JP2007045842A - グリコペプチドホスホネート誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】1個以上のホスホノ基を各々含む1個またはそれ以上の置換基で置換されたグリコペプチドの誘導体;およびこのようなグリコペプチドの誘導体を含有する製薬組成物が開示されている。このグリコペプチド化合物は、1個または2個のホスホノ基(好ましくは、1個のホスホノ基)を含有する1個の置換基で置換されている。必要に応じて、本発明のグリコペプチド化合物はまた、少なくとも1個の置換基が1個以上のホスホノ基を含有するという条件で、ホスホノ基を含有しない他の置換基で置換され得る。開示されたグリコペプチド誘導体は、抗菌剤として有用である。
【選択図】なし
Description
本願は、2000年6月22日に出願された米国仮特許出願第60/213410号に優先権を主張しており、その出願は、その全体が、本明細書中で参考として援用されている。
(発明の分野)
本発明は、グリコペプチド抗生物質および関連化合物の新規ホスホネート誘導体に関する。本発明はまた、このようなグリコペプチドホスホネート誘導体を含有する製薬組成物、抗菌剤のようなグリコペプチドホスホネート誘導体を使用する方法、およびこのようなグリコペプチドホスホネート誘導体を調製するために有用なプロセスおよび中間体に関する。
グリコペプチド(例えば、ダルバヘプチド(dalbaheptides))は、種々の微生物により産生される、周知のクラスの抗生物質である(Glycopeptide Antibiotics(R.Nagarajan、Marcel Dekker,Inc.New York(1994)を参照のこと)。これらの錯体多環ペプチド化合物は、大部分のグラム陽性菌に対して非常に有効な抗菌剤である。これらのグリコペプチド抗生物質は、強力な抗菌剤ではあるものの、毒性に関する懸念に起因して、他のクラスの抗生物質(例えば、半合成ペニシリン、セファロスポリンおよびリンコマイシン)ほどには頻繁に細菌性疾患の治療には使用されていない。
本発明は、新規なグリコペプチドホスホネート誘導体を提供し、これは、高度に有効な抗菌活性および改良された哺乳動物安全プロフィールを有する。さらに具体的には、本発明のグリコペプチドホスホネート誘導体は、哺乳動物に投与した場合に、予想外に減少した組織蓄積および/または腎毒性を示す。
(項目1) 1個またはそれ以上のホスホノ基をそれぞれ含有する1個またはそれ以上の置換基で置換したグリコペプチド;またはその薬学的に受容可能な塩、または立体異性体、またはプロドラッグ。
(項目2) 前記グリコペプチドが、そのC末端で、1個または2個のホスホノ基を含有する置換基で置換されている、項目1に記載のグリコペプチド。
(項目3) 前記グリコペプチドが、そのR末端で、1個または2個のホスホノ基を含有する置換基で置換されている、項目1に記載のグリコペプチド。
(項目4) R末端の前記置換基が、N−(ホスホノメチル)アミノメチル;N−(2−ヒドロキシ−2−ホスホノエチル)アミノメチル;N−カルボキシメチル−N−(ホスホノメチル)アミノメチル;N,N−ビス(ホスホノメチル)アミノメチル;またはN−(3−ホスホノプロピル)アミノメチルである、項目3に記載のグリコペプチド。
(項目5) 項目1に記載のグリコペプチドであって、該グリコペプチドは、式Iの化合物:
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−Ra−Y−Rb−(Z)xからなる群から選択される;またはR1は、糖類基であり、該糖類基は、必要に応じて、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されている;
R2は、水素または糖類基であり、該糖類基は、必要に応じて、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されている;
R3は、−ORc、−NRcRc、−O−Ra−Y−Rb−(Z)x、−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)x、−NRcReまたは−O−Reである;またはR3は、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)x、−C(O)Rdおよび糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rf、または−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されるか、またはR4およびR5は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、複素環を形成でき、該複素環は、必要に応じて、−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されている;
R5は、水素、ハロ、−CH(Rc)−NRcRc、−CH(Rc)−NRcRe、−CH(Rc)−NRc−Ra−Y−Rb(Z)x、−CH(Rc)−Rx、−CH(Rc)−NRc−Ra−C(=O)−Rx、および1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基からなる群から選択される;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)x、−C(O)Rdおよび糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rf、または−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されるか、またはR5およびR6は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、複素環を形成でき、該複素環は、必要に応じて、−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されている;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)xおよび−C(O)Rdからなる群から選択される;
R8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;またはR8およびR10は、結合して、−Ar1−O−Ar2−を形成し、ここで、Ar1およびAr2は、別個に、アリーレンまたはヘテロアリーレンである;
