml víz hozzáadásával leállítjuk, majd 20,0 g tömény sósavat adunk a reakciókeverékhez, miközben a belső hőmérsékletetét 0~5°C hőmérsékleten tartjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml 2 %-os kénsavoldattaf, majd 2x100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson 8Ö°C hőmérsékleten 100 ml térfogatra bepereljek. 100 ml heptánt adunk a reakciókeverékhez, az. olajfürdő hőmérsékletét 80°C hőmérsékletre emeljük és a reakcíókeveréket 100 ml térfogatig desztilláljuk. Újabb 100 ml heptánt adunk az így kapott maradékhoz és a desztillácíőt megismételjük 100 ml térfogatig. A melegítő fürdőt 15°C hideg vízfürdővel cseréljük ki, majd a hötofürdö hőmérsékletét 20 perc alatt lassan S’C-ra csökkentjük, megindítva ezzel a termék kiválását. A csapadékos keveréket -5^0-(-10^0) hőmér69 sékleten kevertetjük 2 órán át. Á szilárd anyagot Buchner szűrőn összegyűjtjük, 2x15 mi -5*C hőmérsékletű heptánnal mossuk. A nedves szilárd anyagot csökkentett nyomáson megszorítva, hozzájutunk az aldehidhez.
c) Afv'ai,«(lV-Fmoc-2-n-Oec/AammO”eb7Avar?kcm/cm-MWuof-acefáf
12, g (7,7 mmól, 1,0 egyenértéktömeg) vankomicin-hidroklorldof, 3,2 g (7,6 mmól, 1,0 egyenérfékfömeg)N-Fmoc~2~(n~decil-amino)-acetaldehidet és 2,6 ml (14,9 mmól, 2,0 egyenértéktömeg) 01PEA4 120 mi dimetli-formamidban 90 percen át kevertetünk szobahőmérsékleten.. 1,4 g (22 mmól, 3,0 egyenértéktömeg) nátrium-ciano-hór-hidridet, majd 120 ml metanolt és 18 mi (23 mmól, 3,0 egyenértéktömeg) trifluor-eoetsavat adunk a reakciókeverékhez és szobahőmérsékleten kevertetjök 60 percen át. A metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a kapott oldathoz hozzáadunk 600 mi dietil-étert és a kivált csapadékot kiszűrjük, dietii-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A nyers terméket fordított fázisú oszlopon „ftash”-kromatográfiával tisztítjuk, a poláris szennyezések (például vankomicln maradék) eltávolításához eluensként 10, 20, 30 % acetonitrilt tartalmazó 0,1 %-os vizes trifluor-ecetsav-oldatot használva, majd a terméket 70 % aoetonitnlt tartalmazó 0,1 %~os vizes tdfluor-ecetsav-oldaítal eluáljuk. 9 g (4,3 mmól, 56 %) ^^-(IM-Fmoc^-n-decil-amino-etil)~vankomicin-thfluor-aoet.átot kapunk.
1ÖÖ mg NV3!'“(N-Fmoc-2-n-decil~amino~etil)-vankomicint 1 ml dimetiMormamidban oldunk és 2ÖÖ pl pípehdint hozzáadva 30 percen át reagáítatjuk. A reakciókéverőket dietll-éter hozzáadásával kicsapjuk, centrifugáljuk és acetonithllel mossuk. A terméket fordított fázisú preparatív HPLC-vel tisztítjuk (eluensként 10-70 % acetonitrilt »« ** »ί φ * » * « 9 ν >
«.*♦ χ χ χ * ♦ * * « <· χ « * * :♦:♦ XX *Mfr tartalmazó 0,1 %-os vizes triOuor-ecetsav-oldatot használva 120 percen keresztül), hozzájutva az N¥3n-2-{n-decíl~amino)-etii-vankomfcin trifiuor-ecefsavas sójáthoz.
Az Nv's7-decÍ!-amino-et4-vankomsdn-kinoi;dinsó kőztesanyag előállítása ej
Mechanikai keverővei ellátott 2 literes edénybe bemérünk 50,0 g vankemicin-hidrokloridot, 13,5 g N-Fmoc-decil-amino-acetaldehidet, 400 mi dimetil-formamidot és
11,7 ml Ν,Ν-diizopropO-etit-amint A szuszpenziőt szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, mely idő alatt a szilárd anyag beoldódik. 190 ml metanolt, majd 14,4 trlfiuor-ecetsavat adunk a reakolókeverékhez, majd 5 perces kevertetés után 1 adagban 3,33 g borán/pindin komplexet adunk hozzá és 10 ml metanollal kirázzuk. 4 órás kevertetés után a reakciókeveréket 5-10°C hőmérsékletre hűljük jeges fürdőben és 675 ml vizet adva hozzá 2Ö°C hőmérséklet alatt tartjuk. Á reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, 15 ml 10 %-os nátrium-hidroxid-oldattal a kémhatását pH = 4,2-4,3 értékre állítjuk be. A kapott csapadékos keveréket jeges fürdőben hütjük 1 órán át, majd a terméket szívatásos szűréssel összegyűjtjük és 2x100 ml hideg vízzel mossuk. A nedves terméket csökkentett nyomáson 5ÖX hőmérsékleten szárítjuk, hozzájutva a cím szerinti vegyülethez szennyesfehér vagy halványrózsaszín szilárd anyag alakjában.
$ fsTaí5»{DecfAamme-etff)” vankomfcm-kínuMf tílnső g (42 mmól) N^^-CN’-Fmoc-decil-amino-etilj-vankomicint kevertetés mellett szobahőmérsékleten 500 ml dimetil-formamidban oldunk. 1 órás kevertetés után 9,4 g (84 mmól) kinuklidínt adunk hozzá és a kevertetés 18 órán át folytatjuk. A dimetíl-formamídof csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a szilárd maradékot 700 ml acetonifriíben eldörzsöljük 3 órán át. A szilárd anyagot Buchner tölcséren összegyűjtjük és 200 mi acetonitrilben eldörzsölve 16 órán át állni hagyjuk. További 700 ml #4.
> * « ♦ S ♦ #« * * * Α » « * $ * * * ♦ * ♦
X* «♦ ·»<' φ» acetonitnit adunk a keverékhez, a szilárd anyagot Buchner tölcséren összegyűjtjük, 560 ml acetonítriliei mossuk, majd SOÖ ml acetönitrilben újra szuszpendáljuk. 2 órás kevertetés után a szilárd anyagot Buchner tölcséren összegyűjtjük, csökkentett nyomáson szárítjuk, hozzájutva a cím szerinti vegyüíethez.
3, példa
Á (12) vegyület előállítása
0,295 g (286 mmói) (amino-metílj-foszfonsavat és 0,849 ml (3,72 mmöl) dlizopropil-etil-amint 5 ml vízben kevertefünk, amíg homogén oldatot nem kapunk. 0,044 ml (0,585 mmöl) 37 %-os vizes formaldehid oldatot és 5 mi acetonitrílt adunk a reakciókeverékhez. 15 perc múlva 1 g (0,53 mmói) NvaR(2“riecil4io)-etil~vankomidn-blsz(frifluor-acetát)-ot és 0,849 ml (3,72 mmói) díizopropii-etil-aminf adunk a reakciókeverékhez. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten keverfetjük 18 órán át, majd 40 mi acetonítriliei meghígítjuk és centrifugáljuk. A fefüíüszőt elöntjük, a kívánt terméket tartalmazó üledéket 10 ml 50 %-os vizes acetönitrilben feloldjuk és a terméket fordított fázisú preparatív HPLC-vel tisztítjuk. TS számított; (M+); 1772,7; talált (MH*);1773A
A fenti eljárások és megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával előállítható vegyületek tömegspektroszképiaí adatait a 2. táblázatban fogaljuk össze;
«*« φ * * *
φ. φ * β * χ ·»
X *: * »> ·
2. Táblázat ssért ΜΗ ·$*
. 1725.63 1726.6 ’
2 1726.62 1727.5
; 3 1742,68 1743.6
4 1724.64 1725.6
5 1742.96 1743.6
δ 1786.93 1786,4 J
7 1785.04 1785,8
8 1799.07 1799.7 |
9 1770.74 1771.8
19 1772.99 17743 j
i .11 1755.66 1756.6
12 1772.71 1773.4
IS 1756,64 1757,6
14 1754.67 1755.7
15 1772.99 1773.7
ίδ 1816.06 1816.5
17 1815.01 18163
18 1829.10 1829.8
19 1878.1 1878.2
28 1802.74 1803.5 ’
21 1830.75 1831.7
1 22 1849.66 ' 1850.6
23 1800.76 1801.6
24 1801.04 1801.6
1 2s 193X86 1934,0
26 1880.12 1880.7
Μ*
0, **·«. « '*< * » • ί
4. példa
A találmány szerinti vegyidet előállításához felhasználható koztesanyag előáll!fása fillÁ|talánesJjjÉ^^ hidrogénatom; R1S jelentése hidrogénatom; és K2a jelentése 4»<4“klóf-femQ
-benzll-csoport
Egy háromnyakú, 3 literes lombikba, mely el van látva egy hűtőfeltétteí, nitrogéngáz bevezetéssel és mechanikai keverővei, nitrogéngáz alatt bemérünk 20,0 g (1,21x1ö’$ mól) elporított A82846B aoetátsót és 100 ml metanolt. 2,88 g (1,33x102 mól, 1,1 egyenértéktomeg) é’-klőr-bifénii-karboxaldehidet adunk a kevertelett reakciókeverékhez, majd 500 ml metanolt, végöl 0,84 g (1,33x1öa mól, 1,1 egyenértéktomeg) nátnum-dano-bór-htdddet és 500 mi metanolt. A reakciókeveréket visszafolyató hőtő a lati melegítjük (körülbelül 85*0)..
