CZ20023942A3 - Fosfonoderiváty glykopeptidů a způsob jejich použití pro léčbu infekčních onemocnění - Google Patents

Fosfonoderiváty glykopeptidů a způsob jejich použití pro léčbu infekčních onemocnění Download PDF

Info

Publication number
CZ20023942A3
CZ20023942A3 CZ20023942A CZ20023942A CZ20023942A3 CZ 20023942 A3 CZ20023942 A3 CZ 20023942A3 CZ 20023942 A CZ20023942 A CZ 20023942A CZ 20023942 A CZ20023942 A CZ 20023942A CZ 20023942 A3 CZ20023942 A3 CZ 20023942A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
group
glycopeptide
alkyl
groups
Prior art date
Application number
CZ20023942A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303672B6 (cs
Inventor
Michael R. Leadbetter
Martin S. Linsell
Original Assignee
Theravance, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance, Inc. filed Critical Theravance, Inc.
Publication of CZ20023942A3 publication Critical patent/CZ20023942A3/cs
Publication of CZ303672B6 publication Critical patent/CZ303672B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Fosfonoderiváty glykopeptidů a způsob jejich použití pro léčbu infekčních onemocnění
/Z ~ 3%^
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových antibiotik, kterými jsou fosfonoderiváty glykopeptidů a příbuzných sloučenin. Tento vynález se rovněž týká farmaceutických přípravků obsahujících tyto fosfonodederiváty glykopeptidů, způsobů použití těchto fosfonoderivátů glykopeptidů jako bakteriostatik a postupů a meziproduktů vhodných pro přípravu těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Tento vynález je rovněž předmětem prozatímní přihlášky vynálezu č. 60/213410, podané 22 června 2000, která je zde jako celek uvedena jako odkaz.
Některé glykopeptidy (např. dalbaheptidy) jsou známým typem antibiotik produkovaným různými mikroorganismy (viz Glykopeptid Antibiotics, editor R. Nagarajan, Marcel Dekker, lne. New York (1994)). Tyto složité polycyklické deriváty peptidů jsou bakteriostatiky velmi účinné proti většině grampozitivních baktérií. Přestože jsou glykopeptidy účinnými antibiotiky, nejsou používány při léčení infekčních onemocnění tak často jako jiné typy antibiotik, například semisyntetické peniciliny, cefalosporiny a linkomyciny, vzhledem k obavám vyvolávaným jejich toxickými účinky.
V poslední době se však u mnoha běžně používaných antibiotik vyvinula bakteriální resistence (viz J. E. Geraci a j., Mayo Clin. Proč., 58, 88-91 (1983); a M. Foldes, J. Antimicrob. Chemother., 11, 21-26, (1983)). Protože glykopeptidová antibiotika jsou často účinná proti těmto rezistentním kmenům bakterií, staly se glykopeptidy jako vankomycin léčivy, které jsou poslední možností při léčbě infekcí způsobených těmito mikroorganismy. V poslední době se však vyvinula odolnost různých mikroorganismů i k vankomycinu. Těmito mikroorganismy jsou například enterokoky rezistentní na vankomycin (VRE). Vzrůstají proto obavy týkající schopnosti účinné léčby bakteriálních infekcí v budoucnosti (viz Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, Infection Control Hospital Epidemiology,
17, 364-369 (1995); A. P. Johnson a j., Clinical Microbiology
Rev., 3, 280-291, (1990); G. M. Eliopoulos, European J. Clinical Microbiol, Infection Disease, 12, 409-412 (1993); a P. Courvalin, Antimicrob. Agents Chemother, 34, 2291-2296, (1990)).
Z dosavadního stavu techniky je známa řada derivátů vankomycinu a jiných glykopeptidů. Například viz patenty USA č. 4 639 433; 4 643 987; 497 802; 4 698 327; 5 591 714;
840 684; a 5 843 889. Jiné deriváty jsou uvedeny v dokumentech EP 0 802 199; EP 0 801 075; EP 0 667 353; WO 97/28812;
WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592, J. Tůn. Chem. Soc., 118, 13107-13108, (1996), J. Am. Chem. Soc., 119, 12041-12047 (1997), a J. Am. Chem. Soc., 116, 4573-4590, (1994).
Bez ohledu na shora uvedené výsledky dosavadního výzkumu existuje v současné době potřeba nových derivátů glykopeptidů, které by měly vysokou antibakteriální aktivitu a vyznačovaly by se zlepšenou bezpečností při použití pro léčení savců. Zvláště se projevuje potřeba derivátů glykopeptidů, které jsou účinné proti širokému spektru patogenních mikroorganismů včetně mikroorganismů rezistentních proti vankomycinu a které mají • · sníženou tendenci ke hromadění ve tkáních a/nebo sníženou nefrotoxicitu.
Podstata vynálezu
Stručný popis vynálezu
Postupy podle tohoto vynálezu jsou poskytovány nové fosfonoderiváty glykopeptidů vyznačující se vysokou antibakteriální aktivitou a zlepšenou bezpečností při použití pro léčení savců. Při použití pro léčení savců vykazují fosfonoderiváty glykopeptidů podle tohoto vynálezu neočekávaně sníženou tendenci ke hromadění ve tkáních a/nebo nefrotoxicitu.
Postupy podle tohoto vynálezu poskytují glykopeptidy substituované jedním nebo více (například 1,2 nebo 3) substituenty obsahujícími jednu nebo více (například 1,2 nebo 3) fosfonoskupin (-PO3H2) , nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, nebo stereoisomery, nebo prekurzory léčiv na bázi těchto látek. S výhodou jsou tyto glykopeptidové sloučeniny substituovány jedním nebo dvěma substituenty obsahujícími jednu nebo dvě fosfonoskupiny. Výhodněji jsou tyto glykopeptidové sloučeniny substituovány jedním substituentem obsahujícím jednu nebo dvě fosfonoskupiny, s výhodou pouze jednu fosfonoskupinu. Glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být rovněž substituovány jinými substituenty neobsahujícími fosfonoskupiny, pokud alespoň jeden z těchto substituentů obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin.
Podle jednoho preferovaného provedení tohoto vynálezu poskytuje tento vynález glykopeptidové sloučeniny substituované na uhlíkovém konci substituentem obsahujícím jednu nebo dvě fos4 • · · • · fonoskupiny (-PO3H2) , nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, nebo stereoisomery, nebo prekurzory léčiv na bázi těchto látek. S výhodou je substituent obsahující fosfonoskupinu vázán na karbonylovou skupinu na uhlíkovém konci amidovou vazbou, esterovou vazbou, nebo thioesterovou vazbou, výhodněji amiodovou vazbou. S výhodou obsahuje substituent obsahující fosfonoskupinu pouze jednu fosfonoskupinu. Zvláště preferovaný substituent obsahující fosfonoskupinu na uhlíkovém konci obsahuje fosfonomethylaminoskupinu, 3-fosfonopropyiaminoskupinu a 2-hydroxy-2-fosfonoethylaminoskupinu.
V jiném preferovaném provedení jsou postupem podle tohoto vynálezu poskytovány glykopeptidové sloučeniny substituované na resorcinovém cyklu substituentem obsahujícím jednu nebo dvě fosfonoskupiny (-PO3H2) nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, nebo stereoisomery, nebo prekurzory léčiv na bázi těchto látek. S výhodou je substituent obsahující fosfonoskupinu vázán na resorcinový cyklus přes atom dusíku aminomethylové skupiny. S výhodou obsahuje substituent obsahující fosfonoskupinu pouze jednu fosfonoskupinu. Zvláště preferovanými substituenty obsahujícími fosfonoskupinu na resorcinovém cyklu jsou N-(fosfonomethyl)aminomethyl, N-(2-hydroxy-2-fosfonoethyl)aminomethyl, N-karboxymethyl-N-(fosfonomethyl)aminomethyl, N, N-bis(fosfonomethyl)aminomethyl a N-(3-fosfonopropyl)aminomethyl. Podle dalšího preferovaného provedeni jsou postupy podle tohoto vynálezu poskytovány glykopeptidové sloučeniny substituované na uhlíkovém konci a na resorcinovém cyklu substituenty obsahujícími jednu nebo dvě fosfonoskupiny (PO3H2) , ; nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, nebo stereoisomery, nebo prekurzory léčiv na bázi těchto látek.
S výhodou obsahuje substituent obsahující fosfonoskupiny pouze jednu fosfonoskupinu.
Preferovanou sloučeninou podle tohoto vynálezu je glykopeptid obecného vzorce I:
• · ♦ ·
R« (I) kde:
skupina R1 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklické skupiny a Ra-Y-Rb-(Z) x; nebo R1 je sacharidová skupina, která může být substituován -Ra-Y-Rb-(Z) x, Rf, -C(O)Rf, nebo -C (0)-Ra-Y-Rb-(Z) x;
skupina R2 je vodík nebo sacharidová skupina, která může být substituována-R1-Y-Rb- (Z)x, Rf-C(0)Rf, nebo -C (0)-Ra-Y-Rb-(Z) x;
skupina R3 je -0Rc, -NRCRC, -O-Ra-Y-Rb-(Z) X-NRC-Ra-Y-Rb-(Z) x, -NRcRe nebo -0-Re; nebo R3 je substituent vázaný přes dusík, kyslík nebo síru, který obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin;
skupina R4 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, -Ra-Y-Rb-(Z) xC(O)Rd a sacharidové skupiny, která může být substituována -Ra-Y-Rb-(Z) x, Rf, -C(O)Rd, nebo -C (0)-Ra-Y-Rb-(Z) x, nebo R4 může být spojen s R5 a s atomy na které jsou tyto dvě skupiny vázány vytvářet tak heterocyklus, který může být substituován NRC-Ra-Y-Rb- (Z) x;
• *
• · skupina R5 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, halogenu, -CH (Rc)-NRCRC, -CH (Rc)-NRcRe, -CH (Rc)-NRC-Ra-YRb-(Z)X, -CH(Rc)-Rx, -CH(Rc)-NRc-Ra-C (=0)-Rz, a ze substituentu obsahujícího jednu nebo více fosfonoskupin;
skupina R6 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, -Ra-Y-Rb-(Z) x, -C(O)Rd a sacharidové skupiny, která může být substituována Ra-Y-Rb-(Z) x, Rf,-C(0)Rf, nebo -C (0) -Ra-Y-Rb- (Z) x, nebo R5 může být spojen s R6 a s atomy na který jsou tyto dvě skupiny vázány a vytvářet tak heterocyklus, který může být substituován NRC-Ra-Y-Rb- (Z)x;
skupina R7 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu,-Ra-Y-Rb- (Z)x/ a -C(O)Rd;
skupina R8 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklické skupiny;
skupina R9 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny;
skupina R10 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny; nebo R8 a R10 jsou navzájem spojeny za vzniku -Ar1-0-Ar2-, kde Ar1 a Ar2 jsou nezávisle na sobě arylen nebo heteroarylen;
• · » · · skupina R11 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny, nebo R10 a R11 jsou navzájem spolu s atomem uhlíku a s atomem dusíku, na které jsou vázány, spojeny za vzniku heterocyklů;
skupina R12 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklického zbytku, C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -C(NH)NRcRc, -Ra-Y-Rb(Z)x, a —C (0) —Ra—Y—Rb—(Z) x, nebo jsou R11 a R12 jsou navzájem spolu s atomy dusíku, na které jsou vázány, spojeny za vzniku heterocyklů;
skupina R13 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku nebo - OR14;
skupina R14 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, -C(0)Rd a sacharidové skupiny;
kterákoliv ze skupin Ra je nezávisle na sobě zvolena ze souboru skupin sestávajícího z alkylenu, substituovaného alkylenu, alkenylenu, substituovaného alkenylenu, alkinylenu a substituovaného alkinylenu;
kterákoliv ze skupin Rb je nezávisle na sobě zvolena ze souboru skupin sestávajícího z kovalentní vazby, alkylenu, substituovaného alkylenu, alkenylenu, substituovaného alkenylenu, alkinylenu a substituovaného alkinylenu, přičemž Rb není kovalentní vazba, je-li Z vodík;
kterákoliv ze skupin Rc je nezávisle na ostatních skupinách
Rc zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituova« · « · • * • ··· · ného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklického zbytku a -C(O)Rd;
kterákoliv ze skupin Rd je nezávisle na ostatních skupinách Rd zvolena ze souboru skupin sestávajícího z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny;
skupina Rc je sacharidová skupina;
kterákoliv ze skupin Rf je nezávisle na ostatních skupinách Rf zvolena z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu nebo heterocyklického zbytku;
skupina Rx je aminosaccharid vázaný na dusík nebo heterocyklus vázaný na dusík;
skupiny X1, X2 a X3 jsou nezávisle na ostatních skupinách X1, X2 a X3 zvoleny z vodíku nebo chloru;
kterákoliv ze skupin Y je nezávisle na ostatních skupinách Y zvolena ze souboru skupin sestávajícího z kyslíku, síry, -S-S-NRC-, -S(0)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRCSO2, -C(O)NRc-, -C(0)0-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(0) (0Rc)0~,
-P(0) (ORC)NRC--0P(0) (ORc)O-,-OP(O) (ORC)NRC -0C(0)0-, -NRcC(O)O-NRcC (O)NRC-, -OC(O)NRc-, -C(=0)-, a -NRCSO2NRC-;
kterákoliv ze skupin Z je nezávisle na ostatních skupinách Z zvolena z vodíku, arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, heteroarylu a heterocyklického zbytku;
n je 0,1 nebo 2; a x j e 1 nebo 2;
nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl, nebo stereoisomer, nebo prekurzor léčiva na bázi těchto látek;
za předpokladu, že alespoň jeden ze substituentů R3 a R5 ob9 sáhuje jednu nebo více fosfonoskupin.
Preferovanou sloučeninou podle tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I kde: R1 je skupina zvolená ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklického zbytku a -Ra- Y-Rb-(Z)X; nebo R1 je sacharidová skupina, která může být substituována -Ra-Y-Rb-(Z) x, Rf, -C(O)Rf, nebo -C (0)-Ra-Y-Rb-(Z) x; R2 je vodík nebo sacharidová skupina, která může být substituována -Ra-Y-Rb-(Z) x, Rf,-C(0)Rf, nebo -C (0)-Ra-Y-Rb-(Z) x; R3 je -0Rc, -NRCRC, -O-Ra-Y-Rb-(Z) x, -NRC-RaY-Rb-(Z)X, -NRcRe, nebo -0-Re; nebo R3 je substituent vázaný přes dusík, kyslík nebo síru, který obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin; R4 je zvolen ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, -Ra-Y-Rb(Z)x, -C(0)Rd a sacharidové skupiny, která může být substituována -Ra-Y-Rb- (Z)x, Rf, -C(0)Rf, nebo -C (0)-Ra-Y-Rb-(Z) x; R5 je zvolen ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, halogenu, CH (Rc)-NRCRC, -CH (Rc)-NRcRe, -CH (Rc) -NRC-Ra-Y-Rb- (Z) x, -CH(Rc)-Rx, -CH (Rc)-NRc-Ra-C (=0)-Rx, a substituentu, který obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin; R6 je zvolen ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, -Ra-Y-Rb-(Z) χ, -C(0)Rd a sacharidové skupiny, která může být substituována -NRC-Ra-Y-Rb- (Z) x, nebo R5 a R6 mohou být navzájem, spolu s atomy na které jsou vázány, vytvářet heterocyklus, který může být substituován -NRC-Ra-Y-Rb-(Z) x; skupina R7 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, -Ra-Y-Rb- (Z) x, a -C(0)Rd; skupina R8 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodí• · • · • · · · · · ku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny; skupina R9 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny; skupina R10 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny; nebo R8 a R10 jsou spojeny za vzniku -Ar1-0-Ar2-, kde Ar1 a Ar2 jsou nezávisle na sobě arylen nebo heteroarylen; skupina R11 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny, nebo R10 a R11 jsou navzájem spolu s atomem uhlíku a s atomem dusíku, na které jsou vázány, spojeny za vzniku heterocyklu; R12 je zvolen ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklického zbytku, -C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRcRc,
-C(O)ORd, -C(NH)NRcRc a -R1-Y-Rb- (Z) x, nebo R11 a R12 jsou navzájem, zároveň s atomy dusíku, na které jsou vázány, spojeny za vzniku heterocyklu; skupina R13 je zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku nebo -OR14; skupina R14 je zvolena z vodíku, -C(O)Rd a sacharidové skupiny; kterákoliv ze skupin Ra • · • ·
• · · · je nezávisle na sobě zvolena ze souboru skupin sestávajícího z alkylenu, substituovaného alkylenu, alkenylenu, substituovaného alkenylenu, alkinylenu a substituovaného alkinylenu; kterákoliv ze skupin Rb je nezávisle na sobě zvolena ze souboru skupin sestávajícího z kovalentní vazby, alkylenu, substituovaného alkylenu, alkenylenu, substituovaného alkenylenu, alkinylenu a substituovaného alkinylenu, přičemž Rb není kovalentní vazba, je-li Z je vodík; kterákoliv ze skupin Rc je nezávisle na sobě zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklického zbytku a C(O)Rd; kterákoliv ze skupin Rd je nezávisle na sobě zvolena ze souboru skupin sestávajícího z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklického zbytku; Re je sacharidová skupina; kterákoliv ze skupin Rf je nezávisle na sobě alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, nebo heterocyklický zbytek; Rx je aminosaccharid vázaný na dusík nebo heterocyklus vázaný na dusík; skupiny X1, X2 a X3 jsou nezávisle na ostatních skupinách X1, X2 a X3 zvoleny z vodíku nebo chloru; kterákoliv ze skupin Y je nezávisle na ostatních skupinách Y zvolena ze souboru skupin sestávajícího z kyslíku, síry, -S-S-, NRC-, ' —S (0)-, -SO2-, -NRcC(0)-, -OSO2- -0C(0)-, -NRcSO2-,~ C(0)NRc-, -C(0)0-, -S02NRc-, -SO2O-, -P(0) (0Rc)0-,
-P(0) (0Rc)NRc-, -0P(0) (ORc)O-,-OP(O) (0Rc)NRc-, -0C(0)0-,
-NRcC(0)0~, -NRcC (O)NRC-, -0C(0)NRc-, -C(=0)-, a -NRCSO2NRC-;
kterákoliv ze skupin Z je nezávisle na ostatních skupinách Z • · • · zvolena z vodíku, arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, heteroarylu a heterocyklického zbytku; n je 0, 1 nebo 2; a x je 1 nebo 2; nebo farmaceuticky akceptovatelné soli, nebo stereoisomery, nebo prekurzory léčiv na bázi shora uvedených látek; přičemž alespoň jeden substituent R3 a R5 obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin.
S výhodou je R1 sacharidová skupina, která může být substituována -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, nebo -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z} . Výhodněji je R1 sacharidová skupina substituovaná na dusíkovém atomu sacharidu -CH2CH2-NH-(CH2) 9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2) gCH3; -CH2CH2CH2CH2-NH- (CH2) 7CH3;-CH2CH2-NHSO2- (CH2) 9CH3; -CH2CH2-NHSO2(CH2)8CH3; -ch2ch2s-(ch2) 8ch3; -ch2ch2-s-(ch2) 9ch3; -ch2ch2-s(CH2)1oCH3; -ch2ch2ch2-s-(ch2) 9ch3; -ch2ch2ch2-s-(ch2) 10ch3; -CH2CH2CH2-S- (CH2) 3, -CH=CH-CH2) 4CH3 {trans); -CH2CH2CH2CH2-S(CH2)7CH3; -CH2CH2-S (O) - (CH2) 9CH3; -CH2CH2-S-(CH2) 6Ph; -CH2CH2-S(CH2) 8Ph; -CH2CH2CH2-S- (CH2) 8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4- [4- (CH3) 2CHCH2-] -Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4- (4-CF3Ph) -Ph; -CH2CH2-S-CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2-S (O) -CH2-4- (4-C1Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S (O) -CH2-4- (4Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4- (3, 4-di-Cl-PhCH2O-) -Ph; -CH2CH2NHSO2-CH2-4- [4- (4—Ph) -Ph] -Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4- (4-Cl-Ph) Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4- (Ph-C=C-) -Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-4- (4Cl-Ph)-Ph; nebo -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(naft-2-yl)-Ph. S výhodou je R1 rovněž sacharidová skupina substituovaná na dusíku sacharidu 4-(4-chlorfenyl)benzylovou skupinou nebo 4-(4-chlorbenzyloxy)benzylovou skupinou.
V preferovaném provedení je R1 sacharidová skupina obecného vzorce:
• · • ·
kde R15 je -Ra-Y-Rb-(Z) x, Rf, -C(O)Rf, nebo -C(O)-Ra- Y-Rb-(Z)X; a R16 je vodík nebo methyl.
S výhodou je R15 -CH2CH2-NH- (CH2) 9CH3; -CH2CH2CH2-NH- (CH2) gCH3; -CH2CH2CH2CH2-NH- (CH2) 7CH3; -CH2CH2-NHSO2- (CH2) 9CH3; -CH2CH2-NHSO2(CH2)8CH3; -CH2CH2S-(CH2) 8CH3; -CH2CH2-S-(CH2) 9CH3; -CH2CH2-S(CH2)ioCH3; -CH2CH2CH2-S- (CH2) 9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2) 10CH3; -CH2CH2CH2-S- (CH2) 3-CH=CH- (CH2) 4CH3 (trans) ; -CH2CH2CH2CH2-S(CH2)7CH3; -CH2CH2-S (O) - (CH2) 9CH3; -CH2CH2-S- (CH2) 6Ph; -CH2CH2-S(CH2) 8Ph; -CH2CH2CH2-S- (CH2) 8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4- [4- (CH3) 2CHCH2-] -Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4- (4-CF3Ph) -Ph; -CH2CH2-S-CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2-S (O) -CH2-4- (4-C1Ph) -Ph;-CH2CH2CH2-S-CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S (O) -CH2-4- (4Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4- (3,4-dí-Cl-PhCH2O-)-Ph; -CH2CH2NHSO2-CH2-4- [4- (4-Ph) -Ph] -Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4- (4-Cl-Ph) Ph;-CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4- (Ph-C=C-) -Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-4- (4-C1Ph)-Ph; nebo -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(naft-2-yl)-Ph. S výhodou může R15 být rovněž 4-(4-chlorfenyl)benzylová skupina nebo 4-(4chlorbenzyloxy)benzylová skupina.
R2 je s výhodou vodík.
R3 je s výhodou -ORC; -NRCRC; nebo substituent vázaný na atom dusíku kyslíku nebo síry obsahující jednu nebo dvě fosfonoskupiny, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl. Je-li R3 substituent obsahující fosfonoskupinu, je R3 s výhodou substituent vázaný na dusík obsahující jednu fosfonoskupinu, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl.. R3 je s výhodou skupina • · • * • · · · • · · · · · obecného vzorce -O-Ra-P(O) (OH) 2/ -S-Ra-P (0) (OH) 2, nebo -NRC-RaP(0)(OH)2. Výhodněji je R3 skupina obecného vzorce -NH-R2P(0)(OH)2, kde Ra má stejný význam, jak již bylo uvedeno,
V tomto vzorci je Ra s výhodou alkylenová skupina. Zvláště preferovanými substituenty R3 jsou fosfonomethylaminoskupina, 3-fosfonopropylaminoskupina a 2-hydroxy-2-fosfonoethylaminoskupina a podobné skupiny.