R11は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択されるか、またはR10およびR11は、それらが結合した炭素原子および窒素原子と一緒に連結されて、複素環を形成する;
R12は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−C(O)Rd、−C(NH)Rd、−C(O)NRcRc、−C(O)ORd、−C(NH)NRcRc、−Ra−Y−Rb−(Z)xおよび−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xからなる群から選択されるか、またはR11およびR12は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、複素環を形成する;
R13は、水素または−OR14からなる群から選択される;
R14は、水素、−C(O)Rdおよび糖類基から選択される;
各Raは、別個に、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択される;
各Rbは、別個に、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択されるが、但し、Rbは、Zが水素であるとき、共有結合ではない;
各Rcは、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−C(O)Rdからなる群から選択される;
各Rdは、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される;
Reは、糖類基である;
各Rfは、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である;
Rxは、N−連結アミノ糖類またはN−連結複素環である;
X1、X2およびX3は、別個に、水素またはクロロから選択される;
各Yは、別個に、酸素、イオウ、−S−S−、−NRc−、−S(O)−、−SO2−、−NRcC(O)−、−OSO2−、−OC(O)−、−NRcSO2−、−C(O)NRc−、−C(O)O−、−SO2NRc−、−SO2O−、−P(O)(ORc)O−、−P(O)(ORc)NRc−、−OP(O)(ORc)O−、−OP(O)(ORc)NRc−、−OC(O)O−、−NRcC(O)O−、−NRcC(O)NRc−、−OC(O)NRc−、−C(=O)−および−NRcSO2NRc−からなる群から選択される;
各Zは、別個に、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環から選択される;
nは、0、1または2である;そして
xは、1または2である;
但し、R3およびR5の少なくとも1個は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である、
グリコペプチド。
(項目6) R1が、糖類基であり、該糖類基が、必要に応じて、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)で置換されている、項目5に記載のグリコペプチド。
(項目7) R1が、次式の糖類基:
(項目8) R2、R4、R6およびR7が、それぞれ、水素である、項目6に記載のグリコペプチド。
(項目9) R3が、−OHである、項目8に記載のグリコペプチド。
(項目10) R3が、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基が、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する、項目8に記載のグリコペプチド。
(項目11) R3が、式−O−Ra−P(O)(OH)2、−S−Ra−P(O)(OH)2または−NRc−Ra−P(O)(OH)2の基である、項目10に記載のグリコペプチド。
(項目12) R5が、式−CH(R21)−N(Rc)−Ra−P(O)(OH)2の基であり、ここで、R21が、水素またはRdである、項目8に記載のグリコペプチド。
(項目13) R5が、−CH−NH−Ra−P(O)(OH)2である、項目12に記載のグリコペプチド。
(項目14) 項目5に記載のグリコペプチドであって、該グリコペプチドは、式IIの化合物:
ここで、
R19が、水素であり;
R20が、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xであり;そして
Ra、Y、Rb、Z、x、Rf、R3およびR5が、項目5に記載の値を有するが、
但し、R3およびR5の少なくとも1個は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である、
グリコペプチド。
(項目15) R3が、−OHである、項目14に記載のグリコペプチド。
(項目16) R3が、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基が、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する、項目14に記載のグリコペプチド。
(項目17) R3が、式−O−Ra−P(O)(OH)2、−S−Ra−P(O)(OH)2または−NRc−Ra−P(O)(OH)2の基である、項目14に記載のグリコペプチド。
(項目18) R5が、式−CH(R21)−N(Rc)−Ra−P(O)(OH)2の基であり、ここで、R21が、水素またはRdである、項目14に記載のグリコペプチド。
(項目19) R20が、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3;−CH2CH2CH2−NH−(CH2)8CH3;−CH2CH2CH2CH2−NH−(CH2)7CH3;−CH2CH2−NHSO2−(CH2)9CH3;−CH2CH2−NHSO2−(CH2)11CH3;−CH2CH2−S−(CH2)8CH3;−CH2CH2−S−(CH2)9CH3;−CH2CH2−S−(CH2)10CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)8CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)9CH3;−CH2CH2CH2−S−(CH2)3−CH=CH−(CH2)4CH3(トランス);−CH2CH2CH2CH2−S−(CH2)7CH3;−CH2CH2−S(O)−(CH2)9CH3;−CH2CH2−S−(CH2)6Ph;−CH