órás melegítés után a reakciókeverék, homogénné válik. Ezután 25 érán át tovább melegítjük, majd a melegítést befejezve, a tiszta oldat kémhatását pH mérővel mérjük (58,0°C hőmérsékleten pH = 8,97). A reakciőelegy kémhatását 22,8 ml 1 normái nátrium-hidroxid-oldat cseppenkénti hozzáadásával pH = 9,0 értékre (54,7°C hőmérsékleten) állítjuk be. A reakcióedényt desztilláló feltéttel látjuk el és a reakdőkeveréket csökkentett nyomáson és 40-45*0 belső hőmérsékleten bepároljuk, 322,3 g terméket nyerve.
A desztilláló feltétet 500 ml izopropanolt tartalmazó adagolótölcsérrel cseréljük ki. Az izopropanolt 1 óra alatt cseppenként szobahőmérsékleten adagoljuk, az. izopropanol egyharmadának hozzáadásakor csapadék kiválás Indul meg. A csapadék * X74 kiválás megindulását követően a további izopropanolt már gyorsabb mértékben adhatjuk hozzá. Az edényt lemérjük, 714,4 g izopropanol/rneíanolos zagyot nyerve.
Az edényt ismét desztilláló feltéttel látjuk el és a csökkentett nyomáson történő deszfjOáctóval eltávolítjuk a maradék metanolt, A kapott zagyot (377,8 g) hűtőszekrényben tartjuk egy éjszakán át, A nyers terméket polipropilén rétegen átszűrve kinyerjük, 2x25 ml hideg Izopropanollai átöblítjük. A kiszűrt anyag 5 perces szívatása után a terméket csökkentett nyomáson és 40°C hőmérsékleten szárítjuk, 22,87 g (elméleti: 22,43 g) terméket nyerve halványrózsaszín szilárd anyag alakjában. Á HPLC analízis szerint a nyers termék 88,0 %-ban tartalmazza a 4-(4-klór-fenílj~benzilA82848B) cím szerinti vegyületet, ami 89,3 %-os hozamnak felel meg.
A kapott tomiéket fordított fázisú HPLC-vel analizáljuk, Zorbax SB-C-jg oszlopot használva, a detektálást 230 nm-en végezve. 20 perces gradiens élűdét alkalmazunk, ahol a nulla idős összetétel 95 % vizes puffer/5 % acetonitnl, a 30 perces eluens őszszetétele 40 % vizes puffer/80 % acetonitnl. A vizes puffer összetétele: 1000 ml vízben ml acetonitnl és 3 ml foszforsav.
Az A82848B~acetát-só köztesanyag előállítását az 5 840 884 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírtak szerint állíthatjuk elő,
A fentiekben leírt eljárások alkalmazásával, a 4. példa szerinti vegyületet olyan, a találmány szerinti vegyüíetíé alakíthatjuk át, ahol Rs és/vagy Rs jelentése egy- vagy több foszfonocsoportot tartalmazó szubsztituens.
5. példa
Az antibaktenáiis aktivitás meghatározása (Aj Az antlbaktodá/fs hatás fn vrtro meghatározása (a) A minimális gátlási koncentráció (MIC) meghatározása
A baktériumtörzsek az alábbi intézményektől származnak: American Type Tissue Culíure Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU), Kalser Permanente Régiónál Lahoratory ín Berkeley (KFB), Massachusetís General Hospital (MGH), Genters fór Disease Controí (CDC), San Francisco Veterans’ Admínístration Hospital (SFVA), University of California San Francisco Hospital (ÖCSÉ), A vankózamín-rezisztens Enterococcus a teikoplaninnal szembeni szenzitivítás alapján Van A vagy Van B fenoti'pusű. Néhány Van A, Van B, Van C1 vagy Van C2 genotípusé vankomicin-rezisztens Enterococcus a Mayo Clinictől származik.
A minimális gátlást koncentrációt (MIC) az NCCLS útmutatása alapján míkrohígításos tápközeg eljárással határozzuk meg. A vegyüleíek hígítás! sorát 96 lyukú titerlemezen készítjük el Mueller-Hinton tápközegben. Az egy éjszakán át növesztett baktériumtörzset a 800 nm-es aöszorbancia alapján hígítjuk úgy, hogy a végkonceníráció az egyes vájatokbán 5x1 CP cfu/ml legyen. (CFU = coiony forming uníts). A lemezeket visszahelyezzük a 35”C hőmérsékletű inkubátorba és a következő napon (az Enterococcus törzseknél a 24. órában) a MIC értéket rátekintéssel állapítjuk meg a lemezeken. A kezdeti szűrővizsgálatnál az alábbi törzseket használjuk:
meticíllin-szenzitív Staphylococcus aureus (MSSA), meticíllln-rezísztens Staphylococcus aureus, meticíllin-szenzitív Staphylococcus epídermídís (MSSE) meticillin-rezisztens Staphylococcus epídermidís (MRSE), vankomicin-szenzitív Enterococcus faecium (VSE Fm), vankomicin-szenzitív Enterococcus faecalis (VSE Fs), vankomicin-rezisztens Enterococcus faecium ugyancsak rezisztens a teikopianinra (VRE Fm Van A), vankomicin-rezisztens Enterococcus faecium ugyancsak szenzitív a teikopianinra (VRE Fm Van 8), vankomicin-rezisztens Enterococcus faecalis ugyancsak rezisztens a teikopianinra (VRE Fs Van A), vankomicin-reziszten Enterococcus faecalis szentzítív a teikopianinra (VRE Fs VanB), Van A genotípusé
Enterococcus gallinarium (VRE Gm Van A), Van C1 genotípusé gaífinanum (VRE Gm Van C1), Van €2 genotípusa Enterococcus casseiíflavus (VRE Gs Van C2), Van C2 genotípusa Enterococcus flavescens (VRE Fv Van C2) és penicíllin-szenzitív Sírepfocoocus pneumoniae (PSSP) és penícíliín-rezisztens Streptococcus pneumoniae (PSRP).
Minthogy a PSSP és a PSRP rosszul nő a Mueller-Hinton tápközegben, ezeknek a törzseknek a MÍG értékét fibrinmentes vérrel kiegészített TSA tápközegen vagy véres agarlemezen határozzuk meg. A fent? törzsekkel szemben szignifikáns hatást mutató vegyületek MIC értékét a klinikai izolátumok egy nagyobb mintáján is meghatározzuk, mely a fenti törzsek mellett nem meghatározott fajú koaguláz-negatív metieiliin-szenziiív és meticillin-rezisztens Staphyíococcusokat is magába foglal A MIC értéküket továbbá graro-negatív törzsekkel szemben is meghatározzuk, mint amilyen például az Eschehohia coli és a Pseudomonas aeroginosa.
(b) A baktértumpuszt ítási idő Lkill tiroe”) meghatározása
A baktériumok elpusztításához szükséges idő meghatározását Lorían módszerével végezzük („Antibiotics in Laboratory Medícine”, 4. kiadás, Williams and Wílins, 1991). Ezeket a vizsgálatokat általában Staphylococous és Enterococcus törzsekkel végezzük.
A módszer röviden: agarlemezröl néhány telepet elválasztunk és állandó kevertetés mellett 35°C hőmérsékleten növesztjük, amíg a tenyészet el nem éri az 1,5 zavarossági értéket és a 10s CFU/ml értéket. A mintát ezután 6x10δ CFU/ml értékre hígítjuk és az inkubálást 35”C hőmérsékleten állandó kevertetés mellett folytatjuk. Különböző időkben mintákat veszünk, és őt tízszeres hígítási sort készítünk. A telepképző egység (CPU) számának meghatározásához az öntött lemezes módszert használjuk.
Általánosságban kijelenthető, hogy a találmány szerinti vegyületek a fenti in vitro vizsgálatokban aktivitást mutatnak és széles spektrumú hatásuk mutatható ki.
Az anbbakfor/ahs hatás /n vívó meghatározása (a) Akut tűrőképesség-vizsgálatok egereken