Neobsahuje-li R3 fosfonoskupinu, je touto skupinou s výhodou -OH; -NH-(CH2) 3-N (CH3) 2; N-(D-glukosamin) ; NHCH(CO2CH3)CH2CO2CH3; -NH(CH2)3- (morfolin-yl) ; -NH(CH2)3NH(CH2)2CH3; -NH(CH2-piperidin-l-yl) ; -NH(CH2)4NHC(N)NH2;
-NH (CH2) 2-N+ (CH3) 3; -NHCH(COOH) (CH2) 3NHC (N) NH2; -NH-[CH2CH2CH2-NH]3-H; -N[ (CH2) 3N(CH3) 2] 2; -NH (CH2) 3-imidazol-l-yl; -NHCH2-4pyridyl; -NH (CH2) 3CH3; -NH(CH2)2OH; -NH(CH2)5OH; -NH (CH2) 2OCH3; -NHCH2-tetrahydrofuran-2-yl; -N [ (CH2)2OH]2; -NH(CH2)2N[C(CH2)2OH]2; -NHCH2COOH; -NHCH(COOH)CH2OH;
-NH(CH2) 2COOH; N-(glukamin) ; -NH (CH2) 2COOH; —NH (CH2) 3SO3H;
-NHCH (COOH) (CH2) 2NH2; -NHCH (COOH) CH2NH2, -NHCH (COOH) CH2CO2 (CH2) 3N+ (CH3) 3; -NHCH (COOH) CH2CO2 (CH2) 2C (O) -N (CH3) 2 ;
-NHCH (COOH) CH2CO2 (CH2) 3-morfolin-4-yl;
NHCH (COOH) CH2CO2 (CH2) 20C (O) (CH3) 3 ; -NHCH (CH2COOH) C02 (CH2) 3N+(CH3)3; -NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2C(O)N(CH3)2; nebo -NHCH (CH2COOH) C02 (CH2) 3-morfolin-4-yl;
-NHCH (CH2COOH) C02 (CH2) 20C (O) C (CH3) 3; -NHCH (COOH) CH2CO2CH3 ;
-NHCH (CH2COOH) C02 (CH2) 2N (CH3) 2; -NHCH (COOH) CH2CO2CH2C (O) N (CH3) 2; -NHCH (CH2COOH) CO2CH2C (O) N (CH3) 2; -NHCH (CH2COOH) CO2CH3 ;
-NH (CH2) 3N (CH3) 2; -NHCH2CH2CO2CH3 ;
-NHCH [CH2CO2CH2C (O) N (CH3) 2] CO2CH2-C (O) -N (CH3) 2; -NHCH2CO2CH3;
-N-(methyl-3-amino-3-deoxyaminopyranosid); -N-(methyl-3-amino2,3,6-trideoxyhexopyranosid); -N-(2-amino-2-deoxy-6-(dihydrogenfosfát)glukopyranóza; -N-(2-amino-2-deoxyglukonová kyselina) ; -NH (CH2) 4COOH; -N-(N-CH3-D-glukamin) ; -NH (CH2) 6COOH; -0(Dglukóza); -NH (CH2) 30C (O) CH (NH2) CH3; -NH (CH2) 4CH (C (O)-HOOC• · • · pyrrolidin-l-yl)NHCH(COOH) -CH2CH2Ph (S,S isomer); -NH CH2CH2NH- (CH2) 9CH3; -NH(CH2)C(O)CH2C(O)N(CH3)2;
S výhodou jsou R4, Rs a R7 nezávisle na sobě zvoleny z vodíku nebo -C(O)Rd. Výhodněji, jsou všechny substituenty R4, R6 a R7 vodík.
R5 je vodík, -CH2-NHRc, -CH2-N RCRC; -CH2-NH-Ra-Y-Rb- (Z) x, nebo substituent obsahující jednu nebo dvě fosfonoskupiny. Obsahuje-li substituent R5 fosfonoskupinu, je R5 s výhodou skupina obecného vzorce -CH (R21)-N (Rc)-Ra-P (0) (0H)2 kde R21 je vodík nebo Rd, s výhodou vodík, a Ra, Rc, a Rd jsou skupiny uvedené shora. Je-li R5 substituent obsahující fosfonoskupinu, má tento substituent výhodněji obecný vzorec -CH2-NH-Ra-P (0) (0H)2, kde Ra má stejný význam, jak již bylo uvedeno. V tomto vzorci je Ra s výhodou alkylenová skupina; výhodněji alkylenová skupina obsahující 2 až 6 atomy uhlíku.
Zvláště preferovanými substituenty R5 jsou N-(fosfonomethyl)aminomethyl, N-(2-hydroxy-2-fosfonoethyl)aminomethyl, N-karboxymethyl-N-(2-fosfonoethyl)aminomethyl; Ν,Ν-bis(fosfonomethyl)aminomethyl, N-(3-fosfonopropyl)aminomethyl; a podobné látky.
Neobsahuje-li substituent R5 fosfonoskupinu, je tímto substituentem s výhodou vodík, -CH2-NHRc, -CH2N Rc Re nebo -CH2-NHRa- Y-Rb-(Z)X. Substituentem R5 může rovněž s výhodou být vodík; -CH2-N-(N-CH3-D-glukamin) ; -CH2-NH-CH2CH2-H-(CH2) 9CH3; -CH2NH-CH2CH2-NHC (0) - (CH2) 3COOH; -CH2-NH- (CH2) 9CH3;-CH2-NH-CH2CH2COOH; -CH2-NH-(CH2) 5-COOH; -CH2- (morfolinyl-4-yl) ; -CH2-NHCH2CH2-O-CH2CH2OH; -CH2-NH-CH2CH (OH) -CH2OH; -CH2-N [CH2CH2OH] 2; -CH2-NH- (CH2) 3-N(CH3) 2; -CH2-N[ (CH2) 3-N(CH3)2]2; -CH2-NH- (CH2) 4imidazol-l-yl) ; -CH2-NH- (CH2) 4- (morfolin-4-yl) ; -CH2-NH- (CH2) 4NHC(NH)NH2; -CH2-N-(2-amino-2-deoxyglukonová kyselina); -CH2NH-CH2CH2- (CH2) nCH3; -CH2-NH-CH (COOH) CH2COOH; -CH2-NH-CH2CH2NHSO2- (CH2) ?CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2- (CH2) 7CH3; -CH2-NH-CH2CH2NHSO2- (CH2) 8CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2- (CH2) 7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NH• ·
(CH2) 7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH; -CH2-NH-CH2CH2C (O) -N- (Dglukosamin); -CH2-NH-(6-oxo-[1,3]oxazinan-3-yl); -CH2-NHCH2CH2-S-(CH2) 7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2) 8CH3; -CH2-NH- CH2CH2-S(CH2) 9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S- (CH2) hCH3; -CH2-NH-CH2CH2-S- (CH2) 6Ph; -CH2-NH-CH2CH2-S- (CH2) 8Ph; -CH2-NH-CH2CH2-S- (CH2) i0Ph; -CH2~NHCH2CH2-S-CH2-(4-(4-CF3-Ph) Ph) ; -CH2-NH-CH2-CH2-NH-(CH2) nCH3; nebo -ch2-nh- (CH2) s-cooh.
R8 je s výhodou -CH2C(O)NH2, -CH2COOH, benzyl, 4-hydroxyfenyl nebo 3-chlor-4-hydroxyfenyl.
R9 je s výhodou vodík nebo alkyl.
R10 je s výhodou alkyl nebo substituovaný alkyl. Výhodněji je
R10 postranní řetězec v přírodě se vyskytující aminokyseliny, jako isobutyl.
R11 je s výhodou vodík nebo alkyl.
R12 je s výhodou vodík, alkyl, substituovaný alkyl nebo C(O)Rd. R12 může také s výhodou být vodík; -CH2COOH; -CH2[CH(OH) ] 5CH2OH; -CH2CH (OH) CH2OH; -CH2CH2NH2; -CH2C (O) OCH2CH3; CH2— (2-pyridyl) ; -CH2- [CH (OH) ] 4COOH; -CH2- (3-karboxyfenyl) ;
(R) -C (O) CH(NH2) <CH2) 4NH2; -C(O)Ph; -C (O) CH2NHC (O) CH3; £-CH2CH2-S(CH2) 3CH=CH (CH2) 4CH3; nebo -C(O)CH3.
X1 a X2 jsou s výhodou chlor.
X3 je s výhodou vodík.
Kterákoliv ze skupin Y je s výhodou nezávisle zvolena ze souboru skupin sestávajícího z kyslíku, síry, -S-S-, -NRC-, S (O)-, -so2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC (O)-, -NRCSO2-, -C(O)NRc-, 0(0)0-, -SO2NRC-, -SO2O-, -P(0) (ORC)O-; -P (O) (ORC)NRC;
-OP (O) (ORC)O- -00(0)0-, -NRcC (O) 0-, -NRcC (O) NRC-, -0C(0)NRc-, a -NRCSO2NRC-.
n je s výhodou O nebo 1, a výhodněji 1.
Jinou preferovanou sloučenina podle tohoto vynálezu je glykopeptid obecného vzorce II:
• · • · · « · *
R»
N-R20
(Π)
kde:
R19 je vodík;
R20 je -Ra-Y-Rb- (Z)x, Rf, -C(O)Rf, nebo -C (0) -Ra-Y-Rb- (Z) x; a
Ra, Y, Rb, Z, x, Rf, R3, a R5 mají shora uvedené významy nebo
preferované významy;
nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl, nebo stereoisomer, nebo prekurzor léčiva;
přičemž alespoň jeden ze substituentů R3 a R5 obsahuje jednu nebo více fo.sf onoskupin.
R20 je s výhodou -CH2CH2-NH-(CH2) 9CH3; -CH2CH2CH2-NH- (CH2) 8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH- (CH2)7CH3; -CH2CH2-SO2- (CH2) 9 (CH) 3; -ch2ch2-nhso2.(CH2)hCH3; -CH2CH2 -S- (CH2)sCH3; -CH2CH2 -S- (CH2) 9CH3 ; -CH2CH2 S- (CH2)ioCH3 ; -CH2CH2CH2-S-(CH2) 8CH3; -ch2ch2ch2-s-(CHz) 9ch3; -CH2CH2CH2-S- (CH2) 3-CH=CH- (CH2) 4CH3 (trans) ; -CH2CH2CH2CH2-S(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2) 6Ph; -CH2CH2-S(CH2) gPh; -CH2CH2CH2-S- (CHz) 8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4- {4- (CH3) 2CHCH2]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3) 2CHCH2-]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-, • » • ·
-4- (4-CFa-Ph) -Ph; -CH2CH2-S-CH2-4 (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2-S (O) -CH24-(4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2S (O) -CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4- (3, 4-di-Cl-PhCH2O-) Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4- [4- (4-Ph) -Ph] -Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4(4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4- (Ph-C=C-) -Ph; -CH2CH2CH2NHSO2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; nebo-CH2CH2CH2-NHS02-4- (naft-2-yl) -Ph. R20 je také s výhodou -4-(4-chlorfenyl)benzylová skupina nebo 4(4-chlorbenzyloxy)benzylová skupina.
Podle jiného preferovaného provedení jsou postupy podle tohoto vynálezu poskytovány sloučeniny obecného vzorce II, kde R19 je vodík; R20 je -CH2CH2NH-(CH2) 9CH3; R3 je -OH; a R5 je substituent obsahující fosfonoskupinu; nebo farmaceuticky akceptovatelné soli těchto látek.
Podle ještě jiného preferovaného provedení jsou postupy podle tohoto vynálezu poskytovány sloučeniny obecného vzorce II kde R19 je vodík; R20 je-Ra-Y-Rb-(Z) x Rf, -C(O)Rf, nebo -C(O)-RaY-Rb-(Z)X; R3 je -OH; a R5 je -CH2-NH-CH2-P (0) (OH) 2; nebo farmaceuticky akceptovatelné soli těchto látek.
Postupy podle tohoto vynálezu jsou rovněž poskytovány farmaceutické přípravky obsahující farmaceuticky akceptovatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu. Podle jednoho preferovaného provedení je tímto farmaceuticky akceptovatelným nosičem vodný roztok cyklodextrinu.
S výhodou je použitým cyklodextrinem hydroxypropyl-p-cyklodextrin nebo sulfobutylether β-cyklodextrinu.
Výhodněji je cyklodextrinem hydroxypropyl-p-cyklodextrin.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vysoce účinnými bakteriostatiky. Tento vynález tedy rovněž poskytuje způsob léčby infekčních onemocnění savců, spočívající v podávání terapeuticky účinného množství sloučenin podle tohoto vynálezu.
Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž způsoby přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu a příslušné meziprodukty. Tyto postupy přípravy a meziprodukty jsou popsány dále.
• ·
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití sloučenin podle tohoto vynálezu jako léčiv, jakož i použití těchto sloučenin při přípravě léčebných přípravků nebo léčiv pro léčbu infekčních onemocnění savců.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek pro léčení infekčních onemocnění, který jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy glykopeptidu, který je substituován na uhlíkovém konci substituentem obsahujícím jednu nebo více fosfonoskupin, spočívající v reakci odpovídajícího výchozího glykopeptidu, ve kterém je skupinou na uhlíkovém konci karboxyskupina, se vhodnou sloučeninou obsahující fosfonoskupinu.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy glykopeptidu podle tohoto vynálezu, který je substituován na resorcinovém cyklu substituentem obsahujícím jednu nebo více fosfonoskupin, spočívající v reakci odpovídajícího výchozího glykopeptidu s nesubstituovaným resorcinovým cyklem se vhodnou sloučeninou obsahující fosfonoskupinu. Je-li výchozí glykopeptid vankosamin substituovaný na aminoskupině, mohou tímto způsobem být rovněž připravovány výchozí glykopeptidy redukční alkylací odpovídajícího glykopeptidu, přičemž aminoskupina vankosaminu je odpovídajícím aminem.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy glykopeptidu podle tohoto vynálezu, který je substituován na uhlíkovém konci, spočívající v derivatizaci odpovídajícího výchozího glykopeptidu, ve kterém je skupinou na uhlíkovém konci karboxyskupina.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob pro přípravy glykopeptidu podle tohoto vynálezu, který je substituován na resorcinovém cyklu, spočívající v derivatizaci odpovídajícího výchozího glykopeptidu, ve kterém je není resorcinový cyklus nesubstituován (tj. substitucí vodíku).
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II, ve kterých R3 je -OH, R5 je -CH2-NH-RaP (O) (OH) 2, R19 je vodík a R20 je -Ra-Y-Rb-(Z) x nebo -Rf, a Ra, Rb, Rf, Y, Z a x jsou skupiny uvedené shora, nebo jejich solí. Tento způsob spočívá v (a) redukční alkylaci sloučenin obecného vzorce II nebo jejich soli, kde R3 je -OH a R5, R19 a R20 jsou vodík, , aldehydy obecného vzorce HC (O) -Ra'-Y-Rb- (Z) x nebo HC(O)Rf kde Ra ' a Rf odpovídají Ra a Rf obsahujícím o jednu -CH2- skupinu méně, za vzniku sloučenin obecného vzorce II, kde R3 je -OH, R5 a R19 jsou vodík a R20 je -Ra-Y-Rb-(Z)x nebo -Rf, nebo solí těchto sloučenin; a (b) reakci produktu získaného způsobem popsaným odstavci (a) s formaldehydem a H2N-Ra-P(O) (OH)2 za vzniku sloučenin obecného vzorce II, kde R3 je -OH, R5 je -CH2NH-Ra-P (O) (OH)2, R19 je vodík a R20 je -Ra-Y-Rb-(Z) x nebo -Rf, nebo jejich solí.
Preferovanými sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II kde R19 je vodík, uvedené v následující Tabulce I,.
Tabulka I. Preferované sloučeniny obecného vzorce II sloučenina R3 R5 R20
1 fogfonomethylanu.no H CH3 (CH2) 9nhch2ch2-
2 fosfonomethylamino H ch3 (ch2) 9och2ch2-
3 f o s f onomethy1amino H ch3 (CH2) 9sch2ch2-
4 fosfonomethylamino H CH3(CH2)i2-
5. · fosfonomethylamino H 4-(4-chlorfenyl)-benzyl
6 f o s f onome thy1amino H 2- (4-(4-chlorfenyl)benzylamino)ethyl
7 f o s f onome thy1amino H 4- (4'-chlorbifenyl)butyl
• · fosf onomethylamino
3-fosfonopropylamino
2-hydroxy-2fo s f onoe thylamino
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH
OH fosfonomethylamino
OH
5-(4'-chlorbifenyl)pentyl
CH3(CH2)9SCH2CH24-(4-chlorfenyl)-benzyl (fosfonomethyl)aminomethyl (fosfonomethyl)aminomethyl (fosfonomethyl)aminomethyl (fosfonomethyl)aminomethyl (fosfonomethyl)aminomethyl (fosfonomethyl)aminomethyl (fos fonome thyl)aminomethyl (fosfonomethyl)aminomethyl (fosfonomethyl)aminomethyl
CH3 (CH2) 9NHCH2CH2CH3(CH2)9SCH2CH2CH3 (CH2) 9OCH2CH2ch3 (CH2) 124-(4-chlorfenyl)benzyl
N-(2-hydroxy-2-phosphonoethyl)aminome thyl
N-(karboxymethyl)-N2-fosfonomethyl)aminomethyl
2-(4-(4-chlorfenyl)benzylamino)ethyl
4- (4 chlorbifenyl)butyl
5- (4 chlorbifenyl)pentyl
3-(4-(4chlorbenzyloxy)benz ylthio]propyl CH3 (CH2) 9SCH2CH2CH3 (CH2) 9sch2ch2N,N-bis(fosfonomethyl)aminomethyl
3-fosfonopropylaminomethyl
3-fosfonopropylaminomethyl
-CH2-N- (N-CH3-Dglukamin (fosf onome thyl)aminomethyl ch3(ch2)9nhch2ch2ch3 (ch2) 9sch2ch24- (4-chlorfenyl)benzyl
CH3 (CH2) 9nhch2ch2- (CH2) 3NH-SO2-4-(4chlorfenyl)fenyl • · • ·· • · • ·
Jinou preferovanou skupinou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou fosfonoderiváty glykopeptidového antibiotika A82846B (rovněž známého jako chlororienticin A oy LY264826). viz například R. Nagarajan a kol., J. Org. Chem., 54, 983-986 (1988); a N. Tsuji a kol., J. Antibiot., 41, 819-822 (1988). Struktura tohoto glykopeptidu je podobná vankomycinu s tím rozdílem, že A82846B obsahuje další aminocukr (tj. 4-epivankosamin vázaný v poloze R2 obecného vzorce I.) a dále obsahuje 4-epi-vankosamin namísto vankosaminu v disacharidové skupině vázané v poloze R1 obecného vzorce I. Preferovanou skupinou těchto sloučenin jsou N-alkylované deriváty A82846B, které jsou substituovány na uhlíkovém konci nebo na resorcinovém cyklu substituentem obsahujícím jednu nebo více (např. 1, 2,
3, 4, nebo 5) fosfonoskupin (-PO3H2); nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli. Preferovanou skupinou sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou deriváty A82846B, jsou sloučeniny substituované buď na uhlíkovém konci nebo na resorcinovém cyklu substituentem, který obsahuje jednu nebo více (např. 1, 2,
3, 4, nebo 5) fosfonoskupin (-PO3H2) . Jinou preferovanou skupinou sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou deriváty A82846B, jsou sloučeniny substituované na uhlíkovém konci a na resorcinovém cyklu substituenty obsahujícími jednu nebo více (např. 1, 2, 3, 4, nebo 5) fosfonoskupin (-PO3H2) . Jinou preferovanou skupinou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou fosfonoderiváty A82846B s 4-(4-chlorfenyl)benzylovou skupinou nebo s 4-(4-chlorbenzyloxy)benzylovou skupinou vázanou na aminoskupinu 4-epi-vankosaminu v disacharidové skupině. Sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou fosfonoderiváty A82846B, mohou být snadno být připraveny postupy popsanými v tomto dokumentu.
Bylo zjištěno, že fosfonosloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují při použití k léčení savců neočekávaně nízkou tendenci ke hromadění ve tkáních a/nebo nefrotoxicitu. Bez ohledu na teoretické úvahy lze předpokládat, že za fyziologických podmí23 ·· ···· nek fosfonoskupina zvyšuje celkový negativní náboj glykopeptidu a tím usnadňuje vylučování příslušné sloučeniny z organismu savců. Neočekávané zvýšení rychlosti vylučování u fosfonosloučenin podle tohoto vynálezu může být příčinou jejich snížené tendence ke hromadění ve tkáních a/nebo jejich snížené nefrotoxicity ve srovnání s odpovídajícími sloučeninami, které fosfonoskupinu neobsahují.
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález se týká nových sloučenin podle tohoto vynálezu, které jsou deriváty antibiotik na bázi glykopeptidů, obsahujících jeden nebo více substituentů, které obsahují jednu nebo více fosfonoskupin, jakož i přípravků obsahujících tyto sloučeniny a terapeutických postupů jejichž součástí je aplikace těchto sloučeniny. Není-li uvedeno jinak, mají termíny použité při popisu sloučenin, přípravků a způsobů podle tohoto vynálezu významy uvedené v následující kapitole.
Definice
Termín alkyl znamená jednovazný rozvětvený nebo nerozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek s výhodou s 1 až 40 atomy uhlíku, výhodněji s 1 až 10 atomy uhlíku a ještě výhodněji s 1 až 6 atomy uhlíku. Příkladem alkylů jsou skupiny jako methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-hexyl, ndecyl, tetradecyl a podobně.
Slovní spojení substituovaný alkyl znamená shora definovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 substituenty, s výhodou s 1 až substituenty a výhodněji s 1 až 3 substituenty, zvolenou ze souboru skupin sestávajícího z alkoxyskupin, substituovaných alkoxyskupin, cykloalkylů, substituovaných cykloalkylů, cyklo-
• · · « · · ·· *· • · • · • 9 • · φ · · · * · alkenylu, substituovaných cykloalkenylu, acylů, acylaminoskupin, acyloxyskupin, aminoskupin, substituovaných aminoskupin, aminoacylů, aminoacyloxyskupin, oxyaminoacylskupin, azidových skupin, kyanoskupin, halogenů, hydroxylů, ketoskupin, thioketoskupin, karboxyskupin, karboxyalkylů, thioaryloxyskupin, thioheterocykloaryloxyskupin, thioheterocyklooxyskupin, thioskupin, thioalkoxyskupin, substituovaných thioalkoxyskupin, arylů, aryloxyskupin, heteroarylů, heteroaryloxyskupin, heterocyklických zbytků, heterocyklooxyskupin, hydroxyaminoskupin, alkoxyaminoskupin, nitroskupin, skupin -SO-alkyl, skupin -S0substituovaný alkyl, skupin -SO-aryl, skupin -SO-heteroaryl, skupin -SO2-alkyl, skupin-S02-substituovaný alkyl, skupin-SO2aryl, skupin -SO3H, guanidinového zbytku, a skupin -S02heteroaryl.
Termín alkylen znamená dvojvaznou skupinu tvořenou rozvětveným nebo nerozvětveným nasyceným uhlovodíkovým řetězcem, s výhodou s 1 až 40 atomy uhlíku, výhodněji s 1 až 10 atomy uhlíku, nejvýhodněji s 1 až 6 atomy uhlíku. Příkladem alkylenů jsou skupiny jako methylen (—CH2—) , ethylen (-CH2CH2-) , isomery propylenu (např., -CH2CH2CH2- a -CH (CH3) CH2-) a podobně.
Slovní spojení substituovaný alkylen znamená shora definovanou alkylenovou skupinu s 1 až 5 substituenty, s výhodou s 1 až 3 substituenty, zvolenou ze souboru skupin sestávajícího z alkoxyskupin, substituovaných alkoxyskupin, cykloalkylu, substituovaných cykloalkylů, cykloalkenylů, substituovaných cykloalkenylů, acylů, acylaminoskupin, acyloxyskupin, aminoskupin, substituovaných aminoskupin, aminoacylů, aminoacyloxyskupin, oxyaminoacylů, azidových skupin, kyanoskupin, halogenů, hydroxylových skupin, karboxyskupin, karboxyalkylů, thioaryloxyskupin, thioheteroaryloxyskupin, thioheterocyklooxyskupin, thioskupin, thioalkoxyskupin, substituovaných thioalkoxyskupin, arylů, aryloxyskupin, heteroarylů, heteroaryloxyskupin, heterocyklických zbytků, heterocyklooxyskupin, hydroxyaminos25 kupin, alkoxyaminoskupin, nitroskupin, skupin -SO-alkyl, skupin -SO-substituovaný alkyl, skupin -SO-aryl, skupin -S0heteroaryl, skupin -SO2-alkyl, skupin -S02-substituovaný alkyl, skupin -SO2-aryl a skupin -S02-heteroaryl. Těmito substituovanými alkylenovými skupinami jsou rovněž skupiny, ve kterých dva substituenty na alkylenové skupině vytvářejí jednu nebo více skupin, kterými jsou cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl a aryl, heterocyklické nebo heteroarylové skupiny vytvářející alkylenovou skupinu. S výhodou tyto skupiny vytvořené splynutím menších skupin obsahují 1 až 3 tři kondenzované cykly. Slovní spojení substituovaný alkylen dále znamená alkylenové skupiny, ve kterých je 1 až 5 atomů uhlíku nahrazeno kyslíkem, sírou nebo skupinou -NR-, kde R je vodík nebo alkyl. Příklady substituovaných alkylenů jsou chlormethylen (-CH(Cl)-), aminoethylen (OH (NH2) CH2—) , isomery 2-karboxypropylenu (-CH2CH (CO2H) CH2-) , ethoxyethyl (~CH2CH2 O-CH2CH2~) a podobně.