2CH2−S−(CH2)8Ph;−CH2CH2CH2−S−(CH2)8Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−[4−(CH3)2CHCH2−]−Ph;−CH2CH2−NH−CH2−4−(4−CF3−Ph)−Ph;−CH2CH2−S−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2−S(O)−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S(O)−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−S−CH2−4−[3,4−ジ−Cl−PhCH2O−)−Ph;−CH2CH2−NHSO2−CH2−4−[4−(4−Ph)−Ph]−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−CH2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−CH2−4−(Ph−C≡C−)−Ph;−CH2CH2CH2−NHSO2−4−(4−Cl−Ph)−Ph;または−CH2CH2CH2−NHSO2−4−(ナフト−2−イル)−Phである、項目14に記載のグリコペプチド。
(項目20) R3が、−OHであり、R5が、N−(ホスホノメチル)−アミノメチルであり、R19が、水素であり、そしてR20が、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3である、項目14に記載のグリコペプチド、またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目21) R3が、−OHであり、R5が、N−(ホスホノメチル)−アミノメチルであり、R19が、水素であり、そしてR20が、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3である、項目14に記載のグリコペプチド。
(項目22) 塩酸塩である、項目20に記載のグリコペプチド。
(項目23) 薬学的に受容可能な担体および項目1、5、14および20のいずれか1項に記載の治療有効量のグリコペプチドを含有する、薬学的組成物。
(項目24) シクロデキストリンを含有する、項目23に記載の薬学的組成物。
(項目25) 前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、項目24に記載の組成物。
(項目26) 約250mg〜約1000mgの前記グリコペプチドおよび約250mg〜約10gのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する、項目25に記載の組成物。
(項目27) ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン:前記グリコペプチドの重量比が、約1:1〜約10:1(これらの両端の値を含む)である、項目26に記載の組成物。
(項目28) 治療で使用する項目1〜22のいずれか1項に記載のグリコペプチド。
(項目29) 細菌性疾患の前記治療用の医薬を製造するための、項目1〜22のいずれか1項に記載のグリコペプチドの使用。
(項目30) 細菌性疾患の治療用の医薬を製造するための項目1〜22のいずれか1項に記載のグリコペプチドを活性成分として含有する、薬学的組成物。
(項目31) そのC−末端で置換された項目1に記載のグリコペプチドを調製する方法であって、該C−末端がカルボキシ基である対応する出発グリコペプチドを誘導体化する工程を包含する、方法。
(項目32) そのR−末端で置換された項目1に記載のグリコペプチドを調製する方法であって、該R−末端が置換されていない対応する出発グリコペプチドを誘導体化する工程を包含する、方法。
(項目33) 細菌性疾患に罹った哺乳動物を処置する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の項目1、5、14または20のいずれか1項に記載のグリコペプチドを投与する工程を包含する、方法。
(項目34) 細菌性疾患に罹った哺乳動物を処置する方法であって、該哺乳動物に、治療有効量の項目23に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、
方法。
従って、本発明は、1個以上(例えば、1個、2個または3個)の置換基(これは、1個以上(例えば、1個、2個または3個)のホスホノ(−PO3H2)基を含む)で置換されたグリコペプチド化合物;またはそれらの薬学的に受容可能な塩、立体異性体もしくはプロドラッグを提供する。好ましくは、このグリコペプチド化合物は、1個または2個のホスホノ基を含有する1個または2個の置換基で置換されている。さらに好ましくは、このグリコペプチド化合物は、1個または2個のホスホノ基(好ましくは、1個のホスホノ基)を含有する1個の置換基で置換されている。必要に応じて、本発明のグリコペプチド化合物はまた、少なくとも1個の置換基が1個以上のホスホノ基を含有するという条件で、ホスホノ基を含有しない他の置換基で置換され得る。
ここで:
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−Ra−Y−Rb−(Z)xからなる群から選択されるか;あるいはR1は、必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換される糖類基であり;
R2は、水素、または必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換される糖類基であり;
R3は、−ORc、−NRcRc、−O−Ra−Y−Rb−(Z)x、−NRc−Ra−Y−Rb−(Z)x、−NRcReまたは−O−Reであるか;あるいはR3は、1個以上のホスホノ基を含有する窒素連結、酸素連結またはイオウ連結置換基であり;
R4は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)x、−C(O)Rdおよび糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rf、または−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されるか、あるいはR4およびR5は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、必要に応じてNRc−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換される複素環式環を形成し得;