A találmány szerinti vegyületet intravénásán vagy szubkután visszük az állatokba és 5-15 pere múlva megfigyeljük az állapotukat. Ha káros hatást nem észlelünk, a dózist az egerek egy második csoportjánál megemeljük. Ezt a dózisfokozást az állatok elpusztulásának felléptéig vagy a dózis maximalizálásáig folytatjuk. Általában a vizsgálatot 20 mg/kg dózissal kezdjük és a maximálisan tolerált dózis (MTD) eléréséig 20 mg/kg mennyiségekkel növeljük.
(b) A biológiai hozzáférhetőség vizsgálata egereken
Az egereknek intravénásán vagy szubkután adjuk be a jelen találmány szerinti vegyüiet terápiás dózisát (általában 50 mg/kg). Az állatokat olyan anyagcserevizsgálő ketrecekbe helyezzük, ahol a vizeletük és székletük az elemzéshez összegyűjthető. Különböző időpontokban (10 perc, 1 óra, 4 óra múlva) az állatok egy csoportját (n ~ 3) elöljük, szívpunkcióvai vért gyűjtünk és különválasztjuk a tüdőt, májat, szívet, agyat, vesét és lépet. A szövetek tömegét megmérjük és a szöveteket HPLC analízishez feldolgozzuk. A szövethomogenizátumokban és a nedvekben a vizsgálati vegyüiet koncentrációját HPLC analízissel határozzuk meg. Ugyancsak meghatározzuk a vizsgálati vegyületből származó anyagcseretermékeket is.
(c) Vérmérgezési (sepfícaemla) modell egereken
A modellt ügy teremtjük meg, hogy az egerekbe inlraperitoneálisan (5-10 állat csoportonként) egy megfelelően fertőzőképes baktériumtörzset (leggyakrabban
S.aureust, E.faecalist vagy E.íaeclumot) juttatunk. A baktériumokat sertésgyomor nyalkával kombinálva visszük be, hogy ezzel fokozzuk a fertőzőképességet. A baktérium78 dózist (10ΰ-10ζ) úgy választjuk meg, hogy az három napon belül valamennyi állat elpusztulásáét okozza. Egy órával a baktériumok bevitelét követően intravénásán vagy szubkután bejuttatjuk a vizsgálati vegyületet az állatokba. Az alkalmazott dózis 1 mg/kg-tól 20 mg/kg-ig terjed. Mindegyik vizsgálatnál pozitív kontrollt Is végzünk (általában vankomícinnel és vankomicin-rezisztens törzsekkel). A kapott eredményekből megállapítjuk azt a dózist, mely az állatok 50 %~át megvédte.
(d) Neutropénlás oombmodell
A modellel a találmány szerinti vegyület megfelelően fertőzőképes baktériumtörzsekkel (leggyakrabban S.aureus, E.faecalis vagy EJaecíum, vankomícin-szenzitív vagy -rezisztens) szembeni antlbakteriális hatását állapítjuk meg. Az egereket a 0. és 2. napon adott 200 mg/kg ciklöfoszfamiddal neutropénlássá tesszük. A 4. napon a bal első combba intramuszkulárísan adott egyetlen baktehumdőzíssal megfertőzzük az állatokat. A fertőzés után egy órával bevisszük a vizsgálati vegyületet és különböző időpontokban (1., 25., 4. és a 29. órában) elöljük az állatokat (n ~3). A combot izoláljuk, homogenizáljuk és lemezeléssel meghatározzuk a telepképző egységek számát {CFU). A CFU értéket hasonló módon a vérnél is meghatározzuk.
(e) Farmakoklnetikai vizsgálatok
A vizsgálati vegyüíeieknek a vérből történő kiürülését patkányon vagy egéren vizsgálhatjuk. A patkányok nyak! vénájába kanült helyezünk. A vizsgálati vegyületet a farokvénába injektáljuk és különböző időpontokban (általában az 5., 15., 30. percben és az 1,, 2., 4., 6. és 24. órában) vérmintát veszünk a kanülőn keresztül. Egereknél szintén a farokvénába adjuk a vizsgálati vegyületet és különböző időpontokban szivpunkciőval veszünk vért. A vizsgálati vegyület koncentrációját a vérben HPLC analízissel határozzuk meg.
A fenti in vivő vizsgálatokban a találmány szerinti vegyöletek általában aktívak és széles spektrumú hatást mutatnak.
6. példa
A szöveti felhalmozódás meghatározása (AJ A szőve# megosz/ás v/zsgá/aía rad/o/efee# vegyü/effe/
A sugáqelzett vegyöletek szöveti megoszlását, kiválasztását és anyagcseréjét nőstény és hím patkányokon vizsgáljuk. A Sprague-Dawíey patkányokba 2 perces intravénás infúzióval 10 mg/kg (400 maCi/kg), illetve 12,5 mg/kg (1ÖÖ uCl/kg) 3H-jelzett vizsgálati vegyületet juttatunk. A vizsgálati vegyület 2,5 mg/mi koncentrációjú oldatát 5 %-os hidroxi-propil-B~oiklodextrín-oldatban készítjük el. 24 órán át gyűjtjük a vizeletet és a székletet. A vizsgálati vegyület heviteleutánl 24. órában az állatokat elöljük és a szöveteket eltávolítjuk. A vérszérum, a vizelet és a szövetek össz-radloaktívitását oxídálás utáni folyadék-szcíntííláciős számlálással határozzuk meg. A vizeletet és a különválasztott szövetmintákat extraháljuk, és az extraktumot fordított fázisú HPLC-vel analizáljuk, radioaktivitást mérő áramlási detektort használva a metabolitok kimutatására.
(SJ Egyszer/ dóz/s «tán/ szövet/ fe/őa/mozódás v/zsgá/aía
Az eljárással a vizsgálati vegyület szöveti eloszlását értékeljük az intravénás infúzióval bevitt egyszeri dózis után. A hím Sprague-Dawíey patkányokba (n ~ 3 dóziscsoportokként) 50 mg/kg vizsgálati vegyületet juttatunk. A vizsgálati vegyület készítményeit 30 %-os PEG 400 oldatban vagy 10 %-os szulfobutil-éter-B-oiklodextrin-oldatban készítjük el. 24 órán keresztül gyűjtjük a ketrecből a vizeletmintákat. A szérum minőségi és mennyiségi vizsgálataihoz vérmintákat veszünk. Szöveti kiértékeléshez eltávolítjuk az. elölt állatok máját és veséit. Az egyik vesét és a máj egy darabját homogenizáljuk, a homogenízátu.mban fordított fázisú HPLC módszerrel és UV detektor alkalmazásával határozzuk meg a koncentrációkat. A vizeletben és a vérszérumban a hatóanyag koncentrációját tömegspektroszkópiával kombinált folyadékkromatográfiával (LC-TS) határozzuk meg.
(c) Többszöri dózis utáni szöveti felhalmozódás vizsgálata
Az eljárással a vizsgálati vegyület szöveti eloszlását értékeljük az intravénás infúzióval bevitt többszöri dózis után. A hím és nőstény Sprague-Dawley patkányok (n ~ 4 a nemenkénti csoportként és öőzísesoportonként) 7 napon át napi 12,5 mg/kg, 25 mg/kg és 50 mg/kg dózisban kapják a vizsgálati vegyületet. Az utolsó adagolást követő első napon az állatok egy részét (n 3 csoportonként) elöljük. Egy állatot csoportonként meghagyunk és csak az adagolást követő 7. napon öljük el. A vizsgálati vegyületet 5 %-os hídroxi-propil-S-cíklodextrin-oldatban egy 1 % szacharózt és 4,5 % dextrőzt tartalmazó oldatban oldjuk. A vizeletmintát a ketrecből gyűjtjük az utolsó adagolást követő első és hetedik napon. A szérum minőségi és mennyiségi vizsgálataihoz vérmintákat veszünk. Szöveti kiértékeléshez eltávolítjuk az elölt állatok máját és veséit. Az egyik vesét és a máj egy darabját homogenizáljuk, a homogenízátumban fordított fázisú HPLC módszerrel és UV detektor alkalmazásával határozzuk meg a koncentrációkat. A vizeletben és a vérszérumban a hatóanyag koncentrációját tömegspektroszkőpiávaí kombinált folyadékkromatográfíávai (LC-TS) határozzuk meg.
A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy az itt leírt megvalósítási módok változtathatók, egyenértékű tényezők cserlélhetők anélkül, hogy ezzel megváltozna a találmány lényege. Számos, az adott körülményekre, anyagra, összetételre, eljárásra, eljárási lépésre, stb. vonatkozó módosítás hajtható végre. Mindezek a módosítások beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe. Továbbá valamennyi említett közlemény, szabadalom és szabadalmi irat teljes egészében referenciaként itt beépített.