Termín alkaryl znamená skupiny -alkylen-aryl a -substituovaný alkylen-aryl, přičemž alkylen, substituovaný alkylen a aryl jsou definovány jinde v tomto dokumentu . Příklady těchto alkarylových skupiny jsou benzyl, fenethyl a podobně.
Termín alkoxyskupina znamená skupiny alkyl-θ-, alkenyl-O-, cykloalkyl-O-, cykloalkenyl-Ο-, a alkinyl-Ο-, kde alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, a alkinyl jsou skupiny uvedené shora. Preferovanými alkoxyskupinami jsou skupiny alkyl-O-, kterými jsou například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, iso-propoxyskupina, n-butoxyskupina, terc-butoxyskupina, sec-butoxyskupina, n-pentoxyskupina, n-hexoxyskupina, 1,2-dimethylbutoxyskupina a podobně.
Slovní spojení termín substituovaná alkoxyskupina znamená substituovanou skupinu alkyl-θ-, substituovanou skupinu alkenyl-O-, substituovanou skupinu cykloalkyl-Ο-, substituovanou skupinu cykloalkenyl-Ο-, a substituovanou skupinu alkinyl-O-, ** ·· • · * , ♦ · · ♦ · · • · t ll · *· · přičemž substituovaný alkyl, substituovaný alkenyl, substituovaný cykloalkyl, substituovaný cykloalkenyl a substituovaný alkinyl jsou skupiny uvedené shora.
Termín alkylalkoxyskupina znamená skupiny -alkylen-Oalkyl, alkylen-O-substituovaný alkyl, substituovaný alkylen-Oalkyl a substituovaný alkylen-O-substituovaný alkyl, kde alkyl, substituovaný alkyl, alkylen a substituovaný alkylen jsou skupiny uvedené shora. Preferovanými alkylalkoxyskupinami jsou alkylen-O-alkyly, kterými jsou například methylenmethoxyskupina (-CH2OCH3) , ethylenmethoxyskupina (-CH2 CH2OCH3) , n-propyleniso-propoxyskupina (-CH2CH2CH2OCH (CH3) 2) , methylen-terc-butoxyskupina (-CH2-O-C (CH3) 3) a podobně.
Termín alkylthioalkoxyskupiny znamená skupiny -alkylen-Salkyl, alkylen-S-substituovaný alkyl, substituovaný alkylen-Salkyl a substituovaný alkylen-S-substituovaný alkyl, kde alkyl, substituovaný alkyl, alkylen a substituovaný alkylen jsou skupiny uvedené shora. Preferovanými alkylthioalkoxyskupinami jsou alkylen-S-alkyly, kterými jsou například, methylenthiomethoxyskupina (-CH2SCH3) , ethylenthiomethoxyskupina (-CH2CH2SCH3), n-propylen-íso-thiopropoxyskupina (-CH2CH2CH2SCH (CH3) 2) , methylen- terč-thiobutoxyskupina (-CH2SC (CH3) 3) a podobně.
Termín alkenyl znamená jednovazný rozvětvený nebo nerozvětvený nenasycený uhlovodíkový zbytek s výhodou se 2 až 40 atomy uhlíku, výhodněji se 2 až 10 atomy uhlíku a ještě výhodněji se 2 až 6 atomy uhlíku a s alespoň jedním, s výhodou s laž 6 dvojnými vazbami. Preferovanými alkenylovými skupinami jsou ethenyl (-CH=CH2), n-propenyl (-CH2CH=CH2) , iso-propenyl (-C (ČH) 3=CH2) a podobně.
Slovní spojení substituovaný alkenyl znamená alkenylovou skupinu uvedenou shora s 1 až 5 substituenty, s výhodou s 1 až substituenty, zvolenou ze souboru skupin sestávajícího z alkoxyskupiny, substituované alkoxyskupiny, cykloalkylu, substi27 • · · · · tuovaného cykloalkylů, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acylu, acylaminoskupiny, acyloxyskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxyskupiny, oxyaminoacylu, azidové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylskupiny, thioaryloxyskupiny, thioheteroaryloxyskupiny, thioheterocyklooxyskupiny, thioskupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiny, arylu, aryloxyskupiny, heteroarylu, heteroaryloxyskupiny, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, hydroxyaminoskupiny, alkoxyaminoskupiny, nitroskupiny, skupiny -SO-alkyl, skupiny -SO-substituovaný alkyl, skupiny -SO-aryl, skupiny -SO-heteroaryl, skupiny -S02alkyl, skupiny -S02-substituovaný alkyl, skupiny -SO2-aryl a skupiny -S02~heteroaryl.
Termín alkenylen znamená dvojvazný rozvětvený nebo nerozvětvený nenasycený uhlovodík s výhodou se 2 až 40 atomy uhlíku, výhodněji se 2 až 10 atomy uhlíku a ještě výhodněji se 2 až 6 atomy uhlíku alespoň s jednou a s výhodou s laž 6 dvojnými vazbami. Příkladem alkylenů jsou skupiny jako ethenylen (CH=CH-) , isomery propenylenu (např., -CH2CH=CH- a -C(CH3)=CH-) a podobně.
Slovní spojení substituovaný alkenylen znamená alkenylenovou skupinu definovanou shora s 1 až 5 substituenty, a s výhodou s 1 až 3 substituenty, zvolenou ze souboru skupin sestávajícího z alkoxyskupin, substituovaných alkoxyskupin, cykloalkylů, substituovaných cykloalkylů, cykloalkenylů, substituovaných cykloalkenylů, acylů, acylaminoskupin, acyloxyskupin, aminoskupin, substituovaných aminoskupin, aminoacylů, aminoacyloxyskupin, oxyaminoacylskupin, azidových skupin, kyanoskupin, halogenů, hydroxylů, karboxyskupin, karboxyalkylů, thioaryloxyskupin, thioheteroaryloxyskupin, thioheterocyklooxyskupin, thioskupin, thioalkoxyskupin, substituovaných thioalkoxyskupin, arylů, aryloxyskupin, heteroarylů, heteroaryloxysku28 pin, heterocyklických zbytků, heterocyklooxyskupin, hydroxyaminoskupin, alkoxyaminoskupin, nitroskupin, skupin -SO-alkyl, skupin -SO-substituovaný alkyl, skupin -SO-aryl, skupin -S0heteroaryl, skupin -SO2-alkyl, skupin -S02-substituovaný alkyl, skupin -SO2-aryl a skupin -S02-heteroaryl. Substituovanými alkenylenenovými skupinami jsou dále skupiny vytvořené spojením dvou substituentů na alkenylenové skupině za vzniku jedné nebo více cykloalkylskupin, substituovaných cykloalkylskupin, cykloalkenylskupin, substituovaných cykloalkenylskupin, arylů, heterocyklických skupin nebo heteroarylových skupin vázaných na alkenylenovou skupinu.
Termín alkinyl znamená jednovazný uhlovodíkový zbytek s výhodou s 2 až 40 atomy uhlíku, výhodněji s 2 až 20 atomy uhlíku a ještě výhodněji s 2 až 6 atomy uhlíku a s alespoň jednu, s výhodou s laž 6 trojnými vazbami. Preferovanými alkinylovými skupinami jsou ethinyl (-CSCH), propargyl (-CH2C=CH) a podobně.
Slovní spojení substituovaný alkinyl znamená shora definovanou alkinylovou skupinu s 1 až 5 substituenty, s výhodou s 1 až 3 substituenty, zvolenou ze souboru skupin sestávajícího z alkoxyskupin, substituovaných alkoxyskupin, cykloalkylů, substituovaných cykloalkylů, cykloalkenylů, substituovaných cykloalkenylů, acylu, acylaminoskupiny, acyloxyskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxyskupiny, oxyaminoacylové skupiny, azidové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, karboxyskupiny, karboxyalkylu, thioaryloxyskupiny, thioheteroaryloxyskupiny, thioheterocyklooxyskupiny, thioskupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiný, arylu, aryloxyskupiny, heteroarylu, heteroaryloxyskupiny, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, hydroxyaminoskupiny, alkoxyaminoskupiny, nitroskupiny, -skupiny SOalkyl, skupiny-SO-substituovaný alkyl, skupiny-SO-aryl, skupiny-SO-heteroaryl, skupiny-SO2-alkyl, skupiny -S02-substituovaný alkyl, skupiny -SO2-aryl a skupiny -S02-heteroaryl.
Termín alkinylen znamená dvojvaznou nenasycenopu uhlovodíkovou skupinu s výhodou s 2 až 40 atomy uhlíku, výhodněji s 2 až 10 atomy uhlíku a ještě výhodněji s 2 až 6 atomy uhlíku, obsahující alespoň jednu a s výhodou 1 až 6 trojných vazeb. Preferovanými alkinylenovými skupinami jsou ethinylen (-C=C-), propargylen (-CH2C = C-) a podobně.
Slovní spojení substituovaný alkinylen znamená alkinylenovou skupina definovanou shora s 1 až 5 substituenty, s výhodou s 1 až 3 substituenty, zvolenou ze souboru skupin sestávajícího z alkoxyskupiny, substituované alkoxyskupiny, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acylu, acylaminoskupiny, acyloxyskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxyskupiny, oxyaminoacylu, azidové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylskupiny, thioaryloxyskupiny, thioheteroaryloxyskupiny, thioheterocyklooxyskupiny, thioskupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiny, arylu, aryloxyskupiny, heteroarylu, heteroaryloxyskupiny, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, hydroxyaminoskupiny, alkoxyaminoskupiny, nitroskupiny, skupiny -SO-alkyl, skupiny -SOsubstituovaný alkyl, skupiny -SO-aryl, skupiny -SO-heteroaryl, skupiny -SO2-alkyl, skupiny -S02-substituovaný alkyl, skupiny SO2-aryl a skupiny -S02-heteroaryl.
Termín acyl znamená skupiny HC(O)-, alkyl-C(O)-, substituovaný alkyl-C(O)-, cykloalkyl-C(O)-, substituovaný cykloalkylC(O)-, cykloalkenyl-C(O)- , substituovaný cykloalkenyl-C(O)-, aryl-C(O)-, heteroaryl-C(O)- a heterocykl-C(O)- kde alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický zbytek jsou skupiny uvedené shora.
Termín acylamino nebo aminokarbonyl znamená skupinu -
• · · · •» ·· ··
30 - • · · • · · · w · · •« · · · · · • · · · • · · · · • · · ·
C(O)NRR, kde kterákoliv ze skupin R je nezávisle na sobě vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyklický zbytek nebo kde obě skupiny R jsou navzájem spojeny za vzniku heterocyklické skupiny (například morfolinové skupiny), přičemž alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický zbytek jsou skupiny uvedené shora.
Termín aminoacyl znamená skupinu -NRC(O)R, kde kterákoliv ze skupin R je nezávisle na sobě vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl, nebo heterocyklický zbytek, přičemž alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický zbytek skupiny jsou skupiny uvedené shora.
Termíny aminoacyloxyskupina nebo alkoxykarbonylaminoskupina znamenají skupinu -NRC(O)OR, ve které kterákoliv ze skupin R je nezávisle na sobě vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl, nebo heterocyklický zbytek, přičemž alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický zbytek jsou skupiny uvedené shora.
Termín acyloxy znamená skupiny alkyl-C(O)O-, substituovaný alkyl-C(O)0-, cykloalkyl-C(O)0-, substituovaný cykloalkylC(0)0-, aryl-C(0)0-, heteroaryl-C(0)0-, a heterockl-C(0)O-, přičemž alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, aryl, heteroaryl, a heterocyklické skupiny jsou skupiny uvedené shora.
Termín aryl znamená nenasycenou aromatickou karbocyklickou skupinu se 6 až 20 atomy s jedním cyklem (např., fenyl) nebo s více kondenzovanými (spojenými) cykly, přičemž alespoň jeden cyklus je aromatický (například naftyl, dihydrofenantrenyl, fluorenyl, nebo antryl). Preferovanými aryly jsou fenyl, naftyl á podobně.
Není-li při popisu arylového substituentu uvedeno jinak, mohou být tyto arylové skupiny substituovány jedním až pěti substituenty, s výhodou jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru skupin sestávajícího z acyloxyskupiny, hydroxyskupiny, thioskupiny, acylu, alkylu, alkoxyskupiny, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného alkylu, substituované alkoxyskupiny, substituovaného alkenylu, substituovaného alkinylu, substituovaného cykloalkylu, substituovaného cykloalkenylu, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylu, acylaminoskupiny, alkarylu, arylu, aryloxyskupiny, azidové skupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, nitroskupiny, heteroarylu, heteroaryloxyskupiny, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, aminoacyloxyskupiny, oxyacylaminoskupiny, sulfonamidové skupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiny, thioaryloxyskupiny, thioheteroaryloxyskupiny, skupiny -SO-alkyl, skupiny -S0substituovaný alkyl, skupiny-SO-aryl, skupiny -SO-heteroaryl, skupiny -SO2-alkyl, skupiny -S02-substituovaný alkyl, skupiny SO2-aryl, skupiny -S02-heteroaryl a trihalomethylové skupiny. Preferovanými substituenty arylů jsou alkyl, alkoxyskupina, halogen, kyanoskupina, nitroskupina, trihalomethylová skupina, a thioalkoxyskupina.
Termín aryloxyskupina znamená skupinu aryl-Ο-, přičemž arylovými skupinami jsou skupiny definované shora včetně substituovaných arylových skupin rovněž definovaných shora.
Termín arylen znamená dvojvaznou skupinu odvozenou z arylu (včetně substituovaných arylu), které byly definovány shora. Příkladem arylenů jsou 1,2-fenylen, 1,3-fenylen, 1,4-fenylen, 1,2-naftylen a podobně.
Termín aminoskupina znamená skupinu -NH2.
Termín substituovaná aminoskupina znamená skupinu -NRR, kde kterákoliv ze skupin R je nezávisle na druhé skupině R zvolena ze souboru skupin sestávajícího z vodíku, alkylu, substituovaného alkylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, arylu, heteroarylu a heterocyklických zbytků, přičemž žádná ze • · fc · · • · · · · · skupin R není vodík.
Termín aminokyselina znamená kteroukoliv z aminokyselin, které jsou přírodními látkami (například Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gin, Gly, His, Hyl, Hyp, He, Leu, Lys, Met, Phe,
Pro, Ser, Tr, Tip, Tyr, a Val) v D, L, nebo DL formě. Je známo, že aminokyseliny, které jsou přírodními látkami, mohou obsahovat v molekule postranní řetězce, kterými mohou být vodík (například v glycinu), alkyl (například v alaninu, valinu, leucinu, isoleucinu, prolinu), substituovaný alkyl (například v treoninu, šeřinu, methioninu, cysteinu, kyselině aspartové, asparaginu, kyselině glutamové, glutaminu, argininu a lysinu), alkaryl (například ve fenylalaninu a v tryptofanu), substituovaný arylalkyl (například v tyrosinu), a heteroarylalkyl (například v histidinu).
Termín karboxyskupina znamená skupinu -COOH.
Termín uhlíkový konec je ve vztahu ke glykopeptidům dobře známým odborným termínem. Například, v glykopeptidu obecného vzorce I, je uhlíkovým koncem poloha, na kterou je vázán substituent R3.
Slovní spojení dikarboxysubstituovaný alkyl znamená alkylovou skupinu substituovanou dvěma karboxyskupinami. Příklady takových skupin jsou -CH2 (COOH) CH2COOH a -CH2 (COOH) CH2COOH.
Termíny karboxyalkyl nebo alkoxykarbonyl znamenají skupiny -C(0)O-alkyl, -C(0)O-substituovaný alkyl, ”-C(0)0cykloalkyl, -C(O)O-substituovaný cykloalkyl, -C(0)0alkenyl, -C(O)O-substituovaný alkenyl, -C(0)0-alkinyl a -C(0)O-substituovaný alkinyl kde alkyl, substituovaný alkyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl a substituovaný alkinyl jsou skupiny definované shora.
Termín cykloalkyl znamená cyklické alkylové skupiny s 3 až atomy uhlíku s jedním cyklem nebo s více kondenzovanými cykly. Těmito cykloalkylovými skupinami jsou například skupiny s jedním cyklem jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklooktyl a podobně, nebo skupiny s více cykly jako adamantanyl a podobně.
Slovní spojení substituovaný cykloalkyl znamená cykloalkylová skupiny s jedním až pěti substituenty, s výhodou s jedním až třemi substituenty, zvolené ze souboru skupin sestávajícího z alkoxyskupiny, substituované alkoxyskupiny, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acylu, acylaminoskupiny, acyloxyskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylů, aminoacyloxyskupiny, oxyaminoacylů, azidové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxylu, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylů, thioaryloxyskupiny, thioheteroaryloxyskupiny, thioheterocyklooxyskupiny, thioskupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiny, arylu, aryloxyskupiny, heteroarylu, heteroaryloxyskupiny, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, hydroxyaminoskupiny, alkoxyaminoskupiny, nitroskupiny, skupiny -SO-alkyl, skupiny -SO-substituovaný alkyl, skupiny -SO-aryl, skupiny -SO-heteroaryl, skupiny -S02alkyl, skupiny -SO2-substituovaný alkyl, skupiny -SO2-aryl a skupiny -S02-heteroaryl.
Termín cykloalkenyl znamená cyklické alkenylové skupiny s 4 až 20 atomy uhlíku s jedním cyklem a alespoň s jednou vnitřní dvojnou vazbou. Příklady vhodných cykloalkenylových skupin jsou cyklobut-2-enyl, cyklopent-3-enyl, cyklookt-3-enyl a podobně .
Slovní spojení substituovaný cykloalkenyl znamená cykloalkenylové skupiny s jedním až pěti substituenty, s výhodou s jedním až třemi substituenty, zvolené ze souboru skupin sestávajícího z alkoxyskupiny, substituované alkoxyskupiny, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acylu, acylaminoskupiny, acyloxyskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylů, aminoa34 cyloxyskupiny, oxyaminoacylové skupiny, azidové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, thioaryloxyskupiny, thioheteroaryloxyskupiny, thioheterocyklooxyskupiny, thioskupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiny, arylu, aryloxyskupiny, heteroarylu, heteroaryloxyskupiny, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, hydroxyaminoskupiny, alkoxyaminoskupiny, nitroskupiny, skupiny -SO-alkyl, skupiny -SO-substituovaný alkyl, skupiny -SO-aryl, skupiny SO-heteroaryl, skupiny -SCh-alkyl, skupiny -S02-substituovaný alkyl, skupiny -SC>2-aryl a skupiny -S02-heteroaryl.
Termín halogen znamená fluor, chlor, brom a jod jako substituenty.
Termín haloalkyl znamená alkylové skupiny uvedené shora, substituované jedním až čtyřmi shora uvedenými halogeny, které mohou být tytéž nebo různé. Příklady haloalkylových skupiny jsou trifluormethyl, 3-fluordodecyl, 12,12,12-trifluordodecyl, 2-bromoktyl, 3-brom-6-chlorheptyl a podobně.
Termín heteroaryl znamená aromatickou skupinu s 1 až 15 atomy uhlíku a s 1 až 4 heteroatomy, kterými mohou být atom kyslíku, atom dusíku a atom síry alespoň v jednom cyklu (je-li struktura příslušné sloučeniny tvořena více než jedním cyklem) .
Není-li v popisu heteroarylového substituentu uvedeno jinak, mohou být tyto heteroarylové substituenty dále substituovány 1 až 5 skupinami, s výhodou 1 až 3 skupinami, zvolenými ze souboru skupin sestávajícího z acyloxyskupiny, hydroxyskupiny, thioskupiny, acylu, alkylu, alkoxyskupiny, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného alkylu, substituované alkoxyskupiny, substituovaného alkenylu, substituovaného alkinylu, substituovaného cykloalkylu, substituovaného cykloalkenylu, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylu, acylaminoskupiny, alkarylu, arylu, aryloxyskupiny, azidové « · · » * · i
skupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, nitroskupiny, heteroarylové skupiny, heteroaryloxyskupiny, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, aminoacyloxyskupiny, oxyacylaminoskupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiny, thioaryloxyskupiny, thioheteroaryloxyskupiny, skupiny -SO-alkyl, skupiny -SO-substituovaný alkyl, skupiny -SO-aryl, skupiny -SO-heteroaryl, skupiny -S02alkyl, skupiny -S02-substituovaný alkyl, skupiny -SO2-aryl, skupiny -S02~heteroaryl a trihalomethylové skupiny. Preferovanými substituenty arylů jsou alkyl, alkoxyskupina, halogen, kyanoskupina, nitroskupina, trihalomethylové skupina, a thioalkoxyskupina. Tyto heteroarylové skupiny mohou obsahovat jeden cyklus (například pyridyl nebo furyl) nebo více kondenzovaných cyklů (např. indolinyl nebo benzothienyl). Preferovanými heteroaryly jsou pyridyl, pyrrolyl a furyl.
Termín heteroarylalkyl znamená (heteroaryl)alkyl- kde heteroaryl a alkyl jsou skupiny definované shora. Příklady heteroarylalkylů jsou 2-pyridylmethyl a podobné skupiny.
Termín heteroaryloxy znamená skupinu heteroaryl-O-.
Termín heteroarylen znamená dvojvazné skupiny odvozené od heteroarylů (včetně substituovaných heteroarylů), které byly definovány shora, příklady těchto skupin jsou 2,6-pyridylen,
2,4-pyridylen, 1,2-chinolinylen, 1,8-chinolinylen, 1,4benzofuranylen, 2,5-pyridinylen, 2,5-indolenyl a podobně.
Termín heterocyklický zbytek znamená jednovaznou nasycenou nebo nenasycenou skupinu s jedním cyklem nebo s více kondenzovanými cykly, tvořenou 1 až 40 atomy uhlíku a 1 až 10 heteroatomy, s výhodou 1 až 4 heteroatomy, zvolenými ze skupiny tvořené dusíkem, sírou, fosforem, a/nebo kyslíkem uvnitř těchto cyklů.
Není-li v definici příslušného heterocyklického substituentu uvedeno jinak, může být tento substituent dále substituován 1 až 5, s výhodou 1 až 3 skupinami, zvolenými ze souboru skupin • · · · : : ι · ► · • ♦ · · • · · • · · • « · • « · · · · sestávajícího z alkoxyskupiny, substituované alkoxyskupiny, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, acylu, acylaminoskupiny, acyloxyskupiny, aminoskupiny, substituované aminoskupiny, aminoacylu, aminoacyloxyskupiny, oxyaminoacylu, azidové skupiny, kyanoskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, ketoskupiny, thioketoskupiny, karboxyskupiny, karboxyalkylu, thioaryloxyskupiny, thioheteroaryloxyskupiny, thioheterocyklooxyskupiny, thioskupiny, thioalkoxyskupiny, substituované thioalkoxyskupiny, arylu, aryloxyskupiny, heteroarylu, heteroaryloxyskupiny, heterocyklického zbytku, heterocyklooxyskupiny, hydroxyaminoskupiny, alkoxyaminoskupiny, nitroskupiny, skupiny -SO-alkyl, skupiny -SOsubstituovaný alkyl, skupiny -SO-aryl, skupiny -SO-heteroaryl, skupiny -SO2-alkyl, skupiny -S02-substituovaný alkyl, skupiny SO2-aryl, oxoskupiny (=0), a skupiny -S02-heteroaryl. Tyto heterocyklické skupiny mohou mít jeden cyklus nebo více kondenzovaných cyklů. Preferovanými heterocyklickými zbytky jsou morfolinyl, piperidinyl a podobně.