R5は、水素、ハロ、−CH(Rc)−NRcRc、−CH(Rc)−NRcRe、−CH(Rc)−NRc−Ra−Y−Rb(Z)x、−CH(Rc)−Rx、−CH(Rc)−NRc−Ra−C(=O)−Rx、および1個以上のホスホノ基を含有する置換基からなる群から選択され;
R6は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)x、−C(O)Rdおよび糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rf、または−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換されるか、あるいはR5およびR6は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、必要に応じてNRc−Ra−Y−Rb−(Z)xで置換される複素環式環を形成し得;
R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ra−Y−Rb−(Z)xおよび−C(O)Rdからなる群から選択され;
R8は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され;
R9は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され;
R10は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択されるか;あるいはR8およびR10は、連結されて、−Ar1−O−Ar2−を形成し、ここで、Ar1およびAr2は、独立して、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり;
R11は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択されるか、あるいはR10およびR11は、それらが結合した炭素原子および窒素原子と一緒に連結されて、複素環式環を形成し;
R12は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−C(O)Rd、−C(NH)Rd、−C(O)NRcRc、−C(O)ORd、−C(NH)NRcRc、−Ra−Y−Rb−(Z)xおよび−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xからなる群から選択されるか、あるいはR11およびR12は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、複素環式環を形成し;
R13は、水素または−OR14からなる群から選択され;
R14は、水素、−C(O)Rdおよび糖類基から選択され;
各Raは、独立して、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択され;
各Rbは、独立して、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択され、但し、Rbは、Zが水素である場合には、共有結合ではない;
各Rcは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−C(O)Rdからなる群から選択され;
各Rdは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され;
Reは、糖類基であり;
各Rfは、独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環であり;
Rxは、N−連結アミノ糖類またはN−連結複素環であり;
X1、X2およびX3は、独立して、水素またはクロロから選択され;
各Yは、独立して、酸素、イオウ、−S−S−、−NRc−、−S(O)−、−SO2−、−NRcC(O)−、−OSO2−、−OC(O)−、−NRcSO2−、−C(O)NRc−、−C(O)O−、−SO2NRc−、−SO2O−、−P(O)(ORc)O−、−P(O)(ORc)NRc−、−OP(O)(ORc)O−、−OP(O)(ORc)NRc、−OC(O)O−、−NRcC(O)O−、−NRcC(O)NRc−、−OC(O)NRc−、−C(=O)−および−NRcSO2NRc−からなる群から選択され;
各Zは、独立して、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環から選択され;
nは、0、1または2であり;そして
xは、1または2である;
但し、R3およびR5の少なくとも1個は、1個以上のホスホノ基を含有する置換基である。
R19は、水素であり、
R20は、−Ra−Y−Rb−(Z)x、Rf、−C(O)Rfまたは−C(O)−Ra−Y−Rb−(Z)xであり、そして
Ra、Y、Rb、Z、x、Rf、R3およびR5は、本明細書中で記述した好ましい値のいずれかを有するが、
但し、R3およびR5の少なくとも1個は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である。
(a)式IIの化合物またはその塩を式HC(O)−Ra’−Y−Rb−(Z)xまたはHC(O)Rf’のアルデヒドで還元的にアルキル化して、式IIの化合物またはその塩を形成する工程であって、ここで、R3は、OHであり、そしてR5、R19およびR20は、水素であり、そしてRa’およびRf’は、それぞれ、RaおよびRfを表わし、ここで、R3は、−OHであり、R5およびR19は、水素であり、そしてR20は、−Ra−Y−Rb−(Z)xまたは−Rfである;
(b)工程(a)に由来の生成物を、ホルムアルデヒドおよびH2N−Ra−P(O)(OH)2と反応させて、式IIの化合物またはその塩を形成する工程であって、ここで、R3は、−OHであり、R5は、−CH2NH−Ra−P(O)(OH)2であり、R19は、水素であり、そしてR20は、−Ra−Y−Rb−(Z)xまたは−Rfである。
(表I:式IIの好ましい化合物)