Claims (26)

    SZABADALMI
  1. ,1« ,, »♦«« *» **** »* azzal a megkötéssel, hogy Rö jelentése nem kovalens kötés, amikor Z jelentése hidrogénatom;
    Rö jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, helyettesített alkil-, elkenik, helyettesített alkenih alkinik, helyettesített alkinik, clkloalklk, helyettesített clkloalkik, oikloalkenik, helyettesített dkloalkenlk, arik, heteroaril- vagy heterociklusos vagy -C(O)RÖ általános képletü csoport;
    R° jelentése egymástól függetlenül alkik, helyettesített alkil-, elkenik, helyettesített elkenik, alkinik, helyettesített alkinik, clkloalkik, helyettesített oikloalkik, oikloalkenik, helyettesített oikloalkenik, érik, heteroarik vagy heterociklusos csoport; R® jelentése szachahdcsoport;
    R* jelentése egymástól függetlenül alkil-, helyettesített alkik, elkenik, helyettesített elkenik, alkinik, helyettesített alkinik, cikloelkíl-, helyettesített clkloalkik, oikloalkenik, helyettesített oikloalkenik, arik, heteroaril- vagy heterociklusos csoport; Rx jelentése nittogénatomon keresztül kapcsolódé amino-szechaddcsoport vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport;
    X', X2 és X3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy klőratom;
    Y jelentése egymástól függetlenül oxigén-, kénatom, -S-S-, -NRS-, -3(0)-, -SOr, ?eC(0E -ÖSO2-, -00(0)-, -NR^Or, ~C(Ö)NR% -0(0)0-, ~SO2NR% -S020-,
    NRcC(ö)Q~, ~NRÖ(O)NR% -QC(Ö}IMR% -0(0)- vagy -NRC'SO2NRC- általános etű jelentése tlenül hidrogénatom, arik, clkloalkik, oikloalkenik, heforoank vagy heterociklusos csoport;
    n jelentése 0,1 vagy 2;
    x jelentése 1 vagy 2;
    azzal a feltétellel, hogy az R3 és Rs szubsztituensek közül legel vagy több foszfonocsoportot tartalmaz továbbá ennek a glikopeptidnek a gyógyászati szempontból alkalmazható sója vagy szferooizomege.
    z egyik egy
    1, GHkopeptid, mely az (I) általános képlettel írható ies ahol az általános
    R1 jelentése hidrogénatom, alkil·, helyettesített alkil·, alkenil·, helyettesit alkenil, alkinil·, helyettesített alkinil·, eikloalkll·, helyettesített eikloalkll·, eikloalkenil·, helyettesített cikloalkenll·, aril·, heteroaríl-, heterociklusos vagy -Ra~Y~Rb-(Z)x általános képletü csoport: vagy R's jelentése szaoharidcsoport, adott esetben -R^Y-Rb-(Z)Ss R*, -C(OR' vagy -C(O)-Ra~Y-Rb-(Z).1Í általános képletü csoporttal helyettesítve;
    R* jelentése hidrogénatom vagy szaoharidcsoport, adott esetben ~Ra~Y-Rb~<2)x, Rí ~C(ö)Rf vagy -C{Ö)-R8“Y“Rfo“{Z)x általános képletü csoporttal helyettesítve;
    R3 jelentése ~ÖRC, -NRCRC, -O-Ra-Y~Rb~(Z}x, -NRc~Ra~Y~Rb-{Z)x, ~NRCR* vagy ~O~RS általános képletü csoport; vagy R3 jelentése egy vagy több foszfonocsoportot tartalmazó nitrogén-, oxigén- vagy kénatomon keresztül kapcsolódó szubsztltuens;
    R4 jelentése hidrogénatom, alkil·, helyettesített alkil·, alkenil·, helyettesített alkenil·, alkinil-, helyettesített alkinil·, -Ra-Y-Rö-(Z)x, -C(O)Rb általános képletü csoport vagy szaoharid csoport, adott esetben -Ra-Y~RÖ-(Z)X, RÍ ~C{O)R? vagy -C(O}-Ra-Y~Rb~(Z)x általános képletü csoporttal helyettesítve; vagy az R4 és Rö az atomokkal, melyekhez kapcsolódnak, adott esetben »NRc»R3Y“R0-(Z)x általános képletü csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűt képezhetnek;
    Rs jelentése hidrogén-, halogénatom, ~CH(Rc)~NRcRc, -CH(Rc)~NRcR®, -CH(RC}~ HRc-Ra..Y-Rb-(Z)íí~CH(Rc)-R>!, -CH(R>NRc-Ra-C(«O)-RK általános képletü csoport vagy egy vagy több foszfonocsoportot tartalmazó csoport;
    R6 jelentése hidrogénatom, alkil·, helyettesített alkil·, alkenil·, helyettesített alkenil-, alkinil-, helyettesített alkinil-, -R8-Y-Rb-(Z)x, -Ο(Ο)Η0 általános képletü csoport vagy adott esetben ~Ra~Y~Rb~(2)x, Rí -C{O)R! vagy -C(0)~R8-Y“RB-(Z)x általános képletü csoporttal helyettesített szaoharidcsoport; vagy R3 és Re az atomokkal együtt, melyekhez kapcsolódnak, adott esetben -NRc~Ra-Y-Rb-(Z)x által csoporttal helyettesített heterociklusos gyűrűt alkothatnak:
    R? jabntáse hidrogénatom, alkil·, helyettesített sikít-, alkenil-, helyettesített elkenik tetetek helyettesített aíkínlk -FF-Y-R^CZl· vagy ~C{O)RÖ általános képlete csoport;
    R® jelentése hterpgéhatem, tekil·, helyettesített alkil·, alkenil·, helyettesített elkenik siklott-, helyettesített elkitel·, clkíetekll-, helyettesített eikteaikik oikíoaikentk helyettesített elkioaíkenik chk heteroehl· vagy heferoteteusos csoport;
    Rs jteentées hidtogénafom, tekil·, helyettesített eltel·, tekétek helyettesített tekétek alkinil·, helyettesített tetetek cíktetekíi, helyettesített tekíotetek teteotekeník helyettesített cíkíoeíkeníl·, ahk heteroshl· vagy heterociklusos csoport;
    jelentése hlttregénetem, alkil·, helyettesített tekil·, siketek helyettesített tekétek alkinil·, helyettesített ettetek eíkloalkit, helyettesített tekintetek tekíoalkeník helyettesített; eíkloaíketel·, ank heteroaril· vagy heterociklusos csoport; vagy R^ és R^ egy -Á^-O-Ár2- általános képleté csoportét alkot, melyon belét Art és Árt' jelentése egymástól függetlenét ateén- vagy hetemahíérsceoport;
    R^ jelentése hidrogénatom, alkil·, helyettesített eltek teketel·, helyettesített siketek alkinil·, helyettesített alkinil·, teklosltek helyettesített eikíealkil·, cíteotekeník helyettesített oíteoslkenlk aril·, heteroshl· vagy heterociklusos csapott; vegy Rw és Rm a szénatommal és a nltmgénatemokkte együtt, melyekhez kapcsoíéünak, egy heterociklusos gyérét képeznek;
    R’s jelentése hidrogénatom, tekil·, helyettesített alkil·, alkenil·, helyettesített alkenil·, alkinil·, helyettesített elkitel·, teklealtek helyettesített, tekíotetek clteoeíketel·, helyettesített eíkloaíketel·, ahl·, hstsmattk heterociklusos, -C(O)R8, »C{NH)Rt -CCOjhihmh -C<Ö)O^, -€(ΝΗ)Ν0Τ, vegy -C(G) RMTR^CZ), általános képleté csoport; vagy
    R1' és Ff2 a tetrogénteommel együtt, melyhez kapcsolódnak, egy heterociklusos gyűrűi alkotnék;
    Rn' jelentése hidrogénatom vagy -ÖRU általános képleté csoport;
    R14 jelentése hidrogénatom, -C(O)Rá általános képleté csoport vagy szachahdesoport;
    R8 jelentése egymástól függetlenéi alkllén-, helyettesített tetetéro, alkenllén-, helyettesített sikerűién-, aikiteíén- vegy helyettesített slkinilénosoport;
    Rb jelentése egymástól függetlenül kovalens kötés, aiklién-, helyettesített tektlsn-, teketelén-, helyettesített tekénkén-, alklnllén- vegy helyettesített tekiteléoceepctt.
    , ,,,, ,, »» ♦*»» »* »»»· .. φ V « * Φ * Φ « Φ Φ
    Í Λ X φ S* * * *..
    ί χ *,»»»»» » * <
  2. 2, Az Y-Rfe-(Z)S, i£ ben szerinti glikopeptid, ahol R! jelentése adott -C(O>R*~Y~RÖ-(Z)X általános képletü /SÖV :ai íacharidesoport
  3. 3, Az 1. igénypont szerinti glíkopeptid, ahol R’ jelentése (Ili) általános képlete csoport, melyen Pelei R® jelentése R\ 0(0}R’ vagy ~C{0) -R^-V-R^Zjx általános képietü csoporti Rw jelentése hidrogénatom vagy glíkopeptid, hidrogénatom.
    A 4, igénypont szerinti glíkopeptid, ahol R3 jelentése hidroxilesoport
  4. 4, X» %* »* «*** *»
  5. ,: ·**;,« *5 **>“?
    * * i ϊ »*«»»'»
  6. 6, A 4. Igénypont szerinti glíkopeptid, ahol R3 jelentése nitrogén-, oxigén- vagy kénefonesn keresztül kapcsolódé csoport, mely egy vagy több fpszfonoóspportot tartalmaz.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti glikepapM ahol R3 jelentése 4>RM*(0X0H}& -S-R^RCOXÖHvagy -RR^-ROMOHh általános képietü csoport.
  8. 8. A 4. Igénypont szerinti glíkopeptid, ahol R* jelentése -CH(R3>>N(Rí;'>RyR(OXOH)$ általános képietü csoport; jelentése hidrogénatom vagy R3,
  9. 9, A 8, Igénypont szedné általános képietü aptld, ahol R jelentése -CH-NH-R -ROMOHb
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (II) általános képietü glíkopeptid, gyógyászati szempontból alkalmazható sója vagy sztemolzomege, ahol ez általános képletben R’3 jelentése hidrogénatom;
    Rsö jelentése -Rs-Y-RR(2)Sí Rf, -C(O)Rf vagy -€{0}-RW-RMzx álfa lános képietü csoport; és
    Rs, Y, R&, Z, x, R\ R3 és Rs jelentése azonos az 1. Igénypontban tett meghatározásokkal, azzal a feltétellel., hogy R3 és Rs szuhaztitoensek közül legalább az egyik egy vagy több fosztbnoesopertot tartalmaz.
  11. 11. A W». igénypont szerinti gilkepeptid, ahol R3 jelentése hldroxilosoport.
    <* * * * ? ί > ♦ ·>' * *..·.*$ 5 s' X S * * $ * * . .. ασ ΐ ΐί φ XX *«« ** «*κ« ** w* ’
  12. 12. Α 10. igénypont szerinti glikopeptld, ahol R3 jelentése nitrogén-, oxigénvágy kénatcmon keresztül kapcsolódó csoport, mely egy vagy több foszfbnocsoportot tartalmaz.
  13. 13. A 10. igénypont szerinti glikopeptld, ahol R° jelentése »O-RU~P(OXOH)2. »S»R®-P(öXOH)g vagy -NReR8«P(ÖXOH)2 általános képletü csoport
  14. 14. A 10. Igénypont szerinti glikopeptld, ahol R8 jelentése -CH(R21>N(RC)-R8~ PfÖXÖHb általános képletü csoport, melyen belül R21 jelentése hidrogénatom vagy
    RÁ 'Ίί\
  15. 15, A 10-14. igénypontok bármelyike szerinti glikopeptld, ahol R^ jelentése -CH2CHs-NH(CHs)8CH3s
    -CH£CH2-CHrNH-(CH2)sCH3l -CHgCHsCH2CH2~NH~(CH2.)rCH3; “CHgCH2-NHSO2-(CHg)sCH3l CH2CH2-NHSQHCH2)^CH35 CH2CWrS-(CH2}eCH3, -CH2CH2-SXCH2)sCH3, -CH2CH2-S-CCH2}ÍOCH3,-CH2CH2CHrS-(CH2UCH3, -CH2CH2CHjrSXCH2)gCH3,-CH2CH2CHrS~< CH2)3-CH«CH-(CH2)4CH3 (transz), -CHsCH2CH2CHg-SXCH2hCH3í -CH2CHrS~(O)(CH3bCH3> -CH2CHrS-(CH2)rPh, CH2CH2-S-CCR2^Ph,CR2CH2CH2-SXCR2)8Ph, -CH2CHrNH-CH2-4-(4-Cl-Ph>Ph, -CHaCHs-RH-CHs^H-CCHxbCHCHs-j-Ph, -CH2CH2-NH-CHH-C4-CP3-Ph)-Ph, CHsCHs-S-CHHAd-CI-PhÁPh, -CH2CH2-S(O>CR2-4X4-CI-Rh)-Ph, -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4~a~Ph)-Ph!-CH2CH2CH2~S(O>CH2-4-(4-C.|-Ph>Phí -CH2CR2CH2-S-CR2-4-(3,4-dPCI-Ph-CH2O)-Ph,