Příklady dusíkatých heterocyklických sloučenin a heteroarylu jsou pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, indolizin, isoindol, indol, indazol, purin, chinolizin, isochinolin, chinolin, ftalazin, naftylpyridin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, pteridin, karbazol, karbolin, fenantridin, akridin, fenantrolin, isothiazol, fenazin, isoxazol, fenoxazin, fenothiazin, imidazolidin, imidazolin, piperidin, piperazin, indolin, morfolin, piperidinyl, tetrahydrofuranyl a další sloučeniny jako N-alkoxyderiváty dusíkatých heterocyklických sloučenin.
Jiný typ heterocyklických sloučenin je znám jako korunové sloučeniny. Jedná se o speciální typ heterocyklických sloučenin s jednou nebo více strukturními jednotkami obecného vzorce [-(CH2-)aA-] kde a je rovno nebo vyšší než 2, a A je 0, N, S nebo P. Příklady korunových sloučenin jsou [-(CH2) 3-NH-]3, [37
( (CH2) 2—O4 — ( (CH2) 2-NH) 2] a podobně. Tyto korunové sloučeniny mohou mít 4 až 10 heteroatomů a 8 až 40 atomů uhlíku.
Termín heterocyklooxy znamená skupinu heterocyklický zbytek -O-.
Termín thioheterocyklooxy znamená skupinu heterocyklický zbytek -S-.
Termín dusíkový konec je ve vztahu ke glykopeptidům dobře znám. Tak například v glykopeptidu obecného vzorce II je dusíkovým koncem poloha, ve které je vázána skupina R19, nebo poloha, ve které je vázána skupina R20.
Termíny oxyacylamino nebo aminokarbonyloxy znamenají skupiny -OC(O)NRR, ve kterých kterákoliv ze skupin R je nezávisle na sobě vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl, nebo heterocyklický zbytek, přičemž alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklický zbytek jsou skupiny definované v předchozím textu.
Termín fosfono znamená skupinu -PO3H2.
Termín fosfonomethylamino znamená skupinu -NH-CH 2~
P (O) (0H)2.
Termín fosfonomethylaminomethyl znamená skupinu -CH2-NH-CH2P(0)(0H)2.
Slovní spojení prekurzor léčiva je dobře známým odborným termínem, který se vztahuje ke sloučeninám, které jsou přeměňovány na farmaceuticky aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu. Viz například Remington’s Farmaceutický Sciences, 1980, svazek 16, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 61 a 424 .
Termín resorcinový cyklus je ve vztahu ke glykopeptidům dobře znám. Tak například v glykopeptidu obecného vzorce I je resorcinový cyklus ten cyklus, na který je vázána skupina R5.
Slovní spojení sacharidová skupina znamená jednovazný zbytek oxidovaného, redukovaného nebo substituovaného sacharidu, kovalentně vázáný na glykopeptid nebo na jinou sloučeninu přes • 4 atom, který je součástí této sacharidové skupiny, s výhodou přes atom uhlíku aglykonu. Toto slovní spojení zahrnuje rovněž sacharidové skupiny obsahující aminoskupiny. Příklady příslušných sacharidů jsou hexózy jako D-glukóza, D-mannóza, D-xylóza, D-galaktóza, vankosamin, 3-desmethyl-vankosamin, 3-epivankosamin, 4-epi-vankosamin, akosamin, aktinosamin, daunosamin, 3-epi-daunosamin, ristosamin, D-glukamin, N-methyl-D-glukamin, kyselina D-glukuronová, N-acetyl-D-glukosamin, N-acetyl-D-galaktosamin, kyselina sialová, kyselina iduronová, Lfukóza, a podobně; pentózy jako D-ribóza nebo D-arabinóza; ketózy jako D-ribulóza nebo D-fruktóza; disacharidy jako 2-0-(aL-vankosaminyl)-β-D-glukopyranóza, 2-0-(3-desmemyl-a-L-vankosaminyl)-β-D-glukopyranóza, sacharóza, laktóza, nebo maltóza; deriváty jako acetaly, aminy, acylované, sulfatované a fosforylované cukry; oligosacharidy se dvěma až deseti sacharidovými jednotkami. Pro označení těchto sacharidů je používána obvyklá třípísmenová nomenklatura a tyto sacharidy mohou být buď v otevřené nebo s výhodou pyranózové formě.
Slovní spojení sacharidová skupina obsahující aminoskupinu znamená sacharidovou skupinu s aminosubstituentem. Příklady sacharidových skupin obsahujících aminoskupinu jsou L-vankosamin, 3-desmethyl-vankosamin, 3-epi-vankosamin, 4-epi-vankosamin, akosamin, aktinosamin, daunosamin, 3-epi-daunosamin, ristosamin, N-methyl-D-glukamin a podobně.
Slovní spojení cykloalkylová skupina vázaná na spirouhlík znamená cykloalkylovou skupinu vázánou na jiný cyklus atomem uhlíku společným pro oba cykly.
Termín stereoisomer je běžně používaným odborným termínem a znamená jinou sloučeninu s tímtéž vzorcem, jejíž atomy jsou jinak prostorově uspořádány, přičemž však atomy původní sloučeniny a tohoto jejího stereoisomeru jsou navzájem vázány stejným způsobem (příklady stereoisomerů jsou enantiomer, diastereomer, nebo geometrický isomer). Viz například, Morrison • · * · ·
and Boyde, Organic Chemistry, 4. vydání (1983), str. 123, Allyn a Bacon, lne., Boston, Mass.
Slovní spojení sulfonamidová skupina znamená skupinu obecného vzorce -SO2NRR, kde kterákoliv ze skupin R je nezávisle na druhé skupině R vodík, alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl, nebo heterocyklický zbytek, přičemž alkyl, substituovaný alkyl, aryl, heteroaryl a heterocyklické skupiny jsou skupiny definované v předchozím textu.
Termín thioskupina znamená skupinu -SH.
Termín thioalkoxyskupina znamená skupina -S-alkyl.
Slovní spojení substituovaná thioalkoxyskupina znamená skupinu -S-substituovaný alkyl.
Termín thioaryloxyskupina znamená skupinu aryl-S-, přičemž arylovou skupinou se rozumí skupina definovaná v předchozím textu včetně rovněž v předchozím textu definovaných substituovaných arylových skupin.
Termín thioheteroaryloxyskupina znamená skupinu heteroaryl-S- kde heteroarylová skupina je skupina definovaná v předchozím textu včetně rovněž v předchozím textu definovaných substituovaných heteroarylových skupin.
Slovní spojení deriváty thioetherů znamená glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahující thioetherové skupiny (-S-), sulfoxidové skupiny (-S0-) a suifoskupiny (—S02—) V souvislosti se shora uvedenými skupinami obsahujícími jednu nebo více substituentů se samozřejmě rozumí, že těmito substituenty nebo těmito kombinacemi substituentů nejsou takové substituenty nebo jejich kombinace, které jsou ze sférických důvodů nevhodné a/nebo synteticky nepřístupné. Sloučeninami podle tohoto vynálezu se rozumí všechny stereoisomery vznikajícími substitucí těchto sloučenin.
Termín cyklodextrin znamená cyklické sloučeniny se šesti nebo více α-D-glukopyranózovými jednotkami vázanými v poloze
1,4 α-vazbami podobně jako v amylóze. β-cyklodextrin nebo cyk• · · »
loheptaamylóza obsahuje sedm α-D-glukopyranózových jednotek. Termínem cyklodextrin se zde rovněž rozumí deriváty cyklodextrinu jako hydroxypropylderiváty a sulfobutyletherderiváty cyklodextrinů. Tyto deriváty jsou popsány například v patentech USA č. 4 727 064 a 5 376 645. Jedním z preferovaných cyklodextrinů je hydroxypropyl-p-cyklodextrin se stupněm substituce zjištěným metodou FTTR v rozmezí 4,1 až 5,1. Tento cyklodextrin je vyráběn firmou Cerestar (Hammond, Indiana, USA) pod obchodní značkou Cavitron™ 82003.
Termín glykopeptid znamená oligopeptidové (např. heptapeptidové) antibiotikum (dalbeheptid), jehož molekula je tvořena základní peptidovou strukturou s více cykly, a může být substituována sacharidovými skupinami jako je tomu u vankomycinu. Příklady glykopeptidů odpovídajících této definici je možno nalézt v publikaci Raymond C. Rao, Louise W. Crandall: Glykopeptides Classification, Occurrence, a Discovery, (Drugs and the Farmaceutical Sciences, sv. 63, editor Ramakrishnan Nagarajan, Marcel Dekker, lne.). Další příklady glykopeptidů jsou uvedeny v patentech USA č. 4 639 433; 4 643 987; 4 497 802;
698 327; 5 591 714; 5 840 684; a 5 843 889; v dokumentech EP 0 802 199; EP 0 801 075; EP 0 667 353; WO 97/28812;
WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; a v publikacích J. Tím. Chem. Soc., 118, 13107-13108 (1996); J. Am. Chem. Soc., 116,
4573-4590 (1994) . Příklady glykopeptidů jsou tyto látky označované A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850 Λ84575, AB-65, Aktaplanin, Aktinoidin, Ardacin, Avoparcin, Azureomycin, Balhimycin, Chlororientiein, Chlorpolysporin, Dekaplanin, fí-dimethylvankomycin, Eremomycin, Galakardín, Helvekardin, Izupeptin, Kibdelin, LL-AM374, Mannopeptin, MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, OA-7653, Orenticin, Parvodicin, Ristocetin, Ristomycin, Synmonicin, Teikoplanin, UK68597, UK-69542, UK-72051, Vankomycin a podobně. Termínem
41 - • · · · • « · • · · · ·· ·· ♦♦ • · · · • · « · «
« « · • · Λ · · · · • * · ·
glykopeptid, jak je používán v tomto dokumentu se rovněž rozumějí shora peptidy shora uvedeného typu, které neobsahují sacharidovou skupinu, tj. aglykonické glykopeptidy. Tak například je možno odstraněním disacharidové skupiny vázané na fenolické části vankomycin mírnou hydrolýzou získat aglykon vankomycinu. Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž glykopeptidy, na které jsou podobným způsobem jako u vankosaminu vázány jiné sacharidové zbytky, zvláště aminoglykosidy, .
Slovní spojení inertní organické rozpouštědlo nebo inertní rozpouštědlo nebo inertní zřeďovadlo znamená rozpouštědlo nebo zřeďovadlo, které je za reakčních podmínek, za kterých je používáno, v podstatě inertní. Příklady látek, které mohou být používány jako inertní rozpouštědla nebo zřeďovadla jsou benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran (THF), dimethylf ormamid (DMF), chloroform (CHC13), methylenchlorid (nebo dichlormethan nebo CH2CI2) , diethylether, ethylacetát, aceton, methylethylketon, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxan, pyridin a podobně. Není-li uvedeno jinak, jsou rozpouštědla používaná při postupech podle tohoto vynálezu inertní rozpouštědla.
Slovní spojení vázaný na dusík znamená skupinu nebo substituent, která je vázána na zbytek sloučeniny (např. sloučeniny obecného vzorce I) dusíkem obsaženým v této skupině nebo substituentu, Slovní spojení vázaný na kyslík znamená skupinu nebo substituent, která je vázána na zbytek sloučeniny (např. sloučeniny obecného vzorce I) kyslíkem obsaženým v této skupině. Slovní spojení vázaný na síru znamená skupinu nebo substituent, která je vázána na zbytek sloučeniny (např. sloučeniny obecného vzorce I) sírou obsaženou v této skupině.
Farmaceuticky akceptovatelná sůl je sůl, která zachovává biologické účinky a vlastnosti původní sloučeniny a není v dávkách používaných pro léčení biologicky ani jinak škodlivá. Sloučeniny podle tohoto jsou schopny vytvářet soli jak s kyselinami tak se zásadami, vzhledem k tomu, že v jejich molekule jsou přítomny jak aminoskupiny tak karboxyskupiny.
Farmaceuticky akceptovatelné soli sloučenin podle tohoto vynálezu s bázemi mohou být připravovány jak z anorganických tak z organických bází. Solemi připravovanými z anorganických bází jsou mimo jiné sodné, draselné, lithné, amonné, vápenaté a hořečnaté soli. Solemi organických bází jsou mimo jiné soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů včetně substituovaných aminů vyskytujících se jako přírodní látky, a cyklických aminů, kterými jsou například soli isopropylaminu, trimethylaminu, diethylaminu, triethylaminu, tripropylaminu, ethanolaminu, 2-dimethylaminoethanolu, trimethaminu, lysinu, argininu, histidinu, kofeinu, prokainu, hydrabaminu, cholinu, betainu, ethylendiaminu, glukosaminu, Nalkylglukaminu, theobrominu, purinů, piperazinu, piperidinu a N-ethylpiperidinu. Mohou být rovněž použity deriváty karboxylových kyselin vhodné pro použití při postupech podle tohoto vynálezu, například amidy karboxylových kyselin, karboxamidy, alkylkarboxamidy s nižšími alkyly, dialkylkarboxamidy s nižšími alkyly a podobně.
Farmaceuticky akceptovatelné soli sloučenin podle tohoto vynálezu s kyselinami mohou být připravovány z anorganických a organických kyselin. Soli odvozené od anorganických kyselin mohou být připravovány z kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny dusičné, kyseliny fosforečné a podobně. Soli odvozené z organických kyselin mohou být připraveny z kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny glykolové, kyseliny pyrohroznové, kyseliny šťavelové, kyseliny jablečné, kyseliny malonové, kyselina jantarové, kyselina maleinové, kyselina fumarové, kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyselina benzoové, kyseliny skořicové, kyseliny mandelové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny salicylové a podobně.
«
Sloučeniny podle tohoto vynálezu obvykle obsahují jeden střed chirality nebo více těchto středů. Proto jsou předmětem tohoto vynálezu racemické směsi, diasteromery, enantiomery a směsi s převahou jednoho nebo více steroisomerů. Předmět tohoto vynálezu definovaný patentovými nároky zahrnuje racemické formy sloučenin jakož i jednotlivé enantiomery a jejich neracemické směsi
Termín léčení, jako používán v tomto dokumentu, znamená léčbu onemocnění zvířat, zvláště savců a zvláště lidí spočívající v:
(i) prevenci onemocnění nebo chorobného stavů jedince, který může být náchylný k onemocnění, u kterého však zatím nebylo onemocnění zjištěno;
(ii) potlačení onemocnění nebo chorobného stavu, to jest zabránění rozvoji tohoto onemocnění nebo chorobného stavu; následném potlačení příznaků onemocnění nebo chorobného stavu, způsobení ústupu onemocnění nebo chorobného stavu a symptomů onemocnění.
Slovní spojení chorobný stav, léčený širokospektrým antibiotikem nebo infekční onemocnění používaná v tomto dokumentu se týkají všech onemocnění, u kterých je obecně indikována léčba širokospektrými antibiotiky, a těchto onemocnění, u kterých je doporučována léčba určitými antibiotiky podle tohoto vynálezu. Těmito onemocněními jsou mimo jiné onemocnění savců způsobená patogenními mikrororganismy, zvláště stafylokoky (citlivými na methicillinem případně rezistentními na methicillin), streptokoky (citlivými ne penicilín, případně rezistentními na penicilín), enterokoky (citlivými na vankomycin, případně rezistentními na vankomycin) a Clostridium difficile.
Slovní spojení terapeuticky účinné množství znamená množství dostačující k léčení shora uvedených onemocnění u savců.
Terapeuticky účinné množství závisí na jedinci postiženém onemocněním, na nemoci, kterou je postižen, na stupni rozvoje té0 >» • · · · to nemoci a na způsobu aplikace příslušné látky s léčivými účinky, a může být rutinním způsobem stanoveno odborníkem v dané oblasti.
Slovní spojení chránící skupina nebo blokující skupina znamená jakoukoli skupinu, která po navázání na hydroxylovou skupinu, thioskupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu nebo na jinou skupinu určité látky zabraňuje nežádoucím reakcím této skupiny a která může být následně odstraněna obvyklými chemickými nebo emzymatickými postupy, kterými opětně vzniká původní hydroxylová skupina, thioskupina, aminoskupina, karboxyskupina nebo jiná skupina. Konkrétní typ použité odstranitelné blokující skupiny není podstatný. Preferovanými odstranitelnými skupinami blokujícími hydroxyl jsou obvyklé substituenty jako allyl, benzyl, acetyl, chloracetyl, thiobenzyl, benzylidin, fenacyl, terc-butyl-difenylsilyl a jakékoliv jiné skupiny, které mohou být chemicky vázány na hydroxylovou skupinu a následně selektivně odstraněny chemickým nebo enzymatickým způsobem za mírných podmínek, přiměřených povaze příslušné sloučeniny. Chránící skupiny jsou podrobněji popsány v publikaci T.W. Greene, P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis 3. vyd., (1999), John Wiley a Sons, N.Y.
Preferovanými odstranitelnými skupinami vhodnými pro blokování aminoskupin jsou obvyklé substituenty jako terc-butyloxykarbonyl (t-BOC), benzyloxykarbonyl (CBZ), fluorenymethoxykarbonyl (FMOC), allyloxykarbonyl (ALOC) a podobně, které mohou být odstraněny za mírných podmínek, přiměřených povaze příslušné sloučeniny.
Preferovanými skupinami vhodnými pro chránění karboxyskupin jsou esterové skupiny jako methylesterová, ethylesterová, propylesterová, terc-butylesterová skupina a podobně, které mohou být odstraněny za mírných podmínek, přiměřených povaze příslušné sloučeniny.
Vankomycin je glykopeptidové antibiotikum následujícího • · • · » · · •β (**« ····♦·· vzorce :
Ν*80
V názvech vankomycinových derivátů znamená označení Nvan že substituent je kovalentně vázán na aminoskupinu vankosaminové části vankomycinu. Podobně znamená označení Nleu-, že substituent je kovalentně vázán na aminoskupinu leucinové části vankomycinu.
Obecné syntetické postupy
Glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připravovány ze snadno dostupných výchozích látek za použití dále uvedených obecných metod a postupů. Je třeba upozornit, že není-li uvedeno jinak, je v případech, kde jsou uvedeny typické nebo preferované podmínky postupu (tj. reakční teploty, doby, molární poměry reaktantů, rozpouštědla, tlaky, a podobně) , možno použít i jiné podmínky. Optimální reakční podmínky »· • ·
• · · · · mohou záviset na použitých reaktantech nebo rozpouštědlech, tyto podmínky však mohou být odborníkem v dané oblasti upraveny rutinním způsobem optimalizace reakčních podmínek.
Odborníkům v dané oblasti je dále zřejmé, že může být třeba použít obvyklé chránící skupiny, aby se zabránilo nežádoucím reakcím určitých funkčních skupin. Volba vhodné chránící skupinu pro určitou funkční skupinu, jakož i volba vhodných podmínek pro chránění funkčních skupin a sejmutí ochrany funkčních skupin jsou známy z dosavadního stavu techniky. Velký počet chránících skupin a způsobů jejich zavedení a odstranění je popsáno v publikaci T. W. Greene a G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. vyd., Wiley, New York, (1999), a v odkazech uvedených v této publikaci.
V následujícím reakčním schématu jsou součástí glykopeptidové sloučeniny znázorněné ve zjednodušené formě čtvercem G karboxylový konec označený [C], aminoskupina vankosaminu označená [V] , nesacharidový aminový konec (leucinová aminoskupina) označená [Ν], a případně resorcinolová skupina označená [R] :
ÍN] h3c
O
Θ [RJ NH2 M
Glykopeptidová sloučenina podle tohoto vynálezu, která je substituována na uhlíkovém konci substituentem obsahujícím jednu’nebo více (např.-l, 2,3,4, nebo 5) fosfonoskupin (PO3H2) , může být připravena reakcí příslušné glykopeptidové sloučeniny, ve které je skupinou tvořící uhlíkový konec karboxyskupina, se vhodnou sloučeninou obsahující fosfonoskupinu. Tak například glykopeptidová sloučenina, ve které je skupinou
obsahující uhlíkový konec karboxyskupina, muže být zregována s aminem, alkoholem, nebo thiolem obsahujícím fosfonoskupinu za vzniku příslušného amidu, esteru nebo thioesteru. Konkrétně může být glykopeptidová sloučenina obecného vzorce I, kde R je přes dusík vázaná skupina obsahující jednu nebo více fosfonoskupin, připravena reakcí odpovídající glykopeptidové sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je hydroxyskupiny s příslušným aminem obsahujícím fosfonoskupinu za vzniku sloučeniny reprezentované vzorcem I, kde R3 je přes dusík vázaná skupina obsahující jednu nebo více fosfonoskupin.
Glykopeptidová sloučenina podle tohoto vynálezu, substituovaná na uhlíkovém konci substituentem obsahujícím jednu nebo více (např. 1,2,3,4, nebo 5) fosfonoskupiny (-PO3H2) , ve které aminoskupina vankosaminu (V) je substituována, může být připravena, tak, že nejdříve se redukcí uvolní příslušná glykopeptidová sloučenina, ve které aminoskupinou vankosaminu (V) je nesubstituovaná aminoskupina (NH2) a následně se tato glykopeptidová sloučenina zreaguje s odpovídající sloučeninou obsahující fosfonoskupinu (například s aminem, alkoholem, nebo thiolem obsahujícím fosfonoskupinu).
V dále uvedeném příkladu je glykopeptidová sloučenina jako vankomycin, nejdříve podrobena redukční alkylaci touto reakcí:
redukční alkylace
OH kde A je Ra minus jeden atom uhlíku a Ra, Rb, Y, Z a x jsou skupiny uvedené shora. Tato reakce je obvykle prováděna tak, že se nejprve uvede do styku jeden ekvivalent glykopeptidu,
4« ·» « * · • · <
tj. vankomycinu, s nadbytkem, s výhodou s 1,1 až 1,3 ekvivalenty příslušného aldehydu v přítomnosti nadbytku, s výhodou 2,0 ekvivalentů, terciárního aminu jako diisopropylethyl-aminu (DIPEA) a podobně. Tato reakce se obvykle provádí v inertním zřeďovadle jako v DMF nebo ve směsi acetonitril/voda za teploty místnosti po dobu 0,25 až 2 hodiny tak dlouho, až dojde v podstatě k úplné tvorbě odpovídajícího iminu a/nebo hemiaminal je v podstatě úplná. Vzniklý imin a/nebo hemiaminal se obvykle neizoluje, ale podrobí se in šitu reakci s redukčním činidlem, například s kyanoborohydridem sodným, pyridinboranem a podobně, čímž se získá odpovídající amin. Tato reakce je s výhodou prováděna tak, že imin a/nebo hemiaminal za teploty místnosti v methanolu nebo ve směsi acetonitril/voda uvede do styku s nadbytkem, s výhodou se 3 ekvivalenty, kyseliny trifluoroctové a následně s 1 až 1,2 ekvivalenty redukčního činidla. Vzniklý alkylovaný produkt se snadno přečistí obvyklými postupy jako přesrážení a/nebo kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi. Při vzniku iminu a/nebo hemiaminalu v přítomnosti trialkylaminu, a následujícím okyselením kyselinou trifluoroctovou před reakcí s redukčním činidlem, se selektivita redukční alkylační reakce překvapivě výrazně zlepšuje, tj. redukční alkylace na aminoskupině sacharidu (např., vankosaminu) převládá nad redukční alkylaci na dusíkovém konci (např. na leucinylové skupině) v poměru alespoň 10:1, výhodněji 20:1.
Shora popsaný postup je výrazným zlepšením selektivní alkylace aminosacharidové skupiny glykopeptidového antibiotika ve srovnání s předchozími způsoby. Tento vynález tedy rovněž poskytuje způsob alkylace glykopeptidů obsahujícího aminoskupinu vázanou na sacharid, který spočívá v:
přípravě reakční směsi smísením aldehydu nebo ketonu, vhodné báze a glykopeptidů;
okyselení této reakční směs; a
Μφ ·>
I » a uvedení této reakční směsi do styku se vhodným redukčním činidlem, čímž se získá glykopeptid alkylovaný na aminoskupině sacharidu. S výhodou obsahuje tento glykopeptid vedle aminoskupiny vázané na sacharid alespoň jednu jinou aminoskupinu
Redukční alkylace na aminoskupině sacharidu s výhodou převládá nad redukční alkylací jiných aminoskupin glykopeptidu v poměru alespoň 10:1; výhodněji alespoň 15:1 nebo 20:1.
Redukční alkylace podle tohoto vynálezu je typicky prováděna v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo kombinace rozpouštědel, kterými jsou například, halogenovaný uhlovodík (např. methylenchlorid), nerozvětvený nebo rozvětvený ether (např. diethylether, tetrahydrofuran), aromatický uhlovodík (např. benzen nebo toluen), alkohol (methanol, ethanol, nebo isopropanol) , dimelhylsulfoxid (DMSO), N,N-dimethylformamid, acetonitril, voda, 1, 3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon, tetramethyl močovina, N,N-dimethylacetamid, diethylformamid (DMF), l-methyl-2-pyrrolidinon, tetramethylensulfoxid, glycerol, ethyl-acetát, isopropyl-acetát, N,Ndimethylpropylenmočovina (DMPU) nebo dioxan. S výhodou se alkylace provádí ve směsi acetonitril/voda, nebo DMF/methanol.
S výhodou se redukce (tj. působení redukčního činidla) provádí v přítomnosti protického rozpouštědlo jako například alkoholu (např. methanolu, ethanolu, propanolu, isopropanolu, nebo butanolu), vody a podobně.
Redukční alkylace podle tohoto vynálezu může být prováděna při jakékoliv vhodné teplotě od bodu tuhnutí do refluxní teploty reakční směsi. S výhodou se tato reakce provádí při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C, výhodněji v teplotním rozmezí 0 až 50 °C, nebo v rozmezí 20 až 30 °C.
Při popsané redukční alkylaci podle tohoto vynálezu může být použita jakákoliv vhodná báze. Vhodnými bázemi jsou terciární aminy (např. diisopropylethyl-amin, N-methylmorfolin nebo triethylamin) a podobně.
4 « - «· • 94 96 ··
» · • » • t · * « · •
• · « • * » »
• · • • · » · *
·· ···· ♦ P ·<♦*· » ·
Pro okyselení reakční směsi může být použity jakákoliv vhodná kyselina. Vhodnými kyselinami jsou karboxylové kyseliny (např. octová kyselina, trichloroctová kyselina, kyselina citrónová, kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová) , minerální kyseliny (např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná) a podobně. Preferovanou kyselinou je kyselina trifluoroctová.
Vhodná redukční činidla pro provádění redukčních alkylací podle tohoto vynálezu jsou známa z dosavadního stavu techniky. Při postupech podle tohoto vynálezu může být použito jakékoliv vhodné redukční činidlo za předpokladu, že je možno jej uvést do styku s funkčními skupinami přítomnými v glykopeptidu. Vhodnými redukčními činidly jsou kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid sodný, pyridinboran, borohydrid sodný a borohydrid zinečnatý. Redukce může být rovněž prováděna v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodného kovu (např. paladia nebo platiny) v přítomnosti zdroje vodíku (např. plynného vodíku nebo cyklohexadienu). Viz například, příručku Advanced Organíc Chemistry, 4. vyd., str. 899-900, John Wiley & Sons, New York (1992), .
Derivát glykopeptidu vzniklý redukční alkylací je potom podroben reakci s aminem obsahujícím fosfonoskupinu (R3-H) za vzniku amidové vazby.
Tato reakce je ilustrována následujícím schématem:
1. adice R3-H
2. odstraněni chránících skupin
Η— N 'N1
H kde R3 je substituent vázaný na dusík, obsahující jednu nebo
99
9 9 9 · · • · * · » · · ·· «··· •» » ·· 99 99 • » 9 · • 9 · * · • · · · « * * · · * f 9 9999 99 ···· více fosfonoskupin. Při provádění této reakce se amid připraví obvykle tak, že se derivát glykopeptidu uvede do styku s aminem v přítomnosti látky usnadňující reakci peptidu jako PyBOP nebo HOBT. Tato reakce se obvykle provádí v inertním zřeďovadle jako je DMF při teplotě v rozmezí 0 až 60°C po dobu 1 až 24 hodin, nebo tak dlouho, až je nebo tak dlouho, až je reakce ukončena. Následujícím odstraněním chránících skupin za použití obvyklých postupů a reakčních činidel se získá sloučenina podle tohoto vynálezu.
Je-li třeba, je možno shora popsanou adiční reakci provádět tak, že nejprve je získán amid, a následně se redukční alkylací a odstraněním chránících skupin připraví sloučenina podle tohoto vynálezu.
Glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být rovněž připraveny vícestupňovou reakcí, při které se prekurzor skupiny -Ra-Y-Rb-(Z) x nejprve váže na glykopeptid redukční alkylací a následně se použitím obvyklých postupů a činidel provede úprava takto navázaného prekurzoru za, za vzniku skupiny -Ra-Y-Rb-(Z)χ . Ve shora popsané redukční alkylaci, kterou se připravují α-substituované aminy, mohou být rovněž použity ketony.
Pro tuto redukční alkylaci může být použit jakýkoliv glykopeptid obsahující v molekule aminoskupinu. Tyto glykopeptidy jsou známy z dosavadního stavu techniky a jsou buď dostupné na trhu, nebo mohou být připraveny obvyklými postupy. Vhodné glykopeptidy jsou uvedeny například v patentech USA č
3 029 067 099; 3 051 338 786; 3 064 803 306; 3 122 928 571; 168; 4 3 952
7 69; 4 2 37; 4 233; 4 239 751
303' 64 6; 4 322 343; 4 378 34 8; 4 497 802; 4 504 467
542 018; 4 547 488; 4 548 925; 4 548 974; 4 552 701
558 008; 4 639 433; 4 643 987; 4 661 470; 4 694 069
698 327; 4 782 042; 4 914 187; 4 935 238; 4 946 941
994 555; 4 996 148; 5 187 082; 5 192 742; 5 312 738
• · • · · ·
451 570; 5 591 714; 5 721 208; 5 750 509; 5 840 684; a
843 889. S výhodou je glykopeptidem používaným v shora uvedených reakcích vankomycin.
Jak je znázorněno v následující schématu, může být aminoalkylový postranní řetězec obsahující fosfonoskupinu navázán na resorcinolovou skupinu glykopeptidu jako je vankomycin Mannichovou reakcí (v tomto schématu je pro větší zřetelnost uvedena struktura resorcinolové skupiny). Při této reakci spolu za základních podmínek interagují amin obecného vzorce NHRR' (kde jedna nebo obě skupiny R a R’ jsou skupiny obsahující jednu nebo více fosfonoskupin), a aldehyd (např. CH2O) , jako formalin (zdroj formaldehydu) s glykopeptidem za vzniku derivátu glykopeptidu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahující sulfoxid nebo sulfon mohou být připraveny z odpovídajících thiosloučenin za použití obvyklých reakčních činidel a postupů. Reakčními činidly vhodnými pro oxidaci thiosloučenin na sulfoxidy jsou například peroxid vodíku, peroxykyseliny jako kyselina 3-chlorperoxybenzoová (MCPBA), jodičnan sodný, chloritan sodný, chlornan sodný, chlornan vápenatý, chlornan terc-butylnatý a podobně. Pro přípravu chirálních sulfoxidů mohou být také použita chirální oxidačně-reakční činidla, (opticky aktivní reakční činidla). Tato opticky aktivní reakční činidla jsou zná• · • · · · · · ma z dosavadního stavu techniky a jsou popsána například v publikaci Kagen a kol., Synlett., 643- 650 (1990).
Aldehydy a ketony použité ve shora uvedené reaktivních alkylačních reakcích jsou rovněž známy z dosavadního stavu techniky a jsou buď dostupné na trhu nebo mohou být připraveny obvyklými postupy z dostupných výchozích látek za použití obvyklých reakčních činidel (viz například viz March, Advanced Organic Chemistry, 4. vyd., John Wiley & Sons, New York (1992), a citace v této publikaci).
Sloučeniny obsahující fosfonoskupiny (např. fosfonosubstituované aminy, alkoholy, nebo thioly) jsou buď dostupné na trhu nebo mohou být připraveny obvyklými postupy z dostupných výchozích látek za použití obvyklých reakčních činidel. Viz například, Jerry March, Advanced Organic Chemistry, , 4. vyd., str. 959 (1992), John Wiley a Sons, New York; a Frank R. Hartley (ed.) Chemistry of Organophosphorous Compounds, sv. 1-4, John Wiley a Sons, New York (1996). Aminomethylfosfonovou kyselinu vyrábí firma Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin .
Další podrobnosti a jiné způsoby přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu jsou popsány dále uvedených příkladech.
Farmaceutické přípravky
Předmětem tohoto vynálezu jsou rovněž farmaceutické přípravky obsahující nové glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu. Z glykopeptidových sloučenin, s výhodou ve formě farmaceuticky akceptovatelných solí, mohou být připravovány přípravky pro jejich orální nebo parenterální aplikaci při léčení nebo profylaxi infekčních onemocnění.
Glykopeptidové sloučeniny mohou být smíšeny s obvyklými farmaceutickými nosiči a excipienty a používány ve formě tablet, kapslí, tinktur, suspenzí, sirupů, oplatek a podobně. Tyto
54 - • · · · • · · · • · · « · · · · · · • « « · · · · • · · « *
* · · • · · · · · «4 · · ·
farmaceutické přípravky obsahují 0,1 až 90 hmotn.% aktivní sloučeniny, obvykle je obsah této aktivní sloučeniny 10 až 30 %. Součástí těchto farmaceutických přípravků mohou být běžné nosiče a excipienty, jako kukuřičný škrob nebo želatina, laktóza, sacharóza, mikrokrystalická celulóza, kaolin, mannitol, dikalciumfosfát, chlorid sodný, a kyselina alginová. Běžně používanými desintegrátory v přípravcích podle tohoto vynálezu jsou mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, sodná sůl kyseliny glykolové a kyselina alginová.
Kapalný přípravek je obecně suspenze nebo roztok aktivní sloučeniny nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli ve vhodném kapalném nosiči nebo nosičích, například v ethanolu, glycerolu, sorbitolu, v nevodném rozpouštědle jako v polyethylenglykolu, v olejích nebo ve vodě. Tyto suspenze nebo roztoky mohou obsahovat suspendační činidlo, solubilizační činidlo (například cyklodextrin), konzervační činidlo, povrchově aktivní látku, zvlhčovadlo a barvivo. Kapalný přípravek může být případně připravován z prásku.
Tak například může poskytovat prášek obsahující aktivní sloučeninu, suspendační činidlo, sacharózu a sladidlo po smíchání s vodou suspenzi. Z prášku obsahujícího aktivní složku, sacharózu a sladidlo může být připraven sirup.
Přípravek ve formě tablet může být připraven za použití jakéhokoliv vhodného farmaceutického nosiče běžně používaného pro přípravu pevných lékových forem. Příklady takových nosičů jsou stearát hořečnatý, škrob, laktóza, sacharóza, mikrokrystalická celulóza a pojivá, například polyvinylpyrrolidon. Tablety mohou také být potaženy barevným povlakem, nebo barva může být součástí nosiče (nosičů). Mimoto může být aktivní sloučenina obsažena v lékové formě pro kontrolované uvolňování léčiv jako tableta obsahující hydrofílní nebo hydrofobní matrici .
Přípravek ve formě kapslí může být připraven za použití běž• · • · ných enkapsulačních postupů, například uzavřením aktivní sloučeniny a excipientů do tvrdé želatinové kapsle. Rovněž mohou být připravovány polotekuté matrice smísením aktivní sloučeniny s vysokomolekulárním polyethylenglykolem a plněním této směsi do tvrdých želatinových kapslí; případně může být připraven roztok aktivní sloučeniny v polyethylenglykolů nebo její suspenze v poživatelném oleji, například v kapalném parafinu nebo ve frakcionovaném kokosovém oleji a tento roztok může být plněn do měkkých želatinových kapslí.
Pojivá tablet, která mohou být použita, jsou arabská guma, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon (Povidon), hydroxypropyl-methylcelulóza, sacharóza, škrob a ethylcelulóza. Jako lubrikanty mohou být použity stearát hořečnatý nebo stearáty jiných kovů, kyselina stearová, kapalné silikony, mastek, vosky, oleje a koloidní oxid křemičitý.
Mohou být použity i vonné látky jako máta peprná, libavkový olej, třešňová esence a podobně. Mohou rovněž být použita barviva, která zlepšují vzhled příslušné lékové formy a usnadňují její identifikaci.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, které jsou aktivní při parenterální aplikaci, mohou být rovněž součástí přípravků pro intramuskulární, intratekální nebo nitrožilní aplikace.
Typický přípravek pro intramuskulární nebo intratekální aplikaci sestává ze suspenze nebo roztoku aktivní složky v oleji, například v oleji z oříšků podzemnice olejně nebo v sezamovém oleji. Typický přípravek pro nitrožilní nebo intratékální aplikace sestává ze sterilního isotonického vodného roztoku obsahujícího například aktivní složku a dextrózu nebo chlorid sodný, nebo směs dextrózy a chloridu sodného. Jinými příklady jsou Ringerův isotonický roztok s laktózou, Ringerův isotonický roztok s laktózou a dextrózou, Normosol M s dextró56 zou, Isolyte E, acylovaný Ringerův isotonický roztok a podobně. Může být přidáno i další rozpouštědlo, například polyethylenglykol,· chelatační činidlo, například kyselina ethylendiamintetraoctová, solubilizační činidlo, například cyklodextrin; antioxidant, například disiřičitan sodný. Tento roztok může být případně lyofilizován a následně rekonstitutován vhodným rozpouštědlem bezprostředně před aplikací.
V preferovaném provedení jsou deriváty glykopeptidů podle tohoto vynálezu ve formě vodného roztoku obsahujícího cyklodextrin. V jiném preferovaném provedení jsou deriváty glykopeptidů ve formě přípravku, kterým je lyofilizovaný prášek obsahující cyklodextrin nebo ve formě sterilního prášku obsahujícího cyklodextrin. S výhodou je použitým cyklodextrinem hydroxypropyl-p-cyklodextrin nebo sulfobutyl ether β-cyklodextrinu, výhodněji je použitým cyklodextrinem hydroxypropylβ-cyklodextrin. Obvykle je cyklodextrin v roztoku pro injekce obsažen v koncentraci 1 až 25 hmotn.%, s výhodou, 2 až 10 hmotn.%, výhodněji 4 až 6 hmotn.%, vztaženo k celkové hmotnosti přípravku. Hmotnostní poměr cyklodextrinu k derivátu glykopeptidů je s výhodou 1:1 až 10:1.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, které jsou aktivní při rektální aplikaci, mohou být aplikovány ve formě čípků. Tyto čípky obvykle sestávají z aktivní složky a pojivá a/nebo lubrikátoru jako želatiny nebo kakaového másla nebo jiného rostlinného nebo syntetického vosku nebo tuku s nízkou teplotou tání.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli, které jsou aktivní při vnější aplikaci, mohou být aplikovány ve formě transdermálních přípravků nebo transdermálních lékových forem s kontrolovaným uvolňováním léčiva (náplastí). Součástí těchto přípravků mohou být například základní izolační vrstva, rezervoár aktivní sloučeniny, řídící membrána, ochranná folie a adhezivum. Tyto transdermál57 ní náplasti mohou být používány jako léková forma umožňující řízené kontinuální nebo diskontinuální uvolňování sloučenin podle tohoto vynálezu. Konstrukce a použití transdermálních náplastí pro uvolňování léčiv je známa z dosavadního stavu techniky. Viz např., patent USA č. 5 023 252, vydaný 11. června 1991. Tyto lékové formy mohou být konstruovány pro kontinuální dávkování léčiv, pro diskontinuální dávkování léčiv ve formě více jednotlivých dávek, nebo pro dávkování léčiv podle okamžité potřeby.
Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou účinné v širokém rozmezí dávek a jsou obecně aplikovány ve farmaceuticky účinných dávkách. Je však zřejmé, že konkrétní aplikované množství sloučeniny je určováno lékařem s ohledem na konkrétní okolnosti, kterými jsou chorobný stav, který má být léčen, použitý typ aplikace, použitá sloučenina a její relativní aktivita, věk, hmotnost a odezva příslušného pacienta, intenzita léčených symptomů a podobně.
Vhodné dávkování je obecně v rozmezí 0,01 až 100 mg/kg/den, s výhodou 0,1 až 50 mg/kg/den. Pro pacienta se hmotností 70 kg, bude tedy vhodnou dávkou 0,7 mg až 7 g na den, nebo s výhodou 7 mg až 3,5 g na den. Více preferovaným dávkováním je 500 mg až 2 g na den.
Jiné vhodné možnosti volby složení přípravků podle tohoto vynález mohou být nalezeny v příručce Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, (1985), Mace Publishing Company, Philadelphia, PA.
Dále jsou uvedeny ilustrativní příklady farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu.
Přípravek A
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku pro orální aplikace sloučenin podle tohoto vynálezu:
• ·
složky (mg) ··«· ···· · - 58 - : • · · · · · ···· ····«·· ·· obsah v jedné tabletě (mg)
aktivní sloučenina lyofilizovaná laktóza stearát hořečnatý 200 148 2
Shora uvedené složky se smísí a plní se do tvrdé želatinové
kapsle.
Přípravek B
Tento příklad ilustruje přípravu jiného typického farmaceu-
tického přípravku pro orální aplikace sloučenin podle tohoto
vynálezu
složky obsah v jedné tabletě (mg)
aktivní sloučenina kukuřičný škrob laktóza stearát hořečnatý 400 50 145 5
Shora uvedené složky se důkladně promísí a lisují se do tab-
lety.
Přípravek C
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického
přípravku pro orální aplikace sloučenin podle tohoto vynálezu. Připraví se suspenze pro perorální aplikaci s tímto složením • · · · složky aktivní sloučenina kyselina fumarová chlorid sodný methylparaben cukr sorbitol (70% roztok) Veegum K (Vanderbilt Co.) vonná látka barvivo destilovaná voda
1,0 g 0,5 g 2,0 g 0,1 g
25,5 g 12,85 g
1, 0 g 0,035 ml 0,5 mg zbytek do 100 ml
Přípravek D
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Byl připraven injikovatelný přípravek pufrovaný na hodnotu pH = 4 s tímto složením:
složky aktivní sloučenina roztok acetátu sodného (0,4M) HCI (IN) voda (destilovaná, sterilní)
0,2 g 2,0 ml množství pro dosažení pH=4 zbytek do 20 ml
Přípravek E
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku pro injikování podle tohoto vynálezu.
Rekonstituovaný roztok se připraví přidáním 20 ml sterilní vody k 1 g sloučeniny podle tohoto vynálezu. Před použitím se tento roztok zředí 200 ml isotonického roztoku, který je kompatibilní s použitou aktivní sloučeninou. Těmito kapalinami jsou buď 5 % roztok dextrózy, nebo 0,9 % roztok chloridu sodného, nebo směs 5 % roztoku dextrózy a 0,9 % roztoku chloridu sodného. Jinými možnosti jsou Ringerův isotonický roztok s iaktózou, směs Ringerova isotonického roztok a 5 % roztoku dextrózy, směs roztoku Normosol-M a 5 % roztoku dextrózy, Isolyte E, a acylovaný isotonický Ringerův roztok.
Přípravek F
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Byl připraven injikovatelný přípravek s tímto složením:
složky aktivní sloučenina hydroxypropyl-β-cyklodextrin 5% vodný roztok dextrózy(sterilní)
0,1 až 5,0 g 1 až 25 g zbytek dolOO ml
Po smíchání složek se pH nastaví na hodnotu 3,5 ± 0,5 za použití 0,5N HCI nebo 0,5N NaOH.
Přípravek G
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Připraví se zmražený roztok pro injikaci s tímto složením:
zmražený roztok aktivní sloučenina 250 mg až 1000 mg hydroxypropyl-p-cyklodextrin 250 mg až 10 g excipienty - např. dextróza 0 až 50 g voda pro injikaci 10 až 100 ml hmotnostní poměr hydroxypropyl-p-cyklodextrinu k aktivní sloučenině je obvykle 1:1 až 10:1
Postup přípravy: Hydroxypropyl-p-cyklodextrin a excipienty, jsou-li přítomny, se rozpustí v asi 80% celkového použitého množství vody pro injikování a přidá se a rozpustí se aktivní sloučenina. Přidáním jednomolárního roztoku hydroxidu sodného se nastaví pH na hodnotu 4,7 ± 0,3 a vodou pro injikování se upraví objem roztoku na 95 % konečného objemu. Je-li třeba zkontroluje se a nastaví se pH a přidáním vody pro injikování se objem upraví na konečnou hodnotu. Přípravek se potom za sterilních podmínek filtruje filtrem o velikosti ok 0,22 pm do sterilní ampule. Ampule se uzavře, zmrazí a skladuje ve zmraženém stavu.
Přípravek H
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Připraví se lyofilizovaný prášek o dále uvedeném složení, vhodný pro přípravu roztoku pro injikování:
lyofilizovaný prášek aktivní sloučenina hydroxypropyl-β-cyklodextrin excipienty - např. mannitol, sacharóza a/nebo laktóza pufrovací činidlo - např. citrát
250 mg až 1000 mg 250 mg až 10 g až 50 g až 500 mg hmotnostní poměr hydroxypropyl-p-cyklodextrinu k aktivní sloučenině je obvykle 1:1 až 10:1.
Postup přípravy: Hydroxypropyl-3-cyklodextrin a excipienty, jsou-li přítomny, se rozpustí v asi 60% celkového použitého množství vody pro injikování a přidá se a rozpustí se aktivní sloučenina. Přidáním jednomolárního roztoku hydroxidu sodného ae nastaví pH na hodnotu 4,5 až 5,0 a vodou pro injikování se upraví objem roztoku na 95 % konečného objemu. Je-li třeba, zkontroluje se a nastaví se pH a přidáním vody pro injikování se objem upraví na konečnou hodnotu. Přípravek se potom za sterilních podmínek filtruje filtrem o velikosti ok 0,22 pm do sterilní ampule a lyofilizuje se za použití vhodného lyofili• · · · začního postupu. Ampule se uzavře (případně pod dusíkem, nebo za sníženého tlaku), označí se a skladuje se za teploty místnosti nebo za snížené teploty.
Přípravek I
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Připraví se sterilní prášek s následujícím složením, určený pro přípravu roztoku pro injikaci:
sterilní prášek aktivní sloučenina 250 mg až 1000 mg hydroxypropyl-p-cyklodextrin 250 mg až 10 g excipienty dle potřeby hmotnostní poměr hydroxypropyl-p-cyklodextrinu k aktivní sloučenině je obvykle 1:1 až 10:1
Postup přípravy: Hydroxypropyl-p-cyklodextrin a aktivní sloučenina (and případně i excipienty) se vloží do vhodné sterilní nádoby, nádoba se uzavře (případně za sníženého tlaku nebo pod suchým dusíkem), označí a skladuje se při teplotě místnosti nebo za snížené teploty.
Aplikace přípravků Hal
Léčení nebo prevence infekčních onemocnění provádí zdravotnický personál s příslušnou kvalifikací nitrožilní aplikací shora uvedených farmaceutických přípravků. Před aplikací mohou být tyto přípravky rekonstituovány a/nebo zředěny zřeďovadlem jako je 5 % roztok dextrózy nebo sterilní isotonický roztok chloridu sodného dále uvedeným způsobem:
Typický postup: Lyofilizovaný přípravek H (obsahující například 1000 mg aktivní sloučeniny) se ve 100 ml infuzním vaku • ·
rekonstituuje přidáním 20 ml sterilní vody a následným zředěním takto získaného roztoku 80 ml sterilního fyziologického roztoku. Tento zředěný roztok se během 30 až 120 minut aplikuje nitrožilně.
Přípravek J
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku pro vnější aplikaci obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
složky obsah (g) aktivní sloučenina
Spán 60
Tween 60 minerální olej petrolatum methylparaben propylparaben
BHA(butylderivát hydroxyanisolu) voda
0,2 až 10 2 2 5
0, 15 0, 05 0,01 zbytek do 100
Všechny shora uvedené složky s výjimkou vody se smísí a za míchání se zahřejí na 60°C. Intenzivním mícháním za teploty 60°C a současným přidáním dostatečného množství vody se složky směsi emulzifikují a následně se doplní voda tak, že celkové množství směsi je 100 g.
Přípravek K
Tento příklad ilustruje přípravu typického farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu podle tohoto vynálezu.
Připraví se čípek o hmotnosti 2,5 g o tomto složení:
• · složky aktivní sloučenina 500 mg
Witepsol H-15* zbytek do 2,5 g (*triglyceridy nasycených mastných kyselina rostlinného původu; výrobek firmy Riches-Nelson, lne., New York,
N.Y. )
Preferovanou aktivní sloučeninou pro přípravu přípravků A až K je sloučenina 11, nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl (např. hydrochlorid).
Použití
Glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli jsou vhodné jako léčiva a vykazují biologickou aktivitu, včetně antibakteriální aktivity, což prokazují výsledky zkoušek uvedené v tomto dokumentu. Tyto zkoušky jsou známé odborníkům v příslušné oblasti, a jsou popsány v publikaci Lorian: Antibiotics in Laboratory Medicine, 4. vyd., Williams and Wilkins (1991).
Tento vynález v souvislosti s tím poskytuje způsoby léčby bakteriálních nebo infekčních onemocnění zvířat, zvláště těch onemocnění, která jsou způsobována grampositivními mikroorganismy. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné při léčbě infekčních onemocnění způsobovaných stafylokoky resistentními k methicilinu. Tyto sloučeniny jsou dále vhodné pro léčbu infekcí způsobovaných enterokoky, včetně enterokoky resistentními k vankomycinu (VRE). Příklady takových onemocnění jsou těžké stafylokokové infekce, jako endokarditis a septicemia vyvolávané stafylokoky. Léčená zvířata mohou být buď zvířata, u kterých existuje podezření, že jsou infikována, nebo zvířata která byla infikována shora uvedenými mikroorganismy. Způsob léčení obvykle spočívá v podání účinného množ65 ství sloučeniny podle tohoto vynálezu postiženému zvířeti.
Tento způsob léčení může být prováděn aplikací jedné nebo více dávek denně. Léčení může trvat delší dobu, například jeden až šest týdnů. Velikost jedné dávky nebo celková dávka závisí na takových faktorech jako je povaha a závažnost onemocnění, věk a celkový zdravotní stav pacienty, tolerance pacienta k příslušnému antibiotiku a druh mikroorganismů způsobujících onemocnění. S výhodou se sloučeniny podle tohoto vynálezu aplikují nitrožilně.
Bylo zjištěno, že vedle jiných vlastností se glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu vyznačují sníženou toxicitou pro savce. Tak například bylo nalezeno, že fosfonoderiváty podle tohoto vynálezu se ve srovnání s odpovídajícími sloučeninami, které neobsahují fosfoskupiny, sníženou měrou hromadí v játrech a/nebo ledvinách. Navíc se očekává že některé sloučeniny podle tohoto vynálezu mají sníženou nefrotoxicitu. Dále bylo zjištěno, že přídavek cyklodextrinových sloučenin k farmaceutickým přípravkům obsahujícím glykopeptidové sloučeniny podle tohoto vynálezu dále snižuje nefrotoxicitu glykopeptidových sloučenin a/nebo jejich akumulaci v orgánech při jejich použití pro léčení savců.
Účelem dále uvedených příkladů, týkajících se syntetických postupů a biologických vlastností, je ilustrace tohoto vynálezu, nikoli však jakékoliv omezení jeho předmětu.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení vynálezu mají dále uvedené zkratky významy uvedené v následujícím seznamu. Zkratky, které nejsou v tomto seznamu uvedeny, mají obecně přijaté vý·«
známy. Není-li uvedeno Celsia. jinak, jsou teploty uváděny ve stupnic
ACN acetonitril
BOC, Boc = terc-butoxykarbonyl
DIBAL-H diisobutylaluminiumhydrid
DDPEA diisopropylethyl-amin
DMF N,N-dimethyl-formamid
DMSO dimethyl-sulfoxid
ekviv. = ekvivalent
EtOAc ethyl-acetát
Fmoc = 9-fluorenyl-methoxykarbonyl
HOBT 1-hydroxybenzotriazol-hydrát
Me = methyl
MS hmotová spektroskopie (mass spectroscopy)
PyBOP benzotriazol-l-yl-oxy-tris(pyrrolidino)fosfonium-hexafluorfosfát
TEMPO 2,2,6,6-tetramethyl-piperidinyloxylový radikál
TFA trifiuoroctová kyselina
THF tetrahydrofuran
TLC,tle tenkovrstvá chromatografie (thin layer chromathography
Semihydrát hydrochloridu vankomycinu, použitý v následuj 1cích příkladech, byl zakoupen od firmy Alpharma, lne. Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Norsko). Ostatní činidla a reaktanty jsou byla zakoupeny u firmy Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201.
Obecný postup A - redukční alkylace vankomycinu
Ke směsi vankomycinu (1 ekviv.) a příslušného aldehydu (1,3 ekviv.) v DMF se přidá DIPE (2 ekviv.). Reakční směs se míchá ·· v · za teploty místnosti po dobu laž 2 hodiny a průběžně se analyzuje pomocí kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi.
K roztoku se přidá methanol a NaCNBH3 (1 ekviv.), a dále TFA (3 ekviv.). Reakční směs o teplotě místnosti se míchá další hodinu. Po ukončení reakce se methanol odstraní za sníženého tlaku a zbytek se vysráží do acetonitrilu. Filtrací se získá surový produkt, který se potom přečistí kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi. Je-li třeba, je při tomto postupu možno použít i jiná glykopeptidové antibiotika.
Obecný postup B - syntéza 2-(decylthio)acetaldehydu
V dusíkové atmosféře se k suspenzi uhličitanu draselného (27 g, 200 mmol) v acetonu (100 ml) byl přidá decyl bromid (10 ml, 50 mmol) a merkaptoethanol (4,4 ml, 63 mmol). Vzniklá suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 dnů a následně se vytřepává směsí voda - 80 % hexan/ethyl acetát. Organická fáze se vytřepe 2N hydroxidem sodným, suší se nad síranem hořečnatým a těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku za vzniku 2-(decylthio)ethanolu (10,2 g, 47 mmol) jako bezbarvé kapaliny, která je dále používána bez dalšího čištění.
V dusíkové atmosféře se směs 2-(decylthio)ethanolu (50 g,
230 mmol), NzW-diisopropylethyl-aminu (128 ml, 730 mmol) a methylenchloridu (400 ml) ochladí na -40 °C. K tomuto roztoku se během 15 minut přidá roztok komplexu oxidu sírového s pyridinem (116 g, 730 mmol) v dimethylsulfoxidu (600 ml) a methylenchloridu (200 ml). Získaná směs se míchá po dobu 15 minut při -40 °C, potom se přidá 600 ml ledové vody. Vzniklá směs se odstraní z chladicí lázně, přidá se 1 1 vody a ponechají se oddělit kapalné fáze. Organická fáze se vytřepe s 1 1 IN kyseliny chlorovodíkové a vysuší se nad síranem hořečnatým. Po odfiltrování se získá 600 ml kapaliny, do které se přidá 600 ml hexanu a tato směs se ponechá projít 200 ml oxidu křemičitého. Oxid křemičitý se extrahuje 100 ml 50% směsi methylenchlorid/hexan a potom 300 ml methylenchloridu. Kombinované organické fáze se zahustí za sníženého tlaku za vzniku 2(decylthio)acetaldehydu (48 g, 220 mmol) jako bezbarvé kapaliny, která se použije bez dalšího čištění.
Obecný postup C - syntéza Nvan-2-(decylthio) ethyl-vankomycinu
Postup A: V dusíkové atmosféře se hydrát hydrochloridu vankomycinu (1 g, 0,64 mmol) přidá k 2-(decylthio)acetaldehydu (139 mg, 1 0,64 mmol) v Nz N-dimethylf ormamidu (8 ml). Přidá se NzN-diisopropylethyl-amin (336 μΐ, 1,9 mmol) a suspenze se intenzivně míchá po dobu 2,5 hodin, během které se všechen vankomycin rozpustí. Přidá se pevný trihydrokyanoboritan sodný (60 mg, 1 0,96 mmol), dále methanol (5 ml) a kyselina trifluoroctová (250 μΐ, 3,2 mmol). Reakční směs se při teplotě místnosti míchá po dobu 55 minut a analyzuje se pomocí kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi. Reakční směs má toto složení stanovené pomocí UV-detektoru při 280 nm:
eluční doba (min.) plocha (%) produkt
2,0 29 vankomycin
3,1 50 Nvan-2-(decylthio)ethyl-vankomycin
3,2 2 -
3, 3 7 Nleu-2- (decylthio) ethyl-vankomycin
3,9 13 Nvan, Nleu bis- [2- (decylthio) ethyl] -vankomycin
4,0 0,5 —
Postup Β: V dusíkové atmosféře se k roztoku 2(decylthio)acetaldehydu (surový, 48 g, 220 mmol) v N,Ndimethylformamidu (1,4 1) přidá pevný hydrát hydrochloridu vankomycinu (173 g, 110 mmol) a dále NzN-diisopropylethyl-amin (58 ml, 330 mmol). Vzniklá suspenze se intenzivně míchá při • · • ·
teplotě místnosti po dobu 2 hodin, během které se všechen vankomycin zcela rozpustí, potom se přidá kyselina trifluoroctové (53 ml, 690 mmol). Roztok se dále míchá po dobu 90 minut, potom se přidá pevný trihydrokyanoboritan sodný (10,5 g,
170 mmol) a dále methanol (800 ml). Po uplynutí tří hodin se reakční směs analyzuje kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi. Reakční směs má toto složení stanovené pomocí UVdetektoru při 280 nm:
eluční doba (min.) plocha (%) produkt
2,0 15 vankomycin
3,2 77 Nvan-2- (decylthio) ethyl-vankomycin
3, 3 3 -
3,4 0, 5 Nleu-2-(decylthio)ethyl-vankomycin
4,0 0, 8 Nvan,Nleu bis- [2- (decylthio) ethyl] -vankomycin
4,1 4 —
V obou shora uvedených postupech se dál postupuje tak, že se reakční směs nalije do vody (7 1), čímž vznikne mírně zakalený roztok. Po upravení pH tohoto roztoku přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnotu 5 vznik se vysráží bílá sraženina. Tato sraženina se odfiltruje, extrahuje vodou a octanem ethylnatým a suší se za sníženého tlaku, čímž se získá Nvan-2-(decylthio) ethyl vankomycin, který se použije bez dalšího čištění.
Postup C: K roztoku hydrochloridu vankomycinu (3,0 g,
2,1 mmol) v ACN/H2O (1:1,30 ml) se při 25 °C přidá diisopropylethyl-aminu (0,54 g, 0,72 ml, 4,2 mmol) a 2(decylthio)acetaldehydu (0,91 g, 4,2 mmol). Po 30 min se do reakční směsi přidá TFA (1,92 g, 1,29 ml, 16,8 mmol), dále NaCNBH3 (0,132 g, 2,1 mmol). Po 5 až 10 minutách se surový Nvan-2-(decylthio) ethyl vankomycin vysráží do acetonitrilu (300 ml).
Příklad 1
Příprava sloučeniny 3 (vzorec II kde R3 je N-(fosfonomethyl)aminoskupina; R5 je vodík; R19 je vodík, a R20 je skupina -CH2CH2-S- (CH2) 9CH3
Bistrifluoracetát Nvan- (2-decylthio) ethyl vankomycin (1 g, 0,53 mmol) a diisopropylethyl-amin (0,23 ml, 1,33 mmol) byly smíšeny v DMF (10 ml) a tato směs byla míchána tak dlouho, až byla homogenní. Do této reakční směsi byly potom přidány HOBt (0,080 g, 0,58 mmol) a PYBOP (0,300 g, 0,58 mmol). Po 5 až 10 minutách byl přidán homogenní roztok ve vodě (3 ml), obsahující kyselinu aminomethylfosfonovou (0,060 g, 0,53 mmol) a diisopropylethyl-amin (0,23 ml, 1,33 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti a průběžně analyzována pomocí MS. Po proběhnutí reakce byla reakční směs zředěna acetonitrilem (40 ml) a odstředěna. Kapalina nad odstředěnou pevnou látkou byla odstraněna a zbývající pevný produkt obsahující syntetizovanou látku byl rozpuštěn v 50% vodném acetonitrilu (10 ml) a přečištěn preparativní kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi, čímž byla získána shora uvedená sloučenina 3. MS: vypočteno (M+) 1742,7, nalezeno (MH+) 1743,6.
Příklad 2
Příprava sloučeniny 11 (vzorec II kde R3 je -OH; R5 N(fosfonomethyl) aminomethyl; R19 je vodík, a R20 je -CH2CH2-NH(CH2) 9CH3)
Kyselina aminomethylfosfonová (3,88 g, 35 mmol) a diisopropylethyl-amin (6,1 ml, 35 mmol) byly smíšeny ve vodě (40 ml) a míchány až směs byla homogenní. Potom byly k této reakční smě• ·
- 71 • · si přidány acetonitril (50 ml) a formaldehyd (37% roztok v H20; 0,42 ml, 05,6 mmol). Po přibližně 15 minutách byly přidány tristrifluoracetát Nvan-decylaminoethyl-vankomycinu (10,0 g, 5,1 mmol) a diisopropylethyl-amin (6,1 ml, 35 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu přibližně 18 hodin, potom bylo přídavkem 20 % TFA pH nastaveno na hodnotu 7, acetonitril byl oddestilován za sníženého tlaku, a zbytek byl lyofilizován. Vzniklý pevný produkt byl rozetřen ve vodě (100 ml), oddělen filtrací, sušen za sníženého tlaku a přečištěn preparativní kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi za vzniku shora uvedené sloučeniny 11. MS: vypočteno (MH+) 1756, 6; nalezeno (MH+) 1756, 6.
Sloučenina 11 byla také připraven způsobem uvedeným dále: Byla připravena suspenze chinuklidinové soli Nvan(decylaminoethyl)-vankomycinu (500 mg,1 0,28 mol, viz následující odstavec f) a kyseliny aminomethylfosfonové (155 mg,
1,4 mmol) v 50% vodném acetonitrilu (10 ml). Byl přidán diisopropylethyl-amin (972 μΐ, 720 mg,1 5,6 mmol) a směs byla míchána při teplotě místnosti dokud se pevné látky nerozpustily. Reakční směs byla potom ochlazena v ledové lázni a byl přidán formalin (3,7%, připravený zředěním 37% formalinu v poměru 1 : 9 50% ACN/voda, 220 μΐ, 8,8 mg, 0,29 mmol). Reakční směs byla míchána při 0° po dobu 15 hodin, a potom byla reakce ukončena úpravou pH reakční směsi na hodnotu 2 přidáním 3N HCI. Směs byla zředěna na objem 50 ml 50% ACN/voda, a potom byl přidáním acetonitrilu (75 ml, a dále 5x10 ml v pětiminutových intervalech, celkově 125 ml) vysrážen pevný produkt, který byl oddělen vakuovou filtrací a vysušen za sníženého tlaku. Přečištěním preparativní kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi byla získána shora uvedené sloučenina 11.
Meziprodukt Nvan- decylaminoethyl vankomycin tristrifluoracetát byl připraven způsobem uvedeným dále.
·« • · • ·
a. N-Fmoc-2-(decylamino)ethanol
2-(n-decylamino)ethanol (2,3 g, 11 mol, 1,1 ekviv.) a DEPE (2,0 ml, 11 mol, 1,1 ekviv.) byly rozpuštěny v methylenchloridu (15 ml) a ochlazeny v ledové lázni. Byl přidán 9fluorenylmethyl-chloromravenčan (2,6 g, 10 mol, 1,0 ekviv.) v methylenchloridu (15 ml), směs byla míchána po dobu 30 minut a následně dvakrát vytřepána 3N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml). Získané organické látky byly sušeny síranem hořečnatým a rozpouštědla byla oddestilována za sníženého tlaku. Získaný N-Fmoc-2(decylamino)ethanol (4,6 g, 11 mol, 108%) byl dále použit bez čištění.
b. N-Fmoc-decylaminoacetaldehyd
K roztoku oxalylchloridu (12,24 ml) a methylenchloridu (50 ml) byl při teplotě -35 až -45°C přidán během 20 minut DMSO (14,75 g) v methylenchloridu (25 ml). Tato reakční směs byla míchána po dobu 10 minut při -35 až -45°C. Během 25 minut byl přidán roztok N-Fmoc-decylaminoethanolu (20,0 g) v methylenchloridu (70 ml) a reakční směs byla míchána po dobu 40 minut za teploty -35 až -45°C. Potom byl přidán triethylamin (21,49 g) a směs byla míchána po dobu 30 minut při -10 až 20°C. Reakce byla ukončena přídavkem vody (120 ml) a koncentrované kyseliny sírové (20,0 g) za udržování teploty reakční směsi v rozmezí 0 až 5°C. Byla oddělena organická vrstva a vytřepána s 2% kyselinou sírovou (100 ml) a dále vodou (2x100 ml). Z organické vrstvy byly za sníženého tlaku oddestilovány při 60°C těkavé látky tak, že se její objem snížil na 100 ml. Byl přidán heptan (100 ml), teplota olejové lázně byla zvýšena na 80°C a v destilaci bylo pokračováno tak dlouho, dokud se objem destilačního zbytku nesnížil na 100 ml. Byla přidána další dávka heptanu (100 ml) a provedeno nové oddestilování těkavých látek snižující objem destilačního zbytku na 100 ml. Zahřívání pomocí vyhřívací lázně bylo nahrazeno chlazením
«· ·· · ♦· • · · · · · » · « « · · · v · · · · · * • · · · · a » ···· »»>···· vodní lázní o teplotě 15°C. Tato lázeň byla pomalu během 20 minut ochlazena na 5°C, a tím bylo zahájeno vysrážení produktu. Vzniklá suspenze následně ochlazena na -5 až -10°C a byla míchána po dobu 2 hodin. Pevné látky byly odděleny filtrací pomocí Bíichnerovy nálevky a vytřepány chladným (-5°C) heptanem (2x15 ml). Vysušením takto získaného vlhkého filtračního koláče za sníženého tlaku byl potom získán aldehyd.
c. Trifluoracetát Nvan-(N-Fmoc-2-n-decylaminoethyl) vankomycinu Vankomycinhydrochlorid (12 g, 7,7 mol,
1,0 ekviv.), N-Fmoc-2-(n-decylamino)-acetaldehyd (3,2 g,
7,6 mol, 1,0 ekviv.) a DIPE(2,6 ml, 14,9 mol, 2,0 ekviv.) byly míchány při teplotě místnosti v DMF (120 ml) po dobu 90 minut. Byl přidán kyanotrihydroboritan sodný (1,4 g, 22 mol,
3,0 ekviv.), dále methanol (120 ml) a trifluoroctová kyselina (1,8 ml, 23 mol, 3,0 ekviv.). Tato směs byla míchána po dobu 60 minut při teplotě místnosti, potom byl methanol odestilován za sníženého tlaku. K získanému roztoku bylo přidáno 600 ml diethyletheru a vzniklá sraženina byl odfiltrována, extrahována etherem, a sušena za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn pomocí absorpční chromatografie s obrácenými fázemi při použití 10%, 20% a 30% roztoku acetonitrilu ve vodě (obsahujícího 0,1% kyseliny trifluoroctové).Tím byly odstraněny polární nečistoty (jako zbytkový vankomycin). Produkt byl následně eluován 70% roztokem acetonitrilu ve vodě (obsahujícím 0,1% kyseliny trifluoroctové). Bylo získáno 9 g Nvan-(N-Fmoc-2n-decylaminoethyl) vankomycin ve formě jeho trifluoracetátové soli (4,3 mol, 56%).
d. Trifluoracetát Nvan-2-(n-decylamino)ethyl-vankomycinu Nvart-(N-Fmoc-2-n-decylamioethyl)-vankomycin (100 mg) byl rozpuštěn v DMF (1 ml) a ponechán reagovat s piperidinem (200 μΐ) po dobu 30 minut. Reakční směs byla potom vysrážena do etheru, odstředěna a vytřepána acetonitrilem. Preparativní kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi (10-70% acetonitril ve vodě obsahující 0,1% kyseliny trifluoroctové, 120 minut) bylo získán Nvan-2-(n-decylamino) ethyl-vankomycin ve formě TFA soli.
Chinuklidinová sůl Nvan- decylaminoethyl vankomycinu, která byla meziproduktem syntézy, byla připravena způsobem uvedeným dále:
e . Nvan- (Ν' -Fmoc-decylaminoethyl) -vankomycin
Do dvoulitrové baňky opatřené mechanickým míchadlem byl přidán hydrochlorid vankomycinu (50,0 g), N-Fmocdecylaminoacetaldehyd (13,5 g), DMF (400 ml) a N,Ndiisopropylethyl-amin (11,7 ml). Vzniklá suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, za kterou došlo k rozpuštění pevných látek. Byl přidán methanol (190 ml) a následně trifluoroctová kyselina (10,4 ml). Reakční směs byla potom míchána po dobu 5 minut, najednou byl přidán boranpyridinový komplex (3,33 g) , a promyto methanolem (10 ml) . Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, následně byla ochlazena na 5 až 10°C ledovou lázní a byla přidána voda (675 ml) takovou rychlostí, aby teplota reakční směsi byla udržována pod 20°C. Reakční směs byla potom zahřáta na teplotu místnosti a přídavkem 10% NaOH (přibližně 15 ml) bylo pH upraveno na hodnotu v rozmezí 4,2 až 4,3. Vzniklá suspenze byla chlazena v ledové lázni po dobu 1 hodiny a vzniklý produkt byl oddělen filtrací za sníženého tlaku a vytřepán chladnou vodou (2x100 ml). Vlhký pevný produkt byl vysušen za sníženého tlaku při 50°C, čímž byla získána shora uvedená sloučenina jako bělavá až narůžovělá pevná látka.
f. Chinuklidinová sůl Nvan-(decylaminoethyl) vankomycinu.
Nvan-ONP-Fmoc-decylaminoethyl) vankomycin (88 g, 42 mmol) byl při teplotě místnosti za míchání rozpuštěn během 1 hodiny v DMF (500 ml). Byl přidán chinuklidin (9,4 g, 84 mmol) a reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin. DMF byl oddestilován za sníženého tlaku a získaná pevná látka byla třena s acetonitrilem (700 ml) po dobu 3 hodin. Pevná látka byla odfiltrována na
75 - ·« ·* • · · · • « · »· · · 9 · ·* · t « · · • «
• · * ···♦ • * • · · ·« » ··
Bůchnerově nálevce a třena s acetonitrilem (200 ml) po dobu 16 hodin. Potom byl přidán další acetonitril (700 ml) a pevná látka byla oddělena na Bůchnerově nálevce, extrahována acetonitrilem (500 ml) a znovu suspendována v acetonitrilu (500 ml). Po míchání této suspenze po dobu 2 hodin, byla pevná látka oddělena na Bíichnerově nálevce a sušena za sníženého tlaku za vzniku shora uvedené sloučeniny.
Příklad 3
Příprava sloučeniny 12 (vzorec II kde R3 je -OH; R5 je N(fosfonomethyl) aminomethyl; R19 je vodík, a R20 je -CH2CH2-S(CH2) 9CH3)
Kyselina (aminomethyl)fosfonová (0,295 g, 266 mmol) a diisopropylethyl-amin (0,649 ml, 3,72 mmol) byly smíšeny ve vodě (5 ml) a směs byla míchána tak dlouho, až byla homogenní. Do reakční směsi byly potom přidány formaldehyd (37% roztok v H2O; 0,044 ml, 0,585 mmol) a acetonitril (5 ml). Po přibližně 15 minutách byly do reakční směsi přidány bistrifluoracetát Nvan- (2-decylthio)-ethyl vankomycinu (1 g, 0,53 mmol) a diisopropylethyl-amin (0,649 ml, 3,72 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu přibližně 18 hodin, potom byla zředěna ACN (40 ml) a odstředěna. Kapalina nad odstředěnou pevnou látkou byla odstraněna a zbývající pevný produkt obsahující syntetizovanou látku byl rozpuštěn v 50% vodném acetonitrilu (10 ml) a přečištěn preparativní kapalinovou chromatografií s obrácenými fázemi, čímž byla získána shora uvedéná sloučenina 3. MS: vypočteno (M+) 1772,7, nalezeno (MH+) 1773,4.
Za použití shora uvedených postupů a příslušných výchozích látek byly připraveny sloučeniny uvedené v Tabulce I, kde jsou rovněž uvedena hmotově-spektroskopická data těchto sloučenin:
*« ··
Ί » · ·
Λ 0 ·
0 · 9
0 ·
0 0 · · · «
·«0
sloučenina č. molekulová hmotnost volné báze zjištěná molekulová hmotnost iontu MH+
1 1725,63 1726,6
2 1726,62 1727,5
3 1742,68 1743,6
4 1724,64 1725,6
5 1742,96 1743,6
6 1786,03 1786,4
7 1785,04 1785,8
8 1799,07 1799,7
9 1770,74 1771,8
10 1772,99 1774,3
11 1755,66 1756,6
12 1772,71 1773,4
13 1756,64 1757,6
14 1754,67 1755,7
15 1772,99 1773,7
16 1816,06 1816,5
17 1815,01 1816,2
18 1829,10 1829,8
19 1878,1 1878,2
20 1802,74 1803,5
21 1830,75 1831,7
22 1849,66 1850,6
23 1800,76 1801,6
24 1801,04 1801,6
25 1932,86 1934,0
26 1880,12 1880,7
Příklad 4 «>· ·· * ·· ·· φ · φ · ···· « · · • · · · · · * >···· λ Φ Φ e ·
ΦΦ» e> » φ · * φ φ φ * Φ C ·♦····· Λ · ····
Příprava meziproduktu vhodného pro přípravu sloučeniny podle tohoto vynálezu (vzorec II kde R3 je -OH; R5 je H; R19 je vodík, a R20 je 4- (4-chlorf enyl) benzyl
Třílitrová tříhrdlá baňka byla opatřena chladičem, přívodem dusíku mechanickým míchadlem poháněným shora. Do baňky byla předložen práškovitý acetát látky A82846B (20,0 g, 1,21.10-5 mol) a methanol (1000 ml) v dusíkové atmosféře, a za míchání byl přidán 4'-chlorbifenyl-karboxaldehyd (2,88 g, 1,33 χ 102 mol, 1,1 ekviv.) a methanol (500 ml). Dále byl přidán kyanotrihydroboritan sodný (0,84 g, 1,33 x 10~2 mol, 1,1 ekviv.) a další dávka methanolu (500 ml). Vzniklá směs byl zahřáta na teplotu, při které methanol počal vřít (asi 65 °C) .
Po jedné hodině varu pod zpětným chladičem se reakčni směs vyčeřila. Ve varu pod zpětným chladičem bylo pokračováno po celkovou dobu 25 hodin, potom bylo zahřívání přerušeno a bylo stanoveno pH reakčni směsi (6,97 při 58,0°C). Přidáváním IN roztoku NaOH po kapkách (22,8 ml) bylo pH upraveno na 9,0 (při 54,7 °C). Baňka byla opatřena sestupným chladičem a směs byla zkoncentrována za snížený tlaku na hmotnost 322,3 g při teplotě lázně v rozmezí 40°až 45 °C.
Zpětný chladič byl nahrazen dávkovači nálevkou obsahující 500 ml isopropanolu (IPA) . K roztoku o teplotě místnosti byl IPA přidáván po kapkách po dobu 1 hodiny. Poté, co byla přidána přibližně jedna třetina IPA, začala se vytvářet zrnitá sraženina. Zbývající IPA byl přidáván větší rychlostí. Baňka byl zvážena a bylo zjištěno že obsahuje 714,4 g suspenze ve směsi IPA/methanol.
Baňka byla znovu opatřena zpětným chladičem a zbývající methanol byl oddestilován za sníženého tlaku. Vznikající suspenze (377,8 g) byla přes noc ochlazena v mrazničce, surový produkt byl zfiltrován přes tkaninu z polypropylenových vláken a dvakrát promyt 25 ml chladného IPA. Po vakuovém zfiltrování a vysušení vzduchem na filtru po dobu 5 minut bylo vysušením produktu ve vakuové sušárně při 40°C získáno 22,87 g narůžovělé pevné látky (teoretický výtěžek = 22,43 g). Z analýzy pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie vyplynul obsah
68,0 hmotn.% shora uvedené sloučeniny (4—[4— chlorfenyljbenzylderivátu A82846B) v získaném surovém pevném produktu, což odpovídá výtěžku 69,3%.
Produkty reakce byly analyzovány pomocí kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi za použití kolony Zorbax SB-Ci8 a UV-detektoru (230 nm). Byl použit gradientový rozpouštědlový systém jehož mezní složení bylo 95% vodný pufr + 5% CH3CN v době = 0 min. a 40% vodný pufr + 60% CH3CN v době = 30 min., přičemž použitým vodným pufrem byl TEAP (5 ml CH3CN a 3 ml kyseliny fosforečné v 1000 ml vody).
Tento acetát látky A82846B může být připraven způsobem popsaným v patentu U.S.A. č. 5 840 684.
Za použití shora popsaných postupů může být látka připravená způsobem popsaným v tomto příkladu přeměněna na sloučeniny podle tohoto vynálezu kde R3 a/nebo R5 je substituent obsahující jednu nebo více fosfonoskupin.
Příklad 5
Stanovení antibakteriální aktivity
A. Stanovení antibakteriální aktivity in vitro
1. Stanovení minimálních inhibičních koncentrací (MICs)
Bakteriální kmeny byly získány buď od American Type Tissue
Culture Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU), • · • · · · · · · • ··· · · ··
Kaiser Permanente Regional Laboratory in Berkeley (KPB), Massachusetts General Hospital (MGH), Centers for Desease Control (CDC), San Francisco Veterans’ Administration Hospital (SFVA) nebo University of California San Francisco Hospital (UCSF). Enterokoky resistentní k vankomycinu byly na základě jejich citlivosti k teikoplaninu rozděleny na fenotypy Van A a Van B. Některé enterokoky resistentní k vankomycinu označené jako genotypy Van A, Van B, Van Cl nebo Van C2 byly získány z Mayo Clinic.
Minimální inhibiční koncentrace (MICs) byly stanovovány pomocí mikrozřeďovacího bujónového testu prováděného podle předpisu NCCLS. Testované látky byly rutinním způsobem dávkovány do Mueller-Hintonova bujónu v 96-kalíškových mikrotitračních destičkách. Bakteriální kmeny kultivované přes noc byly na základě absorbance při 600 nm zředěny tak, že jejich konečná koncentrace v každém kalíšku byla 5 χ 105 cfu/ml. Destičky byly navráceny do inkubátoru s teplotou 35 °C. Následující den (nebo v případě kmenů enterokoků po 24 hodinách), byly vizuálně stanoveny MICs. Kmeny, které byly rutinním způsobem zkoušeny v orientační sérii zkoušek byly Staphylococcus aureus citlivý na methicillin (MSSA), Staphylococcus aureus rezistentní na methicillin, Staphylococcus epidermidis citlivý na methicillin (MSSE), Staphylococcus epidermidis rezistentní na methicillin (MRŠE), Enterococcus faecium citlivý na vankomycin (VSE Fm), Enterococcus faecalis citlivý na vankomycin (VSE Fs), Enterococcus faecium rezistentní na vankomycin i na teiokoplanin (VRE Fm Van A), Enterococcus faecium citlivý na teikoplanin (VRE Fm Van Β), Enterococcus faecalis také rezistentní na vankomycin i na teikoplanin (VRE Fs Van A), Enterococcus faecalis rezistentní na vankomycin a citlivý na teikoplanin (VRE Fs Van Β), Enterococcus gallinarium genotypu A (VRE Gm Van A), Enterococcus gallinarium genotypu Van C-l (VRE Gm Van C-l), Enterococcus casseliflavus genotypu Van C-2 (VRE Cs Van C-2), En• ·» • · · · • · · terococcus flavescens genotypu Van C-2 (VRE Fv Van C-2), Streptococcus pneumoniae citlivý na penicilín (PSSP) a Streptococcus pneumoniae rezistentní na penicilín (PSRP). Vzhledem k neschopnosti PSSP a PSRP dobře se množit v Mueller-Hintonově bujónu, byly MICs těchto kmenů určeny buď za použití TS bujónu s přídavkem defibrinované krve nebo krevních agarových destiček. U látek, které se vyznačovaly významnou aktivitou proti shora uvedeným kmenům, byly MIC hodnoty stanovovány pro větší počet mikroorganismů získaných v klinické praxi včetně shora uvedených druhů jakož i blíže nespecifikovaných koaguláznegativních mikroorganismů druhu Staphylococcus jak citlivých na methicilin, tak rezistentních na methicillin (MS-CNS a MRCNS). U těchto látek bylo dále prováděno stanovení hodnot MICs u gramnegativní mikrorganismů jako jsou Escherichia coli a Pseudomonas aeruginosa.
2. Stanovení doby potřebné ke odumření bakterií
Stanovení doby potřebné ke odumření bakterií bylo prováděno způsobem popsaným v příručce Lorian: Antibiotics in Laboratory Medicine, 4. vyd., Williams a Wilkins (1991). Stanovení bylo běžně prováděno s oběma kmeny stafylokoků a enterokoků.
Bylo vybráno několik kolonií bakterií z agarové destičky a za stálého míchání kultivováno při 35 °C, dokud nebylo dosaženo turbidity při přibližně 1,5.10® CFU/ml. Vzorek byl potom zředěn na 6.106 CFU/ml a bylo pokračováno v inkubaci za stálého míchání při 35 °C. V různých časových intervalech byly odebrány vzorky a byla prováděna vícenásobná pětinásobná až desetinásobná zředění. Stanovení počtu jednotek vytvářejících kolonie (CFU) bylo prováděno destičkovou metodou.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly při těchto zkouškách in vitro obecně aktivní a prokázaly široké spektrum aktivity.
• ·
* • · · · • » · · • · · · · · ·
- 81 - • · · • · · • · · · · ♦ • · · « * • · » · ·
B. Stanovení antibakteriální aktivity in vitro
1. Zkoušky akutní tolerance u myší
Při těchto zkouškách byla sloučenina podle tohoto vynálezu aplikována buď nitrožilně nebo subkutánně a účinek byl pozorován po dobu 5 až 15 minut. V případě, že nebyly zjištěny škodlivé účinky, dávka byla u další skupiny myší zvýšena. Toto postupné zvyšování bylo prováděno tak dlouho, dokud buď nenastávalo usmrcení pokusných zvířat, nebo nebylo dosaženo maximální dávky. Obecně byla počáteční dávkou dávka 20 mg/kg a tato dávka byla postupně zvyšována vždy o 20 mg/kg, dokud nebylo dosaženo maximální tolerované dávky (MTD).
2. Zkoušky biologické dostupnosti u myší
Sloučenina podle tohoto vynálezu byla buď nitrožilně nebo subkutánně aplikována myším ve množství odpovídajícím léčivé dávce (obecně ve množství přibližně 50 mg/kg). Skupiny zvířat byly umístěny v metabolických klecích, umožňujících shromažďovat moč a exkrementy zvířat pro jejich následnou analýzu. Tříčlenné skupiny byly usmrcovány v různých intervalech (10 minut, 1 hodina a 4 hodiny) po aplikaci sloučeniny. Krev byla odebrána srdeční punkcí a byly vyňaty tyto orgány: plíce, játra, srdce, mozek, ledviny a slezina. Tkáně byly zváženy a připraveny pro analýzu pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie. Analýzou pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie byly u homogenátů orgánů a u kapalin stanovovány koncentrace zkoušení sloučeniny. Zároveň bylo prováděno stanovení metabolických produktů vznikající ze zkoušené sloučeniny.
3. Septikemické zkoušky u myší
Při těchto zkouškách byl skupinám myší (5 až 10 myší v jedné skupině) intraperitoneálně aplikován přiměřeně virulentní kmen bakterií (obvykle S. aureus, nebo E. Faecalis nebo E. Faeci82 um}. virulence bakterií byla zvýšena jejich smísením s prasečím žaludečním mucinem. Použitá dávka bakterií (obvykle 105 až 107) byla dostatečně vysoká, aby způsobila usmrcení všech myší během tří dnů. Jednu hodinu po aplikaci bakterií byla v jedné dávce nitrožilně nebo subkutánně podána sloučenina podle tohoto vynálezu. Každé skupině zvířat, tvořené pěti až deseti jedinci, byla podána dávka v rozmezí od 1 mg/kg nebo méně do 20 mg/kg. Při každé zkoušce byl proveden srovnávací pokus (v případě použití bakteriálních kmenů citlivých na vankomycin obvykle za použití vankomycinu). Na základě výsledků byla vypočtena dávka, při které přežívalo přibližně 50% zvířat.
4. Zkoušky antibakteriální aktivity u neutropenických myší
Při těchto zkouškách byla hodnocena antibakteriální aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu. Byly použity přiměřeně virulentní kmeny bakterií (obvykle S. aureus, E. Faecalis nebo E. Faecium, citlivé nebo rezistentní na vankomycin). Myši byly nejprve neutropenizovány aplikací dávky cyklofosfamidu odpovídající 200 mg/kg na počátku zkoušky a ve druhém dnu. Ve čtvrtém dnu bylo u myší infikována přední část levého stehna intramuskulární injikací jedné dávky bakterií. Po uplynutí jedné hodiny byla myším podána zkoušená sloučenina a následně byly myši po uplynutí různých časových úseků (běžně za 1, 2,5, 4a 24 hodin) usmrceny (vždy 3 zvířata) stehno bylo vyjmuto, homogenizováno a bylo stanoveno množství jednotek vytvářejících kolonie (CPU) destičkovou metodou. Množství jednotek vytvářejících kolonie (CPU) bylo rovněž stanovováno v krvi.
5. Farmakokinetické studie
Rychlost vylučování sloučenin podle tohoto vynálezu z krve může být určena pokusy na krysách nebo na myších. Při pokusech na krysách byla zvířatům odebírána krev z hrdelní žíly. Zkoušená sloučenina byla aplikována injikací do ocasní žíly a ná-
- 83 - • · · · • · · · • » · « ·· ·· *· • · · · · · · * · · · *
« · · • · · · · · • · · · ·
sledně byla po uplynutí různých časových období (běžně po 5, 15, 30, a 60 minutách a po 2, 4 ,6 a 24 hodinách) odebírána krev pomocí kanyly. Při pokusech na myších, byla zkoušená sloučenina rovněž aplikována injikací do ocasní žíly. Krev byla odebírána srdeční punkcí. Koncentrace sloučeniny zbývající v krevním řečišti byla stanovována pomocí HPLC.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly při těchto zkouškách in vivo obecně aktivní a prokázaly široké spektrum aktivity.
Příklad 6
Stanovení ukládání ve tkáních
A. Stanovení obsahu sloučenin ve tkáních za použití radioisotopů
Tento postup byl použit pro zkoumání obsahu sloučenin ve tkáních, vylučování a metabolismu radioisotopy značených sloučenin u krysích samců i samic po nitrožilní infúzi zkoušené látky v dávce odpovídající 10 mg/kg. Samcům a samicím krys Sprague-Dawley (vždy po dvou jednicích každého pohlaví pro každou sloučeninu) byly nitrožilní infuzí (~2 min) aplikovány zkoušené sloučeniny značené radioisotopem 3H ve množstvích odpovídajících 10 mg/kg (400 pCi/kg) a 12,5 mg/kg (100 pCi/kg). Zkoušené sloučeniny byly aplikovány ve formě roztoku o koncentraci 2,5 mg/ml v 5 % vodném roztoku hydroxypropyl-βcyklodextrinu. Moč a exkrementy zvířat byly shromažďovány po dobu 24 hodin. Po uplynutí 24 hodin po aplikaci byla zvířata usmrcena a byly odebrány tkáně. U séra a tkání byla stanovena celková radioaktivita oxidací a následující scintilační analýzou. Moč a některé vzorky tkání byly extrahovány a případný obsah metabolitů v nich byl stanovován pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi za použití radiač84 ního detektoru.
B. Stanovení obsahu sloučenin ve tkáních po aplikaci jedné dávky sloučeniny
Tento postup byl použit pro hodnocení obsahu sloučenin ve tkáních krys po aplikaci jedné dávky sloučeniny infuzí. Samcům krys Sprague-Dawley (tři zvířata v každé skupině) bylo aplikováno množství zkoušené sloučeniny odpovídající 50 mg/kg. Zkoušené látky byly aplikovány rozpuštěné buď ve 30 % vodném roztoku PEG 400, nebo v 10 % vodném roztoku sulfobutylether-βcyklodextrinu. Vzorky moči byly shromažďovány v metabolických klecích po dobu 24 hodin. Byly odebrány vzorky krve pro rozbor krevního séra a pro stanovení koncentrace zkoušené látky. Byla odebrána játra a ledviny pro histologické zkoumání. Jedna ledvina a část jater byly homogenizovány pro stanovení koncentrace zkoušené sloučeniny pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi a s UV-detekcí. Koncentrace zkoušené sloučeniny v moči a ve vzorcích krevního séra byly prováděny pomocí kapalinové chromatografie a hmotové spektroskopie.
C. Stanovení obsahu sloučenin ve tkáních po aplikaci více dávek sloučeniny
Tento postup byl použit pro stanovení možného ukládání zkoušených sloučenin ve tkáních krys po intravenózní aplikaci zkoušené sloučeniny v několika dávkách. Samcům a samicím krys Sprague-Dawley (ve skupinách po čtyřech jednicích každého pohlaví pro každou dávku) byla každý den po dobu sedmi dnů aplikována zkoušená sloučenina v dávkách odpovídajících 12,5, 25 a 50 mg/kg/den. Zvířata (ve skupinách po třech jednicích každého pohlaví pro každou dávku) byla usmrcena jeden den po aplikaci poslední dávky. Z každé skupiny bylo ponecháno po jednom zvířeti každého pohlaví pro sledování rychlosti úbytku zkoušené látky z orgánů po ukončení dávkování. Tato zvířata byla usmr• ·
cena po uplynutí 7 dnů po aplikaci poslední dávky. Zkoušené sloučeniny byly aplikovány ve formě roztoku v 5 % vodném roztoku hydroxypropyl-p-cyklodextrinu nebo ve vodném roztoku obsahujícím 1 % sacharózy a 4 % dextrózy. Moč zvířat byla shromažďována ve dnech 1 a 7 po ukončení dávkování zkoušené látky. Byly odebrány vzorky krve pro provedení rozboru krevního séra a stanovení koncentrace zkoušené látky. Dále byla odebrána játra a ledviny pro histologické vyšetření. Jedna ledvina a část jater byly homogenizovány pro stanovení koncentrace zkoušené látky pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi a s UV-detekcí. Koncentrace zkoušené sloučeniny v moči a ve vzorcích krevního séra byly prováděny pomocí kapalinové chromatografie a hmotové spektroskopie.
Přestože byl tento vynález popsán na základě jeho konkrétních provedení, je zřejmé, že odborníky v daném oboru mohou být prováděny různé změny a záměny jednotlivých látek za jiné, aniž by došlo k odchýlení od ducha a předmětu tohoto vynálezu. V provedeních tohoto vynálezu může být dále uskutečněna řada modifikací, umožňujících přizpůsobení předmětu a ducha tohoto vynálezu konkrétní situaci, látce, přípravku, postupu, nebo určitému kroku nebo krokům postupu. Všechny tyto modifikace je třeba považovat za modifikace v rámci předmětu tohoto vynálezu a dále uvedených patentových nároků. Všechny citované publikace, patenty a dokumenty vztahující se k patentům jsou zde uváděny jako odkazy na citované dokumenty v jejich plném znění.
86 - • · · · • · · · • · · « * · · · · · • · · · · · · • · · · ·
• · · • · · · » · • · · · ·

Claims (34)

1. Glykopeptid substituovaný jedním nebo více substituenty, z nichž každý obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin; nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl, nebo stereoisomer, nebo prekurzor tohoto glykopeptidu.
2. Glykopeptid podle nároku 1,vyznačující se tím, že tento glykopeptid je substituován na uhlíkovém konci substituentem obsahujícím jednu nebo dvě fosfonoskupiny.
3. Glykopeptid podle nároku 1,vyznačující se tím, že tento glykopeptid je substituován na resorcinovém cyklu substituentem obsahující jednu nebo dvě fosfonoskupiny.
4. Glykopeptid podle nároku 3, vyznačující se tím, že zmíněným substituentem na resorcinovém cyklu je N(fosfonomethyl)aminomethyl, N-(2-hydroxy-2fosfonoethyl)aminomethyl, N-karboxymethyl-N(fosfonomethyl)aminomethyl, Ν,Ν-bis(fosfonomethyl)aminomethyl nebo N-(3-fosfonopropyl)aminomethyl.
5. Glykopeptid podle nároku 1, vyznačující se tím, že tímto glykopeptidem je sloučenina obecného vzorce I:
R5 (I) kde :
R1 je vodík nebo skupina zvolená ze souboru skupin sestávajícího z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklické skupiny a -Ra- Y-Rb-(Z)X; nebo R1 je sacharidová skupina, která může být substituována -Ra-Y-Rb-(Z) x, Rf, -C(O)Rf, nebo -C(O)-Ra-YRb-(Z)X;
R2 je vodík nebo sacharidová skupina, která může být substituována -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, nebo -C (0)-Ra-Y-Rb-(Z) x;
R3 je -0Rc, -NRCRC, -O-Ra-Y-Rb-(Z) x, -NRC-Ra-Y-Rb-(Z) x, -NRcRe, nebo -0-Re; nebo R3 je substituent vázaný přes dusík, kyslík nebo síru, který obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin;
R4 je vodík nebo skupina zvolená ze souboru skupin sestávajícího z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, -Ra-Y-Rb(Z)x, -C(0)Rda sacharidové skupiny, která může být substituo-
« · · · • · · · • ·· ·· ·· • · · · · · » - 88 - • · · • · · · • · · • · · · · · • · · · ·
vána -Ra-Y-Rb-(Z) x, Rf, -C(O)Rf, nebo -C (O) -Ra-Y-Rb- (Z) x, nebo skupina R4 může se skupinou R5 a s atomy na které jsou tyto dvě skupiny vázány vytvářet heterocyklus, který může být substituován -NRC-Ra-Y-Rb-(Z) x;
R5 je vodík nebo halogen nebo skupina zvolená ze souboru skupin sestávajícího z -CH (Rc)-NRCRC, -CH (Rc)-NRcRe, -CH(Rc)~ NRC-Ra-Y-Rb- (Z)x, -CH(Rc)-Rx, -CH (Rc)-NRc-Ra-C (=0)-Rx, a ze substituentu obsahujícího jednu nebo více fosfonoskupin;
R6 je vodík nebo skupina zvolená ze souboru skupin sestávajícího z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, -Ra-Y-Rb(Z) x, -C(O)Rd a sacharidové skupiny, která může být substituována -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, nebo -C (0) -Ra-Y-Rb- (Z) x, nebo skupina R5 může se skupinou R6 a s atomy, na které jsou tyto dvě skupiny vázány, vytvářet heterocyklus, který může být subs t i tuován -NRC-Ra-Y-Rb- (Z) x ;
R7 je vodík nebo skupina zvolená ze souboru skupin sestávajícího z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, -Ra-Y-Rb(Z)x, a -C(O)Rd;
R8 je vodík nebo skupina zvolená ze souboru skupin sestávajícího z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny;
R9 je vodík nebo skupina zvolená ze souboru skupin sestávajícího z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny;
je vodík nebo skupina zvolená ze souboru skupin sestává• · jícího z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny; nebo skupina R8 a skupina R10 jsou navzájem spojeny za vzniku skupiny -Ar1-O-Ar2-, kde Ar1 a Ar2 jsou nezávisle na sobě arylen nebo heteroarylen;
R11 je vodík nebo skupina zvolená ze souboru skupin sestávajícího z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny, nebo skupina R10 a skupina R11 jsou spolu s atomem uhlíku a s atomem dusíku, na které jsou vázány, navzájem spojeny za vzniku heterocyklů;
R12 je vodík nebo skupina zvolená ze souboru skupin sestávajícího z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklického zbytku, -C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -C(NH)NRcRc, -Ra-YRb-(Z)x, a -C (0)-Ra-Y-Rb-(Z) χ, nebo skupina R11 a skupina R12 jsou zároveň s atomy dusíku, na které jsou vázány, navzájem spojeny za vzniku heterocyklů;
R13 je vodík nebo skupina -OR14;
R14 je vodík nebo skupina zvolená ze souboru skupin sestávajícího z -C(O)Rd a ze sacharidové skupiny;
kterákoliv ze skupin Ra je nezávisle na ostatních skupinách Ra zvolena ze souboru skupin sestávajícího z alkylenu, substituovaného alkylenu, alkenylenu, substituovaného alkenylenu, alkinylenu a substituovaného alkinylenu;
kterákoliv ze skupin Rb je nezávisle na ostatních skupinách
Rb zvolena ze souboru skupin sestávajícího z kovalentní vazby, • ·
> - 90 - • · · · • · · · • · · • ·» ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · • · · · · · • · · · ·
alkylenu, substituovaného alkylenu, alkenylenu, substituovaného alkenylenu, alkinylenu a substituovaného alkinylenu, přičemž je-li Z vodík, Rb není kovalentní vazba;
kterákoliv ze skupin Rc je nezávisle na ostatních skupinách Rc zvolena z vodíku nebo ze souboru skupin sestávajícího z alkylu, substituovaného alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklického zbytku a -C(O)Rd;
kterákoliv ze skupin Rd je nezávisle na ostatních skupinách Rd zvolena ze souboru skupin sestávajícího z alkylu, substituovaný alkylu, alkenylu, substituovaného alkenylu, alkinylu, substituovaného alkinylu, cykloalkylu, substituovaného cykloalkylu, cykloalkenylu, substituovaného cykloalkenylu, arylu, heteroarylu a heterocyklické skupiny;
Re je sacharidová skupina;
kterákoliv ze skupin Rf je nezávisle na ostatních skupinách Rf alkyl, substituovaný alkyl, alkenyl, substituovaný alkenyl, alkinyl, substituovaný alkinyl, cykloalkyl, substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, substituovaný cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, nebo heterocyklický zbytek;
Rx je aminosacharidová skupina vázaná na dusík nebo heterocyklická skupina vázaná na dusík;
X1, X2 a X3 jsou nezávisle na ostatních X1, X2 a X3 vodík nebo chlor;
kterákoliv ze skupin Y je nezávisle na ostatních skupinách Y zvolena ze souboru skupin sestávajícího z kyslíku, síry, -S-S’ -NRC~, -S(0)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -0C(0)-, -NRCSO2-, -C(O)'NRc-, -C(0)0-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(0) (0Rc)0-, -P(O)(ORC) NRC~, -0P(0) (0Rc)0-, -0P(0) (ORC)NRC, -0C (0) 0-, -NRcC(0)0-,
-NRcC (O)NRC-, -OC(O)NRc-, -C (=0) , a -NRCSO2NRC-;
kterákoliv ze skupin Z je nezávisle na ostatních skupinách Z zvolena z vodíku, arylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, heteroa-
t - 91 - • · · · • · · · • · · • ·· ·· ·· • · · · · · · • · · · · • · · • · · · · · • · · · ·
rylu a heterocyklické skupiny; n je 0, 1 nebo 2; a x je 1 nebo 2;
nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl, nebo stereoisomer, nebo prekurzor tohoto glykopeptidu;
přičemž alespoň jedna za skupin R3 a R5 obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin.
6. Glykopeptid podle nároku 5, vyznačující se t í m, že R1 je sacharidová skupina, která může být substituována -Ra-Y-Rb-(Z) χ, Rf, -C(O)Rf, nebo -C (O) -Ra-Y-Rb- (Z) .
7. Glykopeptid podle nároku 5, vyznačující se t í m, že R1 je sacharidová skupina obecného vzorce:
kde R15 je -Ra-Y-Rb-(Z) x, Rf, -C(O)Rf, nebo -C (O)-Ra-Y-Rb-(Z) x; a R16 je vodík nebo methyl.
8. Glykopeptid podle nároku 6, vyznačující se tím, že R2, R4, R6, a R7 jsou vodík.
9. Glykopeptid podle nároku 8,vyznačující se tím, že skupina R3 je -OH.
10. Glykopeptid podle nároku 8,vyznačující se tím, že skupina R3 je skupina vázaná přes dusík, kyslík nebo síru obsahující jednu nebo více fosfonoskupin.
11. Glykopeptid podle nároku 10, vyznačuj ící tím, že skupina R3 je skupina obecného vzorce -0-RaP(O)(OH)2, -S-Ra-P(O) (OH) 2, nebo -NRC-Ra-P (0) (OH) 2 .
12. Glykopeptid podle nároku 8, vyznačující se tím, že skupina R5 je skupina obecného vzorce -CH (R21)-N (Rc)Ra-P(O) (0H)2; kde R21 je vodík nebo Rd.
13. Glykopeptid podle nároku 12, vyznačující se tím, že skupina R5 je -CH-NH-Ra-P(0)(0H)2.
14. Glykopeptid podle nároku 5, vyznačující se tím, že tímto glykopeptidem je sloučenina obecného vzorce II:
Rl?
N-R» kde,:'
R19 je vodík;
R20 je -Ra-Y-Rb-(Z) x, Rf, -C(O)Rf, nebo -C (0)-Ra-Y-Rb-(Z) x; a Ra, Y, Rb, Z, x, Rf, R3, a R5 mají význam uvedený v nároku 5;
nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl, nebo stereoisomer,
93 - • · · · • · · · • · · • ·· ·* »* • · · · * · · • · · · * • · · • · · · · · • · · · »
nebo prekurzor tohoto glykopeptidů;
přičemž alespoň jedna za skupin R3 a R5 obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin.
15. Glykopeptid podle nároku 14,vyznačující se tím, že skupinou R3 je -OH.
16. Glykopeptid podle nároku 14, vyznačující se tím, že skupinou R3 je substituent vázaný přes dusík, kyslík nebo síru, který obsahuje jednu nebo více fosfonoskupin.
17. Glykopeptid podle nároku 14, vyznačující se tím, že skupinou R3 je skupina obecného vzorce -0-RaP(O) (OH) 2, -S-Ra-P(O) (OH) 2/ nebo -NRc-Ra-P(O) (OH)2.
18. Glykopeptid podle nároku 14, vyznačující se tím, že skupinou R5 je skupina obecného vzorce -(CH(R21)N(RC)-Ra-P (O) (0H)2; kde R21 je vodík nebo Rd.
19. Glykopeptid podle nároku 14, vyznačující se tím, že skupinou R20 je -CH2CH2-NH-(CH2) 9CH3; -CH2CH2CH2-NH(CH2) 8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH- (CH2) 7CH3; -CH2CH2-NHSO2- (CH2) 9 (CH) 3; -CH2CH2-NHSO2- (CH2) hCH3; -CH2CH2 -S- (CH2) 8CH3; -CH2CH2-S(CH2)9CH3; -CH2CH2 -S-(CH2)i0CH3 ; -CH2CH2CH2-S- (CH2) 8CH3; CH2CH2CH2-S- (CH2) 9CH3; -CH2CH2CH2-S- (CH2) 3-CH=CH- (CH2) 4CH3 (trans) ; -CH2CH2CH2CH2-S- (CH2) 7CH3; -CH2CH2-S (0) - (CH2) 9CH3; -CH2CH2-S(CH2) 6Ph; -CH2CH2-S- (CH2) 8Ph; -CH2CH2CH2-S-(CH2) 8Ph; -CH2CH2-NHCH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4- [4- (CH3) 2CHCH2-] -Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4- (4-CF3-Ph) -Ph; -CH2CH2-S-CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2-S (0) -CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4- (4-Cl-Ph) Ph; -CH2CH2CH2-S (0) -CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4- (3, 4di-Cl.-PhCH2O-) -Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4- [4- (4-Ph) -Ph] -Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4- (4-Cl-Ph) -Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4- (PhC = C-)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; nebo -CH2CH2CH2NHSO2-4-(naft-2-yl)-Ph.
20. Glykopeptid podle nároku 14, vyznačuj ící tím, že skupinou R3 je -OH; skupinou R5 je N-(fosfonomethyl)aminomethyl; R19 je vodík, a skupinou R20 je -CH2CH2-NH(CH2) gCH3; nebo farmaceuticky akceptovatelná sůl tohoto glykopeptidu.
21. Glykopeptid podle nároku 14, vyznačující se tím, že skupinou R3 je -OH; skupinou R5 je N-(fosfonomethyl)aminomethyl; skupinou R19 je vodík a skupinou R20 je -CH2CH2-NH(CH2)9CH3.
22. Hydrochlorid glykopeptidů podle nároku 20.
23. Farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky akceptovatelný nosič a terapeuticky účinné množství glykopeptidů podle kteréhokoliv z nároků 1, 5, 14, a 20.
24. Farmaceutický přípravek podle nároku 23, vyznačující se tím, že obsahuje cyklodextrin.
25. Přípravek podle nároku 24, vyznačující se tím, že zmíněným cyklodextrinem je hydroxypropyl-βcyklodextrin.
26. Přípravek podle nároku 25, vyznačující se tím, že obsahuje 250 mg až 1000 mg zmíněného glykopeptidů a 250 mg až 10 g hydroxypropyl^-cyklodextrinu.
27. Přípravek podle nároku 26, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr hydroxypropyl^-cyklodextrinu ke zmíněnému glykopeptidů je 1:1 až 10:1.
28. Použití glykopeptidů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 jako léčiva.
29.,-Použití glykopeptidů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 pro přípravu léčiva pro léčení infekčních onemocnění.
30. Použití farmaceutického přípravku obsahujícího jako aktivní složku glykopeptid podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22 pro léčení infekčních onemocnění.
·« ·· · ·· ·· • · « « »· · · · • · · · · ·
31. Způsob přípravy glykopeptidů podle nároku 1, vyznačující se tím, že při tomto způsobu je připravován glykopeptid substituovaný na uhlíkovém konci derivatizací odpovídajícího výchozího glykopeptidů, jehož uhlíkovým koncem je karboxyskupina.
32. Způsob přípravy glykopeptidů podle nároku 1, vyznačující se tím, že při tomto způsobu je připravován glykopeptid substituovaný na resorcinovém cyklu derivatizací odpovídajícího výchozího glykopeptidů, který není na resorcinovém cyklu substituován.
33. Způsob léčby savců trpících infekčním onemocněním, spočívající v podávání terapeuticky účinného množství glykopeptidu podle kteréhokoliv z nároků 1, 5, 14, nebo 20 těmto savcům.
34. Způsob léčby savců trpících infekčním onemocnění, spočívající v podávání terapeuticky účinného množství farmaceutického přípravku podle kteréhokoliv z nároků 23 těmto savcům.
CZ20023942A 2000-06-22 2001-05-01 Fosfonoderivát glykopeptidu a farmaceutický prípravek s jeho obsahem pro lécbu infekcních bakteriálních onemocnení CZ303672B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21341000P 2000-06-22 2000-06-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20023942A3 true CZ20023942A3 (cs) 2003-03-12
CZ303672B6 CZ303672B6 (cs) 2013-02-20

Family

ID=22795013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023942A CZ303672B6 (cs) 2000-06-22 2001-05-01 Fosfonoderivát glykopeptidu a farmaceutický prípravek s jeho obsahem pro lécbu infekcních bakteriálních onemocnení

Country Status (36)

Country Link
US (10) US6635618B2 (cs)
EP (1) EP1292612B1 (cs)
JP (2) JP3900491B2 (cs)
KR (1) KR100768488B1 (cs)
CN (1) CN100469788C (cs)
AR (1) AR035333A1 (cs)
AT (1) ATE337334T1 (cs)
AU (2) AU6110701A (cs)
BR (1) BRPI0111222B8 (cs)
CA (2) CA2411590C (cs)
CY (2) CY1105194T1 (cs)
CZ (1) CZ303672B6 (cs)
DE (2) DE60122516T2 (cs)
DK (1) DK1292612T3 (cs)
EA (1) EA005953B1 (cs)
EG (1) EG26726A (cs)
ES (1) ES2271012T3 (cs)
HK (1) HK1052191B (cs)
HR (1) HRP20020888B1 (cs)
HU (2) HU229370B1 (cs)
IL (1) IL152408A (cs)
IS (1) IS2303B (cs)
LU (1) LU91908I2 (cs)
MX (1) MXPA02012745A (cs)
MY (1) MY127081A (cs)
NO (2) NO330360B1 (cs)
NZ (1) NZ522279A (cs)
PL (1) PL207101B1 (cs)
PT (1) PT1292612E (cs)
RS (1) RS50499B (cs)
SI (1) SI1292612T1 (cs)
SK (1) SK287470B6 (cs)
TW (1) TWI305209B (cs)
UA (1) UA75083C2 (cs)
WO (1) WO2001098328A2 (cs)
ZA (1) ZA200209419B (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU230190B1 (hu) * 1998-12-23 2015-09-28 Theravance, Inc Glikopeptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati kompozíciók
SI1278549T1 (sl) 2000-05-02 2009-04-30 Theravance Inc Sestavek, ki vsebuje ciklodekstrin in glikopeptidni antibiotik
AU2001259298A1 (en) 2000-05-02 2001-11-12 Advanced Medicine, Inc. Polyacid glycopeptide derivatives
WO2001098329A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
US6872804B2 (en) 2000-06-22 2005-03-29 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
UA75083C2 (uk) 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
WO2001098327A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
TWI275594B (en) * 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
TWI312785B (en) * 2001-08-24 2009-08-01 Theravance Inc Process for preparing vancomycin derivatives
WO2003099858A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
US6951963B2 (en) 2002-06-17 2005-10-04 Theravance, Inc. Process for preparing N-protected β-amino aldehyde compounds
WO2004110473A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Theravance, Inc. Use of a polyene macrolide antifungal agent in combination with a glycopeptide antibacterial agent
ES2298821T3 (es) 2003-07-22 2008-05-16 Theravance, Inc. Utilizacion de un agente antifungico de equinocandina en combinacion con un agente antibacteriano glicopeptidico.
TWI342312B (en) * 2003-10-22 2011-05-21 Theravance Inc Hydrochloride salts of a glycopeptide phosphonate derivative
JP2009526755A (ja) * 2006-01-10 2009-07-23 ユー， リュイ ジェイ． Ｎ−（ホスホノアルキル）−アミノ酸、その誘導体及び組成物及びその利用法
JP2008112847A (ja) * 2006-10-30 2008-05-15 Shin Etsu Chem Co Ltd 単結晶シリコン太陽電池の製造方法及び単結晶シリコン太陽電池
WO2008077241A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Targanta Therapeutics, Inc. Phosphonated glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
US20090069219A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched telavancin
US8741966B2 (en) 2007-11-09 2014-06-03 Pronova Biopharma Norge As Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
KR20100109936A (ko) * 2007-12-26 2010-10-11 리드 테라퓨틱스, 인크. 항박테리아제로서의 신규한 반(半)-합성 글리코펩티드
EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
US20100105607A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Lead Therapeutics, Inc. Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
GB2465863A (en) * 2008-12-05 2010-06-09 Lead Therapeutics Inc Semi-synthetic heptapeptidic glycopeptides for the treatment of bacterial infections
US9682061B2 (en) 2009-04-28 2017-06-20 The Medicines Company Methods of treating bacterial infections using oritavancin
MX366137B (es) 2009-05-08 2019-06-28 Pronova Biopharma Norge As Acidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de trastornos relacionados a las areas de los trastornos cardiovasculares, metabolicos e inflamatorios.
WO2011005959A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Plus Chemicals Sa Process for the preparation of n-protected-decylaminoethanal
MX350720B (es) 2010-11-05 2017-09-14 Pronova Biopharma Norge As Metodos de tratamiento usando compuestos lipidos.
EP2753637A1 (en) 2011-09-09 2014-07-16 Sandoz AG Process for the synthesis of telavancin, its pharmaceutically acceptable salts as well as an n-protected imine-derivative of telavancin
EP2753638A1 (en) 2011-09-09 2014-07-16 Sandoz AG Process for the synthesis of telavancin and its pharmaceutically acceptable salts as well as n-protected derivatives thereof
JP5724937B2 (ja) * 2012-04-23 2015-05-27 ニプロ株式会社 腎臓集積性を示すペプチド、製剤
CN103897040B (zh) * 2012-12-27 2018-05-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途
EP2961384B1 (en) 2013-02-28 2019-08-28 Basf As A composition comprising a lipid compound, a triglyceride, and a surfactant, and methods of using the same
TWI641372B (zh) 2013-03-15 2018-11-21 美商梅琳塔有限責任公司 使用抗生素治療超重和肥胖患者感染的方法
CN105085636B (zh) * 2014-05-19 2020-05-01 中国医学科学院药物研究所 一类万古霉素衍生物、其制备方法及其在抗菌方面的应用
US20160243190A1 (en) 2015-02-23 2016-08-25 Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc Doses and methods for administering telavancin
JP6784696B2 (ja) 2015-04-28 2020-11-11 プロノヴァ バイオファーマ ノルゲ エーエス 硫黄を含有する構造的に強化された脂肪酸の非アルコール性脂肪性肝炎の予防及び／又は治療のための使用
CN106188243B (zh) * 2015-05-05 2020-06-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种奥利万星的制备方法
WO2017179003A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Lupin Limited Topical compositions for ophthalmic and otic use
EA201892413A1 (ru) * 2016-05-09 2019-05-31 Кселлия Фармасьютикалз Апс Стабилизированные препараты гликопептидного антибиотика
CA3062570A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 Insmed Incorporated Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof
CN107629115B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107629116B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107987131B (zh) * 2017-11-16 2021-03-09 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的化合物、其制备方法和应用
US11925614B2 (en) 2017-12-06 2024-03-12 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis
CN108409837B (zh) * 2018-03-06 2021-09-24 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用
US20220024980A1 (en) * 2018-11-21 2022-01-27 Insmed Incorporated Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872A (en) * 1849-11-13 Means of changing the combination in bevolving tumbler-locks
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4698327A (en) 1985-04-25 1987-10-06 Eli Lilly And Company Novel glycopeptide derivatives
US4643987A (en) 1985-08-14 1987-02-17 Eli Lilly And Company Modified glycopeptides
US4639433A (en) * 1985-08-14 1987-01-27 Eli Lilly And Company Glycopeptide derivatives
US4885275A (en) * 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
NZ236393A (en) * 1989-12-13 1992-05-26 Lilly Co Eli N-alkylated glycopeptide derivatives prepared from antibiotics a82846 series and pa-42867-a; pharmaceutical compositions
US5750509A (en) 1991-07-29 1998-05-12 Gruppo Lepetit S.P.A. Amide derivatives of antibiotic A 40926
US5217493A (en) * 1992-03-11 1993-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibacterial coated medical implants
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
EP0674528A4 (en) 1992-12-02 1996-06-26 Insite Vision Inc DRUG DELIVERY SYSTEM BASED ON CYCLODEXTRIN AND A POLYMER.
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
US5840684A (en) * 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
RU2145609C1 (ru) 1994-01-28 2000-02-20 Эли Лилли Энд Компани Производные гликопептида или их соли, способ получения, фармацевтическая композиция
US5614615A (en) 1995-03-21 1997-03-25 The Scripps Research Institute Sialyl Lewis X mimetics incorporating fucopeptides
US5919756A (en) 1996-06-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Amides
WO1999017793A1 (fr) * 1997-10-03 1999-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Chlorhydrates de vancomycines antibiotiques et leur procede de production
US5916873A (en) 1997-04-17 1999-06-29 Eli Lilly And Company Teicoplanin derivatives
US6323176B1 (en) * 1998-02-25 2001-11-27 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
NZ509165A (en) 1998-07-14 2003-08-29 Univ Princeton Glycopeptide antobiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same
HU230190B1 (hu) * 1998-12-23 2015-09-28 Theravance, Inc Glikopeptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati kompozíciók
DE19911097A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen cyclodextrinhaltigen Dosierungsformen
AU4054900A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Advanced Medicine East, Inc. Desleucyl glycopeptide antibiotics and methods of making same
JP2000302687A (ja) 1999-04-22 2000-10-31 Sagami Chem Res Center 抗菌性オリゴマー及び抗菌剤
AU2001259298A1 (en) 2000-05-02 2001-11-12 Advanced Medicine, Inc. Polyacid glycopeptide derivatives
SI1278549T1 (sl) 2000-05-02 2009-04-30 Theravance Inc Sestavek, ki vsebuje ciklodekstrin in glikopeptidni antibiotik
WO2001097851A2 (en) 2000-06-21 2001-12-27 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods to improve the oral absorption of antimicrobial agents
WO2001098327A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
UA75083C2 (uk) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
WO2001098326A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
WO2001098329A1 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
TWI275594B (en) * 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HK1052191B (zh) 2007-01-26
CN1437611A (zh) 2003-08-20
BRPI0111222B1 (pt) 2015-03-17
CA2411590C (en) 2010-10-19
YU96902A (sh) 2006-01-16
JP3900491B2 (ja) 2007-04-04
AR035333A1 (es) 2004-05-12
EG26726A (en) 2014-06-18
CY2012006I1 (el) 2016-06-22
IS6600A (is) 2002-10-29
US6887976B2 (en) 2005-05-03
HUS1400024I1 (hu) 2017-03-28
PL207101B1 (pl) 2010-11-30
US20050164916A1 (en) 2005-07-28
SK287470B6 (sk) 2010-10-07
NO20025954L (no) 2002-12-11
IL152408A0 (en) 2003-05-29
HUP0301320A3 (en) 2007-05-29
CY1105194T1 (el) 2010-03-03
ES2271012T3 (es) 2007-04-16
US7208471B2 (en) 2007-04-24
US7351691B2 (en) 2008-04-01
SK18522002A3 (sk) 2003-06-03
RS50499B (sr) 2010-03-02
US20070049519A1 (en) 2007-03-01
WO2001098328A3 (en) 2002-04-11
HU229370B1 (hu) 2013-11-28
EP1292612B1 (en) 2006-08-23
NO2011025I1 (no) 2011-11-18
KR100768488B1 (ko) 2007-10-18
BRPI0111222B8 (pt) 2021-05-25
SI1292612T1 (sl) 2006-12-31
HRP20020888A2 (en) 2005-02-28
DE122011100062I1 (de) 2012-03-15
BR0111222A (pt) 2003-04-01
US8101575B2 (en) 2012-01-24
US20030207797A1 (en) 2003-11-06
ZA200209419B (en) 2004-02-19
TWI305209B (en) 2009-01-11
CA2713965A1 (en) 2001-12-27
MXPA02012745A (es) 2004-04-05
US8859506B2 (en) 2014-10-14
US7008923B2 (en) 2006-03-07
CA2411590A1 (en) 2001-12-27
NZ522279A (en) 2004-07-30
NO330360B1 (no) 2011-04-04
US20080312407A1 (en) 2008-12-18
DK1292612T3 (da) 2007-01-02
JP2007045842A (ja) 2007-02-22
AU2001261107B2 (en) 2006-07-20
NO2011025I2 (cs) 2011-11-18
AU6110701A (en) 2002-01-02
EA005953B1 (ru) 2005-08-25
US20140024604A1 (en) 2014-01-23
CY2012006I2 (el) 2016-06-22
US20120283195A1 (en) 2012-11-08
US20020022590A1 (en) 2002-02-21
ATE337334T1 (de) 2006-09-15
WO2001098328A2 (en) 2001-12-27
LU91908I2 (fr) 2012-01-30
US20040063916A1 (en) 2004-04-01
PT1292612E (pt) 2006-12-29
EA200300050A1 (ru) 2003-04-24
EP1292612A2 (en) 2003-03-19
JP2004501161A (ja) 2004-01-15
DE60122516T2 (de) 2007-01-04
IS2303B (is) 2007-10-15
US20100160211A1 (en) 2010-06-24
HRP20020888B1 (en) 2007-12-31
US6872701B2 (en) 2005-03-29
KR20030032970A (ko) 2003-04-26
US6635618B2 (en) 2003-10-21
US8541375B2 (en) 2013-09-24
CZ303672B6 (cs) 2013-02-20
DE60122516D1 (de) 2006-10-05
US20060063706A1 (en) 2006-03-23
IL152408A (en) 2009-05-04
UA75083C2 (uk) 2006-03-15
US7700550B2 (en) 2010-04-20
NO20025954D0 (no) 2002-12-11
HK1052191A1 (en) 2003-09-05
MY127081A (en) 2006-11-30
HUP0301320A2 (hu) 2003-08-28
PL359419A1 (en) 2004-08-23
CN100469788C (zh) 2009-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023942A3 (cs) Fosfonoderiváty glykopeptidů a způsob jejich použití pro léčbu infekčních onemocnění
JP4870314B2 (ja) シクロデキストリンを含むグリコペプチド抗生物質組成物
US7157554B2 (en) Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20210501