oy LY264826)のホスホノ誘導体である。例えば、R.Nagarajanら、J.Org.Chem.,1988,54,983〜986;およびN.Tsujiら、J.Antibiot.,1988,41,819〜822を参照せよ。このグリコペプチドの構造は、以下のこと以外は、バンコマイシンと類似している:A82846Bは、追加アミノ糖(すなわち、式IのR2位置で結合した4−エピ−バンコサミン)を含有し、さらに、式IのR1位置で結合した二糖部分にあるバンコサミンに代えて、4−エピ−バンコサミンを含有する。例えば、好ましい群の化合物は、A82846BのN−アルキル化誘導体またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり、これらは、そのC−末端またはR−末端で、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)のホスホノ(−PO3H2)基を含有する置換基で置換されている。A82846Bの誘導体である本発明の好ましい群の化合物は、そのC−末端またはR−末端のいずれかで、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)ホスホノ(−PO3H2)基を含有する置換基で置換されている。A82846Bの誘導体である本発明の他の好ましい群の化合物は、そのC−末端およびR−末端で、1個またはそれ以上(例えば、1個、2個、3個、4個または5個)ホスホノ(−PO3H2)基をそれぞれ含有する置換基で置換されている。本発明の他の好ましい群の化合物は、その二糖部分の4−エピ−バンコサミンのアミノ基で結合した4−(4−クロロフェニル)ベンジル基または4−(4−クロロベンジルオキシ)ベンジル基を有するA82846Bのホスホノ誘導体である。A82846Bのホスホノ誘導体である本発明の化合物は、本明細書中で記述した手順を使用して、容易に調製できる。
本発明は、本発明の新規化合物だけでなく、このような化合物を含有する組成物およびこのような化合物の投与を包含する治療方法に関し、これらの化合物は、1個またはそれ以上のホスホノ基を含有する1個またはそれ以上の置換基を含むグリコペプチド抗生物質の誘導体である。本発明の化合物、組成物および方法を記述するとき、以下の用語は、他に指示がなければ、以下の意味を有する。
「アルキル」との用語は、分枝したまたは分枝していない飽和炭化水素鎖のモノラジカル(monoradical)を意味し、これは、好ましくは、1個〜40個の炭素原子、さらに好ましくは、1個〜10個の炭素原子、さらにより好ましくは、1個〜6個の炭素原子を有する。この用語は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、n−ヘキシル、n−デシル、テトラデシルなど)のような基により、例示される。
Discovery」(「Drugs and the Pharmaceutical Sciences」、63巻、Ramakrishnan Nagarajan著、Marcel Dekker.Inc.により出版)で見られる。グリコペプチドのさらに別の例は、米国特許第4,639,433号;第4,643,987号;第4,497,802号;第4,698,327号;第5,591,714号;第5,840,684号;および第5,843,889号;EP0802199;EP0801075;EP0667353;WO97/28812;WO97/38702;WO98/52589;WO98/52592;およびJ.Amer.Chem.Soc.,1996,118,13107〜13108;J.Amer.Chem.Soc.,1997,119,12041〜12047;およびJ.Amer.Chem.Soc.,1994,116,4573〜4590で開示されている。代表的なグリコペプチドには、A477、A35512、A40926、A41030、A42867、A47934、A80407、A82846、A83850、A84575、AB65、Actaplanin、Actinoidin、Ardacin、Avoparcin、Azureomycin、Balhimycin、Chloroorientiein、Chloropolysporin、Decaplanin、N−demethylvancomycin、Eremomycin、Galacardin、Helvecardin、Izupeptin、Kibdelin、LL−AM374、Mannopeptin、MM45289、MM47756、MM47761、MM49721、MM47766、MM55260、MM55266、MM55270、MM56597、MM56598、OA−7653、Orenticin、Parvodicin、Ristocetin、Ristomycin、Synmonicin、Teicoplanin、UK−68597、UK−69542、UK−72051、Vancomycinなどと呼ばれるものが挙げられる。本明細書中で使用する「グリコペプチド」との用語はまた、糖部分がない上で開示した一般的な種類のペプチド(すなわち、アグリコン系列のグリコペプチド)を含むと解釈される。例えば、穏やかな加水分解によりバンコマイシン上のフェノールに付加した二糖部分を除去すると、バンコマイシンアグリコンが得られる。バンコサミンと類似の様式で、追加糖残基(特に、アミノグリコシド)をさらに付加したグリコペプチドもまた、本発明の範囲内である。
(i)疾患になりやすいが疾患に罹っているとは未だに診断されていない被験体において、その疾患または病気が起こるのを防止すること;
(ii)疾患または病気を阻害すること(すなわち、その進行を阻止すること);疾患または病気を緩和すること(すなわち、病気の退行を引き起こすこと);または疾患により引き起こされる病状(その疾患の症状)を緩和すること。
本発明のグリコペプチド化合物は、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手できる出発物質から調製できる。典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示された場合、他に述べられていなければ、他のプロセス条件も使用できることが分かる。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、通常の最適化手順により、当業者が決定できる。
アルデヒドまたはケトン、適当な塩基およびグリコペプチドを配合して、反応混合物を提供する工程;
この反応混合物を酸性化する工程;および
この反応混合物を適当な還元剤と配合して、その糖−アミンでアルキル化されたグリコペプチドを提供する工程。好ましくは、このグリコペプチドは、この糖アミン以外に、少なくとも1個のアミノ基を含有する。
本発明はまた、本発明の新規グリコペプチド化合物を含有する薬学的組成物を包含する。従って、このグリコペプチド化合物は、好ましくは、薬学的に受容可能な塩の形態で、細菌感染の治療的処置または予防的処置のために、経口投与または非経口投与用に処方され得る。
本実施例は、本発明の化合物の経口投与のための代表的な薬学的組成物の調製を説明する:
本実施例は、本発明の化合物の経口投与のための代表的な別の薬学的組成物の調製を説明する:
本実施例は、本発明の化合物の経口投与のための代表的な薬学的組成物の調製を説明する:
以下の組成を有する経口懸濁液を調製する。
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を説明する。
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的組成物の調製を説明する。
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な製薬組成物の調製を説明する。
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な製薬組成物の調製を説明する。
上記処方物例HおよびIで記述された製薬処方物を、適当な医療関係者によって、患者に静脈内投与して、グラム陽性感染を治療または予防できる。投与には、上記処方は、以下のようにして、再構成および/または希釈剤(例えば、5%ブドウ糖または無菌生理食塩水)で希釈できる:
代表的な手順:処方物例Hの凍結乾燥粉末(これは、例えば、1000mgの活性化合物を含有する)を、20mLの滅菌水で再構成し、得られた溶液を、さらに、100mLの注入バッグ中の80mLの無菌生理食塩水で希釈する。希釈した溶液を、次いで、30〜120分間にわたって、患者に静脈内投与する。
本実施例は、本発明の化合物を局所投与するのに代表的な製薬組成物の調製を説明する。
本実施例は、本発明の化合物を含有する代表的な製薬組成物の調製を説明する。
処方A〜Kに取り込むのに好ましい活性化合物は、化合物11、またはその薬学的に受容可能な塩(例えば、塩酸塩)である。
本発明のグリコペプチド化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩は、治療で有用であり、生体活性(抗菌活性を含めて)を示し、これは、本明細書中で記述した試験を使用して、証明できる。このような試験は、当業者に周知であり、Lorian「Antibiotics in Laboratory Medicine」、第4版、Williams and Wilkins(1991年)で言及され記述されている。
下記の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。ここで定義していない略語は、それらの一般的に受け入れられている意味を有する。他に述べられていなければ、全ての温度は、摂氏である。
BOC,Boc = 第三級ブトキシカルボニル
DIBAL−H = 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
eq.= 当量
EtOAc = 酢酸エチル
Fmoc = 9−フルオレニルメトキシカルボニル
HOBT = 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
Me = メチル
MS = 質量分光法
PyBOP = ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
TEMPO = 2,2,6,6−テトラメチル−ピペリジニルオキシ(遊離ラジカル)
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TLC,tlc = 薄層クロマトグラフィー
以下の実施例では、バンコマイシン塩酸塩半水和物は、Alpharma,Inc.Fort Lee,NJ07024(Alpharma AS,Oslo
Norway)から購入した。他の試薬および反応物は、Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,WI53201から入手できる。
(バンコマイシンの還元的アルキル化)
DMF中のバンコマイシン(1当量)および所望アルデヒド(1.3当量)の混合物に、DIPEA(2当量)を添加した。この反応物を、室温で、1〜2時間攪拌し、そして逆相HPLCでモニターした。その溶液に、メタノールおよびNaCNBH3(1当量)を添加し、続いて、TFA(3当量)を添加した。室温で、もう1時間、攪拌を継続した。この反応が完結した後、このメタノールを真空中で除去した。その残留物をアセトニトリルで沈殿させた。濾過により、粗生成物が得られ、これを、次いで、逆相HPLCで精製した。望ましいなら、この手順では、他のグリコペプチド抗生物質を使用し得る。
(2−(デシルチオ)アセトアルデヒドの合成)
窒素下にて、炭酸カリウム(27g、200mmol)のアセトン(100mL)懸濁液に、臭化デシル(10mL、50mmol)およびメルカプトエタノール(4.4mL、63mmol)を添加した。この懸濁液を、室温で、2日間攪拌し、次いで、水と80%ヘキサン/酢酸エチルとの間で分配した。その有機相を2N水酸化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その揮発性物質を真空下にて除去して、無色液体として、2−(デシルチオ)エタノール(10.2g、47mmol)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
(Nvan−2−(デシルチオ)エチルバンコマイシンの合成)
手順A:窒素下にて、N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の2−(デシルチオ)アセトアルデヒド(139mg、0.64mmol)に、バンコマイシン塩酸塩水和物(1g、0.64mmol)を添加した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(336μL、1.9mmol)を添加し、その懸濁液を、2.5時間激しく攪拌し、その過程にわたって、全てのバンコマイシンを溶解した。固形シアノホウ水素化ナトリウム(60mg、0.96mmol)を添加し、続いて、メタノール(5mL)およびトリフルオロ酢酸(250μL、3.2mmol)を添加した。その反応物を、室温で、55分間攪拌し、そして逆相HPLCで分析した。280nmでのuv吸収に基づいた生成物の分布は、以下のとおりであった:
(化合物3の調製)
(式IIであって、ここで、R3は、N−(ホスホノメチル)−アミノである;R5は、水素である;R19は、水素である;そしてR20は、−CH2CH2−S−(CH2)9CH3である)
DMF(10ml)中にて、NVAN−(2−デシルチオ)エチルバンコマイシンビストリフルオロアセテート(1g、0.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.23ml、1.33mmol)を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、HOBt(0.080g、0.58mmol)およびPYBOP(0.300g、0.58mmol)を添加した。5〜10分後、水(3mL)中で(アミノメチル)ホスホン酸(0.060g、0.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.23ml、1.33mmol)を含有する均一溶液を添加した。その反応物を室温で攪拌し、そしてMSでモニターした。この反応が完結していると判断したとき、その反応混合物をアセトニトリル(40ml)で希釈し、そして遠心分離した。その上澄み液を捨て、所望生成物を含有する残留ペレットを50%アセトニトリル水溶液(10ml)に溶解し、そして分離用逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た。MSの計算値(M+)1742.7;実測値(MH+)1743.6。
(化合物11の調製)
(式IIであって、ここで、R3は、−OHである;R5は、N−(ホスホノメチル)−アミノメチルである;R19は、水素である;そしてR20は、−CH2CH2−NH−(CH2)9CH3である)
水(40mL)中にて、(アミノメチル)ホスホン酸(3.88g、35mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.1ml、35mmol)を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、アセトニトリル(50ml)およびホルムアルデヒド(H2O中の37%溶液;0.42ml、5.6mmol)を添加した。約15分後、この反応混合物に、NVAN−デシルアミノエチルバンコマイシントリストリフルオロアセテート(10.0g、5.1mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.1ml、35mmol)を添加した。その反応物を室温で約18時間攪拌し、その時点で、そのpHを、20%TFAで、約7に調節し、真空中でアセトニトリルを除去し、その残留物を凍結乾燥した。得られた固形物を水(100mL)で倍散し、濾過により集め、真空中で乾燥し、そして分離用逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た。MSの計算値(M+)1756.6;実測値(MH+)1756.6。
(化合物12の調製)
(式IIであって、ここで、R3は、−OHである;R5は、N−(ホスホノメチル)−アミノメチルである;R19は、水素である;そしてR20は、−CH2CH2−S−(CH2)9CH3である)
水(5mL)中にて、(アミノメチル)ホスホン酸(0.295g、266mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.649ml、3.72mmol)を混ぜ合わせ、そして均一になるまで攪拌した。次いで、この反応混合物に、ホルムアルデヒド(H2O中の37%溶液;0.044ml、0.585mmol)およびアセトニトリル(5ml)を添加した。約15分後、この反応混合物に、NVAN−(2−デシルチオ)エチルバンコマイシンビストリフルオロアセテート(1g、0.53mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.649ml、3.72mmol)を添加した。その反応物を室温で約18時間攪拌し、その時点で、この反応混合物をACN(40ml)で希釈し、そして遠心分離した。その上澄み液を捨て、所望生成物を含有する残留ペレットを50%アセトニトリル水溶液(10ml)に溶解し、そして分離用逆相HPLCで精製して、表題化合物を得た。MSの計算値(M+)1772.7;実測値(MH+)1773.4。
(本発明の化合物を調製するのに有用な中間体の調製(式IIであって、ここで、R3は、−OHである;R5は、Hである;R19は、水素である;そしてR20は、4−(4−クロロフェニル)ベンジルである))
3リットルの三ッ口フラスコに、冷却器、窒素注入口およびオーバーヘッド機械攪拌装置を取り付ける。このフラスコに、窒素雰囲気下にて、微粉砕したA82846B酢酸塩(20.0g、1.21×10−5mol)およびメタノール(1000mL)を充填し、この攪拌混合物に、4’−クロロビフェニルカルボキシアルデヒド(2.88g、1.33×10−2mol、1.1当量)を添加した。最後に、シアノホウ水素化ナトリウム(0.84g、1.33×10−2mol、1.1当量)を添加し、続いて、メタノール(500mL)を添加した。得られた混合物を、還流状態(約65℃)まで加熱した。
(抗菌活性の測定)
(A.抗菌活性のインビトロ測定)
(1.最小発育阻止濃度(MICs)の測定)
菌株は、American Type Tissue Culture Collection(ATCC),Stanford University Hospital(SU),Kaiser Permanente Regional Laboratory in Berkeley(KPB),Massachusetts General Hospital(MGH),the Centers for Disease Control(CDC),the San Francisco Veterans’Administration Hospital(SFVA)またはthe University of
California San Francisco Hospital(UCSF)のいずれかから得た。バンコマイシン耐性腸球菌は、テイコプラニンに対するそれらの感受性に基づいて、Van AまたはVan Bの表現型であった。Van A、Van B、Van C1またはVan C2の遺伝子型のバンコマイシン耐性腸球菌は、Mayo Clinicから得た。
これらの細菌を殺すのに必要な時間を測定する実験は、Lorian,「Antibiotics in Laboratory Medicine」、4版、Williams and Wilkins(1991年)で記述されているように、行った。これらの実験は、通常、ブドウ球菌株および腸球菌株の両方を使用して、行った。
(1.マウスにおける急性耐容性研究)
これらの研究では、本発明の化合物を静脈内投与または皮下投与して、5〜15分間観察した。もし、悪影響がなかったなら、第二群のマウスにおいて、その用量を多くした。この用量の増加は、マウスの死亡が起こるまで続けるか、またはその用量を最大にした。一般に、投薬は、20mg/kgで開始し、最大耐量(MTD)に達するまで、1回ごとに、20mg/kgづつ増加させた。
マウスに、治療用量(一般に、約50mg/kg)で、本発明の化合物を静脈内投与または皮下投与した。分析用に尿および糞便を収集できるように、動物群を代謝ケージに入れた。色々な時点(10分、1時間および4時間)で、動物群(n=3)を殺した。心臓穿刺により血液を集め、以下の臓器を収集した−肺、肝臓、心臓、脳、腎臓および脾臓。組織を秤量し、HPLC分析用に準備した。これらの組織ホモジネートおよび流体をHPLC分析して、存在している試験化合物またはIiIの濃度を測定した。この試験化合物に変化することから生じる代謝産物もまた、この場合に測定した。
このモデルでは、マウス(1群あたり、N=5〜10匹のマウス)に、適当に病原性の菌株(最も一般的には、S.aureusまたはE.FaecalisまたはE.Faecium)を腹腔内投与した。この細菌を、ブタの胃粘素と合わせて、病原性を高めた。細菌用量(通常、105〜107)は、全てのマウスを3日間で死亡させるのに十分な用量であった。この細菌を投与して1時間後、本発明の化合物を、単一用量で、静脈内投与または皮下投与した。各用量を、5〜10匹のマウスの群に投与し、その用量は、典型的には、最大で約20mg/kgから最小で1mg/kg未満の範囲であった。各実験では、正対照(バンコマイシン感受性株と共にバンコマイシン)を投与した。それらの結果から、これらの動物の約50%を救う用量を計算した。
このモデルでは、適当に病原性の菌株(最も一般的には、S.aureusまたはE.FaecalisまたはE.Faecium、バンコマイシンに対して感受性または耐性)に対して、本発明の化合物の抗菌活性を評価した。マウスを、まず最初に、0日目〜2日目で、200mg/kgで、シクロホスファミドを投与することにより、好中球減少性にした。4日目に、それらに単一用量の細菌を筋肉内注射することにより、左前大腿で感染させた。これらのマウスに、次いで、この細菌を注射した1時間後、この試験化合物を投与し、後に色々な時点(通常、1時間、2.5時間、4時間および24時間)で、これらのマウスを殺し(1時点あたり3匹)、その大腿を切除し、ホモジナイズし、プレーティングによって、CFUs(コロニー形成単位)の数を測定した。血液中のCFUsを決定するために、血液もまたプレート化した。
本発明の化合物が血液から除かれる速度は、ラットまたはマウスのいずれかで決定できる。ラットでは、その試験動物に、頸静脈でカニューレ注入した。この試験化合物を、尾静脈注射によって投与し、色々な時点(通常、5分間、15分間、30分間、60分間および2時間、4時間、6時間および24時間)で、このカニューレから血液を引き出した。マウスでは、この試験化合物は、同様に、色々な時点で、尾静脈注射によって投与した。血液は、通常、心臓穿刺によって得た。残留している試験化合物の濃度は、HPLCで測定した。
(組織蓄積の測定)
(A.放射線標識した化合物を使用する組織分布)
本手順は、10mg/kgの静脈内注入に続いて、オスラットおよびメスラットの両方において、放射線標識した化合物の組織分布、排泄および代謝を検査するのに使用する。オスおよびメスのSDラット(1化合物あたり1性別あたりのn=2)に、静脈内注入(約2分間)によって、それぞれ、10mg/kg(400μCi/kg)および12.5mg/kg(100μCi/kg)で、3H標識した試験化合物を投薬する。この試験化合物を、2.5mg/mL溶液として、5%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンで処方する。24時間にわたって、尿および糞便をケードで収集する。投薬の24時間後、動物を殺し、組織を取り除く。酸化に続いて液体シンチレーション計数により、全放射活性について、血清、尿および組織を分析する。尿および選択した組織の試料を抽出し、そして潜在的な代謝物の存在について、放射活性流れ検出器を使って、逆相HPLCにより抽出し分析する。
本手順は、注入による単一用量投与に続いて、ラットにおける試験化合物の組織分布を評価するのに使用する。オスSDラット(用量群あたりのn=3)に、試験化合物50mg/kgを投薬する。2つの処方を使用する:30%のPEG
400および10%のスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン。24時間にわたって、尿試料をケージで収集する。血清の化学的性質および濃度を測定するために、血液試料を集める。組織学的な評価のために、肝臓および腎臓を取り除く。腎臓1個および肝臓の一部を、UV検出器を備えた逆相HPLCを使用して、濃度分析のためにホモジナイズする。尿および血清試料中の薬剤濃度は、LC−MS分析により、測定する。
本手順は、静脈注入による複数用量投与に続いて、ラットにおける試験化合物の潜在的な組織蓄積を評価するのに使用する。オスおよびメスSDラット(1用量群あたり1性別あたりn=4)に、7日間にわたって、1日あたり12.5mg/kg、25mg/kgおよび50mg/kgで、試験化合物を投薬する。最後の用量を投与したのに続いて、1日目で、動物を殺す(1用量群あたり1性別あたりn=3)。1用量群あたり1性別あたり1匹の動物は、回復動物として保持し、最後の用量を投与したのに続いて、7日目に殺す。この試験化合物を、5%ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたは1%スクロース/4.5%デキストロースで処方する。投薬後1日目および7日目に、尿試料をケージで収集する。血清の化学的性質および濃度を測定するために、血液試料を集める。組織学的な評価のために、肝臓および腎臓を取り除く。腎臓1個および肝臓の一部を、UV検出器を備えた逆相HPLCを使用して、濃度分析のためにホモジナイズする。尿および血清試料中の薬剤濃度は、LC−MS分析により、測定する。
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- 1個またはそれ以上のホスホノ基をそれぞれ含有する1個またはそれ以上の置換基で置換したグリコペプチド;またはその薬学的に受容可能な塩、または立体異性体、またはプロドラッグ。
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