    -CH2CHrNRSOrCH2-4-(4-(4-Ph)-Phj-Ph,-CH2CH2CH2-NRSO2«CH2-4-(4-CI-Ph)-Ph, -CH2CH2CH2«NHSO2-CH2-4-(Ph-C«C-)-Ph, -CH2CH2CH2NHSO2-4-(4-CI~Ph>Ph vagy -CR2CH2CHrNHSQr4Xnaft»2»il>Ph képletü csoport.
  16. 16. A 10.. igénypont szerinti glíkopeptid, ahol R3 jelentése hidroxilosoport; R5 jelentése N-(foezfono-metil>amlnOmetÍi-ceopert; R16 * * 19 jelentése hidrogénatom; és Rso jelentése -CH2CH2~NH-(CH2}§CH3 képletü csoport; vagy ennek gyógyászati szempontból alkalmazható sója.
  17. 17, A 10, igénypont szerinti gilkopeptid, ahol R2 jelentése hídroxílcsoport; Rs lentése N»(fosztönometil>amim-metil-csoport: RiS jelentése hidrogénatom: és R20 jelentése -CHaCH^NH-CCHjjsCHs képletű csoport.
  18. 18, A 16. igénypont szerinti gilkopeptid hldroklorid sója.
  19. 19, Gyógyszerkészítmény, mely az 1~18, igénypontok bármelyike szerinti glíkopeptidnek terápiásán hatásos mennyiségét és egy gyógyászati szempontból alkalmazható vivöanyagot tartalmaz.
  20. 20. A 10, igénypont szerinti gyógyszerkés: cikiodextrint tartalmaz.
    ly, mely vivő
  21. 21, A 20. Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a cíklodextrin a hidroxkpropii-S-ciklodextrin,
  22. 22, A 21, igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, mely 250-1000 mg glikopeptidet és 250 mg -10 g hidroxi-propil-lé-oiklodextrint tartalmaz.
  23. 23. A 22. Igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a hldroxi-propil-ű.-ciklodextrinnek a glikopeptídhez viszonyított aránya 1:1 és 10:1 közé esik.
  24. 24, A 20. igénypont szerinti készítmény, ahol a cíklodextrin szulfobutií-éter -cíklodextrin.
  25. 25, Az 1-18, Igénypontok bármelyike szerinti gilkopeptid gyógyászati terápiában történő alkalmazásra.
  26. 26. Az 1-18, igénypontok bármelyike szerinti gilkopeptid alkalmazása bakteriális betegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
    A meghatalmazott: . 5 se ·5ί5;ϊ «Ο
    -*SS·4« y ο y
    S· & κ,
    ,.·.··''·'
    Glikopeptid-foszfonát cÖANV
    Megadás váltogat
    A találmány glikopeptid antibiotikumok és rokon vegyületek foszfonátszármazékaival foglalkozik. A találmány továbbá az ezeket a glikopeptidfoszfonát származékokat tartalmazó gyógyszerkészítményekkel, a glikopeptidfoszfonát származékok anfibakteriálís hatóanyagként való felhasználásával, valamint a glikopeptid-foszfonát származékok előállítási eljárásaival és az eljárások köztesanyagaival is foglalkozik.
    A giikopepfidek (például dafbahepfidek) a különféle mikroorganizmusok által termelt antibiotikumok jól ismert csoportját képezik („Glycopeptíde Antlbofics”, szerkesztő Nagarajan, R., Dekker Maróéi, Inc. New York, (1994)]. Ezek az összetett többgyűrűs peptidek nagyon hatásos antibaktenáiis hatóanyagok a gram-pozitív baktériumok többségével szemben. Noha hatásos baktériumellenes szerek, a glikopepfidet toxícitásuk miatt nem használják olyan gyakran a baktériumok okozta betegségekkel szemben, mint például a félszintetikus penicillineket, cefalosporinokat és llnkomicineket.
    Napjainkra azonban sok általánosan alkalmazott antibiotikummal szemben kialakult már a baktériumok rezisztenciája [Geraci, J. E. és munkatársai, Mayo Clin. Proc., 58:88-91 (1983): Földes, M, J. Antimícrob. Chemother., 11:21-28 (1983)j. Minthogy a glikopeptid antibiotikumok gyakran hatásosak ezek ellen a rezlsztens baktéri»χ umtörzsek elten is az említett mikroorganizmusok okozta fertőzések kezelésénél, végső esetben gyakran fordulnak olyan giskopeptídekhez, mint a vankomicin. Újabban azonban a különféle mikroorganizmusoknál a vankomícinnel szembeni rezisztencia is megjelent, ilyenek például a vankomicin-rezisztens Enterococcusok (VRE), ez pedig a jövőben a bakteriális fertőzések kezelési lehetőségei kiszélesítésének fokozott előtérbe kerüléséhez vezet („Hospitai Infection Centről Practíces Adviors Commítte”, Infection Control Hospitai Epidemíology, 17:364-369 (1995); Johnson, A. P. és munkatársai, Clinical Micrcbiology Rév., 3:280-291 (1990); Eliopoulos, G. M., European J. Clinical Microbiok, Infection Disease, 12:409-412 (1993); Courvaíin, P., Antimicrob. Agents Chemother. 34:2291-2296 (1990)].
    A szakterületen számos vankomicín-származék és más glikopeptid ismert, lásd például a 4 639 433, 4 643 987, 4 497 802, 4 698 327, 5 591 714, 5 840 684 és 5 843 889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakat. További származékokat tárgyalnak az EP 0 802 199, EP 0 801 075, EP 0 867 353, WO 97/28812, WO 97/38702,
HU0301320A 2000-06-22 2001-05-01 Glikopeptid-foszfonát származékok HU229370B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21341000P 2000-06-22 2000-06-22
PCT/US2001/013998 WO2001098328A2 (en) 2000-06-22 2001-05-01 Glycopeptide phosphonate derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0301320A2 HUP0301320A2 (hu) 2003-08-28
HUP0301320A3 HUP0301320A3 (en) 2007-05-29
HU229370B1 true HU229370B1 (hu) 2013-11-28

Family

ID=22795013

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301320A HU229370B1 (hu) 2000-06-22 2001-05-01 Glikopeptid-foszfonát származékok
HUS1400024C HUS1400024I1 (hu) 2000-06-22 2014-04-15 Glikopeptid-foszfonát származékok

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HUS1400024C HUS1400024I1 (hu) 2000-06-22 2014-04-15 Glikopeptid-foszfonát származékok

Country Status (36)

Country Link
US (10) US6635618B2 (hu)
EP (1) EP1292612B1 (hu)
JP (2) JP3900491B2 (hu)
KR (1) KR100768488B1 (hu)
CN (1) CN100469788C (hu)
AR (1) AR035333A1 (hu)
AT (1) ATE337334T1 (hu)
AU (2) AU2001261107B2 (hu)
BR (1) BRPI0111222B8 (hu)
CA (2) CA2713965A1 (hu)
CY (2) CY1105194T1 (hu)
CZ (1) CZ303672B6 (hu)
DE (2) DE60122516T2 (hu)
DK (1) DK1292612T3 (hu)
EA (1) EA005953B1 (hu)
EG (1) EG26726A (hu)
ES (1) ES2271012T3 (hu)
HK (1) HK1052191B (hu)
HR (1) HRP20020888B1 (hu)
HU (2) HU229370B1 (hu)
IL (1) IL152408A (hu)
IS (1) IS2303B (hu)
LU (1) LU91908I2 (hu)
MX (1) MXPA02012745A (hu)
MY (1) MY127081A (hu)
NO (2) NO330360B1 (hu)
NZ (1) NZ522279A (hu)
PL (1) PL207101B1 (hu)
PT (1) PT1292612E (hu)
RS (1) RS50499B (hu)
SI (1) SI1292612T1 (hu)
SK (1) SK287470B6 (hu)
TW (1) TWI305209B (hu)
UA (1) UA75083C2 (hu)
WO (1) WO2001098328A2 (hu)
ZA (1) ZA200209419B (hu)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU768204B2 (en) * 1998-12-23 2003-12-04 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2001083520A2 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Theravance,Inc Polyacid glycopeptide derivatives
BR0110530A (pt) * 2000-05-02 2003-04-08 Theravance Inc Composições farmacêuticas contendo um antibiótico glicopeptìdico e uma ciclodextrina
ES2302733T3 (es) 2000-06-22 2008-08-01 Theravance, Inc. Derivados carboxi-sacaridos de glucopeptido.
AU2001259816A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Advanced Medecine, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
UA75083C2 (uk) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
US6872804B2 (en) 2000-06-22 2005-03-29 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
TWI312785B (en) * 2001-08-24 2009-08-01 Theravance Inc Process for preparing vancomycin derivatives
TWI233932B (en) 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
TWI275594B (en) 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
EP1507796B1 (en) 2002-05-24 2012-05-02 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
US6951963B2 (en) 2002-06-17 2005-10-04 Theravance, Inc. Process for preparing N-protected β-amino aldehyde compounds
JP2006528704A (ja) * 2003-05-27 2006-12-21 セラヴァンス インコーポレーテッド グリコペプチド抗細菌剤と組み合わせたポリエンマクロライド抗真菌剤の使用
ATE381957T1 (de) * 2003-07-22 2008-01-15 Theravance Inc Verwendung eines antimykotischen echinocandin- mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel
TWI342312B (en) * 2003-10-22 2011-05-21 Theravance Inc Hydrochloride salts of a glycopeptide phosphonate derivative
CA2637027A1 (en) * 2006-01-10 2007-07-19 Ruey J. Yu N-(phosphonoalkyl)-amino acids, derivatives thereof and compositions and methods of use
JP2008112847A (ja) * 2006-10-30 2008-05-15 Shin Etsu Chem Co Ltd 単結晶シリコン太陽電池の製造方法及び単結晶シリコン太陽電池
WO2008077241A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Targanta Therapeutics, Inc. Phosphonated glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
US20090069219A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched telavancin
US8741966B2 (en) 2007-11-09 2014-06-03 Pronova Biopharma Norge As Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
KR20100109936A (ko) * 2007-12-26 2010-10-11 리드 테라퓨틱스, 인크. 항박테리아제로서의 신규한 반(半)-합성 글리코펩티드
EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
WO2010048340A2 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Lead Therapeutics, Inc. Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
GB2465863A (en) * 2008-12-05 2010-06-09 Lead Therapeutics Inc Semi-synthetic heptapeptidic glycopeptides for the treatment of bacterial infections
WO2010129233A2 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Targanta Therapeutics Corp. Methods of treating bacterial infections using oritavancin
AU2010244136B2 (en) 2009-05-08 2016-05-12 Pronova Biopharma Norge As Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
US20110009596A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Plus Chemicals Sa Process for the preparation of n-protected-decylaminoethanal
JP2014505017A (ja) 2010-11-05 2014-02-27 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス 脂質化合物を用いる処置方法
EP2753638A1 (en) 2011-09-09 2014-07-16 Sandoz AG Process for the synthesis of telavancin and its pharmaceutically acceptable salts as well as n-protected derivatives thereof
WO2013034676A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Sandoz Ag Process for the synthesis of telavancin, its pharmaceutically acceptable salts as well as an n-protected imine-derivative of telavancin
JP5724937B2 (ja) * 2012-04-23 2015-05-27 ニプロ株式会社 腎臓集積性を示すペプチド、製剤
CN103897040B (zh) * 2012-12-27 2018-05-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途
JP6537980B2 (ja) 2013-02-28 2019-07-03 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエスＰｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｎｏｒｇｅ ＡＳ 脂質化合物、トリグリセリドおよび界面活性剤を含む組成物、ならびにその使用方法
CN105085636B (zh) * 2014-05-19 2020-05-01 中国医学科学院药物研究所 一类万古霉素衍生物、其制备方法及其在抗菌方面的应用
TN2017000358A1 (en) 2015-02-23 2019-01-16 Theravance Biopharma Antibiotics Ip Llc Doses and methods of administering telavancin
CN115025079A (zh) 2015-04-28 2022-09-09 普罗诺瓦生物医药挪威公司 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途
CN106188243B (zh) * 2015-05-05 2020-06-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种奥利万星的制备方法
WO2017179003A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Lupin Limited Topical compositions for ophthalmic and otic use
WO2017194385A1 (en) * 2016-05-09 2017-11-16 Xellia Pharmaceuticals Aps Stabilized glycopeptide antibiotic formulations
CA3062570A1 (en) * 2017-05-22 2018-11-29 Insmed Incorporated Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof
CN107629115B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107629116B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107987131B (zh) * 2017-11-16 2021-03-09 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的化合物、其制备方法和应用
WO2019111048A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis
CN108409837B (zh) 2018-03-06 2021-09-24 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用
US20220024980A1 (en) * 2018-11-21 2022-01-27 Insmed Incorporated Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872A (en) * 1849-11-13 Means of changing the combination in bevolving tumbler-locks
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4698327A (en) 1985-04-25 1987-10-06 Eli Lilly And Company Novel glycopeptide derivatives
US4643987A (en) 1985-08-14 1987-02-17 Eli Lilly And Company Modified glycopeptides
US4639433A (en) * 1985-08-14 1987-01-27 Eli Lilly And Company Glycopeptide derivatives
US4885275A (en) * 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
NZ236393A (en) 1989-12-13 1992-05-26 Lilly Co Eli N-alkylated glycopeptide derivatives prepared from antibiotics a82846 series and pa-42867-a; pharmaceutical compositions
US5750509A (en) 1991-07-29 1998-05-12 Gruppo Lepetit S.P.A. Amide derivatives of antibiotic A 40926
US5217493A (en) * 1992-03-11 1993-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibacterial coated medical implants
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
AU672862B2 (en) 1992-12-02 1996-10-17 Insite Vision Incorporated Cyclodextrin and polymer based drug delivery system
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
US5840684A (en) * 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
TW457248B (en) * 1994-01-28 2001-10-01 Lilly Co Eli Glycopeptide antibiotic derivatives
US5614615A (en) * 1995-03-21 1997-03-25 The Scripps Research Institute Sialyl Lewis X mimetics incorporating fucopeptides
US5919756A (en) 1996-06-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Amides
WO1999017793A1 (fr) * 1997-10-03 1999-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Chlorhydrates de vancomycines antibiotiques et leur procede de production
US5916873A (en) 1997-04-17 1999-06-29 Eli Lilly And Company Teicoplanin derivatives
US6323176B1 (en) * 1998-02-25 2001-11-27 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
NZ509165A (en) * 1998-07-14 2003-08-29 Univ Princeton Glycopeptide antobiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same
AU768204B2 (en) * 1998-12-23 2003-12-04 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE19911097A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen cyclodextrinhaltigen Dosierungsformen
AU4054900A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Advanced Medicine East, Inc. Desleucyl glycopeptide antibiotics and methods of making same
JP2000302687A (ja) 1999-04-22 2000-10-31 Sagami Chem Res Center 抗菌性オリゴマー及び抗菌剤
WO2001083520A2 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Theravance,Inc Polyacid glycopeptide derivatives
BR0110530A (pt) 2000-05-02 2003-04-08 Theravance Inc Composições farmacêuticas contendo um antibiótico glicopeptìdico e uma ciclodextrina
KR100858945B1 (ko) 2000-06-21 2008-09-17 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 항미생물제의 경구 흡수를 개선하기 위한 조성물 및 방법
UA75083C2 (uk) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
ES2302733T3 (es) 2000-06-22 2008-08-01 Theravance, Inc. Derivados carboxi-sacaridos de glucopeptido.
AU2001259302A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Yongqi Mu Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
AU2001259816A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Advanced Medecine, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
TWI275594B (en) * 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02012745A (es) 2004-04-05
ZA200209419B (en) 2004-02-19
NO20025954L (no) 2002-12-11
CY2012006I1 (el) 2016-06-22
RS50499B (sr) 2010-03-02
NO2011025I1 (no) 2011-11-18
YU96902A (sh) 2006-01-16
AU2001261107B2 (en) 2006-07-20
BRPI0111222B1 (pt) 2015-03-17
EA005953B1 (ru) 2005-08-25
HK1052191A1 (en) 2003-09-05
US20120283195A1 (en) 2012-11-08
JP2004501161A (ja) 2004-01-15
CZ20023942A3 (cs) 2003-03-12
AU6110701A (en) 2002-01-02
HUP0301320A2 (hu) 2003-08-28
US20080312407A1 (en) 2008-12-18
MY127081A (en) 2006-11-30
CN100469788C (zh) 2009-03-18
SK18522002A3 (sk) 2003-06-03
HK1052191B (zh) 2007-01-26
ATE337334T1 (de) 2006-09-15
US20070049519A1 (en) 2007-03-01
DE122011100062I1 (de) 2012-03-15
EG26726A (en) 2014-06-18
PL359419A1 (en) 2004-08-23
KR100768488B1 (ko) 2007-10-18
EP1292612A2 (en) 2003-03-19
US20060063706A1 (en) 2006-03-23
IL152408A0 (en) 2003-05-29
BRPI0111222B8 (pt) 2021-05-25
CA2713965A1 (en) 2001-12-27
HRP20020888B1 (en) 2007-12-31
TWI305209B (en) 2009-01-11
JP2007045842A (ja) 2007-02-22
US6635618B2 (en) 2003-10-21
US8541375B2 (en) 2013-09-24
CA2411590C (en) 2010-10-19
CY2012006I2 (el) 2016-06-22
DE60122516D1 (de) 2006-10-05
US6872701B2 (en) 2005-03-29
PL207101B1 (pl) 2010-11-30
NO2011025I2 (hu) 2011-11-18
NO20025954D0 (no) 2002-12-11
US8101575B2 (en) 2012-01-24
US20100160211A1 (en) 2010-06-24
US7008923B2 (en) 2006-03-07
JP3900491B2 (ja) 2007-04-04
US20140024604A1 (en) 2014-01-23
US7700550B2 (en) 2010-04-20
US8859506B2 (en) 2014-10-14
EA200300050A1 (ru) 2003-04-24
WO2001098328A3 (en) 2002-04-11
US20050164916A1 (en) 2005-07-28
CZ303672B6 (cs) 2013-02-20
US20040063916A1 (en) 2004-04-01
US6887976B2 (en) 2005-05-03
SI1292612T1 (sl) 2006-12-31
HRP20020888A2 (en) 2005-02-28
IL152408A (en) 2009-05-04
UA75083C2 (uk) 2006-03-15
PT1292612E (pt) 2006-12-29
ES2271012T3 (es) 2007-04-16
KR20030032970A (ko) 2003-04-26
CA2411590A1 (en) 2001-12-27
US7351691B2 (en) 2008-04-01
SK287470B6 (sk) 2010-10-07
HUP0301320A3 (en) 2007-05-29
CY1105194T1 (el) 2010-03-03
WO2001098328A2 (en) 2001-12-27
DK1292612T3 (da) 2007-01-02
US20030207797A1 (en) 2003-11-06
DE60122516T2 (de) 2007-01-04
IS2303B (is) 2007-10-15
CN1437611A (zh) 2003-08-20
NZ522279A (en) 2004-07-30
US20020022590A1 (en) 2002-02-21
US7208471B2 (en) 2007-04-24
HUS1400024I1 (hu) 2017-03-28
EP1292612B1 (en) 2006-08-23
LU91908I2 (fr) 2012-01-30
AR035333A1 (es) 2004-05-12
NO330360B1 (no) 2011-04-04
IS6600A (is) 2002-10-29
BR0111222A (pt) 2003-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229370B1 (hu) Glikopeptid-foszfonát származékok
AU768204B2 (en) Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP4870314B2 (ja) シクロデキストリンを含むグリコペプチド抗生物質組成物
US20030008812A1 (en) Glycopeptide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TELAVANCIN OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, INCLUDING TELAVANCIN HYDROCHLORIDE; REG. NO/DATE: EU/1/11/705/001-EU/1/11/705/002 20110902

Spc suppl protection certif: S1400024

Filing date: 20140415

Expiry date: 20210501

GB9A Succession in title

Owner name: THERAVANCE BIOPHARMA ANTIBIOTICS IP, LLC, US

Free format text: FORMER OWNER(S): THERAVANCE INC., US

FG4S Grant of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: TELAVANCIN OR A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF, INCLUDING TELAVANCIN HYDROCHLORIDE; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/11/705/001-EU/1/11/705/002 20110906

Spc suppl protection certif: S1400024

Filing date: 20140415

Expiry date: 20210501

Extension date: 20260501

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees