EA005953B1 - Гликопептидфосфонатные производные - Google Patents

Гликопептидфосфонатные производные Download PDF

Info

Publication number
EA005953B1
EA005953B1 EA200300050A EA200300050A EA005953B1 EA 005953 B1 EA005953 B1 EA 005953B1 EA 200300050 A EA200300050 A EA 200300050A EA 200300050 A EA200300050 A EA 200300050A EA 005953 B1 EA005953 B1 EA 005953B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
group
glycopeptide
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
EA200300050A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300050A1 (ru
Inventor
Майкл Р. Лидбэттер
Мартин С. Линселл
Original Assignee
Тереванс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тереванс, Инк. filed Critical Тереванс, Инк.
Publication of EA200300050A1 publication Critical patent/EA200300050A1/ru
Publication of EA005953B1 publication Critical patent/EA005953B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Описаны производные гликопептидов, замещенные одним или более заместителями, включающими одну или более фосфоногруппу; и фармацевтические композиции, содержащие указанные гликопептидные производные. Описанные гликопептидные производные полезны в качестве антибактериальных средств.

Description

Настоящее изобретение касается новых фосфонатных производных гликопептидных антибиотиков и родственных соединений. Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих указанные гликопептидфосфонатные производные, способов применения указанных гликопептидфосфонатных производных в качестве антибактериальных средств, способов и промежуточных соединений, используемых для получения указанных гликопептидфосфонатных производных.
Предпосылки
Гликопептиды (например, далбагептиды) представляют собой хорошо известный класс антибиотиков, продуцируемых различными микроорганизмами (см., С1усорерЬбе АиНЬюИск, ебйеб Ьу Я. №дага]ап. Магсе1 Оеккет, 1пс. Ыете Уогк (1994)). Такие комплексные полициклические пептидные соединения являются очень эффективными антибактериальными средствами против большинства грамположительных бактерий. Гликопептидные антибиотики, хотя и являются сильными антибактериальными средствами, не используются для лечения бактериальных заболеваний так же часто, как другие классы антибиотиков, такие как полусинтетические пеницилины, цефалоспорины и линкомицины, из опасений по поводу токсичности.
Однако в последнее время развилась устойчивость бактерий ко многим обычно применяемым антибиотикам (см., 1. Е. Сетас1 е! а1., Мауо Сйп. Ргос. 1983, 55, 88-91 и М. ЕоИек, 1. ЛпйшктоЬ. СЬето!Ьег. 1983, 11, 21-26). Поскольку гликопептидные антибиотики часто эффективны против таких устойчивых штаммов бактерий, гликопептиды, такие как ванкомицин, становятся лекарствами, используемыми как последнее средство для лечения инфекций, вызываемых указанными организмами. Однако недавно была обнаружена устойчивость к ванкомицину различных микроорганизмов, таких как ванкомицинустойчивые энтерококки (УЯЕ), вызывающая обеспокоенность в отношении возможности эффективного лечения бактериальных инфекций в будущем (см., Нокрйа1 1пГесйоп Соп!го1 РтасИсек Лбу1когу СошшШее, 1пГесйои Соп!го1 Нокрйа1 Ер1бешю1оду, 1995, 17, 364-369; А. Р. 1оЬпкои е! а1., С11шса1 МюгоЬю1оду Яеу., 1990, 3, 280-291; С. М. Е1юрои1ок, Еигореап 1. С11шса1 МютоЬюк, 1иГес1юп П1кеаке, 1993, 12, 409-412 и Р. Сошуайп, АпШшсгоЬ. Адеп1к СЬето!Ьег, 1990, 34, 2291-2296).
В данной области техники известен ряд производных ванкомицина и других гликопептидов. Например, см. патенты США №№ 4639433; 4643987; 4497802; 4698327; 5591714; 5840684 и 5843889. Другие производные описаны в ЕР 0802199; ЕР 0801075; ЕР 0667353; АО 97/28812; АО 97/38702; АО 98/52589; АО 98/52592 и в 1. Атег. СЬет. 8ос., 1996, 118, 13107-13108; 1. Атег. СЬет. 8ос, 1997, 119, 12041-12047 и 1. Атег. СЬет. 8ос, 1994, 116, 4573-4590.
Несмотря на приведенные выше в качестве ссылок патентные заявки в настоящее время существует потребность в новых гликопептидных производных, обладающих эффективной антибактериальной активностью и имеющих улучшенные показатели безопасности в отношении млекопитающих. В частности, существует необходимость в гликопептидных производных, являющихся эффективными против широкого спектра патогенных микроорганизмов, включая ванкомицин-устойчивые микроорганизмы, и обладающих пониженной аккумуляцией в тканях и/или нефротоксичностью.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение касается новых гликопептидфосфонатных производных, обладающих высокоэффективной антибактериальной активностью и имеющих улучшенные показатели безопасности в отношении млекопитающих. В частности, неожиданно обнаружено, что гликопептидфосфонатные производные в соответствии с изобретением обладают пониженной аккумуляцией в тканях и/или нефротоксичностью при введении млекопитающим.
Таким образом, настоящее изобретение относится к гликопептидным соединениям, замещенным одним или более (например, 1, 2 или 3) заместителями, включающими одну или более (например, 1, 2 или 3) фосфоногрупп (-РО3Н2); или их фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или пролекарству. Предпочтительно гликопептидное соединение замещено одним или двумя заместителями, включающими одну или две фосфоногруппы. Более предпочтительно, гликопептидное соединение замещено одним заместителем, включающим одну или две фосфоногруппы, преимущественно, одну фосфоногруппу. Необязательно, гликопептидные соединения в соответствии с изобретением могут также быть замещены другими заместителями, не включающими фосфоногруппу, при условии, что по меньшей мере один заместитель включает одну или более фосфоногрупп.
Следовательно, в одном из предпочтительных вариантов выполнения, настоящее изобретение относится к гликопептидному соединению, замещенному по С-концу заместителем, включающим одну или две фосфоногруппы (-РО3Н2); или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или пролекарству. Предпочтительно фосфоносодержащий заместитель присоединен к карбонильной группе по Сконцу амидной связью, сложноэфирной связью или сложнотиоэфирной связью; более предпочтительно амидной связью. Предпочтительно фосфоносодержащий заместитель включает одну фосфоногруппу. В
- 1 005953 частности, предпочтительные фосфоносодержащие заместители на С-конце включают фосфонометиламино, 3-фосфонопропиламино и 2-гидрокси-2-фосфоноэтиламино.
В другом предпочтительном варианте выполнения настоящее изобретение относится к гликопептидному соединению, замещенному по К-концу (в кольце резорцина) заместителем, включающим одну или две фосфоногруппы (-РО3Н2) ; или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или пролекарству. Предпочтительно фосфоносодержащий заместитель присоединен к К-концу (т.е., кольцу резорцина) через атом азота аминометильной группы, связанной с К-концом. Предпочтительно фосфоносодержащий заместитель включает одну фосфоногруппу. В особенности предпочтительные фосфоносодержащие заместители на К-конце включают
Ы-(фосфонометил)аминометил;
Ы-(2-гидрокси-2-фосфоноэтил)аминометил; Ы-карбоксиметил-Ы-(фосфонометил)аминометил;
Ы,Ы-бие(фосфонометил)аминометил и
Ы-(3-фосфонопропил)аминометил.
В еще одном предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к гликопептидному соединению, замещенному по С-концу и К-концу заместителем, включающим одну или две фосфоногруппы (-РО3Н2); или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или пролекарству. Предпочтительно каждый из фосфоносодержащих заместителей включает одну фосфоногруппу.
Предпочтительным соединением в соответствии с изобретением является гликопептид формулы I
водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный где
К1 выбирают из группы, включающей алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероцикл и -Ка-У-Кь- (Ζ)χ; или К1 означает сахаридную группу, необязательно замещенную -К-У-К1:,-(7.у, Кг, -С(О)КГ или -С (О)-Ка-У-Кь-( Ζ)χ;
К2 означает водород или сахаридную группу, необязательно замещенную -Ка-У-Кь-^)х, Кг, -С(О)КГ или -С(О)-Ка-У-Кь-^)х;
К3 означает -ОКС, -ИКСКС, -О-Ка-У-Кь-^)х, -МК’-К-У-К1’-^ -\№1К или -О-Ке; либо К3 означает связанный с азотом, связанный с кислородом или связанный с серой заместитель, который включает одну или более фосфоногрупп;
К4 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, -Ка-У-Кь-^)х, -С(О)К4 и сахаридную группу, необязательно замещенную -Ка-У-Кь-^)х, Кг, -С(О)КГ или -С(О)-Ка-У-Кь-^)х, либо К4 и К5 могут быть объединены, образуя вместе с атомами, к которым они присоединены, гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное -ЫКС-Ка-У-Кь-^)х;
К5 выбирают из группы, включающей водород, галоген, -СН(КС)-ИКСКС, -СН(КС)-ИКСКе, -СН (КС)ЫКЛГО-У-К13-^®, -СН(КС)-Кх, -СН(КС)-ЫКС-Ка-С(=О)-Кх и заместитель, который включает одну или более фосфоногрупп;
К6 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, -Ка-У-Кь-^)х, -С(О)К4 и сахаридную группу, необязательно замещенную -Ка-У-Кь-^)х, Кг, -С(О)КГ или -С (О) -Ка-У-Кь-^)х, либо К5 и К6 могут быть объединены, образуя вместе с атомами, к которым они присоединены, гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное \1<С-1С-У-К' -(Ζ)..;
К7 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, -Ка-У-Кь-^)х и -С(О)К4;
К8 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещен ный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероцикл;
К9 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещен ный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероцикл;
К10 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный
- 2 005953 алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероцикл; либо К8 и К10 объединены, образуя -Аг'-О-Аг-. где Аг1 и Аг2 независимо означают арилен или гетероарилен;
К11 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероцикл; либо К10 и К11 объединены, образуя вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, гетероциклическое кольцо;
К12 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, -С(О)Кб -С(ЫН)Кб, -С(О)ХКСКС, -С(О)ОКб -С(ХН)ЫКСКС, -Ка-У-Кь-(2)х и -С(О)-Ка-У-Кь-(2)Х, либо К11 и К12 объединены, образуя вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероциклическое кольцо;
К13 выбирают из группы, включающей водород или - ОК14;
К14 выбирают из группы, включающей водород, -С(О)Кб и сахаридную группу;
каждый из Ка независимо выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, алкинилен и замещенный алкинилен;
каждый из Кь независимо выбирают из группы, включающей ковалентную связь, алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, алкинилен и замещенный алкинилен, при условии, что Кь не означает ковалентную связь, когда Ζ означает водород;
каждый из КС независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероцикл и -С(О)Кб;
каждый из К6 независимо выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероцикл;
Ке означает сахаридную группу;
каждый из Кг независимо означает алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоал кенил, арил, гетероарил или гетероцикл;
Кх означает Ν-связанный аминосахарид или Ν-связанный гетероцикл;
X1, X2 и X3 независимо выбирают из водорода или хлора;
каждый из Υ независимо выбирают из группы, включающей кислород, серу, -8-8-, -МКС-8(О)-, -8О2-, -ХКСС(О)-, -О8О2-, -ОС(О)-, -\ИС8О;-, -С(О)ХКс-, -С(О)О-, -8О2NКС-, -8О2О-, -Р(О) (0КС)О-, -Р(О) (ОКС):МКС-, -ОР(О)(ОКС)О-, -ОР(О)(ОКС) ΝΕ12-, -ОС(О)О-, -МКСС(О)О-, -МКСС(О)МКС-, -ОС(О)МКс-, -С(=О)- и \ИС8О;\ИС-;
каждый из Ζ независимо выбирают из группы, включающей водород, арил, циклоалкил, циклоалке нил, гетероарил и гетероцикл;
η равно 0, 1 или 2; и х равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или пролекарство;
при условии, что по меньшей мере один из К3 и К5 означает заместитель, включающий одну или более фосфоногрупп.
Предпочтительным соединением в соответствии с изобретением является соединение формулы I, где К1 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероцикл и -Ка^-Кь-^)х; или К1 означает сахаридную группу, необязательно замещенную -Ка^-Кь-^)х, Кг, -С(О)КГ или -С (О) -Ка^-Кь-^)х; К2 означает водород или сахаридную группу, необязательно замещенную -Ка^-Кь-^)х, Кг, -С(О)КГ или -С(О)-Ка^-Кь-^)х; К3 означает -ОКС, -ΝΡ/ΡΑ -О-Ка^-Кь-^)х, -МКС-Ка^-Кь-^)х, -ЛКСКе или -О-Ке; либо К3 означает связанный с азотом, связанный с кислородом или связанный с серой заместитель, который включает одну или более фосфоногрупп; К4 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, -Ка^-Кь-^)х, -С(О)Кб и сахаридную группу, необязательно замещенную -Ка^-Кь-^)х, Кг, -С(О)КГ или -С (О)-Ка^-Кь-^)х; К5 выбирают из группы, включающей водород, галоген, -СН(КС)-МКСКС, -СН(ИС)-\ИСИ\ -СН(ИС)-\ИС-И':А-И-(Ζ)„, -СН(КС)-Кх, -СН (КС)-МКС-Ка-С (=О)-Кх и заместитель, включающий одну или более фосфоногрупп; К6 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, -Ка^-Кь-^)х, -С(О)Кб и сахаридную группу, необязательно замещенную -МКС-Ка^-Кь(Ζ)χ, либо К5 и К6 могут быть объединены, образуя вместе с атомами, к которым они присоединены, гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное -ЛКС-Ка^-Кь-^)х; К7 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, -Ка^-Кь-^)х и -С(О)Кб; К8 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил,
- 3 005953 циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероцикл; Я9 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероцикл; Я10 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероцикл; или Я8 и Я10 объединены, образуя Аг1-О-Аг2-, где Аг1 и Аг2 независимо означают арилен или гетероарилен; Я11 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероцикл, или Я10 и Я11 объединены, образуя вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, гетероциклическое кольцо; Я12 выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероцикл, -С(О)Я4, -С(НН)Яа, -С(О)ХЯЯ\ -С(О)ОЯ4, -С(\11)\ЯЯС и -Яа-У-Яь-(2)х, либо Я11 и Я12 объединены, образуя вместе с атомом азота, с которым они соединены, гетероциклическое кольцо; Я13 выбирают из группы, включающей водород или -ОЯ14; Я14 выбирают из водорода, -С(О)Я4 и сахаридной группы; каждый из Яа независимо выбирают из группы, включающей алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, алкинилен и замещенный алкинилен; каждый из Я1 независимо выбирают из группы, включающей ковалентную связь, алкилен, замещенный алкилен, алкенилен, замещенный алкенилен, алкинилен и замещенный алкинилен, при условии, что Я1 не означает ковалентную связь, когда Ζ означает водород; каждый из Яс независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероцикл и -С(О)Я4; каждый из Я4 независимо выбирают из группы, включающей алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероцикл; Яе означает сахаридную группу; каждый из Яг независимо означает алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил или гетероцикл; Ях означает Ν-связанный аминосахарид или ^связанный гетероцикл; X1, X2 и X3 независимо выбирают из водорода или хлора; каждый из Υ независимо выбирают из группы, включающей кислород, серу, -8-8-, -Х1Яс-, -8(О)-, -8О2-, -NЯсС(О)-, О8О2-, -ОС(О)-, ^с8О2-, -С(О):Х1Яс-, -С(О)О-, -8О2NЯс-, -8О2О-, -Р(О)(ОЯс)О-, -Р(О)(ОЯс)1МЯс-, -ОР(О) (ОЯс)О-, -ОР(О)(ОЯс)1ХЯс-, -ОС(О)О-, -ΝΕ^^^-, -ΝΙΓΥ' (О) ΝΚ'-, -ОС(О)1МЯс-, -С(=О)- и -NЯс8О2NЯс-;
каждый из Ζ независимо выбирают из группы, включающей водород, арил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероарил и гетероцикл; η равно 0, 1 или 2 и х равно 1 или 2; или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или пролекарство; при условии, что по меньшей мере один из Я3 и Я5 означает заместитель, включающий одну или более фосфоногрупп.
Предпочтительно, Я1 означает сахаридную группу, необязательно замещенную -Яа^-Яь-Щ)х, Яг, С(О)ЯГ или -ί.’(Ό)-Ρ''-Υ-ΡΙ:-(Ζ). Более предпочтительно Я1 означает сахаридную группу, необязательно замещенную по сахаридному азоту
-СЩСЩ-ΝΗ- (СН2)9СН3; -СН2СН2СН2-Х1Н-(СН2)8СН3; -СЩСЩСЩСЩ-МНДСЩУСНз; -СН2СН2-Х1Н8О2-(СН2)9СН3; -СН2СН2-Х1Н8О2-(СН2)11СН3; -СЩСЙ^ДСЩУСЙ;
-СН2СН2-8-(СН2)9СН3; -СН2СН2-8-(СН2)10СН3; -СН2СН2СН2-8-(СН2)8СН3; -СН2СН2СН2-8-(СН2)9СН3; -СН2СН2СН2-8-(СН2)3-СН=СН-(СН2)4СН3(транс);
-СН2СН2СН2СН2-8-(СН2)7СН3; -СН2СН2-8 (ОНСЙ^СЙ; -СН2СН2-8-(СН2)6Рй; -СН2СН2-8-(СН2)8Рй;
-СН2СН2СН2-8-(СН2)8Рй; -СН2СН2-МН-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй; -СН2СН2-Х1Н-СН2-4-[4-(СН3)2СНСН2-]-Рй;
-СН2СН2-МН-СН2-4-(4-СР3-Рй)-Рй; -СН2СН2-8-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй; -СН2СН2-8(О)-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй;
-СН2СН2СН2-8-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй; -СН2СН2СН2-8(О)-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй; -СН2СН2СН2-8-СН2-4-[3,4-ди-С1-РйСН2О-]-Рй; -СН2СН2-МН8О2-СН2-4-[4-(4-Рй)-Рй]-Рй; -СН2СН2СН2-МН8О2-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй;
-С11;С11;С11;А'Н8О;-СН;-4-(Р11-С С-1-Р11; -СН2СН2СН2-МН8О2-4-(4-С1-Рй)-Рй или -СН2СН2СН2-МН8О2-4-(нафт-2-ил)-Рй.
Предпочтительно Я1 означает также сахаридную группу, замещенную по сахаридному азоту 4-(4хлорфенил)бензильной группой или 4-(4-хлорбензилокси)бензильной группой.
В предпочтительном варианте Я1 означает сахаридную группу формулы
- 4 005953
где К15 означает -Κ3-Υ-Κ5-(Ζ)Χ, Яг, -С(О)ЯГ или -С(О)-Р':-У-Р’-(Ζ)χ; и
Я16 означает водород или метил.
Предпочтительно, Я15 означает -СН2СН2-ХН-(СН2)9СН3; -СН2СН2СН2-ХН-(СН2)8СН3; -СН2СН2СН2СН2-ХН-(СН2)7СН3; -СН2СН2-ХН8О2-(СН2)9СН3; -СН2СН2-ХН8О2-(СН2)11СН3;
-СН2СН2-8-(СН2)8СН3; -СН2СН2-8-(СН2)9СН3; -СН2СН2-8-(СН2)10СН3; -СН2СН2СН2-8-(СН2)8СН3; -СН2СН2СН2-8-(СН2)9СН3;
-СН2СН2СН2-8-(СН2)3-СН=СН-(СН2)4СН3 (транс);
-СН2СН2СН2СН2-84СН2) 7СН3; -СН2СН2-8(О)-(СН2)9СН3;
-СН2СН2-8-(СН2)бРк; -С1РС1 Р-8-(С1 РрР11;
-СН2СН2СН2-8-(СН2)8Рк; -СН2СН2-ХН-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй; -СН2СН2-ХН-СН2-4-[4-(СН3)2СНСН2-]-Рк;
-СН2СН2-ХН-СН2-4-(4-СР3-Рй)-Рй; -СН2СН2-8-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй; -СН2СН2-8(О)-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй;
-СН2СН2СН2-8-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй; -СН2СН2СН2-8(О)-СН2-4-(4-С1-Рк)-Рк;
-СН2СН2СН2-8-СН2-4-[3, 4-ди-С1-РйСН2О-]-Рй;
-СН2СН2-ХН8О2-СН2-4-[4-(4-Рк)-Рк]-Рй; -СН2СН2СН2-ХН8О2-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй;
-СН;СН;СН;-\Н8О;-СН;-4-(РК-С С-)-РК;
-СН2СН2СН2-ХН8О2-4-(4-С1-Рй)-Рй или -СН2СН2СН2-МН8О2-4-(нафт-2-ил)-Рк.
Предпочтительно Я15 может также означать 4-(4-хлорфенил)бензильную группу или 4-(4хлорбензилокси)бензильную группу.
Предпочтительно Я2 означает водород.
Предпочтительно Я3 означает -ОЯС; -ХЯСЯС или связанный с азотом, связанный с кислородом или связанный с серой заместитель, включающий одну или две фосфоногруппы, или фармацевтически приемлемую соль. Когда Я3 означает фосфоносодержащий заместитель, Я3 предпочтительно означает азотсвязанный заместитель, включающий одну фосфоногруппу, или фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительно Я3 означает группу формулы -О-Яа-Р(О)(ОН)2, -8-Яа-Р(О)(ОН)2 или -ЫЯС-ЯаР(О)(ОН)2. Более предпочтительно Я3 означает группу формулы -ХН-Яа-Р(О)(ОН)2, где Яа принимает указанные выше значения. В данной формуле Яа предпочтительно означает алкиленовую группу. В особенности предпочтительные Я3 заместители включают фосфонометиламино, 3-фосфонопропиламино и 2-гидрокси-2-фосфоноэтил-аминогруппы и тому подобное.
Предпочтительно, когда Я3 не является фосфоносодержащим заместителем, Я3 означает -ОН;
-ХН-(СН2)3-Х(СН3)2; Ы-(П-глюкозамин);
-ХНСН (СО2СВДСН2СО2СН3; -ЫН(СН2)3-(морфолин-4-ил);
-ХН(СН2)3-ХН(СН2)2СН3; -ХНСН2-пиперидин-1-ил;
-ХН(СН2)4ХНС(Ы)ХН2; -ХН(СН;Р-Х(С1Р);;
-ХНСН(СООН)(СН2)3ХНС(Х)ХН2;
-ХН-[СН2СН2СН2-ХН-]3-Н; -\|(СН;);-\(СН;);|;;
-ХН(СН2)3-имидазол-1 -ил; -ХН СН 2-4-пиридил;
-ХН(СН2)3СН3; -Х11(СН7РОН; -ХН(С1Р),ОН;
-ХН(СН2)2ОСН3; -ХНСН2-тетрагидрофуран-2-ил; -Х[(СН2)2ОН]2;
-ХН(СН2)2Ы[(СН2)2ОН]2; -ХНСН2СООН; -ХНСН(СООН)СН2ОН; -ХН(СН2)2СООН; Ы-(глюкамин) ; -ХН(СН7);СООН; -ХН(СН;)38О3Н; -ХНСН(СООН)(СН2)2ХН2; -ХНСН (СООН)(СН2)3ХН2;
-ХНСН (СООН)СН;СО7(СН;);-Х (СН;);;
-ХНСН (СООН)СН2СО2(СН2)2С(О)-Х(СН3)2;
-ХНСН (СООН)СН2СО2(СН2)3-морфолин-4-ил;
-ХНСН (СООН)СН2СО2(СН2)2ОС(О)С(СН3)3;
-ХНСН(СН2СООН)СО2(СН2)3-Х+(СН3)3;
-ХНСН(СН2СООН)СО2(СН2)2С(О)Х(СН3)2; -ХНСН(СН2СООН)СО2(СН2)3-морфолин-4-ил;
- 5 005953
-МНСН(СН2СООН)СО2(СН2)2ОС(О)С(СНз)з-МНСН(СООН)СН2СО2СНз;
АПС11(С11;СОО11)СО;(С11;)Л(С11;К
-кНСН(СООН)СН2СО2СН2С(О)Ы(СН3)2;
-кНСН(СН2СООН)СО2СН2С(О)Ы(СН3)2; -1МНСН(СН2СООН)СО2СН3;
-\Н(СН;);\ (СН3)2; -\НСН;СН;СО;СН;;
-1МНСН [СН2СО2СН2С(О)Ы(СН3)2]СО2СН2-С(О)-М(СН3)2; -\НСН;СО;СН;;
-Ы-(метил-3-амино-3-дезоксиаминоииранозид); -Ы-(метил-3-амино-2,3,6-тридеоксигексоииранозид); -Ы-(2-амино-2-деокси-б-(дигидрофосфат)глюкоииранозу);
-Ы-(2-амино-2-дезоксиглюконовую кислоту); -ЫН(СН2)4СООН;
-№(№СН3-Э-глюкамин; -\Н(СН;)..СООН;
-ОЩ-глюкозу); -МН(СН2)3ОС(О)СН(ЫН2)СН3; -1МН(СН2)4СН(С(О)-2-НООС-пирролидин-1-ил)]\1НСН (СООН)-СН2СН2Рй (8, 8 изомер); -МН-СН2СН2-МН-(СН2)9СН3; -МН(СН2)С(О)СН2С(О)Ы(СН 3)2;
Предпочтительно каждый из Я4, Я6 и Я7 независимо выбирают из водорода или -С(О)Я4. Более предпочтительно, каждый из Я4, Я6 и Я7 означает водород.
Предпочтительно Я5 означает водород, -СН2-ЛНЯС, -СН2-ЛЯсЯе, -СН2-ПН-Яа-У-Яь-(2)Х или заместитель, включающий одну или две фосфоногруппы. Когда Я5 означает заместитель, включающий фосфоногруппу, Я5 предпочтительно означает группу формулы
-СН(Я21)-Ы(ЯС)-Яа-Р(О) (ОН)2, где Я21 означает водород или Я4, предпочтительно водород, и Яа, Яс и Я4 принимают указанные выше значения. Более предпочтительно, когда Я5 означает фосфоносодержащий заместитель, Я5 предпочтительно означает группу формулы -СН2-ПН-Яа-Р(О) (ОН)2, где Яа принимает указанные здесь значения. В данной формуле Яа предпочтительно означает алкиленовую группу; более предпочтительно, алкиленовую группу, содержащую приблизительно от 2 до 6 атомов углерода.
В особенности предпочтительные заместители Я5 включают Ы-(фосфонометил)аминометил; N-(2гидрокси-2-фосфоноэтил)аминометил; №карбоксиметил-№(2-фосфоноэтил)аминометил; Ν,Ν-биЦфосфонометил)аминометил и №(3-фосфонопропил)аминометил; и тому подобное.
Предпочтительно, когда Я5 не является фосфоносодержащим заместителем, Я5 означает водород, ΟΠ^ΝΠΚ/ -ίΉ^ΝΕ'Κ'5 или -С11.-ΝΊΙ-ΙΤ-Υ-Η -(/),.
Я5 может также предпочтительно означать водород;
-СН2-№(№СН3-Э-глюкамин); -СН2^Н-СН2СН2-Й1Н-(СН2)9СН3; -СН2-МН-СН2СН2-МНС(О)-(СН2)3СООН; -СН2-Й1Н-(СН2)9СН3;
-СН2-Й1Н-СН2СН2-СООН; -СН2-№-(СН2)5СООН; -СН2-(морфолин-4-ил); -СН2-МН-СН2СН2-О-СН2СН2ОН; -СН2^Н-СН2СН(ОН)-СН2ОН;
-СН2-^СН2СН2ОН]2; -СН2-МН-(СН2)3-^СН3)2; -СН2-ВД(СН2)3^(СН3)2]2; -СН2-:й1Н-(СН2)3-(имидазол-1-ил);
-СН2-NН-(СН2)3-(морфолин-4-ил);
-СН2-NН-(СН2)4-NНС(NН)NН2;
-СН2-№(2-амино-2-дезоксиглюконовую кислоту); -СН2-МН-СН2СН2-МН-(СН2)ПСН3; -СН2-Й1Н-СН(СООН)СН2СООН; -СН2-МН-СН2СН2-МН8О2-(СН2)7СН3; -СН2^Н-СН2СН2-МН8О2-(СН2)8СН3; -СН2-МН-СН2СН2-МН-(СН2)9СН3; -СН2-МН-СН2СН2-МН8О2-(СН2)ПН3; -СН2-МН-СН2СН2-МН-(СН2)7СН3; -СН2-МН-СН2СН2-О-СН2СН2ОН; -СН2-МН-СН2СН2С(О)-№(П-глюкозамин);
-СН2-NН-(6-оксо-[1,3] -оксазинан-3-ил);
-СН2-й1Н-СН2СН2-8-(СН2)7СН3; -СН2-й1Н-СН2СН2-8-(СН2)8СН3; -СН2-й1Н-СН2СН2-8-(СН2)9СН3;
-СН2-МН-СН2СН2-8-(СН2)пСН3; -С1 ЬА'Н-СНЕ! 1;-8-(С1 И.Р11;
-СН2-МН-СН2СН2-8-(СН2)8Рй; -СН2-МН-СН2СН2-8-(СН2)10Рй; -СН2-МН-СН2СН2-8-СН2-(4-(4-СЕ3-Рй)Рй);
-СН2-МН-СН2СН2-МН-(СН2)ПСН3 или -СН2-Й1Н-(СН2)5-СООН.
Предпочтительно Я8 означает -СН2С(О)NН2, -СН2СООН, бензил, 4-гидроксифенил или 3-хлор-4гидроксифенил.
Предпочтительно Я9 означает водород или алкил.
Предпочтительно Я10 означает алкил или замещенный алкил. Более предпочтительно Я10 означает боковую цепь природной аминокислоты, такую как изобутил.
Предпочтительно Я11 означает водород или алкил.
Предпочтительно Я12 означает водород, алкил, замещенный алкил или -С(О)Я4 Я12 может также предпочтительно означать водород; -СН2СООН; -СН2-[СН(ОН)]5СН2ОН; -СН2СН(ОН)СН2ОН; -СН2СН21Ж2;
-СН2С(О)ОСН2СН3; -СН2-(2-пиридил); -СН2-[СН(ОН)]4СООН; -СН2-(3-карбоксифенил); (Я)-С(О)СН(1Ж2) (СН2)41\1Н2; -С(О)Рй; -С(О)СН21МНС(О)СН3; Е-СН2СН2-8-(СНЭ3СН=СН(СН2)4СН3 или -С(О)СН3.
- 6 005953
Предпочтительно, каждый из X1 и X2 означает хлор.
Предпочтительно X3 означает водород.
Предпочтительно каждый из Υ независимо выбирают из группы, включающей кислород, серу, -8-8-, -ΝΚ0-, -8(0)-, -8О2-, -ΝΚ°0(0)-, -О8О2-, -ОС(О)-, -ΝΚ^-, -0(0)ΝΚ°-, -С(О)О-, -8О2М1С-, -8О2О-, -Р(О) (ОК')О-. -Р(О)(ОИС)\ИС-. -ОР(О)(ОКС)О-, -ОР(О)(ОИС)\ИС-. -ОС(О)О-, -\РСС(О)О-. -\РСС(О)\РС-. -ОС(О)МКС- и -\РС8О;\РС-.
Предпочтительно η равно 0 или 1, и более желательно, η равно 1.
Другим предпочтительным соединением в соответствии с изобретением является гликопептид формулы II
где
Κ19 означает водород;
Κ20 означает -Κα-Υ-Κ5-(Ζ)Χ, 1, -С(О)КГ или
-С(О)-Иа-У-Р' -(/)х и
Κα, Υ, Кь, Ζ, х, Кг, Κ3 и Κ5 принимают любые указанные выше значения или предпочтительные значения;
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер или пролекарство;
при условии, что по меньшей мере один из Κ3 и Κ5 означает заместитель, включающий одну или более фосфоногрупп.
Предпочтительно Κ20 означает
-СН2СН2-ХН-(СН2)9СН3;
-СН2СН2СН2-ЛН-(СН2)8СН3;
-СН2СН2СН2СН2-ХН-(СН2)7СН3;
-СН2СН2-МН8О2-(СН2)9СН3;
-СН2СН2-ХН8О2-(СН2)пСН3;
-СН2СН2-8-(СН2)8СН3;
-СН2СН2-8-(СН2)9СН3;
-СН2СН2-8-(СН2)10СН3;
-СН2СН2СН2-8-(СН2)8СН3;
-СН2СН2СН2-8-(СН2)9СН3;
-С1РС1РС1 Р-8-(С1 Р)3-С11С11-(С1 РРСН; (транс) ;
-СН2СН2СН2СН2-8-(СН2)7СН3;
-СН2СН2-8(О)-(СН2)9СН3;
-СН2СН2-8-(СН2)6Рй;
-СН2СН2-8-(СН2)8Рй;
-СН2СН2СН2-8-(СН2)8Рй;
-СН2СН2-ХН-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй;
-СН2СН2-ХН-СН2-4-[4-(СН3)2СНСН2-]-Рй;
-СН2СН2-ХН-СН2-4-(4-СЕ3-Рй)-Рй;
-СН2СН2-8-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй;
-СН2СН2-8(О)-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй;
-СН2СН2СН2-8-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй;
-СН2СН2СН2-8(О)-СН2-(4-С1-Рй)-Рй;
-СН2СН2СН2-8-СН2-4-[3,4-ди-С1-РйСН2О-)-Рй;
-СН2СН2-ХН8О2-СН2-4-[4-(4-Рй)-Рй]-Рй;
-СН2СН2СН2-ХН8О2-СН2-4-(4-С1-Рй)-Рй;
-СН2СН2СН2-КН8О2-СН2-4-(РЬ-С^С-)-РЬ;
- 7 005953
-СН2СН2СН2-ИН§О2-4-(4-С1-Рй)-Рй или
-СН2СН2СН2-МН§О2-4-(нафт-2-ил)-Рй.
Предпочтительно К20 означает также 4-(4-хлорфенил)бензильную группу или 4-(4-хлорбензилокси)бензильную группу.
В другом предпочтительном варианте изобретение относится к соединению формулы II, где К19 означает водород; К20 означает -СН2СН2ИН-(СН2)9СН3; К3 означает -ОН и К5 означает заместитель, включающий фосфоногруппу; либо его фармацевтически приемлемой соли.
В еще одном предпочтительном варианте изобретение относится к соединению формулы II, где К19 означает водород; К20 означает -Ка-У-Кь-(2)х, Кг, -С(О)Кг или -С(О)-Ка-У-Кь-(2)Х; К3 означает -ОН и К5 означает -СН2-УН-СН2-Р(О)(ОН)2; либо его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение касается также фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением. В одном из предпочтительных вариантов выполнения фармацевтически приемлемый носитель включает водный раствор циклодекстрина. Предпочтительно циклодекстрином является гидроксипропил-βциклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина.
Более предпочтительно циклодекстрин означает гидроксипропил-в-циклодекстрин.
Соединения в соответствии с изобретением являются высокоэффективными антибактериальными агентами. Поэтому изобретение касается также способа лечения млекопитающего, страдающего бактериальным заболеванием, включающего введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения в соответствии с изобретением. Изобретение также касается способа лечения млекопитающего, страдающего бактериальным заболеванием, включающего введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с изобретением.
Изобретение также относится к способам и промежуточным соединениям, полезным для получения соединений в соответствии с изобретением, указанные способы и промежуточные соединения описаны ниже.
Кроме того, изобретение касается указанного выше соединения в соответствии с изобретением для применения в терапии, а также применения соединения в соответствии с изобретением для производства состава или лекарственного средства для лечения бактериального заболевания у млекопитающего.
Изобретение также касается фармацевтической композиции, которая включает в качестве активного ингредиента соединение в соответствии с изобретением для лечения бактериального заболевания.
Изобретение также относится к способу получения гликопептида в соответствии с изобретением, который замещен по С-концу заместителем, содержащим одну или более фосфоногрупп, включающему сочетание соответствующего исходного гликопептида, где С-конец является карбоксильной группой, с подходящим фосфоносодержащим соединением.
Изобретение также относится к способу получения гликопептида в соответствии с изобретением, который замещен по К-концу заместителем, содержащим одну или более фосфоногрупп, включающему сочетание соответствующего исходного гликопептида, где К-конец является незамещенным, с подходящим фосфоносодержащим соединением. Когда исходный гликопептид замещен по концевой аминогруппе ванкозамина, такой способ может дополнительно необязательно включать получение исходного гликопептида восстановительным алкилированием соответствующего гликопептида, где концевая аминогруппа ванкозамина означает соответствующий амин.
Изобретение также относится к способу получения гликопептида в соответствии с изобретением, который замещен по С-концу, включающему получение производного соответствующего исходного гликопептида, где С-конец означает карбоксигруппу.
Изобретение также относится к способу получения гликопептида в соответствии с изобретением, который замещен по К-концу, включающему получение производного соответствующего исходного гликопептида, где К-конец является незамещенным (т.е. означает водород).
Данное изобретение также относится к способу получения соединения формулы II, где
К3 означает -ОН,
К5 означает -СН2-ИН-Ка-Р(О)(ОН)2,
К19 означает водород и
К20 означает -Ка-У-Кь-(2)х или -Кг, и Ка, КЬ, Кг, Υ, Ζ и х принимают указанные выше значения, или его соли; причем способ включает:
(a) восстановительное алкилирование соединения формулы II, где К3 означает -ОН и К5,
К19 и К20 означают водород, или его соли, альдегидом формулы НС(О)-Ка'^-КЬ-^)Х или НС(О)Кг, где Ка' и Кг означает Ка и Кг, соответственно, без одной -СН2-группы, с образованием соединения формулы II, где К3 означает -ОН, К5 и К19 означают водород и К20 означает -Ка^-КЬ-^)Х или -Кг, либо его соли; и (b) взаимодействие продукта стадии (а) с формальдегидом и Н2Ы-Ка-Р(О)(ОН)2 с образованием соединения формулы II, где К3 означает -ОН,
К5 означает -СН2МН-Ка-Р(О)(ОН)2,
- 8 005953
К19 означает водород и К20 означает -Κ,''-Υ-К.1-(Ζ),. или -Кг, либо его соли.
Предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением являются соединения формулы II, приведенные ниже в табл. I, где К19 означает водород.
Таблица I
Предпочтительные соединения формулы II
Соединение К3
1 фосфонометиламино Н СН3(СН2)9ЫНСН2СН2-
2 фосфонометиламино н СНз(СН2)аОСНгСН2-
3 фосфонометиламино н СН3(СН2)ЭЗСН2СН2-
4 фосфонометиламино н СН3(СН2)12-
5 фосфонометиламино н 4-(4- хлорфенил)бензил
6 фосфонометиламино н 2-(4-(4хлорфенил)бензил амино)этил
7 фосфонометиламино н 4- (4'хлордифенил) бутил
8 фосфонометиламино н 5- {4' хлордифенил) пентил
9 3-фосфон оме тиламино н СНз (СН2) эЗСН2СН2-
10 2-гидрокси-2фосфоноэтиламино н 4- (4- хлорфенил)бензил
11 ОН (фосфонометил} аминометил СНз(СН2)э№1СН2СН2-
12 ОН (фосфонометил) аминометил СНз(СНг)9ЗСН2СН2-
13 ОН {фосфонометил) СН3(СНг)9ОСНгСНг-
- 9 005953
аминометил
14 ОН (фосфонометил) аминометил СН3(СН2)12-
15 ОН (фосфонометил) аминометил 4- (4- хлорфенил)бензил
16 ОН (фосфонометил) аминометил 2-(4-(4хлорфенил)бензил амино)этил
17 ОН (фосфонометил) аминометил 4-(4'- хлордифенил)бутил
18 ОН (фосфонометил) аминометил 5-(4' хлордифенил)пенти л
19 ОН (фосфонометил) аминометил 3-(4-(4хлорбензилокси) бензилтио]пропил
20 ОН Ν-(2-гидрокси2-фосфоноэтил) аминометил СН3(СН2)9ЗСН2СН2-
21 ОН Ν- (2карбоксиметил)- Ν-2фосфонометил) аминометил СНз (СН2) 9БСН2СН2-
22 ОН Ν,Ν-бис- (фосфонометил) аминометил СН3(СНг)9КНСНгСН2-
23 ОН 3- фосфонопропилам инометил СН3(СН2)9ЗСН2СН2-
24 ОН 3- фосфонопропилам инометил 4-(4-хлорфенил)бензил
25 фосфонометиламино -СНг-Ν- (Ν-СНзО-глюкамин) , СН3 (СН2) эИНСНгСНг-
26 ОН (фосфонометил) аминометил (СН2) 3ΝΗ-3Ο2-4- (4хлорфенил)фенил
Другой предпочтительной группой соединений в соответствии с изобретением являются фосфонопроизводные гликопептидного антибиотика А82846В (известного также как хлорориентицин А или ΕΥ264826). См., например, В. Мадага_)ап е! а1., 1. Огд. Сйет., 1988, 54, 983-986 и N. Ткир е! а1., 1. АиНЫо!., 1988, 41, 819-822. Структура данного гликопептида подобна ванкомицину, за тем исключением, что А82846В содержит дополнительный аминосахар (т.е. 4-эпиванкозамин, присоединенный по положению В2 в формуле I,) и, кроме того, содержит 4-эпиванкозамин вместо ванкозамина в радикале дисахарида, присоединенном по положению В1 в формуле I. Например, предпочтительной группой соединений являются Ν-алкилированные производные А82846В, замещенные по С-концу или В-концу заместителем, включающим одну или более (например 1, 2, 3, 4 или 5) фосфоногрупп (-РО3Н2); или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительную группу соединений в соответствии с изобретением, являющихся производными А82846В, представляют производные, замещенные по С-концу или В-концу заместителем, включающим одну или более (например 1, 2, 3, 4 или 5) фосфоногрупп (-РО3Н2). Другой предпочтительной группой соединений в соответствии с изобретением являются производные, замещенные по С-концу или В-концу заместителями, каждый из которых включает одну или более (например 1, 2, 3, 4 или 5) фосфоногрупп (-РО3Н2). Еще одной предпочтительной группой соединений в соответствии с изобретением являются фосфонопроизводные А82846В, имеющие 4-(4-хлорфенил)бензильную группу или 4-(4-хлорбензилокси)бензильную группу, присоединенную к аминогруппе 4-эпиванкозамина дисахаридного радикала. Соединения в соответствии с изобретением, являющиеся фосфонопроизводными А82846В, легко могут быть получены с применением описанных здесь методик.
Неожиданно было обнаружено, что фосфоносоединениям в соответствии с изобретением свойственна пониженная аккумуляция в тканях и/или нефротоксичность при введении млекопитающему. Не вдаваясь в теоретические обоснования можно предположить, что фосфонорадикал служит для увеличения общего отрицательного заряда гликопептида в физиологических условиях, тем самым, усиливая выведение из организма млекопитающего после введения лекарства. Неожиданное усиление выведения фосфоносоединений в соответствии с изобретением может обусловливать пониженную аккумуляцию и/или пониженную нефротоксичность, наблюдаемые для данных соединений по сравнению с соответствующими соединениями, не имеющими фосфоновой функциональной группы.
- 10 005953
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение касается новых соединений, являющихся производными гликопептидных антибиотиков, содержащих один или более заместителей, которые включают фосфоногруппы, а также композиций, включающих указанные соединения, и терапевтических способов, включающих введение указанных соединений. При описании соединений, композиций и способов в соответствии с изобретением, если не оговорено особо, следующие термины имеют указанные ниже значения.
Определения
Термин алкил означает одновалентную разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, предпочтительно имеющую от 1 до 40 атомов углерода, более предпочтительно 1-10 атомов углерода и еще более предпочтительно 1-6 атомов углерода. Указанный термин в качестве характерных примеров может быть пояснен такими группами, как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, н-гексил, н-децил, тетрадецил и тому подобное.
Термин замещенный алкил означает указанную выше алкильную группу, имеющую от 1 до 8 заместителей, предпочтительно 1-5 заместителей и более предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, аминоацилокси, оксиаминоацил, азидо, циано, галоген, гидроксил, кето, тиокето, карбокси, карбоксиалкил, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероцикл, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкил, -80-замещенный алкил, -8О-арил, -80-гетероарил, -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-арил, -8О3Н, гуанидо и -8О2-гетероарил.
Термин алкилен означает бирадикал с разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной цепью, предпочтительно имеющей от 1 до 40 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-6 атомов углерода. Указанный термин в качестве характерных примеров может быть пояснен такими группами, как метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), пропиленовые изомеры (например, -СН2СН2СН2- и -СН(СН3)СН2-) и тому подобное.
Термин замещенный алкилен означает указанную выше алкиленовую группу, имеющую от 1 до 5 заместителей и предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, аминоацилокси, оксиаминоацил, азидо, циано, галоген, гидроксил, карбокси, карбоксиалкил, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероцикл, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкил, -8О-замещенный алкил, -8Оарил, -8О-гетероарил, -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-арил и -8О2-гетероарил. Кроме того, каждая из замещенных алкиленовых групп включает группы, где 2 заместителя в алкиленовой группе конденсированы, образуя один или более циклоалкил замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероциклическую или гетероарильную группы, конденсированные с алкиленовой группой. Предпочтительно указанные конденсированные группы содержат от 1 до 3 конденсированных циклических структур. Кроме того, термин замещенный алкилен включает алкиленовые группы, в которых от 1 до 5 углеродных атомов алкилена замещены кислородом, серой или -ΝΚ.-. где Я означает водород или алкил.
Примерами замещенных алкиленов являются хлорметилен (-СН(С1)-), аминоэтилен (-ΟΗ(ΝΗ2)ΟΗ2-), 2карбоксипропиленовые изомеры (-СН2СН(СО2Н)СН2-), этоксиэтил (-СН2СН2О-СН2СН2-) и тому подобное.
Термин алкарил означает группы -алкиленарил и замещенный -алкиленарил, где алкилен, замещенный алкилен и арил принимают указанные выше значения. В качестве характерных примеров таких алкарильных групп могут служить бензил, фенетил и тому подобное.
Термин алкокси означает группы алкил-О-, алкенил-О-, циклоалкил-О-, циклоалкенил-О- и алкинил-О-, где алкил, алкенил, циклоалкил, циклоалкенил и алкинил принимают указанные выше значения. Предпочтительными алкоксигруппами являются алкил-О- и включают, в качестве примера, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси, н-гексокси, 1,2диметилбутокси и тому подобное.
Термин замещенный алкокси означает группы, замещенный алкил-О-, замещенный алкенил-О-, замещенный циклоалкил-О-, замещенный циклоалкенил-О- и замещенный алкинил-О-, где замещенный алкил, замещенный алкенил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил и замещенный алкинил принимают указанные выше значения.
Термин алкилалкокси означает группы -алкилен-О-алкил, алкилен-О-замещенный алкил, замещенный алкилен-О-алкил и замещенный алкилен-О-замещенный алкил, где алкил, замещенный алкил, алкилен и замещенный алкилен принимают указанные выше значения. Предпочтительные алкилалкоксигруппы означают алкилен-О-алкил и включают, в качестве примера, метиленметокси (-СН2ОСН3), этиленметокси (-СН2СН2ОСН3), н-пропилен-изопропокси (-СН2СН2СН2ОСН(СН3)2), метилен-трет-бутокси (-СН2-О-С(СН3)3) и тому подобное.
Термин алкилтиоалкокси означает группу -алкилен-8-алкил, алкилен-8-замещенный алкил, заме
- 11 005953 щенный алкилен-8-алкил и замещенный алкилен-8-замещенный алкил, где алкил, замещенный алкил, алкилен и замещенный алкилен принимают указанные выше значения. Предпочтительные алкилтиоалкоксигруппы означают алкилен-8-алкил и включают, в качестве примера, метилентиометокси(СН28СН3), этилентиометокси (-СН2СН28СН3), н-пропилен-изотиопропокси (-СН2СН2СН28СН(СН3)2), метилен-трет-тиобутокси(-СН28С(СН3)3) и тому подобное.
Термин алкенил означает одновалентную ненасыщенную углеводородную группу с разветвленной или неразветвленной цепью, предпочтительно имеющей от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно 2-10 атомов углерода и еще более предпочтительно 2-6 атомов углерода и содержащей по меньшей мере 1 и предпочтительно 1-6 участков винильной ненасыщенности. Предпочтительные алкенильные группы включают этенил (-СН=СН2), н-пропенил (-СН2СН=СН2), изопропенил (-С(СН3)=СН2) и тому подобное.
Термин замещенный алкенил означает указанную выше алкенильную группу, имеющую от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, аминоацилокси, оксиаминоацил, азидо, циано, галоген, гидроксил, кето, тиокето, карбокси, карбоксиалкил, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероцикл, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкил, -8О-замещенный алкил, -8О-арил, -8О-гетероарил, -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-арил и -8О2-гетероарил.
Термин алкенилен означает бирадикал с разветвленной или неразветвленной ненасыщенной цепью, предпочтительно имеющей от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно 2-10 атомов углерода и еще более предпочтительно 2-6 атомов углерода и содержащей по меньшей мере 1 и предпочтительно 1-6 участков винильной ненасыщенности. Характерными примерами групп, отвечающих данному термину, являются этенилен (-СН=СН-), изомеры пропенилена (например, -СН2СН=СН- и -С(СН3)=СН-) и тому подобное.
Термин замещенный алкенилен означает указанную выше алкениленовую группу, имеющую от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно 1-3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, аминоацилокси, оксиаминоацил, азидо, циано, галоген, гидроксил, карбокси, карбоксиалкил, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероцикл, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкил, -8О-замещенный алкил, 8О-арил, -8О-гетероарил, -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-арил и -8О2-гетероарил. Кроме того, такие замещенные алкениленовые группы включают алкиленовые группы, на которых 2 заместителя конденсированы с образованием одной или более циклоалкильных, замещенных циклоалкильных, циклоалкенильных, замещенных циклоалкенильных, арильных, гетероциклических или гетероарильных групп, конденсированых с алкениленовой группой.
Термин алкинил означает монорадикал ненасыщенного углеводорода, предпочтительно имеющего от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно 2-20 атомов углерода и еще более предпочтительно 2-6 атомов углерода, и содержащего по меньшей мере 1 и предпочтительно 1-6 участков ацетиленовой (тройная связь) ненасыщенности. Предпочтительные алкинильные группы включают этинил (С'ЬСН), пропаргил (-СН2С=СН) и тому подобное.
Термин замещенный алкинил означает указанную выше алкинильную группу, имеющую от 1 до 5 заместителей и предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, аминоацилокси, оксиаминоацил, азидо, циано, галоген, гидроксил, карбокси, карбоксиалкил, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероцикл, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкил, -8О-замещенный алкил, -8Оарил, -8О-гетероарил, -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-арил и -8О2-гетероарил.
Термин алкинилен означает бирадикал с ненасыщенного углеводорода, предпочтительно имеющего от 2 до 40 атомов углерода, более предпочтительно 2-10 атомов углерода и еще более предпочтительно 2-6 атомов углерода, и содержащего по меньшей мере 1 и предпочтительно 1-6 участков ацетиленовой (тройная связь) ненасыщенности. Предпочтительные алкиниленовые группы включают этинилен (-С=С-), пропаргилен(-СН2С=С-) и тому подобное.
Термин замещенный алкинилен означает указанную выше алкиниленовую группу, имеющую от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, аминоацилокси, оксиаминоацил, азидо, циано, галоген, гидроксил, кето, тиокето, карбокси, карбоксиалкил, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, арилокси, гетероарил, ге
- 12 005953 тероарилокси, гетероцикл, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -80-алкил, -80замещенный алкил, -80-арил, -80-гетероарил, -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-арил и -8О2гетероарил.
Термин ацил означает группы НС(О)-, алкил-С(О)-, замещенный алкил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, замещенный циклоалкил-С(О)-, циклоалкенил-С(О)-, замещенный циклоалкенил-С(О)-, арил-С(О)-, гетероарил-С(О)- и гетероцикл-С(О)-, где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, арил, гетероарил и гетероцикл принимают указанные выше значения.
Термин ациламино или аминокарбонил означает группу -ί'(Ο)ΝΡΡ. где каждый из К независимо означает водород, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил, гетероцикл или где обе К группы объединены с образованием гетероцикла (например, морфолино), где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероцикл принимают указанные выше значения.
Термин аминоацил означает группу -№В.С(О)К, где каждый из К независимо означает водород, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил или гетероцикл, где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероцикл принимают указанные выше значения.
Термин аминоацилокси или алкоксикарбониламино означает группу -№В.С(О)ОК, где каждый из К независимо означает водород, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил или гетероцикл, где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероцикл принимают указанные выше значения.
Термин ацилокси означает группы алкил-С(О)О-, замещенный алкил-С(О)О-, циклоалкил-С(О)О-, замещенный циклоалкил-С(О)О-, арил-С(О)О-, гетероарил-С(О)О- и гетероцикл-С(О)О-, где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, гетероарил и гетероцикл принимают указанные выше значения.
Термин арил означает ненасыщенную ароматическую карбоциклическую группу из 6-20 атомов углерода, имеющую единственное кольцо (например, фенил) или поликонденсированные (конденсированные) кольца, где, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим (например, нафтил, дигидрофенантренил, флуоренил или антрил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил и тому подобное.
За исключением случаев, особо оговоренных определением арильного заместителя, такие арильные группы необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей ацилокси, гидрокси, тиол, ацил, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, замещенный алкил, замещенный алкокси, замещенный алкенил, замещенный алкинил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, амино, замещенный амино, аминоацил, ациламино, алкарил, арил, арилокси, азидо, карбокси, карбоксиалкил, циано, галоген, нитро, гетероарил, гетероарилокси, гетероцикл, гетероциклоокси, аминоацилокси, оксиациламино, сульфонамид, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, -80-алкил, -80-замещенный алкил, -80арил, -80-гетероарил, -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-арил, -8О2-гетероарил и тригалогенметил. Предпочтительные арильные заместители включают алкил, алкокси, галоген, циано, нитро, тригалогенметил и тиоалкокси.
Термин арилокси означает группу арил-О-, где арильная группа принимает указанные выше значения, включая необязательно замещенные арильные группы, также указанные выше.
Термин арилен означает бирадикал, производный указанного выше арила (включая замещенный арил), и характерными примерами являются 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен, 1,2-нафтилен и тому подобное.
Термин амино означает группу -ΝΗ2.
Термин замещенный амино означает группу -ΝΡΡ, где каждый из К независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкенил, замещенный алкенил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, алкинил, замещенный алкинил, арил, гетероарил и гетероцикл, при условии, что оба К не означают водород.
Аминокислота означает любые встречающиеся в природе аминокислоты (например, А1а, Агд, Аки, Акр, Сук, 61и, 61и, 61у, Ηίδ, Ну1, Нур, Не, Ьеи, Ьук, Мс1, РЬе, Рго, 8ег, ТЬг, Тгр, Туг и Уа1) в Ό, Ь или ЦЬ форме. Боковые цепи природных аминокислот хорошо известны в данной области техники и включают, например, водород (например, как в глицине), алкил (например, как в аланине, валине, лейцине, изолейцине, пролине), замещенный алкил (например, как в треонине, серине, метионине, цистеине, аспарагиновой кислоте, аспарагине, глутаминовой кислоте, глутамине, аргинине и лизине), алкарил (например, как в фенилаланине и триптофане), замещенный арилалкил (например, как в тирозине) и гетероарилалкил (например, как в гистидине).
Термин карбокси означает -СООН.
Термин С-конец применительно к гликопептиду хорошо известен в данной области. Например, для гликопептида формулы I С-конец означает положение, занимаемое группой К3.
Термин дикарбоксизамещенный алкил означает алкильную группу, замещенную двумя карбоксигруппами. Данный термин включает, в качестве примера, -СН2(СООН)СН2СООН и -СН2(СООН)СН2СН2СООН.
- 13 005953
Термин карбоксиалкил или алкоксикарбонил означает группы -С(О)О-алкил, -С(О)Озамещенный алкил, -С(О)О-циклоалкил, -С(О)О-замещенный циклоалкил, -С(О)О-алкенил, -С(О)Озамещенный алкенил, -С(О)О-алкинил и -С(О)О-замещенный алкинил, где алкил, замещенный алкил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил и замещенный алкинил принимают указанные выше значения.
Термин циклоалкил означает циклические алкильные группы из 3-20 атомов углерода, имеющие отдельное циклическое кольцо или поликонденсированные кольца. Такие циклоалкильные группы включают, в качестве примера, отдельные циклические структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооктил и тому подобное, или полициклические структуры, такие как адамантил и тому подобное.
Термин замещенный циклоалкил означает циклоалкильные группы, имеющие от 1 до 5 заместителей, и предпочтительно 1-3 заместителя, выбранные из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, аминоацилокси, оксиаминоацил, азидо, циано, галоген, гидроксил, кето, тиокето, карбокси, карбоксиалкил, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероциклическую группу, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкил, -8Озамещенный алкил, -8О-арил, -8О-гетероарил, -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-арил и -8О2гетероарил.
Термин циклоалкенил означает циклические алкенильные группы из 4-20 атомов углерода, имеющие единственное кольцо и, по меньшей мере, один центр внутренней ненасыщенности. Примеры подходящих циклоалкенильных групп включают, например, циклобут-2-енил, циклопент-3-енил, циклоокт-3-енил и тому подобное.
Термин замещенный циклоалкенил означает циклоалкенильные группы, имеющие от 1 до 5 заместителей и предпочтительно 1-3 заместителя, выбранных из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, аминоацилокси, оксиаминоацил, азидо, циано, галоген, гидроксил, кето, тиокето, карбокси, карбоксиалкил, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероцикл, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкил, -8О-замещенный алкил, -8О-арил, -8О-гетероарил, -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-арил и -8О2-гетероарил.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром и иод.
Галогеналкил означает указанный выше алкил, замещенный 1-4 указанными выше атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными. Иллюстративные примеры галогеналкильных групп включают, например, трифторметил, 3-фтордодецил, 12,12,12-трифтордодецил, 2-бромоктил, 3бром-6-хлоргептил и тому подобное.
Термин гетероарил означает ароматическую группу из 1-15 атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбираемых из кислорода, азота и серы, входящих, по меньшей мере, в одно кольцо (если колец больше, чем одно).
За исключением случаев, особо оговоренных определением гетероарильного заместителя, такие гетероарильные группы необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей ацилокси, гидрокси, тиол, ацил, алкил, алкокси, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, замещенный алкил, замещенный алкокси, замещенный алкенил, замещенный алкинил, замещенный циклоалкил, замещенный циклоалкенил, амино, замещенный амино, аминоацил, ациламино, алкарил, арил, арилокси, азидо, карбокси, карбоксиалкил, циано, галоген, нитро, гетероарил, гетероарилокси, гетероцикл, гетероциклоокси, аминоацилокси, оксиациламино, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, -8О-алкил, -8О-замещенный алкил, -8О-арил, -8О-гетероарил, -8О2-алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-арил, -8О2-гетероарил и тригалогенметил. Предпочтительные арильные заместители включают алкил, алкокси, галоген, циано, нитро, тригалогенметил и тиоалкокси. Такие гетероарильные группы могут иметь единственное кольцо (например, пиридил или фурил) или поликонденсированные кольца (например, индолизинил или бензотиенил). Предпочтительные гетероарилы включают пиридил, пирролил и фурил.
Гетероарилалкил означает (гетероарил)алкил-, где гетероарил и алкил принимают указанные выше значения. Иллюстративные примеры включают 2-пиридилметил и тому подобное.
Термин гетероарилокси означает группу гетероарил-О-.
Термин гетероарилен означает двухвалентную группу, производную от указанного выше гетероарила (включая замещенный гетероарил), и характерными примерами групп являются 2,6-пиридинилен, 2,4-пиридинилен, 1,2-хинолинилен, 1,8-хинолинилен, 1,4-бензофуранилен, 2,5-пиридинилен, 2,5индоленил и тому подобное.
Термин гетероцикл или гетероциклический означает одновалентную насыщенную или ненасыщенную группу, имеющую единственное кольцо или поликонденсированные кольца из 1-40 атомов углерода и 1-10 гетероатомов, предпочтительно 1-4 гетероатомов, выбранных из азота, серы, фосфора
- 14 005953 и/или кислорода, в цикле.
За исключением случаев, особо оговоренных определением гетероциклического заместителя, такие гетероциклические группы необязательно могут быть замещены 1-5 и предпочтительно 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей алкокси, замещенный алкокси, циклоалкил, замещенный циклоалкил, циклоалкенил, замещенный циклоалкенил, ацил, ациламино, ацилокси, амино, замещенный амино, аминоацил, аминоацилокси, оксиаминоацил, азидо, циано, галоген, гидроксил, кето, тиокето, карбокси, карбоксиалкил, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиол, тиоалкокси, замещенный тиоалкокси, арил, арилокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероцикл, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -8О-алкил, -80-замещенный алкил, -80-арил, -80-гетероарил, -8О2алкил, -8О2-замещенный алкил, -8О2-арил, оксо(=О) и -8О2-гетероарил. Такие гетероциклические группы могут иметь единственное кольцо или поликонденсированные кольца. Предпочтительные гетероциклические группы включают морфолино, пиперидинил и тому подобное.
Примеры азот-содержащих гетероциклов и гетероарилов включают, но не в порядке ограничения, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолино, пиперидинил, тетрагидрофуранил и тому подобное, а также Ν-алкокси-азот-содержащие гетероциклы.
Другой класс гетероциклов известен как краунсоединения, что означает особый класс гетероциклических соединений, имеющих одно или более повторяющихся звеньев формулы [-(СН2-)аА-], где а равно или больше 2, и А в каждом отдельном случае может означать О, Ν, 8 или Р. Примеры краунсоединений включают, только в качестве иллюстрации, [-(СН2)3-ИН-]3, [-((СН2)2-О)4-]3-((СН2)2-NΗ)2 и тому подобное. Обычно такие краунсоединения могут иметь от 4 до 10 гетероатомов и 8-40 атомов углерода.
Термин гетероциклоокси означает группу гетероцикл-О-.
Термин тиогетероциклоокси означает группу гетероцикл-8-.
Термин Ν-конец применительно к гликопептиду хорошо известен специалисту в данной области. Например, для гликопептида формулы II Ν-конец означает положение, занимаемое группой К19 и К20.
Термин оксиациламино или аминокарбонилокси означает группу -ОС(О)ИКК, где каждый из К независимо означает водород, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил или гетероцикл, где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероцикл принимают указанные выше значения.
Термин фосфоно означает -РО3Н2.
Термин фосфонометиламино означает -ХН-СН2-Р(О)(ОН)2.
Термин фосфонометиламинометил означает -СН2-ИН-СН2-Р(О)(ОН)2.
Термин пролекарство хорошо известен специалисту в данной области и включает соединения, которые превращаются в фармацевтически активные соединения в соответствии с изобретением в организме млекопитающего. Например, см. Кештдои'к Рйагтасеи11са1 8сюпсс5. 1980, νοί. 16, Маск РиЫщЫид Сотрапу, Еайои, Реиикукаша, 61 и 424.
Термин К-конец применительно к гликопептиду хорошо известен специалисту в данной области. Например, для гликопептида формулы I, К-конец означает положение, занимаемое группой К5.
Термин сахаридная группа означает окисленный, восстановленный или замещенный монорадикал сахарида, ковалентно связанный с гликопептидом или другим соединением через атом сахаридного радикала, предпочтительно через углеродный атом агликона. Термин включает аминосодержащие сахаридные группы. Характерные примеры сахаридов включают, в порядке иллюстрации, гексозы, такие как Ό-глюкоза, Ό-манноза, Ό-ксилоза, Ό-галактоза, ванкозамин, 3-дезметилванкозамин, 3-эпиванкозамин, 4эпиванкозамин, акозамин, актинозамин, даунозамин, 3-эпидаунозамин, ристозамин, Ό-глюкамин, Νметил-Э-глюкамин, -глюкуроновая кислота, Ν-ацетил-Э-глюкозамин, Ν-ацетил-Э-галактозамин, сиаловая кислота, идуроновая кислота, Ь-фукоза и тому подобное; пентозы, такие как Ό-рибоза или Όарабиноза; кетозы, такие как Ό-рибулоза или Ό-фруктоза; дисахариды, такие как 2-О-(а-Ьванкозаминил)-Р-О-глюкопираноза, 2-О-(3 -дезметил-а-Е-ванкозаминил)-в-Э-глюкопираноза, сахароза, лактоза или мальтоза; производные, такие как ацетали, амины, ацилированные, сульфатированные и фосфорилированные сахара; олигосахариды, имеющие от 2 до 10 сахаридных звеньев. Такие сахариды, на которые ссылаются в данном описании, названы по общепринятой трехбуквенной номенклатуре, и сахариды могут быть либо в открытой, либо предпочтительно в пиранозной форме.
Термин аминосодержащая сахаридная группа означает сахаридную группу, имеющую аминозаместитель. Иллюстративные примеры аминосодержащих сахаридных групп включают Ь-ванкозамин, 3дезметилванкозамин, 3-эпиванкозамин, 4-эпиванкозамин, акозамин, актинозамин, даунозамин, 3эпидаунозамин, ристозамин, Ν-метил-Э-глюкамин и тому подобное.
Термин спироприсоединенная циклоалкильная группа означает циклоалкильную группу, присоединенную к другому кольцу через атом углерода, общий для обоих колец.
Термин стереоизомер, применяемый к данному соединению, хорошо известен специалисту в данной области и означает еще одно соединение, имеющее такую же молекулярную формулу, где образую
- 15 005953 щие другое соединение атомы отличаются по своей ориентации в пространстве, но атомы указанного другого соединения такие же, что и у данного соединения в отношении того, какие атомы с какими другими связаны (например, энантиомер, диастереомер или геометрический изомер). См., например, Моткой апб Воубе Огдашс СйетШгу, 1983, 4 1й еб., А11уп апб ВаСОп, 1пс., Вок1оп, Макк., раде 123.
Термин сульфонамид означает группу формулы -§О2МКК, где каждый из К независимо означает водород, алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил или гетероцикл, где алкил, замещенный алкил, арил, гетероарил и гетероцикл принимают указанные выше значения.
Термин тиол означает группу -8Н.
Термин тиоалкокси означает группу -8-алкил.
Термин замещенный тиоалкокси означает группу -8-замещенный алкил.
Термин тиоарилокси означает группу арил-8-, где арильная группа принимает указанные выше значения, включая необязательно замещенные арильные группы, также указанные выше.
Термин тиогетероарилокси означает группу гетероарил-8-, где гетероарильная группа принимает указанные выше значения, включая необязательно замещенные арильные группы, также указанные выше.
Термин тиоэфирные производные, когда используется применительно к гликопептидным соединениям в соответствии с изобретением, включает простые тиоэфиры (-8-), сульфоксиды (-8О-) и сульфоны (-8О2-).
Как и для любой из указанных выше групп, содержащих один или более заместителей, подразумевается, конечно, что такие группы не содержат никаких замещений или вариантов замещения, которые стерически невозможны и/или синтетически не осуществимы. Кроме того, соединения в соответствии с изобретением включают все стереохимические изомеры, образующиеся при замещении этих соединений.
Циклодекстрин включает циклические молекулы, содержащие шесть или более α-Όглюкопиранозных звеньев, связанных в положениях 1,4 α-связями, как в амилозе. β-Циклодекстрин или циклогептаамилоза содержит семь α-Ό-глюкопиранозных звеньев. Как использовано здесь, термин циклодекстрин также включает производные циклодекстрина, такие как гидроксипропиловый и сульфобутиловый простые эфиры циклодекстринов. Такие производные описаны, например, в патентах США №№ 4727064 и 5376645. Одним из предпочтительных циклодекстринов является гидроксипропил-βциклодекстрин, имеющий степень замещения приблизительно 4,1-5,1, как измерено путем ЕТ1К. Такой циклодекстрин поставляет Сегек1аг (Наттопб, 1пб1апа, И8А) под торговой маркой Сауйгоп™ 82003.
Гликопептид означает олигопептидные (например, гептапептидные) антибиотики (далбагептиды), характеризующиеся полициклическим пептидным ядром, необязательно замещенным сахаридными группами, такими как ванкомицин. Примеры гликопептидов, охватываемых данным определением, могут быть найдены в С1усорерйбек С1аккШсайоп, Оссиггепсе, апб О1ксоуегу, Ьу Каутопб С. Као апб Ьошке А. Сгапба11, ('ГОгидк апб 1йе Рйагтасеийса1 8с1епсек Уо1ите 63, ебйеб Ьу Катакпкйпап №дага)ап. риЬйкйеб Ьу Магсе1 Оеккег, 1пс.). Дополнительные примеры гликопептидов описаны в патентах США №№. 4639433; 4643987; 4497802; 4698327; 5591714; 5840684 и 5843889; в ЕР 0 802 199; ЕР 0 801 075; ЕР 0 667 353; АО 97/28812; АО 97/38702; АО 98/52589; АО 98/52592 и в 1. Атег. Сйет. 8ос, 1996, 118, 13107-13108; 1. Атег. Сйет. 8ос, 1997, 119, 12041-12047 и 1. Атег. Сйет. 8ос, 1994, 116, 4573-4590. Типичные примеры гликопептидов включают гликопептиды, указанные как А477, А35512, А40926, А41030, А42867, А47934, А80407, А82846, А83850, А84575, Ав-65, актапланин, актиноидин, ардацин, авопарцин, азуреомицин, балгимицин, хлорориентиин, хлорополиспорин, декапланин, Νдеметилванкомицин, эремомицин, галакардин, гелвекардин, изупептин, кибделин, ЕЕ-АМ374, маннопептин, ММ45289, ММ47756, ММ47761, ММ49721, ММ47766, ММ55260, ММ55266, ММ55270, ММ56597, ММ56598, ОА-7653, орентицин, парводицин, ристоцетин, ристомицин, синмоницин, тейкопланин, ИК68597, иК-69542, ИК-72051, ванкомицин и тому подобное. Подразумевается также, что термин гликопептид, как использован здесь, включает общий класс указанных выше пептидов, на которых отсутствует сахарный фрагмент, т.е. агликоновые ряды гликопептидов. Например, отщепление дисахаридного фрагмента, присоединенного к фенолу на ванкомицине в условиях мягкого гидролиза дает ванкомицинагликон. Также в объем изобретения и приложенных пунктов входят гликопептиды, несущие дополнительные сахаридные остатки, в особенности, аминогликозиды, подобно ванкомицину.
Необязательный или необязательно означает, что указанное событие или условие может быть или может не быть, и что описание включает случаи, когда указанное событие или условие выполняется, и случаи, когда указанное событие или условие не выполняется. Например, необязательно замещенный означает, что группа может быть замещенной, либо не замещенной указанным заместителем.
Как использовано здесь, термины инертный органический растворитель или инертный растворитель, или инертный разбавитель означает растворитель или разбавитель, который по существу инертен в условиях взаимодействия, и который используется в качестве растворителя или разбавителя. Типичные примеры веществ, которые могут быть использованы в качестве инертных растворителей или разбавителей включают, в порядке иллюстрации, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), хлороформ (СНС13), метиленхлорид (или дихлорметан, или
- 16 005953
СН2С12), диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, третбутанол, диоксан, пиридин и тому подобное. Если не утверждается противоположное, растворители, используемые в реакциях в соответствии с изобретением, являются инертными растворителями.
Термин связанный с азотом или Ν-связанный означает группу или заместитель, присоединенный к остатку соединения (например, соединения формулы I) через связь с азотом группы или заместителя. Термин связанный с кислородом означает группу или заместитель, присоединенный к остатку соединения (например, соединения формулы I) через связь с кислородом группы или заместителя. Термин связанный с серой означает группу или заместитель, присоединенный к остатку соединения (например соединения формулы I) через связь с серой группы или заместителя.
Фармацевтически приемлемая соль означает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходных соединений и не являются в биологическом или другом отношении вредными при введении в дозированной лекарственной форме. Соединения в соответствии с изобретением способны образовывать как кислотные, так и основные соли благодаря наличию амино и карбоксигрупп, соответственно.
Фармацевтически приемлемые основные аддитивные соли могут быть получены с неорганическими и органическими основаниями. Соли, полученные с неорганическими основаниями, включают, но не в порядке ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные с органическими основаниями, включают, но не в порядке ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих природные замещенные амины, и циклических аминов, включающих изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Ν-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин и Νэтилпиперидин. Следует понимать, что другие производные карбоновых кислот могут быть полезны для практического применения в соответствии с изобретением, например, амиды карбоновых кислот, включающие карбоксамиды, низшие алкильные карбоксамиды, ди(низший алкил)карбоксамиды и тому подобное.
Фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли могут быть получены с неорганическими и органическими кислотами. Соли, полученные с неорганическими кислотами, включают соли хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и тому подобное. Соли, полученные с органическими кислотами, включают соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, пировиноградной кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, салициловой кислоты и тому подобное.
Соединения в соответствии с изобретением обычно содержат один или более хиральных центров. Следовательно, подразумевается, что данное изобретение включает рацемические смеси, диастереомеры, энантиомеры и смеси, обогащенные одним из стереомеров. Как указано, объем изобретения и приложенных пунктов охватывает все рацемические формы соединений, а также их индивидуальные энантиомеры и нерацемические смеси.
Термин лечение, как использован здесь, включает любое лечение состояния или заболевания у животного, в особенности, млекопитающего, в частности, человека, и включает:
(ί) профилактику возникновения заболевания или состояния у пациента, который может быть предрасположен к данному заболеванию, но наличие которого диагностикой еще не подтверждено;
(ίί) подавление заболевания или состояния, т.е. остановка развития; ослабление заболевания или состояния, т.е. обеспечение регрессии состояния; или ослабление состояний, вызванных заболеванием, т.е. симптомов болезни.
Подразумевается, что термин заболевание, которое частично снимается при лечении антибактериальным средством широкого спектра или бактериальная болезнь, как использован здесь, охватывает все заболевания, которые, как общепризнанно согласно известному уровню техники, в большинстве случаев возможно лечить антибактериальным средством широкого спектра, и те заболевания, которые, как найдено, возможно лечить специфическими антибактериальными средствами в соответствии с настоящим изобретением. Указанные заболевания включают, но не в порядке ограничения, лечение млекопитающего, зараженного патогенными бактериями, в частности, стафилококками (метицилин чувствительными и резистентными), стрептококками (пеницилин чувствительными и резистентными), энтерококками (ванкомицин чувствительными и резистентными) и ОоЧпбшт ФГПсбс.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное для эффективного лечения, как указано выше, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от состояния пациента и заболевания, требующего лечения, тяжести поражения и способа введения, и может быть обычно определено квалифицированным специалистом в данной области.
Термин защитная группа или блокирующая группа означает любую группу, которая, будучи
- 17 005953 связанной с одной или более гидроксильными, тиольными, амино, карбоксильными или другими группами соединений, предупреждает протекание нежелательных взаимодействий по этим группам, причем указанные защитные группы могут быть удалены с применением обычных химических или ферментативных стадий для возвращения к исходной гидроксильной, тио-, амино-, карбоксильной и другой группе. Специфическая особенность удаляемой защитной группы не имеет решающего значения, и предпочтительные удаляемые гидроксил-защитные группы включают общепринятые заместители, такие как аллил, бензил, ацетил, хлорацетил, тиобензил, бензилиден, фенацил, трет-бутилдифенилсилил, и любую другую группу, которая может быть введена химически по гидроксильной функциональной группе и позднее селективно удалена либо химическими, либо ферментативными способами в мягких условиях, соответствующих природе продукта. Защитные группы описаны более подробно в Т.У. Сгеепе апб Р.С.М. ХУиК Рго1есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп111еШ 3гб Еб., 1999, Ιοίιη ХУПеу апб 8опк, Ν.Υ.
Предпочтительные удаляемые аминозащитные группы включают общепринятые заместители, такие как трет-бутоксикарбонил (ΐ-ВОС), бензилоксикарбонил (ί,’ΒΖ), флуоренилметоксикарбонил (ЕМОС), аллилоксикарбонил (ЛЬОС) и тому подобное, которые могут быть удалены в общепринятых условиях, соответствующих природе продукта.
Предпочтительные удаляемые карбоксизащитные группы включают сложные эфиры, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, трет-бутиловый и т.д., которые могут быть удалены в мягких условиях, соответствующих природе продукта.
Ванкомицин означает гликопептидный антибиотик, имеющий формулу
ковалентно связан с аминогруппой вакозаминового фрагмента вакомицина. Аналогично, термин Νκ’- означает, что заместитель ковалентно связан с аминогруппой лейцинового фрагмента ванкомицина.
Общие способы синтеза
Гликопептидные соединения в соответствии с изобретением могут быть получены из легко доступных исходных веществ с применением следующих общих способов и методик. Подразумевается, что в случаях, когда приведены типичные или предпочтительные условия способа (т.е. реакционная температура, время, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и т.д.), другие условия способа также могут быть использованы, если не оговорено особо. Оптимальные условия взаимодействия могут изменяться в зависимости от конкретных используемых реагентов и растворителей, но такие условия могут быть определены квалифицированным специалистом в данной области стандартными способами оптимизации.
Таким образом, как очевидно для специалиста в данной области, обычные защитные группы могут быть необходимы для предохранения некоторых функциональных групп от протекания нежелательных реакций. Выбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, равно как и подходящих условий защиты и снятия защиты, хорошо известен в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление описаны в Т. У. Сгеепе апб С. М. ХУиК Рго1ес11пд Сгоирк ш Огдашс 8уп1йек18, ТЫгб ЕбШоп, У11еу, Νον ΥογΕ 1999 и приведенных там ссылках.
В следующих реакционных схемах соединения гликопептида изображены в упрощенной форме следующим образом, в виде квадрата С, у которого показана карбоксиконцевая группа, обозначенная [С], аминоконцевая группа ванкозамина, обозначенная [V] , несахаридная аминоконцевая группа (аминогруппа лейцина), обозначенная [Ν], и необязательно, резорциновая группа, обозначенная [К]
Гликопептидное соединение в соответствии с изобретением, замещенное по С-концу заместителем,
- 18 005953 включающим одну или более (например 1, 2, 3, 4 или 5) фосфоногрупп (-РО3Н2), может быть получено сочетанием соответствующего гликопептидного соединения, где С-конец означает карбоксигруппу, с подходящим фосфоносодержащим соединением. Например, гликопептидное соединение, где С-конец означает карбоксигруппу, может быть присоединено к фосфоносодержащему амину, спирту или тиольному соединению с образованием амида, сложного эфира или тиоэфира, соответственно. Например, гликопептидное соединение формулы I, где Я3 означает связанную с азотом группу, включающую одну или более фосфоногрупп, может быть получено сочетанием соответствующего гликопептидного соединения формулы I, где Я3 означает гидрокси, с требуемым фосфоносодержащим амином с образованием соединения формулы I, где Я3 означает связанную с азотом группу, включающую одну или более фосфоногрупп.
Гликопептидное соединение в соответствии с настоящим изобретением, замещенное по С-концу заместителем, включающим одну или более (например 1, 2, 3, 4 или 5) фосфоногрупп (-РО3Н2), и где аминоконец (V) ванкозамина является замещенным, может быть получено первоначальным восстановительным алкилированием соответствующего гликопептидного соединения, где аминоконец (V) ванкозамина означает свободный амин (ΝΗ2), и затем сочетанием соответствующего гликопептидного соединения с требуемым фосфоносодержащим соединением (например, фосфоносодержащим амином, спиртом или тиолом).
В порядке иллюстрации, гликопептидное соединение, такое как ванкомицин, может сначала быть подвергнуто восстановительному алкилированию, как показано на следующей реакционной схеме:
где А означает Яа минус один атом углерода и Яа, Яь, Υ, Ζ и х принимают указанные выше значения. Данную реакцию обычно осуществляют сначала контактированием одного эквивалента гликопептида, т.е., ванкомицина, с избытком, предпочтительно от 1,1 до 1,3 эквивалентов, требуемого альдегида в присутствии избытка, предпочтительно приблизительно 2,0 эквивалентов, третичного амина, такого как диизопропилэтиламин (ΌΙΡΕΑ) и тому подобное. Указанное взаимодействие обычно выполняют в инертном разбавителе, таком как ДМФ или ацетонитрил/вода, при температуре окружающей среды в течение приблизительно 0,25-2 ч, до, по существу, полного завершения образования соответствующего имина и/или гемиаминаля. Полученный имин и/или гемиаминаль обычно не выделяют, а сразу подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, таким как цианоборгидрид натрия, пиридинборан или тому подобным, получая соответствующий амин. Данное взаимодействие предпочтительно осуществляют контактированием имина и/или гемиаминаля с избытком, предпочтительно приблизительно 3 эквивалентов, фторуксусной кислоты, и последующим контактированием с приблизительно 1-1,2 эквивалентами восстанавливающего агента при температуре окружающей среды в метаноле или смеси ацетонитрил/вода. Полученный алкилированный продукт легко очищают обычными способами, такими как осаждение и/или ВЭЖХ с обращенной фазой. Неожиданно оказалось, что при получении имина и/или гемиаминаля в присутствии триалкиламина и последующем подкислении трифторуксусной кислотой перед контактом с восстанавливающим агентом, значительно улучшается селективность реакции восстановительного алкилирования, т.е. восстановительное алкилирование по аминогруппе сахарида (например, ванкозамина) превышает восстановительное алкилирование по Ν-концу (т.е., лейциниловой группе), по меньшей мере, в соотношении 10:1, более предпочтительно 20:1.
Указанный выше способ значительно улучшен по сравнению с предшествующими способами селективного алкилирования аминосахаридной группы гликопептидного антибиотика.
Итак, настоящее изобретение предлагает способ алкилирования гликопептида, который включает: объединение альдегида или кетона, подходящего основания и гликопептида для получения реакционной смеси;
подкисление реакционной смеси и объединение реакционной смеси с подходящим восстанавливающим агентом для получения гликопептида, алкилированного по амину сахарида. Предпочтительно, гликопептид содержит по меньшей мере одну аминогруппу, отличающуюся от аминогруппы амина сахарида.
Предпочтительно восстановительное алкилирование по амину сахарида превышает восстановительное алкилирование по другой аминогруппе гликопептида приблизительно в соотношении по меньшей мере 10:1 и более предпочтительно по меньшей мере 15:1 или 20:1.
Восстановительное алкилирование в соответствии с изобретением обычно проводят в присутствии подходящего растворителя или комбинации растворителей, таких как, например, галогенированный углеводород (например, метиленхлорид), линейный или разветвленный простой эфир (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран), ароматический углеводород (например, бензол или толуол), спирт (метанол, этанол или изопропанол), диметилсульфоксид (ДМСО), Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, вода,
- 19 005953
1,3-диметил-3,4,5, 6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидон, тетраметилмочевина, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилформамид (ДМФ), 1-метил-2-пирролидинон, тетраметиленсульфоксид, глицерин, этилацетат, изопропилацетат, Ν,Ν-диметилпропиленмочевина (ИМРИ) или диоксан. Предпочтительно алкилирование выполняют в смеси ацетонитрил/вода или ДМФ/метанол.
Предпочтительно восстановление (т.е. обработку восстанавливающим агентом) проводят в присутствии протонного растворителя, такого как, например, спирт (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол или бутанол), вода или тому подобное.
Способ восстановительного алкилирования в соответствии с изобретением может быть осуществлен при любой подходящей температуре от температуры замерзания до температуры дефлегмации реакционной смеси. Предпочтительно взаимодействие выполняют при температуре в пределах приблизительно от 0 до 100°С. Более предпочтительно, при температуре в пределах приблизительно от 0 до 50°С или в пределах приблизительно от 20 до 30°С.
В способе восстановительного алкилирования в соответствии с изобретением может быть использовано любое подходящее основание. Подходящие основания включают третичные амины (например, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин или триэтиламин) и тому подобное.
Для подкисления реакционной смеси может быть использована любая кислота. Подходящие кислоты включают карбоновые кислоты (например, уксусную кислоту, трихлоруксусную кислоту, лимонную кислоту, муравьиную кислоту или трифторуксусную кислоту), неорганические кислоты (например, хлористоводородную кислоту, серную кислоту или фосфорную кислоту) и тому подобное. Предпочтительной кислотой является трифторуксусная кислота.
Подходящие восстанавливающие агенты для способа восстановительного алкилирования в соответствии с изобретением известны в данной области техники. Любой подходящий восстанавливающий агент может быть использован в способах в соответствии с изобретением при условии, что он совместим с присутствующей в гликопептиде функциональной группой. Например, подходящие восстанавливающие агенты включают цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, пиридин/боран, боргидрид натрия и боргидрид цинка. Восстановление может быть также проведено в присутствии катализатора-переходного металла (например, палладия или платины) в присутствии источника водорода (например, газообразного водорода или циклогексадиена). См., например, Абуаисеб Огдашс Сйеткйу, Роийй Ε6ίΐίοη, .Гойи Айеу & 8оик, Уогк (1992), 899-900.
Гликопептидное производное, полученное по реакции восстановительного алкилирования, подвергают затем реакции сочетания с фосфоносодержащим амином (Я3-Н) с образованием амидной связи. Указанное взаимодействие иллюстрируется следующей схемой реакции:
где Я3 означает связанную с азотом группу, которая включает одну или более фосфоногрупп. В данной реакции гликопептидное производное обычно подвергают взаимодействию с амином в присутствии реагента пептидного сочетания, такого как РуВОР и НОВТ, получая амид. Данное взаимодействие обычно проводят в инертном разбавителе, таком как ДМФ, при температуре приблизительно в диапазоне от 0 до 60°С в течение приблизительно 1-24 ч или до практического завершения реакции сочетания. Последующее снятие защиты с применением общепринятых способов и реагентов дает соединение в соответствии с изобретением.
По желанию, сначала может быть проведена указанная выше стадия сочетания амина для получения амида с последующим восстановительным алкилированием и снятием защиты для получения соединения в соответствии с изобретением.
По желанию, гликопептидные соединения в соответствии с изобретением также могут быть получены постадийным способом, при котором предшественник группы -Яа-У-Яь-(2)х сначала присоединяют к гликопептиду восстановительным алкилированием с последующим превращением присоединенного предшественника, используя общепринятый реагент и методику, в группу -Я'-У-Я’-Ц),.. Кроме того, в указанных выше реакциях восстановительного алкилирования могут также быть использованы кетоны для получения α-замещенных аминов.
Любой гликопептид, имеющий аминогруппу, может быть использован в указанных реакциях восстановительного алкилирования. Такие гликопептиды хорошо известны в данной области техники и либо выпускаются в промышленных масштабах, либо могут быть выделены с использованием общепринятых методик. Подходящие гликопептиды описаны, например, в патентах США №№ 3067099; 3338786;
3803306; 3928571; 3952095; 4029769; 4051237; 4064233; 4122168; 4239751; 4303646; 4322343; 4378348;
4497802; 4504467; 4542018; 4547488; 4548925; 4548974; 4552701; 4558008; 4639433; 4643987; 4661470;
4694069; 4698327; 4782042; 4914187; 4935238; 4946941; 4994555; 4996148; 5187082; 5192742; 5312738;
- 20 005953
5451570; 5591714; 5721208; 5750509; 5840684 и 5843889. Предпочтительно гликопептидом, полученным по указанной выше реакции, является ванкомицин.
Как иллюстрируется следующей схемой, фосфоносодержащая аминоалкильная боковая цепь на резорциновой группе гликопептида, такого как ванкомицин, может быть введена по реакции Манниха (на данной схеме для ясности показана резорциновая группа гликопептида). По данной реакции амин формулы ЯНЯЯ' (где один или оба радикала Я и Я' означают группу, включающую одну или более фосфоногрупп) и альдегид (например, СН2О), такой как формалин (источник формальдегида) подвергают взаимодействию с гликопептидом в щелочной среде с образованием гликопептидного производного.
Соединения в соответствии с изобретением, включающие сульфоксид или сульфон, могут быть получены из соответствующих тиосоединений с использованием общепринятых реагентов и способов. Подходящие реагенты для окисления тиосоединения до сульфоксида включают, в качестве примера, перекись водорода, надкислоты, такие как 3-хлорнадоксибензойная кислота (МСРВА), периодат натрия, хлорит натрия, гипохлорит натрия, трет-бутилгипохлорит и тому подобное. Для получения хиральных сульфоксидов могут также быть использованы окисляющие реагенты, (оптически активные реагенты). Такие оптически активные реагенты хорошо известны в данной области и включают, например, реагенты, описанные Кадеп е! а1., 8уп1ей., 1990, 643-650.
Альдегиды и кетоны, используемые в указанных выше реакциях восстановительного алкилирования, также хорошо известны в данной области техники и либо коммерчески доступны, либо могут быть получены общепринятыми способами с использованием коммерчески доступных исходных веществ и общепринятых реагентов (например, см. МагсЬ, Акуапсек Огдашс СЬетщку, ЕоигЛ ЕЛкоп, 1о1т А11еу & 8опк, Ыете Уогк (1992), и приведенные там ссылки).
Фосфонозамещенные соединения (например, фосфонозамещенные амины, спирты или тиолы) либо коммерчески доступны, либо могут быть получены общепринятыми способами с использованием коммерчески доступных исходных веществ и реагентов. См., например, Акуапсек Огдапю СЬет1кку, 1еггу МагсЬ, 4 Л ек., 1992, 1о11п А11еу апк 8опк, Ыете Уогк, раде 959 и Егапк Я. Нагкеу (ек.) ТЬе СЬетЕку оГ ОгдапорЬокрЬогоик Сотроипкк, уо1. 1-4, ЛИп А11еу апк 8опк, Ыете Уогк (1996). Аминометилфосфоновая кислота поставляется А1кксЬ СЬетюа1 Сотрапу, МЛуаикее, А1ксопкт.
Дополнительные подробности и другие способы получения соединений в соответствии с данным изобретением описаны в приведенных ниже примерах.
Фармацевтические композиции
Данное изобретение включает также фармацевтическую композицию, содержащую гликопептидные соединения в соответствии с изобретением. Таким образом, гликопептидное соединение, предпочтительно в форме фармацевтически приемлемой соли, может быть формулировано для перорального или парентерального введения в целях терапевтического или профилактического лечения бактериальных инфекций.
В качестве пояснения, гликопептидное соединение может быть смешано с общепринятыми фармацевтическими носителями и наполнителями и использовано в форме таблеток, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и тому подобное. Такие фармацевтические композиции содержат приблизительно от 0,1 до 90 мас.% активного соединения, и чаще приблизительно от 10 до 30%. Фармацевтические композиции могут содержать общепринятые носители и наполнители, такие как кукурузный крахмал или желатин, лактоза, сахароза, микрокристаллическая целлюлоза, каолин, маннит, дикальцийфосфат, хлорид натрия и альгиновая кислота. Дезинтеграторы, обычно используемые в составах в соответствии с изобретением, включают кроскармелозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, гликолят натрийкрахмала и альгиновую кислоту.
Жидкая композиция обычно состоит из суспензии или раствора соединения или фармацевтически приемлемой соли в подходящем жидком носителе (носителях), например, этаноле, глицерине, сорбите, неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль, маслах или воде, необязательно с суспендирующим агентом, солюбилизирующим агентом (таким как циклодекстрин), консервантом, поверхностноактивным веществом, смачивающим агентом, корригентом или красителем. Альтернативно, жидкая композиция может быть получена из восстанавливаемого порошка.
Например, порошок, содержащий активное соединение, суспендирующий агент, сахарозу и подсластитель может быть восстановлен водой до получения суспензии и сироп может быть получен из порош
- 21 005953 ка, содержащего активный ингредиент, сахарозу и подсластитель.
Композиция в форме таблетки может быть получена с применением любого подходящего фармацевтического носителя (носителей), обычно используемого для получения твердых композиций. Примеры указанных носителей включают стеарат магния, крахмал, лактозу, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу и связующие вещества, например, поливинилпирролидон. Таблетка также может быть получена с покрытием из цветной пленки, или с красителем, включенным как составная часть носителя (носителей). Кроме того, активное соединение может быть формулировано в лекарственную форму регулируемого высвобождения, как таблетка, содержащая гидрофильную или гидрофобную матрицу.
Композиция в форме капсулы может быть получена с применением общепринятых способов инкапсулирования, например, путем включения активного соединения и наполнителей в твердую желатиновую капсулу. Альтернативно, может быть получена полутвердая матрица активного соединения и полиэтиленгликоля высокой молекулярной массы и заключена в твердую желатиновую капсулу, или может быть получен раствор активного соединения в полиэтиленгликоле или суспензия в пригодном в пищу масле, например, в вазелине или фракционированном кокосовом масле, и заключена в мягкую желатиновую капсулу.
Связующими веществами, которые могут быть включены в таблетки, являются аравийская камедь, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон (повидон), гидроксипропилметилцеллюлоза, сахароза, крахмал и этилцеллюлоза. Смазывающие вещества, которые могут быть использованы, включают стеарат магния или стеараты других металлов, стеариновую кислоту, силиконовую жидкость, тальк, воски, масла и коллоидный кремнезем.
Могут также быть использованы корригенты, такие как мята перечная, масло грушанки, вишневый коригент или тому подобное. Кроме того, бывает желательно добавлять красящий агент для придания лекарственной форме более привлекательного вида или чтобы облегчить идентификацию продукции.
Соединения в соответствии с изобретением и их фармацевтически приемлемые соли, активные при парентеральном введении, могут быть формулированы для внутримышечного, внутриоболочечного или внутривенного введения.
Типичная композиция для внутримышечного или внутриоболочечного введения состоит из суспензии или раствора активного ингредиента в масле, например, арахисовом масле или кунжутовом масле. Характерная композиция для внутривенного или внутриоболочечного введения состоит из стерильного изотонического водного раствора, содержащего, например, активный ингредиент и декстрозу или хлорид натрия, или смесь декстрозы и хлорида натрия. Другими примерами являются лактацированный состав Рингера для инъекций, лактацированный состав Рингера для инъекций плюс декстроза, Νοηηοδοί-Μ и декстроза, 1§о1у1е Е, ацилированный состав Рингера для инъекций и тому подобное. Необязательно, в состав могут быть включены сорастворитель, например, полиэтиленгликоль; хелатирующий агент, например, этилендиаминтетрауксусная кислота; солюбилизирующее средство, например, циклодекстрин; и антиоксидант, например, метабисульфит натрия. Альтернативно, раствор может быть высушен сублимацией и затем восстановлен подходящим растворителем непосредственно перед введением.
В предпочтительном варианте выполнения гликопептидные производные в соответствии с изобретением формулируют в водные растворы, содержащие циклодекстрин. По другому предпочтительному варианту выполнения гликопептидные производные в соответствии с изобретением формулируют в виде лиофилизованных порошков, содержащих циклодекстрин, или в виде стерильных порошков, содержащих циклодекстрин. Предпочтительно циклодекстрин означает гидроксипропил-в-циклодекстрин или простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина; более предпочтительно циклодекстрин означает гидроксипропил-в-циклодекстрин. Обычно в растворе для инъекций циклодекстрин составляет приблизительно 1-25 мас.%; предпочтительно 2-10 мас.%; более предпочтительно 4-6 мас.% состава. Кроме того, массовое соотношение циклодекстрина и производного гликопептида составляет приблизительно от 1:1 до 10:1.
Соединения в соответствии с изобретением и их фармацевтически приемлемые соли, активные при ректальном введении, могут быть формулированы в виде суппозиториев. Типичный состав для суппозиториев обычно включает активный ингредиент и связывающий и/или смазывающий агент, такой как желатин или масло какао или другой низкоплавкий растительный или синтетический воск или жир.
Соединения в соответствии с изобретением и их фармацевтически приемлемые соли, активные при местном введении, могут быть формулированы в виде трансдермальных композиций или устройств для трансдермальной доставки (пластырей). Такие композиции включают, например, основу, резервуар с активным соединением, регулирующую мембрану, прокладку и контактный адгезив. Такие трансдермальные пластыри могут быть использованы для непрерывного или периодического введения регулируемых количеств соединений в соответствии с изобретением. Конструкция и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических средств хорошо известны в данной области техники. См., например, патент США 5023252, выданный 11 июня 1991. Такие пластыри могут быть разработаны для доставки фармацевтических средств, например, непрерывной, пульсирующей или по мере необходимости.
- 22 005953
Активное соединение эффективно в широком диапазоне доз и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Однако понятно, что количество реально вводимого соединения определяется лечащим врачом с учетом влияющих обстоятельств, включающих требующее лечения состояние, выбор способа введения, конкретное вводимое соединение и его относительную активность, возраст, массу и реакцию отдельного пациента, тяжесть обнаруженных у пациента симптомов и тому подобное.
Подходящие дозы находятся обычно в пределах 0,01-100 мг/кг-день, предпочтительно 0,1-50 мг/кг-день. При средней массе человека 70 кг, это будет составлять количество от 0,7 мг до 7 г в день, или предпочтительно от 7 мг до 3,5 г в день. Более предпочтительная доза составляет для человека приблизительно от 500 мг до 2 г в день.
Другие подходящие составы для применения в соответствии с изобретением могут быть найдены в Кеш1пд1оп'8 РНагтасеи11са1 8с1Спсс5. МаСе РиЬШЫпд Сотрапу, РЫ1абе1рЫа, РА, 17111 еб. (1985).
Далее иллюстрируются характерные примеры фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением.
Пример состава А
Данный пример иллюстрирует получение типичной фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением:
Ингредиенты Количество на таблетку, (мг)
Активное соединение200
Лактоза распылительной сушки148
Стеарат магния2
Указанные выше ингредиенты смешивают и вводят в желатиновые капсулы с твердой оболочкой.
Пример состава В
Данный пример иллюстрирует получение другой характерной фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей соединение в соответствии с изобретением:
Ингредиенты Количество на таблетку, (мг)
Активное соединение400
Кукурузный крахмал50
Лактоза145
Стеарат магния5
Указанные выше ингредиенты тщательно смешивают и прессуют в отдельные таблетки с насечками.
Пример состава С
Данный пример иллюстрирует получение характерной фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей соединение в соответствии с изобретением.
Пероральную суспензию получают из следующей композиции.
Ингредиенты
Активное соединение
Фумаровая кислота
Хлорид натрия
Метилпарабен
Гранулированный сахар
Сорбит (70% раствор)
Уеедит К (УапбегЬб! Со.)
Корригент
Красители
Дистиллированная вода
Пример состава Ό
Данный пример иллюстрирует получение типичной фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением.
Препарат для инъекции, забуференный до рН 4, получают из следующей композиции: Ингредиенты Активное соединение Буферный раствор ацетата натрия(0,4 М)
НС1 (1н)
Вода (дистиллированная стерильная)
Пример состава Е
Данный пример иллюстрирует получение типичной фармацевтической композиции для инъекции, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением.
1,0
0,5 2,0
0,1 г
г г
г
25,5 г
12,85 г
1,0 г
0,035 мл
0,5 мг
Сколько требуется до 100 мл
0,2 г
2,0 мл
Сколько требуется до рН 4
Сколько требуется до 20 мл
- 23 005953
Восстанавливаемый раствор получают, добавляя 20 мл стерильной воды к 1 г соединения в соответствии с изобретением. Перед применением раствор разводят 200 мл жидкости для внутривенного введения, совместимой с активным соединением. Такие жидкости выбирают из 5% раствора декстрозы, 0,9% хлорида натрия или смеси 5% декстрозы и 0,9% хлорида натрия. Другими примерами являются лактацированный состав Рингера, лактацированный состав Рингера плюс 5% декстроза, Νοηηοδοί-Μ и 5% декстроза, Шо^^^е Е и ацилированный состав Рингера.
Пример состава Е
Данный пример иллюстрирует получение типичной фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением.
Препарат для инъекции получают из следующей композиции:
Ингредиенты
Активное соединение 0,1-5,0 г
Гидроксипропил-в-циклодекстрин 1-25 г
5% Водный раствор декстрозы Сколько требуется до 100 мл (стерильный)
Указанные выше ингредиенты смешивают и рН доводят до 3,5±0,5, используя 0,5н. НС1 или 0,5н. №ΟΗ.
Пример состава 6
Данный пример иллюстрирует получение типичной фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением.
Замороженный раствор, пригодный для инъекции, получают из следующей композиции:
Замороженный раствор Активное соединение Гидроксипропил-в-циклодекстрин Наполнители - например, декстроза Вода (для инъекции) 250 мг - 1000 мг 250 мг - 10 г 0-50 г 10-100 мл
Массовое соотношение гидроксипропил-в-циклодекстрина и активного соединения обычно составляет приблизительно от 1:1, приблизительно до 10:1.
Типичная методика: гидроксипропил-в-циклодекстрин и наполнители, если есть, растворяют приблизительно в 80% воды для инъекции и добавляют активное соединение. Доводят рН до значения 4,7±0,3 1М гидроксидом натрия и объем затем доводят до 95% от конечного объема водой для инъекции. Проверяют значение рН и корректируют его при необходимости до нужного значения, а объем доводят до конечного объема водой для инъекции. Затем состав стерильно фильтруют через фильтр 0,22 мкм и помещают в стерильную склянку в асептических условиях. Склянку запечатывают, наклеивают этикетку и хранят в замороженном виде.
Пример состава Н
Данный пример иллюстрирует получение типичной фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением.
Лиофилизованный порошок, используемый для получения раствора для инъекции, получают из следующей композиции: Лиофилизованный порошок Активное соединение Гидроксипропил-в-циклодекстрин Наполнители - например, маннит, сахароза и/или лактоза
Буферный агент - например, цитрат
250 мг - 1000 мг
250 мг - 10 г
0-50 г
0-500 мг
Массовое соотношение гидроксипропил-в-циклодекстрина и активного соединения обычно составляет приблизительно от 1:1 приблизительно до 10:1.
Типичная методика: гидроксипропил-в-циклодекстрин и наполнители и/или буферные агенты, если есть, растворяют приблизительно в 60% воды для инъекции. Добавляют активное соединение и растворяют, и рН доводят до значения 4,0-5,0 1М гидроксидом натрия, и объем затем доводят до 95% от конечного объема водой для инъекции. Проверяют значение РН и корректируют его при необходимости, а объем доводят до конечного объема водой для инъекции. Затем состав стерильно фильтруют через фильтр 0,22 мкм и помещают в стерильную склянку в асептических условиях.
Затем состав сушат сублимацией, используя соответствующий цикл лиофилизации. Склянку запечатывают (необязательно, в частичном вакууме или атмосфере сухого азота), наклеивают этикетку и хранят при комнатной температуре или при охлаждении.
Пример состава I
Данный пример иллюстрирует получение типичной фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением.
Стерильный порошок, используемый для получения раствора для инъекции, получают из следую
- 24 005953 щей композиции:
Стерильный порошок
Активное соединение
Гидроксипропил-в-циклодекстрин
Наполнители
250 мг - 1000 мг
250 мг - 10 г необязательно
Массовое соотношение гидроксипропил-в-циклодекстрина и активного (соединения) обычно составляет приблизительно от 1:1 приблизительно до 10:1.
Типичная методика: гидроксипропил-в-циклодекстрин и активное соединение (и любые наполнители) диспергируют в подходящем стерильном контейнере и контейнер запаивают (необязательно, в частичном вакууме или атмосфере сухого азота), наклеивают этикетку и хранят при комнатной температуре или при охлаждении.
Введение типичных составов Н и I пациенту
Фармацевтические составы, описанные выше в примерах составов Н и I, соответствующий медицинский персонал вводит внутривенно пациенту для лечения или профилактики грам-положительных инфекций. Для введения указанные выше составы могут быть восстановлены и/или разведены растворителем, таким как 5% декстроза или стерильный раствор соли, следующим образом:
Типичная методика: Лиофилизованный порошок примера состава Н (например, содержащий 1000 мг активного соединения) восстанавливают 20 мл стерильной воды и полученный раствор дополнительно разводят 80 мл стерильного раствора соли в резервуаре для вливания на 100 мл. Разбавленный раствор затем вводят пациенту внутривенно за период 30-120 мин.
Пример состава I
Данный пример иллюстрирует получение типичной фармацевтической композиции для местного применения, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением.
Ингредиенты граммы
Активное соединение 0,2-10
8рап 60 2
Ттеееп 60 2
0,15
0,05
0,01
Сколько требуется до 100
Минеральное масло
Петролатум
Метилпарабен Пропиларабен
ВНА (бутилированный гидроксианизол)
Вода
Все указанные выше ингредиенты, за исключением воды, объединяют и нагревают до 60°С при перемешивании. Добавляют достаточное количество воды при 60°С при энергичном перемешивании для эмульгирования ингредиентов и затем добавляют воду сколько требуется до 100 г.
Пример состава К
Данный пример иллюстрирует получение типичной фармацевтической композиции, содержащей соединение в соответствии с настоящим изобретением.
Суппозиторий общей массой 2,5 г получают из следующей композиции:
Ингредиенты
Активное соединение
500 мг \Уйер5о1 Н-15* баланс (*триглицериды насыщенных растительных жирных кислот; продукт Кюйе8-№коп Шс., №те ΥογΡ. Ν.Υ.)
Предпочтительным активным соединением для включения в составы А-К является соединение 11, либо его фармацевтически приемлемая соль (например, хлористо-водородная соль).
Промышленная применимость
Гликопептидные соединения в соответствии с настоящим изобретением и их фармацевтически приемлемые соли полезны для медицинского применения и обладают биологической активностью, включающей антибактериальную активность, которая может быть продемонстрирована применением описанных здесь тестов. Такие тесты хорошо известны специалисту в данной области и приведены в качестве ссылок и описаны в Ьопап АпбЬюбск ίη ЬаЬога!огу Мебюше, ΡοιιΠίι Ебйюп, ХУбПапъ апб ХУбкпъ (1991).
Таким образом, настоящее изобретение представляет способы лечения бактериальных или инфекционных заболеваний, в особенности тех, которые вызваны грамположительными микроорганизмами у животных. Соединения в соответствии с изобретением в особенности полезны для лечения инфекций, вызванных метициллин-устойчивыми стафилококками. Также соединения полезны для лечения инфекций, вызванных энтерококками, включая ванкомицин-устойчивые энтерококки (УКЕ). Примеры указанных заболеваний включают тяжелые стафилококковые инфекционные заболевания, такие как стафило
- 25 005953 кокковый эндокардит и стафилококковую септицемию. Требующие лечения животные могут быть либо восприимчивыми к микроорганизмам, либо инфицированными микроорганизмами. Способ лечения обычно включает введение животному соединения в соответствии с изобретением в эффективном для указанных целей количестве.
При практическом применении данного способа антибиотик может быть введен в разовой суточной дозе или многократными дозами в течение дня. По лечебной схеме может требоваться введение в течение продолжительных периодов времени, например, в течение нескольких дней или в течение однойшести недель. Количество, вводимое одной дозой или общее вводимое количество, определяется такими факторами, как природа и тяжесть инфекционного заболевания, возраст и общее состояние здоровья пациента, переносимость пациентом антибиотика и вызывающие инфекцию микроорганизм или микроорганизмы. Предпочтительно соединения в соответствии с изобретением вводят внутривенно.
Было найдено, что наряду с другими характеристиками гликопептидные соединения в соответствии с изобретением обладают пониженной в отношении млекопитающих токсичностью при их введении млекопитающему. Например, найдено, что фосфонозамещенные производные в соответствии с изобретением характеризуются пониженной аккумуляцией в печени и/или почках по сравнению с соответствующими соединениями, не содержащими фосфоновых заместителей. Кроме того, обнаружено, что некоторые соединения в соответствии с изобретением обладают пониженной нефротоксичностью. К тому же, обнаружено, что добавление циклодекстринового соединения в фармацевтическую композицию, содержащую гликопептидные соединения в соответствии с изобретением, дополнительно снижает нефротоксичность и/или аккумуляцию в тканях гликопептидного соединения при введении млекопитающему.
Следующие синтетические и биологические примеры предназначены для иллюстрации данного изобретения и не должны интерпретироваться как каким-либо образом ограничивающие объем настоящего изобретения.
Примеры
В приведенных ниже примерах приняты следующие обозначения. Любые неуказанные сокращения имеют свое обычное значение. Если не оговорено особо, все температуры приведены в градусах Цельсия.
АСN = ацетонитрил
ВОС, ВоС = трет-бутоксикарбонил
ЭГВАБ-Н = диизобутилалюмогидрид
ОГРЕЛ = диизопропилэтиламин
ДМФ = Ν,Ν-диметилформамид
ДМСО = диметилсульфоксид экв = эквивалент
Е!ОЛс = зтилацетат
Етос = 9-флуоренилметоксикарбонил
НОВТ = 1-гидроксибензотриазолгидра
Ме = метил
М8 = масс-спектроскопия
РуВОР = бензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфонийгексафторфосфат
ТЕМРО = 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси, свободный радикал
ТФУК = трифторуксусная кислота
ТГФ = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография
Для следующих примеров полугидрат гидрохлорида ванкомицина получен от А1рйагта, 1пс. Еог! Бее, Ν1 07024 (А1рйагта А8, Ок1о №г\\'ау). Другие реагенты и реактивы поставлены А1бпс11 Сйетюа1 Со., Мй^аикее, У1 53201.
Общий способ А Восстановительное алкилирование ванкомицина
К смеси ванкомицина (1 экв.) и требуемого альдегида (1,3 экв.) в ДМФ добавляют Э1РЕА (2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1-2 ч и контролируют ВЭЖХ с обращенной фазой. К раствору добавляют метанол и №1СХВН3 (1 экв.), с последующим добавлением ТФУК (3 экв.). Перемешивание продолжают еще один час при температуре окружающей среды. После завершения взаимодействия метанол удаляют в вакууме. Остаток осаждают в ацетонитриле. Фильтрация дает неочищенный продукт, который затем очищают ВЭЖХ с обращенной фазой. По желанию, в данном способе можно использовать другие гликопептидные антибиотики.
Общий способ В Синтез 2-(децилтио)ацетальдегида
В атмосфере азота к суспензии карбоната калия (27 г, 200 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляют децилбромид (10 мл, 50 ммоль) и меркаптоэтанол (4,4 мл, 63 ммоль). Суспензию перемешивают при комнатной температуре 2 дня, затем распределяют между водой и смесью 80% гексан/этилацетат. Органическую фазу промывают 2 н. гидроксидом натрия, сушат над сульфатом магния и летучие продукты уда
- 26 005953 ляют в вакууме, получая 2-(децилтио)этанол (10,2 г, 47 ммоль) в виде бесцветной жидкости, которую используют без дополнительной очистки.
В атмосфере азота 2-(децилтио)этанол (50 г, 230 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (128 мл, 730 ммоль) и метиленхлорид (400 мл) охлаждают до -40°С. К полученному раствору добавляют в течение 15 мин раствор комплекса триоксид серы-пиридин (116 г, 730 ммоль) в диметилсульфоксиде (600 мл) и метиленхлориде (200 мл). После добавления смесь перемешивают еще 15 мин при -40°С, затем добавляют 600 мл ледяной воды. Смесь удаляют из охлаждающей бани, добавляют 1 л воды и разделяют слои жидкости. Органическую фазу промывают 1 л 1 н. хлористо-водородной кислоты и сушат над сульфатом магния. Фильтрация дает 600 мл жидкости, которую разбавляют 600 мл гексана и пропускают через 200 мл диоксида кремния. Диоксид кремния промывают 100 мл смеси 50% метиленхлорид/гексан, затем 300 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме, получая 2(децилтио)ацетальдегид (48 г, 220 ммоль) в виде бесцветной жидкости, которую используют без дополнительной очистки.
Общий способ С
Синтез Νναη-2- (децилтио) этилванкомицина
Методика А: В атмосфере азота гидрат гидрохлорида ванкомицина (1 г, 0,64 ммоль) добавляют к 2(децилтио)ацетальдегиду (139 мг, 0,64 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл). Добавляют Ν,Νдиизопропилэтиламин (336 мкл, 1,9 ммоль) и суспензию энергично перемешивают 2,5 ч после полного растворения всего ванкомицина. Добавляют твердый цианоборгидрид натрия (60 мг, 0,96 ммоль), после чего добавляют метанол (5 мл) и трифторуксусную кислоту (250 мкл, 3,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают 55 мин при комнатной температуре и анализируют ВЭЖХ с обращенной фазой. Распределение продукта, определенное на основании поглощения УФ-излучения при 280 нм, следующее:
Площадь
Продукт
Время элюирования (мин) 2,0
3,1
0,5 ванкомицин
Ννβη-2- (децилтио) этилванкомицин
3.2
3.3
3,9
Ν1βυ-2- (децилтио) этилванкомицин ЫУап,ы1еи_бис_[2_ (децилтио)этил]ванкомицин
4/0
Методика В: В атмосфере азота к раствору 2-(децилтио)ацетальдегида (сырой, 48 г, 220 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1,4 л) добавляют твердый гидрат гидрохлорида ванкомицина (173 г, 110 ммоль) с последующим добавлением Ν,Ν-диизопропилэтиламина (58 мл, 330 ммоль). Суспензию энергично перемешивают при комнатной температуре 2 ч после полного растворения всего ванкомицина, затем добавляют трифторуксусную кислоту (53 мл, 690 ммоль). Раствор перемешивают дополнительно 90 мин, затем добавляют твердый цианоборгидрид натрия (10,5 г, 170 ммоль), с последующим добавлением метанола (800 мл). Спустя три часа реакционную смесь анализируют ВЭЖХ с обращенной фазой. Распределение продукта, определенное на основании поглощения УФ-излучения при 280 нм, следующее:
Время Площадь Продукт
элюирования (мин) 2,0 15 ванкомицин
3,2 77 (децилтио) этилванкомицин
3,3 3 —
3,4 0,5 ц1еи-2- (децилтио) этилванкомицин
4,0 0,8 Ν^,ν^-Οπο-ΕΣ-
4,1 4 (децилтио)этил]ванкомицин
Реакционную смесь, полученную по одной из указанных выше методик, выливают в воду (7 л), получая слегка мутный раствор. Значение рН раствора доводят до 5 насыщенным бикарбонатом натрия, что приводит к образованию белого осадка. Осадок отфильтровывают, промывают водой, затем этилацетатом и сушат в вакууме, получая ^“^-(децилтио^тилванкомицин, который используют без дополнительной очистки.
- 27 005953
Методика С: раствор гидрохлорида ванкомицина (3,0 г, 2,1 ммоль) в Αί.’Ν/Η;Ο (1:1, 30 мл) обрабатывают диизопропилэтиламином (0,54 г, 0,72 мл, 4,2 ммоль), а затем 2-(децилтио)ацетальдегидом (0,91 г, 4,2 ммоль) при 25°С. Спустя 30 мин реакционную смесь обрабатывают ТФУК (1,92 г, 1,29 мл, 16,8 моль), а затем УОВН3 (0,132 г, 2,1 моль). Спустя 5-10 мин неочищенный продукт, Ν™-2(децилтио)этилванкомицин осаждают в ацетонитриле (300 мл).
Пример 1. Получение соединения 3 (Формула II, где В3 означает №(фосфонометил)амино; В5 означает водород; В19 означает водород и В20 означает -СН2СН2-8-(СН2)9СН3)
Бистрифторацетат №''-(2-децилтио)этилванкомицина (1 г, 0,53 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,23 мл, 1,33 моль) объединяют в ДМФ (10 мл) и перемешивают до гомогенности. Затем к реакционной смеси добавляют НОВ! (0,080 г, 0,58 ммоль) и ΡΥΒΟΡ (0,300 г, 0,58 ммоль). Спустя 5-10 мин добавляют гомогенный раствор, содержащий (аминометил)фосфоновую кислоту (0,060 г, 0,53 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,23 мл, 1,33 ммоль) в воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и контролируют МС. После подтверждения, что взаимодействие завершено, реакционную смесь разбавляют ацетонитрилом (40 мл) и центрифугируют. Супернатант отбрасывают, а оставшийся осадок в пробирке, содержащий требуемый продукт, растворяют в 50% водном ацетонитриле (10 мл) и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая указанное в заглавии соединение. МС: вычислено (М+) 1742,7; найдено (МН+) 1743,6.
Пример 2. Получение соединения 11 (Формула II, где В3 означает -ОН; В5 означает Ν(фосфонометил) аминометил; В19 означает водород и В20 означает -СЩСЩ-ΝΗ- (СН2)9СН3) (Аминометил)фосфоновую кислоту (3,88 г, 35 ммоль) и диизопропилэтиламин (6,1 мл, 35 ммоль) объединяют в воде (40 мл) и перемешивают до гомогенности. Затем к реакционной смеси добавляют ацетонитрил (50 мл) и формальдегид (37% раствор в Н2О; 0,42 мл, 05,6 ммоль).
Спустя приблизительно 15 мин к реакционной смеси одновременно добавляют тристрифторацетат №'-дециламиноэтилванкомицина (10,0 г, 5,1 ммоль) и диизопропиламин (6,1 мл, 35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 18 ч и в этот момент рН доводят приблизительно до 7 с помощью 20% ТФУК, ацетонитрил удаляют в вакууме и остаток лиофилизуют. Полученный твердый продукт растирают с водой (100 мл), отфильтровывают, сушат в вакууме и очищают препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой, получая указанное в заглавии соединение. МС: вычислено (М+) 1756,6; найдено (МН+) 1756,6.
Соединение 11 получают также следующим образом.
Хинуклидиновую соль Ю'аи-(дециламиноэтил)ванкомицина (500 мг, 0,28 ммоль, раздел £, ниже) и аминометилфосфоновую кислоту (155 мг, 1,4 моль) суспендируют в 50% водном ацетонитриле (10 мл). Добавляют диизопропилэтиламин (972 мкл, 720 мг, 5,6 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре до растворения твердых веществ. Затем реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют формалин (3,7%, полученный разбавлением промышленного 37% формалина 1:9 с помощью смеси 50% АС'Х/вода. 220 мкл, 8,8 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С 15 ч, к этому времени взаимодействие завершается. Реакцию гасят при 0°С добавлением 3н. НС1 приблизительно до рН 2. Смесь разбавляют до 50 мл смесью 50% АС'Х/вода, и затем добавляют ацетонитрил (75 мл, с последующим добавлением 5x10 мл 5 минутными интервалами, всего 125 мл) для осаждения продукта. Очистка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой дает указанное в заглавии соединение.
Промежуточный тристрифторацетат №' '-дециламиноэтилванкомицина получают следующим образом.
a. №Етос-2-(дециламино)этанол. 2-(н-Дециламино)этанол (2,3 г, 11 ммоль, 1,1 экв.) и ЭФЕА (2,0 мл, 11 ммоль, 1,1 экв) растворяют в метиленхлориде (15 мл) и охлаждают на ледяной бане. Добавляют 9флуоренилметилхлорформиат (2,6 г, 10 ммоль, 1,0 экв) в метиленхлориде (15 мл), смесь перемешивают 30 минут, затем промывают дважды 3н. хлористо-водородной кислотой (50 мл) и насыщенным бикарбонатом натрия (50 мл) . Органические фазы сушат над сульфатом магния и растворители удаляют при пониженном давлении.
№Етос-2- (дециламино)этанол (4,6 г, 11 ммоль, 108%) используют без дополнительной очистки.
b. Ν-Етос-дециламиноацетальдегид. К раствору оксалилхлорида (12,24 мл) и метиленхлорида (50 мл) при температуре от -35 до -45°С в течение 20 мин добавляют ДМСО (14,75 г) в метиленхлориде (25 мл). Реакционную смесь перемешивают 10 мин при температуре от -35 до -45°С, раствор Ν-Етосдециламиноэтанола (20,0 г) в метиленхлориде (70 мл) добавляют в течение 25 мин и затем перемешивают 40 мин при температуре от -35 до -45°С. Затем добавляют триэтиламин (21,49 г) и смесь перемешивают 30 мин при температуре от -10 до -20°С. Реакционную смесь гасят водой (120 мл), а затем концентрированной серной кислотой (20,0 г), поддерживая температуру реакционной смеси, равной 0-5°С. Органический слой отделяют и промывают 2% серной кислотой (100 мл) и затем водой (2x100 мл). Органический раствор перегоняют в вакууме при 60°С до объема приблизительно 100 мл. Добавляют гептан (100 мл), температуру масляной бани поднимают до 80°С и перегонку продолжают до остаточного объема 100 мл. Добавляют еще гептан (100 мл) и перегонку повторяют до объема 100 мл. Нагревающую баню заменяют охлаждающей баней при 15°С. Баню медленно охлаждают до 5°С в течение 20 мин, чтобы вызвать осаждение продукта. Суспензию затем охлаждают до температуры от -5 до -10°С и суспензию пе
- 28 005953 ремешивают 2 ч. Затем твердый продукт отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают охлажденным (-5°С) гептаном (2x15 мл) . Влажный твердый продукт сушат в вакууме, получая альдегид.
с. Трифторацетат Ν™- (№Ртос-2-н-дециламиноэтил) ванкомицина
Гидрохлорид ванкомицина (12 г, 7,7 ммоль, 1,0 экв.), №Ртос-2-(н-дециламино)ацетальдегид (3,2 г, 7,6 ммоль, 1,0 экв) и ОГРЕЛ (2,6 мл, 14,9 ммоль, 2,0 экв.) перемешивают при комнатной температуре в ДМФ (120 мл) 90 мин. Добавляют цианоборгидрид натрия (1,4 г, 22 ммоль, 3,0 экв.) с последующим добавлением метанола (120 мл) и затем трифторуксусной кислоты (1,8 мл, 23 ммоль, 3,0 экв.). Смесь перемешивают 60 мин при комнатной температуре, затем метанол удаляют при пониженном давлении. Полученный раствор добавляют к 600 мл диэтилового эфира, получая осадок, который фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Неочищенный продукт очищают на флэш-колонке с обращенной фазой, элюируя 10, 20, 30% ацетонитрилом в воде (содержащим 0,1% трифторуксусной кислоты) для удаления полярных примесей (таких как остаточный ванкомицин), затем продукт элюируют 70% ацетонитрилом в воде (содержащим 0,1% трифторуксусной кислоты), получая 9 г П'ап-(П-Гтос-2-ндециламиноэтил)ванкомицин в виде трифторацетатной соли (4,3 ммоль, 56%).
б. Трифторацетат №ап-2-(н-Дециламино)этилванкомицина
К|-(Н-Ртос-2-н-дециламиноэтил)ванкомицин (100 мг) растворяют в 1 мл ДМФ (1 мл) и обрабатывают пиперидином (200 мкл) 30 мин. Смесь осаждают в диэтиловом эфире, центрифугируют и промывают ацетонитрилом. Препаративная ВЭЖХ с обращенной фазой (10-70% ацетонитрил в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты за 120 мин) дает № '-2-(н-дециламино) этилванкомицин в виде его ТФУК соли.
Промежуточную хинуклидиновую соль Ν' '''-дециламиноэтил ванкомицина получают следующим образом.
е. Ν™-(Ν' -Ртос-дециламиноэтил) ванкомицин
В колбу на 2 л, снабженную механической мешалкой, добавляют гидрохлорид ванкомицина (50,0 г), Ν-Ртос-дециламиноацетальдегид (13,5 г), ДМФ (400 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (11,7 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре 2 ч, к этому времени твердые продукты растворяются. Добавляют метанол (190 мл) с последующим добавлением трифторуксусной кислоты (10,4 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 5 мин одной порцией добавляют комплекс боран-пиридин (3,33 г) и промывают метанолом (10 мл). После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь охлаждают до 5-10°С на ледяной бане и добавляют воду (675 мл) со скоростью, позволяющей удерживать температуру ниже 20°С. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и добавляют 10% №1ОН до рН 4,2-4,3 (около 15 мл). Полученную суспензию охлаждают на ледяной бане 1 ч и затем продукт отфильтровывают в вакууме и промывают охлажденной водой (2x100 мл). Влажный твердый продукт сушат в вакууме при 50°С, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества от не совсем белого до бледно-розового цвета.
Г. Хинуклидиновая соль ^АН-(дециламиноэтил)ванкомицина.
К'-(И-Г'тос-дециламиноэтил)ванкомицин (88 г, 42 ммоль) растворяют в ДМФ (500 мл), перемешивая при комнатной температуре 1 ч. Добавляют хинуклидин (9,4 г, 84 ммоль) и реакционную смесь перемешивают 18 ч. ДМФ удаляют в вакууме и твердый продукт растирают с ацетонитрилом (700 мл) 3
ч. Твердый продукт отфильтровывают на воронке Бюхнера и растирают с ацетонитрилом (200 мл) 16 ч. По прошествии этого времени добавляют дополнительное количество ацетонитрила (700 мл) и твердый продукт отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают ацетонитрилом (500 мл) и затем ресуспендируют в ацетонитриле (500 мл). После перемешивания в течение 2 ч твердый продукт отфильтровывают на воронке Бюхнера и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
Пример 3. Получение соединения 12 (Формула II, где К3 означает -ОН; К5 означает Ν(фосфонометил)аминометил; К19 означает водород и К20 означает -СН2СН2-8-(СН2)9СН3) (Аминометил)фосфоновую кислоту (0,295 г, 266 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,649 мл, 3,72 ммоль) объединяют в воде (5 мл) и перемешивают до гомогенности. Затем к реакционной смеси добавляют формальдегид (37% раствор в Н2О; 0,044 мл, 0,585 ммоль) и ацетонитрил (5 мл). Спустя приблизительно 15 мин к реакционной смеси одновременно добавляют бистрифторацетат Νν“-(2децилтио)этилванкомицина (1 г, 0,53 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,649 мл, 3,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре около 18 ч, после чего реакционную смесь разбавляют АСN (40 мл) и центрифугируют. Супернатант отбрасывают, а оставшийся осадок в пробирке, содержащий требуемый продукт, растворяют в 50% водном ацетонитриле (10 мл) и очищают МС: вычислено (М+) 1772,7; найдено (МН+) 1773,4.
Используя указанные выше методики и соответствующие исходные вещества, получают соединения, указанные в таблице. Масс-спектральные данные для указанных соединений следующие:
- 29 005953
Соединение № ММ (свободное основание) Наблюдаемый МН+
1 1725,63 1726,6
2 1726,62 1727,5
3 1742,68 1743,6
4 1724,64 1725,6
5 1742,96 1743,6
6 1786,03 1786,4
7 1785,04 1785,8
8 1799,07 1799,7
9 1770,74 1771,8
10 1772,99 1774,3
11 1755,66 1756,6
12 1772,71 1773,4
13 1756,64 1757,6
14 1754,67 1755,7
15 1772,99 1773,7
16 1816,06 1816,5
17 1815,01 1816,2
18 1829,10 1829,8
19 1878,1 1878,2
20 1802,74 1803,5
21 1830,75 1831,7
22 1849,66 1850,6
23 1800,76 1801,6
24 1801,04 1801,6
25 1932,86 1934,0
26 1880,12 1890,7
Пример 4. Получение соединения промежуточного соединения, используемого для получения соединения в соответствии с изобретением (формула II, где Κ3 означает -ОН; Κ5 означает Н; Κ19 означает водород и Κ20 означает 4-(4-хлорфенил)бензил
Трехгорлую колбу на три литра снабжают холодильником, устройством для ввода азота и для механического перемешивания через центральное горло. В колбу в атмосфере азота вносят пылевидную ацетатную соль А82846В (20,0 г, 1,21 х 10-5 моль) и метанол (1000 мл), к перемешиваемой смеси добавляют 4'-хлордифенилкарбоксальдегид (2,88 г, 1,33 х 10-2 моль, 1,1 экв.) с последующим добавлением метанола (500 мл). Наконец, добавляют цианоборгидрид натрия (0,84 г, 1,33 х 10-2 моль, 1,1 экв.) с последующим добавлением метанола (500 мл). Полученную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником (около 65°С).
После кипячения с обратным холодильником в течение 1 ч реакционная смесь становится гомогенной. После 25 ч кипячения с обратным холодильником источник тепла удаляют и рН прозрачной реакционной смеси измеряют рН-метром (6,97 при 58,0°С). Добавляют по каплям 1н. №1ОН (22,8 мл), доводя рН до 9,0 (при 54,7°С). Колбу снабжают насадкой для перегонки и смесь концентрируют в частичном вакууме до массы 322,3 г, поддерживая температуру куба между 40-45°С.
Насадку для перегонки заменяют капельной воронкой, содержащей 500 мл изопропанола (ГРА). ГРА добавляют по каплям к раствору при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления приблизительно 1/3 ЕРА образуется гранулированный осадок. После того, как начинается осаждение, оставшийся ФА добавляют с большей скоростью. Колбу взвешивают и обнаруживают, что она содержит 714,4 г суспензии ФА/метанол.
Колбу вновь снабжают насадкой для перегонки и перегоняют содержимое в частичном вакууме для удаления оставшегося метанола. Полученную суспензию (377,8 г) оставляют охлаждаться на ночь в морозильной камере. Неочищенный продукт фильтруют через слой полипропилена и дважды промывают
- 30 005953 мл охлажденного 1РА. После сушки на воронке с отсосом в течение 5 мин продукт помещают в вакуумную печь для сушки при температуре приблизительно 40°С. Извлекают розоватый твердый продукт (22,87 г (теоретически = 22,43 г)). Анализ ВЭЖХ против стандарта показывает наличие 68,0% массовых процентов указанного в заголовке соединения (4-[4-хлорфенил]бензил-А82846В) в неочищенном твердом веществе, что при пересчете на выход неочищенного продукта дает 69,3%.
Продукты взаимодействия анализируют ВЭЖХ с обращенной фазой, используя Ζο^Ьаχ 8В-С]8 колонку с УФ-детектированием (230 нм). На 20 минуте система градиентного растворителя состоит из смеси 95% водный буфер/5% СН3С№ при времени = 0 мин - 40% водный буфер/60% СН3С№ при времени = 30 мин используют растворитель, где водным буфером является ТЕАР (5 мл СН3С№ 3 мл фосфорной кислоты в 1000 мл воды).
Промежуточный продукт, ацетатная соль А82846В, может быть получен, как описано в патенте США номер 5840684.
Используя указанную выше методику, продукт примера 4 можно превратить в соединение в соответствии с изобретением, где К3 и/или К5 означает заместитель, который включает одну или более фосфоногрупп.
Пример 5. Определение антибактериальной активности
А. Определение антибактериальной активности ίη νίΙΐΌ
1. Определение минимальных ингибирующих концентраций (М1С)
Бактериальные штаммы получают из любого источника Атепсап Туре Т1ккие СиЙиге Со11ес11оп (АТСС), 81апГогб Ишуегкйу Нокр11а1 (8И), Ка1кег РегтапеШе Кедюпа1 ЬаЬога!огу ίη Вегке1еу (КРВ), Маккасйикейк Сепега1 Нокр11а1 (МСН), 1йе СсШегк Гог Экеаке Соп1го1 (СЭС), 1йе 8аш Бгапшксо Уе1егапк' АбтшШгайоп НокрИа1 (8БУА) или И1е ишуегкйу оГ СаНГогша 8ап Бгапаксо НокрИа1 (ИС8Б). Фенотип ванкомицин-резистентных энтерококков относят к Уап А или Уап В на основании их чувствительности к тейкопланину. Некоторые ванкомицин-резистентные энтерококки, отнесенные к генотипу Уап А, Уап В, Уап С1 или Уап С2, были получены из Мауо СБшс.
Минимальные ингибирующие концентрации (М1С) измеряют по методике микроразбавления бульона, следуя руководству Ν00Έ8. Обычно, выполняют серию последовательных разведений соединений бульоном Мюллера-Хинтонав в 96-луночном планшете для микротитрования. С вечера культуры бактериальных штаммов разводят, контролируя по поглощению света при 600 нм, таким образом, чтобы конечная концентрация в каждой лунке равнялась 5х105 к-о.ед/мл. Планшеты возвращают в инкубатор при 35°С. На следующий день (или через 24 ч в случае штаммов энтерококка) М1С определяют визуальным контролем за планшетами. Штаммы обычно тестируют начальным скринингом, включающим метициллин-чувствительный 81арйу1ососсик аигеик (М88А), метициллин-резистентный 81арйу1ососсик аигеик, метициллин-чувствительный 81арйу1ососсик ер1бегт1б1к (М88Е), метициллин-резистентный 81арйу1ососсик ер1бегт1б1к (МК8Е), чувствительный к ванкомицину Еп1егососсик Гаесшт (У8Е Бт), чувствительный к ванкомицину Еп1егососсик ГаесаНк (У8Е Бк), устойчивый к ванкомицину ЕШегососсик Гаесшт, также устойчивый к тейкопланину (УКЕ Бт Уап А) , устойчивый к ванкомицину Еп1егососсик Гаесшт, чувствительный к тейкопланину (УКЕ Бт Уап В), устойчивый к ванкомицину Еп1егососсик ГаесаНк, также устойчивый к тейкопланину (УКЕ Бк Уап А), устойчивый к ванкомицину Еп1егососсик ГаесаНк, чувствительный к тейкопланину (УКЕ Бк Уап В), еШегососсик даШпапит генотипа Уап А (УКЕ Ст Уап А), еп1егососсик даШпапит генотипа Уап С-1 (УКЕ Ст Уап С-1), еШегососсик саккеЕПауик генотипа Уап С-2 (УКЕ Ск Уап С-2), еШегососсик Йауексепк генотипа Уап С-2 (УКЕ Бу Уап С-2) и пеницилинчувствительный 81гер1ососсик рпеитошае (Р88Р) и пеницилин-резистентный 81гер1ососсик рпеитошае (Р8КР). Из-за неспособности Р88Р и Р8КР хорошо расти в бульоне Мюллера-Хинтона, М1С для указанных штаммов определяют, используя планшеты либо с Т8А бульоном, дополненным дефибринированной кровью, либо с кровяным агаром. Соединения, обладающие значительной активностью против указанных выше штаммов, затем тестируют на М1С значения по более широкому списку клинических изолятов, включающих указанные выше виды, а также не-видообразующие коагулаза-отрицательные 81арйу1ососсик, как чувствительные, так и устойчивые к метицилину (М8-С№ и МК.-С№8). Кроме того, соединения тестируют на М1С против грам-отрицательных организмов, таких как ЕксйепсЫа со11 и Ркеиботопак аегидтока.
2. Измерение времени уничтожения
Эксперименты по определению времени, требуемого для уничтожения бактерий, проводят как описано Ьопап, АпБЬюйск ίη ЬаЬога!огу Мебкте, Боийй ЕбШоп, Аййатк апб Айкшк (1991). Такие эксперименты обычно проводят со штаммами как стафилококков, так и энтерококков.
Кратко: некоторые колонии выделяют с планшета с агаром и выращивают при 35°С при постоянном встряхивании до достижения плотности приблизительно 1,5х108 к-о.ед/мл. Затем образец разбавляют приблизительно до 6х106 к-о.ед/мл и инкубируют при 35°, продолжая постоянное встряхивание. В различные моменты времени отбирают аликвоты проб и производят пять последовательных десятикратных разведений. Для определения числа колониеобразующих единиц (к-о.ед) используют метод разведения на пластине.
В большинстве случаев соединения в соответствии с изобретением активны в указанных выше тес
- 31 005953 тах ίη νίίΓΟ и проявляют широкий спектр активности.
В. Определение антибактериальной активности ίη νίνο
1. Определение критической толерантности на мышах
При данных исследованиях соединение в соответствии с изобретением вводят либо внутривенно, либо подкожно и наблюдают в течение 5-15 мин. Если отсутствует отрицательное действие, дозу во второй группе мышей повышают. Такое увеличение дозы продолжают до наступления гибели, т.е. определяют максимальную величину дозы. Обычно дозирование начинают с 20 мг/кг и увеличивают на 20 мг/кг каждый раз до достижения максимальной толерантной дозы (ΜΤΌ).
2. Определение биологической доступности на мышах
Мышам вводят соединение в соответствии с изобретением либо внутривенно, либо подкожно при терапевтической дозе (обычно, приблизительно 50 мг/кг). Группы животных помещают в камеры для исследования метаболизма, чтобы иметь возможность собирать мочу и кал для анализа. Группы животных (η = 3) умерщвляют в определенные периоды времени (10 мин, 1 и 4 ч). Кровь забирают путем сердечной пункции и извлекают следующие органы - легкое, печень, сердце, головной мозг, почки и селезенку. Ткани взвешивают и препарируют для ВЭЖХ анализа. ВЭЖХ анализ гомогенатов тканей и тканевых жидкостей используют для определения концентрации испытуемого соединения или наличия ΙίΙ. В этих условиях также определяют продукты метаболизма, возникающая вследствие превращений испытуемого соединения.
3. Модель септицемии на мышах
Согласно данной модели соответствующий вирулентный штамм бактерий (чаще всего, 8. аигеик, или Е. Раееайк или Е. Раеешш) вводят мышам (N=5-10 мышей на группу) внутрибрюшинно. Бактерии объединяют с желудочным муцином свиньи для усиления вирулентности. Доза бактерий (как правило, 105-107) является достаточной для того, чтобы вызвать гибель всех мышей за трехдневный период. Спустя час после введения бактерий вводят соединение в соответствии с изобретением либо внутривенно, либо подкожно. Каждую дозу вводят группам из 5-10 мышей, при дозах, которые обычно находятся в пределах от максимальной, приблизительно 20 мг/кг, до минимальной, менее 1 мг/кг. При каждом эксперименте вводят положительный контроль (как правило, ванкомицин с чувствительными к ванкомицину штаммами). Из результатов рассчитывают дозу, при которой выживает приблизительно 50% животных.
4. Модель бедренной нейтропении
Согласно данной модели оценивают антибактериальную активность соединения в соответствии с изобретением против соответствующего вирулентного штамма бактерий (чаще всего, 8. аигеик, или Е. Раееайк или Е. Раеешш, чувствительных или резистентных к ванкомицину). Сначала у мышей вызывают нейтропению путем введения циклофосфамида при 200 мг/кг на день 0 и день 2. На день 4 мышей заражают внутримышечной инъекцией в левую переднюю мышцу бедра разовой дозы бактерий. Затем мышам вводят испытуемое соединение через один час после бактерий и в различные более поздние периоды времени (как правило, через 1, 2,5, 4 и 24 ч), мышей умерщвляют (3 в каждый момент времени) и иссеченное бедро гомогенизируют и определяют число колониеобразующих единиц путем посева. Кровь также высевают на чашки для определения к-о. ед в крови.
5. Фармакокинетические исследования
Скорость, с которой соединение в соответствии с изобретением выводится из крови, может быть определена либо на крысах, либо на мышах. На крысах, испытуемым животным вводят канюлю в яремную вену. Испытуемое соединение вводят инъекцией в хвостовую вену и в различные моменты времени (как правило, через 5, 15, 30, 60 мин и 2, 4, 6 и 24 ч) кровь забирают из канюли. На мышах испытуемое соединение также вводят инъекцией в хвостовую вену. В различные моменты времени кровь обычно забирают с помощью сердечной пункции. Концентрацию остаточного испытуемого соединения определяют путем ВЭЖХ.
В основном, соединения в соответствии с изобретением активны в вышеуказанном тесте ίη νίνο и демонстрируют широкий спектр активности.
Пример 6. Измерение аккумуляции в тканях
А. Использование меченных радиоактивным изотопом соединений для определения распределения в тканях
Данная методика используется для оценки распределения в тканях, экскреции и метаболизма меченного радиоактивным изотопом испытуемого соединения на самцах и на самках крыс после внутривенного вливания при 10 мг/кг. Самцам и самкам крыс линии 8ргадие-Оа^1еу (η = 2 каждого пола на соединение) дозированно вводят 3Н-меченное испытуемое соединение при 10 (400 мкКю/кг) и 12,5 мг/кг (100 мкКю/кг), соответственно, путем внутривенного вливания (~2 мин). Испытуемое соединение формулируют в 5% гидроксипропил-п-циклодекстрине в виде 2,5 мг/мл раствора. Мочу и кал собирают в камере за период 24 ч. Через 24 ч после дозированного введения животных умерщвляют и удаляют ткани. Сыворотку, мочу и ткани анализируют на общую радиоактивность путем окисления с последующим измерением на сцинтилляционном счетчике для жидкостей. Мочу и отобранные образцы тканей экстрагируют и анализируют методом ВЭЖХ с обращенной фазой, используя радиоактивный детектор потока, на наличие возможных метаболитов.
- 32 005953
B. Аккумуляция в тканях после введения разовой дозы
Данную методику используют для оценки распределения в тканях испытуемого соединения на крысах после введения разовой дозы путем вливания. Самцам крыс линии §ргадие-ОаМеу (п = 3 на группы с определенными дозами) дозированно вводят 50 мг/кг испытуемого соединения. Используют два состава: 30% ПЭГ 400 (РЕС 400) и 10% простой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. Пробы мочи собирают в камере за период 24 ч. Пробы крови забирают на химический анализ сыворотки и измерение концентрации. Печень и почки удаляют для гистологического исследования. Одну почку и часть печени гомогенизируют для концентрационного анализа с применением ВЭЖХ с обращенной фазой и УФдетектирования. Концентрацию лекарства в пробах мочи и крови определяют ЖХ-МС (БС-М8) анализом.
C. Распределение в тканях после введения многократных доз
Данную методику используют для оценки возможной аккумуляции в тканях испытуемого соединения на крысах после введения многократных доз путем внутривенного вливания. Самцам и самкам крыс линии 8ргадие-ОаМеу (п = 4 каждого пола на группу с определенной дозой) дозированно вводят испытуемое соединение при 12,5, 25 и 50 мг/кг в день в течение семи дней. Животных умерщвляют на 1-й день (п = 3 каждого пола на группу с определенной дозой) после введения последней дозы. Одно животное каждого пола на группу с определенной дозой сохраняют в качестве выздоравливающего животного и умерщвляют на 7 день после введения последней дозы. Испытуемое соединение формулируют в 5% гидроксипропил-п-циклодекстрине или 1% сахарозе/4,5% декстрозе. Пробы мочи собирают в камере на 1 и 7 дни после введения доз. Пробы крови забирают на химический анализ сыворотки и измерение концентрации. Печень и почки удаляют для гистологического исследования. Одну почку и часть печени гомогенизируют для концентрационного анализа с применением ВЭЖХ с обращенной фазой и УФдетектирования. Концентрацию лекарства в пробах мочи и крови определяют ЖХ-МС анализом.
Хотя настоящее изобретение описывается со ссылкой на конкретные варианты его выполнения, специалисту в данной области будет очевидно, что возможны различные изменения и эквивалентные замены, не выходящие за объем настоящего изобретения. Кроме того, может быть выполнено множество видоизменений в целях адаптации конкретной методики, вещества, состава вещества, способа, стадии или стадий способа, к целям, задачам и объему настоящего изобретения. Имеется в виду, что все подобные видоизменения не выходят за объем настоящего изобретения и приложенной формулы изобретения. Кроме того, все указанные выше публикации, патенты и патентные заявки включены в данное описание в качестве ссылок во всей своей полноте.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Гликопептид формулы II к»
    Ν-Ε» Ήτα о а где Я19 означает водород;
    Я20 означает -Яа-У-ЯЬ-(2)х, -ЯГ, -С(О)ЯГ или -С(О)-Яа-У-ЯЬ-(2)Х;
    Я3 означает -ОН, фосфонометиламино, 3-фосфонопропиламино или 2-гидрокси-2фосфоноэтиламино;
    Я5 выбирают из группы, включающей водород, (фосфонометил)аминометил, И-(2-гидрокси-2фосфоноэтил)аминометил, 3-(фосфонопропил)аминометил или -СН2-И- (И-СН3-Э-глюкамин);
    каждый из Яа независимо означает (С1-6)алкилен;
    каждый из ЯЬ независимо выбирают из группы, включающей ковалентную связь или (С1-10)алкилен при условии, что ЯЬ не означает ковалентную связь, когда Ζ означает водород;
    каждый из ЯГ независимо выбирают из группы, включающей (С1-13)алкил или (С1-6)алкил, замещенный 4-(4-хлорфенил) фенильной группой;
    каждый из Υ независимо выбирают из группы, включающей кислород, серу, -ИН- и -ИН8О2-;
    - 33 005953 каждый из Ζ независимо выбирают из группы, включающей водород, 4-(4-хлорфенил)фенил и 4-(4хлорбензилокси)фенил;
    х равно 1;
    или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер;
    при условии, что по меньшей мере один из Я3 и Я5 означает заместитель, включающий фосфоногруппу.
  2. 2. Гликопептид по п.1, где Я3 означает -ОН.
  3. 3. Гликопептид по п.1, где Я5 означает группу формулы -СΗ2-NΗ-СΗ2-Р(О)(ОН)2.
  4. 4. Гликопептид по п.1, где Я означает -СН2СН2^Н-(СН2)9СН3; -СΗ2СΗ2СΗ2-NΗ-(СΗ2)8СН3; -СН2СН2СН2СН2-МН-(СН2)7СН3; -СЩСН2-:МН8О2-(СН2)9СН3; -СН2СН2-МН8О2-(СН2)ПСН3; -СН2СН2-8(СН2)8СН3; -СН2СН2-8-(СН2)9СН3; -СН2СН2-8-(СН2)10СН3; -СН2СН2СН2-8-(СН2)8СН3; -СН2СН2СН2-8(СН2)9СН3; -СН2СН2СН2СН2-8-(СН2)7СН3; -С1ЬСЧ Ь-ΝΙ1-С1 Ь-4-(4-С1-Р11 )-Р11; -СН;СН;-8-СН;-4-(4-С1-РН)РЬ; -СН2СН2СН2-8-СН2-4-(4-С1-РЬ)-РЬ; -СН2СН2СН2-МН8О2-СН2-4-(4-С1-Рй)-РЬ или -СН2СН2СН2N118О7-4-(4-С'1-Р11)-Р11.
  5. 5. Гликопептид по п.1, где Я3 означает -ОН; Я5 означает №(фосфонометил)аминометил; Я19 означает водород и Я20 означает -СΗ2СΗ2-NΗ-(СΗ2)9СΗ3, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Гликопептид по п.1, где Я3 означает -ОН; Я5 означает №(фосфонометил)аминометил; Я19 означает водород и Я20 означает -СΗ2СΗ2-NΗ-(СΗ2)9СН3.
  7. 7. Гликопептид по п.5, который является хлористо-водородной солью.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для применения при лечении инфекции, вызванной грамположительным микроорганизмом, включающая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество гликопептида по любому из пп.1-7.
  9. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, которая включает циклодекстрин.
  10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где циклодекстрин означает гидроксипропил-βциклодекстрин.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, которая включает приблизительно 250-1000 мг гликопептида и приблизительно от 250 мг до 10 г гидроксипропил-в-циклодекстрина.
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, где массовое соотношение гидроксипропил-βциклодекстрина и гликопептида составляет приблизительно от 1:1 приблизительно до 10:1 включительно.
  13. 13. Гликопептид по любому из пп.1-7 для применения в лекарственной терапии.
  14. 14. Применение гликопептида по любому из пп.1-7 с целью промышленного получения лекарственного средства для лечения инфекции, вызванной грамположительным микроорганизмом.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента гликопептид по любому из пп.1-7, для лечения инфекции, вызванной грамположительным микроорганизмом.
  16. 16. Способ лечения млекопитающего с инфекцией, вызванной грамположительным микроорганизмом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества гликопептида по любому из пп.1-7.
  17. 17. Способ лечения млекопитающего с инфекцией, вызванной грамположительным микроорганизмом, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества антибактериальной фармацевтической композиции по одному из пп.8-12.
  18. 18. Способ получения гликопептида формулы II
    Я'·
    I
    В5 (П) где Я3 означает -ОН;
    Я5 означает (фосфонометил)аминометил;
    - 34 005953
    Я19 означает водород;
    Я20 означает -Яа-У-Яь-(2)х или -Яг;
    каждый из Υ независимо выбирают из группы, включающей кислород, серу, -ΝΗ-, -ΝΗ8Ο2-;
    каждый из Ζ независимо выбирают из группы, включающей водород, 4-(4-хлорфенил)фенил и 4-(4хлорбензилокси)фенил;
    х равно 1;
    каждый из Яа независимо означает (С1-6) алкилен;
    каждый из Яь независимо выбирают из группы, включающей ковалентную связь или (С|-|0)алкилен. при условии, что Яь не означает ковалентную связь, когда Ζ означает водород;
    каждый из Яг независимо означает (С^Щалкил или (С1-6)алкил, замещенный 4-(4-хлорфенил) фенильной группой;
    каждый из Υ независимо выбирают из группы, включающей кислород, серу, -ΝΗ- и -ΝΗ8Ο2-; отличающийся тем, что соединение формулы к™ I й—К“ ноч/\ вводят в реакцию с формальдегидом и соединением формулы
    Η2Ν-ΟΗ2-Ρ(Ο) (ОН) 2 и далее указанный способ необязательно включает получение фармацевтически приемлемой соли соединения формулы II.
EA200300050A 2000-06-22 2001-05-01 Гликопептидфосфонатные производные EA005953B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21341000P 2000-06-22 2000-06-22
PCT/US2001/013998 WO2001098328A2 (en) 2000-06-22 2001-05-01 Glycopeptide phosphonate derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300050A1 EA200300050A1 (ru) 2003-04-24
EA005953B1 true EA005953B1 (ru) 2005-08-25

Family

ID=22795013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300050A EA005953B1 (ru) 2000-06-22 2001-05-01 Гликопептидфосфонатные производные

Country Status (36)

Country Link
US (10) US6635618B2 (ru)
EP (1) EP1292612B1 (ru)
JP (2) JP3900491B2 (ru)
KR (1) KR100768488B1 (ru)
CN (1) CN100469788C (ru)
AR (1) AR035333A1 (ru)
AT (1) ATE337334T1 (ru)
AU (2) AU2001261107B2 (ru)
BR (1) BRPI0111222B8 (ru)
CA (2) CA2713965A1 (ru)
CY (2) CY1105194T1 (ru)
CZ (1) CZ303672B6 (ru)
DE (2) DE60122516T2 (ru)
DK (1) DK1292612T3 (ru)
EA (1) EA005953B1 (ru)
EG (1) EG26726A (ru)
ES (1) ES2271012T3 (ru)
HK (1) HK1052191B (ru)
HR (1) HRP20020888B1 (ru)
HU (2) HU229370B1 (ru)
IL (1) IL152408A (ru)
IS (1) IS2303B (ru)
LU (1) LU91908I2 (ru)
MX (1) MXPA02012745A (ru)
MY (1) MY127081A (ru)
NO (2) NO330360B1 (ru)
NZ (1) NZ522279A (ru)
PL (1) PL207101B1 (ru)
PT (1) PT1292612E (ru)
RS (1) RS50499B (ru)
SI (1) SI1292612T1 (ru)
SK (1) SK287470B6 (ru)
TW (1) TWI305209B (ru)
UA (1) UA75083C2 (ru)
WO (1) WO2001098328A2 (ru)
ZA (1) ZA200209419B (ru)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU768204B2 (en) * 1998-12-23 2003-12-04 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2001083520A2 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Theravance,Inc Polyacid glycopeptide derivatives
BR0110530A (pt) * 2000-05-02 2003-04-08 Theravance Inc Composições farmacêuticas contendo um antibiótico glicopeptìdico e uma ciclodextrina
ES2302733T3 (es) 2000-06-22 2008-08-01 Theravance, Inc. Derivados carboxi-sacaridos de glucopeptido.
AU2001259816A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Advanced Medecine, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
UA75083C2 (ru) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Производные гликопептидфосфонатов
US6872804B2 (en) 2000-06-22 2005-03-29 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
TWI312785B (en) * 2001-08-24 2009-08-01 Theravance Inc Process for preparing vancomycin derivatives
TWI233932B (en) 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
TWI275594B (en) 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
EP1507796B1 (en) 2002-05-24 2012-05-02 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
US6951963B2 (en) 2002-06-17 2005-10-04 Theravance, Inc. Process for preparing N-protected β-amino aldehyde compounds
JP2006528704A (ja) * 2003-05-27 2006-12-21 セラヴァンス インコーポレーテッド グリコペプチド抗細菌剤と組み合わせたポリエンマクロライド抗真菌剤の使用
ATE381957T1 (de) * 2003-07-22 2008-01-15 Theravance Inc Verwendung eines antimykotischen echinocandin- mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel
TWI342312B (en) * 2003-10-22 2011-05-21 Theravance Inc Hydrochloride salts of a glycopeptide phosphonate derivative
CA2637027A1 (en) * 2006-01-10 2007-07-19 Ruey J. Yu N-(phosphonoalkyl)-amino acids, derivatives thereof and compositions and methods of use
JP2008112847A (ja) * 2006-10-30 2008-05-15 Shin Etsu Chem Co Ltd 単結晶シリコン太陽電池の製造方法及び単結晶シリコン太陽電池
WO2008077241A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Targanta Therapeutics, Inc. Phosphonated glycopeptide and lipoglycopeptide antibiotics and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections
US20090069219A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched telavancin
US8741966B2 (en) 2007-11-09 2014-06-03 Pronova Biopharma Norge As Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
KR20100109936A (ko) * 2007-12-26 2010-10-11 리드 테라퓨틱스, 인크. 항박테리아제로서의 신규한 반(半)-합성 글리코펩티드
EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
WO2010048340A2 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Lead Therapeutics, Inc. Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
GB2465863A (en) * 2008-12-05 2010-06-09 Lead Therapeutics Inc Semi-synthetic heptapeptidic glycopeptides for the treatment of bacterial infections
WO2010129233A2 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Targanta Therapeutics Corp. Methods of treating bacterial infections using oritavancin
AU2010244136B2 (en) 2009-05-08 2016-05-12 Pronova Biopharma Norge As Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
US20110009596A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Plus Chemicals Sa Process for the preparation of n-protected-decylaminoethanal
JP2014505017A (ja) 2010-11-05 2014-02-27 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス 脂質化合物を用いる処置方法
EP2753638A1 (en) 2011-09-09 2014-07-16 Sandoz AG Process for the synthesis of telavancin and its pharmaceutically acceptable salts as well as n-protected derivatives thereof
WO2013034676A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Sandoz Ag Process for the synthesis of telavancin, its pharmaceutically acceptable salts as well as an n-protected imine-derivative of telavancin
JP5724937B2 (ja) * 2012-04-23 2015-05-27 ニプロ株式会社 腎臓集積性を示すペプチド、製剤
CN103897040B (zh) * 2012-12-27 2018-05-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途
JP6537980B2 (ja) 2013-02-28 2019-07-03 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエスＰｒｏｎｏｖａ ＢｉｏＰｈａｒｍａ Ｎｏｒｇｅ ＡＳ 脂質化合物、トリグリセリドおよび界面活性剤を含む組成物、ならびにその使用方法
CN105085636B (zh) * 2014-05-19 2020-05-01 中国医学科学院药物研究所 一类万古霉素衍生物、其制备方法及其在抗菌方面的应用
TN2017000358A1 (en) 2015-02-23 2019-01-16 Theravance Biopharma Antibiotics Ip Llc Doses and methods of administering telavancin
CN115025079A (zh) 2015-04-28 2022-09-09 普罗诺瓦生物医药挪威公司 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途
CN106188243B (zh) * 2015-05-05 2020-06-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种奥利万星的制备方法
WO2017179003A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Lupin Limited Topical compositions for ophthalmic and otic use
WO2017194385A1 (en) * 2016-05-09 2017-11-16 Xellia Pharmaceuticals Aps Stabilized glycopeptide antibiotic formulations
CA3062570A1 (en) * 2017-05-22 2018-11-29 Insmed Incorporated Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof
CN107629115B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107629116B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107987131B (zh) * 2017-11-16 2021-03-09 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的化合物、其制备方法和应用
WO2019111048A1 (en) 2017-12-06 2019-06-13 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis
CN108409837B (zh) 2018-03-06 2021-09-24 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用
US20220024980A1 (en) * 2018-11-21 2022-01-27 Insmed Incorporated Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872A (en) * 1849-11-13 Means of changing the combination in bevolving tumbler-locks
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4698327A (en) 1985-04-25 1987-10-06 Eli Lilly And Company Novel glycopeptide derivatives
US4643987A (en) 1985-08-14 1987-02-17 Eli Lilly And Company Modified glycopeptides
US4639433A (en) * 1985-08-14 1987-01-27 Eli Lilly And Company Glycopeptide derivatives
US4885275A (en) * 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
NZ236393A (en) 1989-12-13 1992-05-26 Lilly Co Eli N-alkylated glycopeptide derivatives prepared from antibiotics a82846 series and pa-42867-a; pharmaceutical compositions
US5750509A (en) 1991-07-29 1998-05-12 Gruppo Lepetit S.P.A. Amide derivatives of antibiotic A 40926
US5217493A (en) * 1992-03-11 1993-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibacterial coated medical implants
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
AU672862B2 (en) 1992-12-02 1996-10-17 Insite Vision Incorporated Cyclodextrin and polymer based drug delivery system
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
US5840684A (en) * 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
TW457248B (en) * 1994-01-28 2001-10-01 Lilly Co Eli Glycopeptide antibiotic derivatives
US5614615A (en) * 1995-03-21 1997-03-25 The Scripps Research Institute Sialyl Lewis X mimetics incorporating fucopeptides
US5919756A (en) 1996-06-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Amides
WO1999017793A1 (fr) * 1997-10-03 1999-04-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Chlorhydrates de vancomycines antibiotiques et leur procede de production
US5916873A (en) 1997-04-17 1999-06-29 Eli Lilly And Company Teicoplanin derivatives
US6323176B1 (en) * 1998-02-25 2001-11-27 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
NZ509165A (en) * 1998-07-14 2003-08-29 Univ Princeton Glycopeptide antobiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same
AU768204B2 (en) * 1998-12-23 2003-12-04 Cumberland Pharmaceuticals Inc. Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE19911097A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen cyclodextrinhaltigen Dosierungsformen
AU4054900A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Advanced Medicine East, Inc. Desleucyl glycopeptide antibiotics and methods of making same
JP2000302687A (ja) 1999-04-22 2000-10-31 Sagami Chem Res Center 抗菌性オリゴマー及び抗菌剤
WO2001083520A2 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Theravance,Inc Polyacid glycopeptide derivatives
BR0110530A (pt) 2000-05-02 2003-04-08 Theravance Inc Composições farmacêuticas contendo um antibiótico glicopeptìdico e uma ciclodextrina
KR100858945B1 (ko) 2000-06-21 2008-09-17 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 항미생물제의 경구 흡수를 개선하기 위한 조성물 및 방법
UA75083C2 (ru) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Производные гликопептидфосфонатов
ES2302733T3 (es) 2000-06-22 2008-08-01 Theravance, Inc. Derivados carboxi-sacaridos de glucopeptido.
AU2001259302A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Yongqi Mu Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
AU2001259816A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Advanced Medecine, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
TWI275594B (en) * 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA02012745A (es) 2004-04-05
ZA200209419B (en) 2004-02-19
NO20025954L (no) 2002-12-11
CY2012006I1 (el) 2016-06-22
RS50499B (sr) 2010-03-02
NO2011025I1 (no) 2011-11-18
YU96902A (sh) 2006-01-16
AU2001261107B2 (en) 2006-07-20
BRPI0111222B1 (pt) 2015-03-17
HK1052191A1 (en) 2003-09-05
US20120283195A1 (en) 2012-11-08
JP2004501161A (ja) 2004-01-15
CZ20023942A3 (cs) 2003-03-12
AU6110701A (en) 2002-01-02
HUP0301320A2 (hu) 2003-08-28
US20080312407A1 (en) 2008-12-18
MY127081A (en) 2006-11-30
CN100469788C (zh) 2009-03-18
SK18522002A3 (sk) 2003-06-03
HK1052191B (zh) 2007-01-26
ATE337334T1 (de) 2006-09-15
US20070049519A1 (en) 2007-03-01
DE122011100062I1 (de) 2012-03-15
EG26726A (en) 2014-06-18
PL359419A1 (en) 2004-08-23
KR100768488B1 (ko) 2007-10-18
EP1292612A2 (en) 2003-03-19
US20060063706A1 (en) 2006-03-23
IL152408A0 (en) 2003-05-29
BRPI0111222B8 (pt) 2021-05-25
CA2713965A1 (en) 2001-12-27
HRP20020888B1 (en) 2007-12-31
TWI305209B (en) 2009-01-11
HU229370B1 (hu) 2013-11-28
JP2007045842A (ja) 2007-02-22
US6635618B2 (en) 2003-10-21
US8541375B2 (en) 2013-09-24
CA2411590C (en) 2010-10-19
CY2012006I2 (el) 2016-06-22
DE60122516D1 (de) 2006-10-05
US6872701B2 (en) 2005-03-29
PL207101B1 (pl) 2010-11-30
NO2011025I2 (ru) 2011-11-18
NO20025954D0 (no) 2002-12-11
US8101575B2 (en) 2012-01-24
US20100160211A1 (en) 2010-06-24
US7008923B2 (en) 2006-03-07
JP3900491B2 (ja) 2007-04-04
US20140024604A1 (en) 2014-01-23
US7700550B2 (en) 2010-04-20
US8859506B2 (en) 2014-10-14
EA200300050A1 (ru) 2003-04-24
WO2001098328A3 (en) 2002-04-11
US20050164916A1 (en) 2005-07-28
CZ303672B6 (cs) 2013-02-20
US20040063916A1 (en) 2004-04-01
US6887976B2 (en) 2005-05-03
SI1292612T1 (sl) 2006-12-31
HRP20020888A2 (en) 2005-02-28
IL152408A (en) 2009-05-04
UA75083C2 (ru) 2006-03-15
PT1292612E (pt) 2006-12-29
ES2271012T3 (es) 2007-04-16
KR20030032970A (ko) 2003-04-26
CA2411590A1 (en) 2001-12-27
US7351691B2 (en) 2008-04-01
SK287470B6 (sk) 2010-10-07
HUP0301320A3 (en) 2007-05-29
CY1105194T1 (el) 2010-03-03
WO2001098328A2 (en) 2001-12-27
DK1292612T3 (da) 2007-01-02
US20030207797A1 (en) 2003-11-06
DE60122516T2 (de) 2007-01-04
IS2303B (is) 2007-10-15
CN1437611A (zh) 2003-08-20
NZ522279A (en) 2004-07-30
US20020022590A1 (en) 2002-02-21
US7208471B2 (en) 2007-04-24
HUS1400024I1 (hu) 2017-03-28
EP1292612B1 (en) 2006-08-23
LU91908I2 (fr) 2012-01-30
AR035333A1 (es) 2004-05-12
NO330360B1 (no) 2011-04-04
IS6600A (is) 2002-10-29
BR0111222A (pt) 2003-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005953B1 (ru) Гликопептидфосфонатные производные
US6455669B1 (en) Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP4870314B2 (ja) シクロデキストリンを含むグリコペプチド抗生物質組成物
US7157554B2 (en) Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
US7244705B2 (en) Polyacid glycopeptide derivatives
US20030008812A1 (en) Glycopeptide derivatives
MXPA01001861A (en) Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
QB4A Registration of a licence in a contracting state
ND4A Extension of term of a eurasian patent
TK4A Corrections in published eurasian patents
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU