NO330360B1 - Glykopeptidfosfonatderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytisk preparat samt anvendelse av glykopeptidet. - Google Patents

Glykopeptidfosfonatderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytisk preparat samt anvendelse av glykopeptidet. Download PDF

Info

Publication number
NO330360B1
NO330360B1 NO20025954A NO20025954A NO330360B1 NO 330360 B1 NO330360 B1 NO 330360B1 NO 20025954 A NO20025954 A NO 20025954A NO 20025954 A NO20025954 A NO 20025954A NO 330360 B1 NO330360 B1 NO 330360B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
glycopeptide
group
compound
preparation
vancomycin
Prior art date
Application number
NO20025954A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20025954L (no
NO20025954D0 (no
Inventor
Martin S Linsell
Michael R Leadbetter
Original Assignee
Theravance Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance Inc filed Critical Theravance Inc
Publication of NO20025954L publication Critical patent/NO20025954L/no
Publication of NO20025954D0 publication Critical patent/NO20025954D0/no
Publication of NO330360B1 publication Critical patent/NO330360B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot nye fosfonatderivater av glykolpeptidantibiotika
og beslektede forbindelser. Foreliggende oppfinnelse er også rettet mot farmasøytiske preparater som inneholder slike glykopeptidfosfonatderivater, fremgangsmåter for fremstilling av slike glykopeptidfosfonatderivater samt anvendelse av derivatene.
Glykopeptider (f.eks. dalbaheptider) er en velkjent klasse av antibiotika som dannes av forskjellige mikroorganismer (se Glycopeptide Antibiotics, redigert av R. Nagaranjan,
Marcel Dekker, Inc. New York (1994)). Disse kompliserte peptidforbindelsene med
flere ringer er svært effektive antibakterielle midler mot et flertall av gram-positive bak-
terier. Selv om de er kraftige antibakterielle midler anvendes glykopeptidantibiotika ikke like ofte ved behandling av bakterielle sykdommer som andre antibiotikaklasser,
f.eks. de semi-syntetiske penicillinene, cefalosporiner og linkomyciner, grunnet bekym-
ringer vedrørende toksisiteten.
1 senere år har det imidlertid blitt utviklet bakterieresistens overfor mange av de vanlig anvendte antibiotika (se J. E. Geraci et al., Mayo Clin. Proe. 1983, 58, 88-91; og M.
Foldes,./ Antimicrob. Chemother. 1983,11,21-26). Siden glykopeptidantibiotika ofte
er effektive mot disse resistente bakteriestammene, har glykopeptider som vankomycin blitt medikamenter som benyttes som siste utvei for behandling av infeksjoner som skyldes disse organismene. Nylig har imidlertid resistens overfor vankomycin opptrådd i forskjellige mikroorganismer, f.eks. vankomycinresistente enterokokker (VRE), noe som fører til økende bekymringer vedrørende evnen til effektivt å behandle bakterieinfeksjoner i fremtiden (se Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, Infection Control Hospital Epidemiology, 1995, 17, 364-369; A.P. Johnson et al., Clinical Microbiology Rev., 1990, 3, 280-291; G.M. Eliopoulos, European J. Clinical Micro-
biol, Infection Disease, 1993,12,409-412; og P. Courvalin, Antimicrob. Agents Chemother., 1990, 34,2291-2296).
En rekke derivater av vankomycin og andre glykopeptider er kjent innen faget. Se
f.eks., U.S. patentskrifter nr. 4,639,433; 4,643,987; 4,497,802; 4,698,327; 5,591,714; 5,840,684; og 5,843,889. Andre derivater beskrives i EP 0 802 199; EP 0 801 075; EP 0
667 353; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; og i J. Amer.
Chem. Soc, 1996, 118, 13107-13108; J. Amer. Chem. Soc, 1997, 119, 12041-12047; og
J. Amer. Chem. Soc, 1994, 116, 4573-4590.
WO 0004044 beskriver forskjellige derivater av vankomycin, innbefattende et iminotri-fenylfosforanderivat. Den kjemiske strukturen av iminotrifenylfosforangruppen er me-get forskjellig fra den av fosfonatgruppen. Slike grupper ville av fagmannen ikke ventes å ha lignende kjemiske egenskaper og følgelig ville slike grupper ikke være å anse som gjensides utbyttbare. Glykopeptidderivater beskrives ikke i denne publikasjonen.
Tross i beskrivelsene gitt i referansene ovenfor, foreligger det i dag et behov for nye
glykopeptidderivater med effektiv antibakteriell aktivitet og forbedret sikkerhetsprofil i pattedyr. Nærmere bestemt foreligger et behov for glykopeptidderivater som er effektive mot et bredt spektrum at patogene mikroorganismer, innbefattet vankomycinresistente mikroorganismer, og som har redusert vevsakkumulering og/eller nyretoksisitet.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig et glykopeptid med formel II: .
hvori:
R<19>er hydrogen;
R<20>er -R<a>-Y-R<b->(Z)X, Rf, -C(0)R<f>, eller -C(0)-R<a>-Y-R<b->(Z)x;
R3 er-OH eller-NH-Ra<->P(0)(OH)2;
R<5>er hydrogen eller -CH2-NH-R<a->P(0)(OH)2;
hver Ra er (Ci-6)alkylen;
hver R<b>er en kovalent binding eller (Ci-io)alkylen, forutsatt at R<b>ikke er en kovalent binding når Z er hydrogen;
hver Rf er uavhengig (Ci-i3)alkyl eller (Ci.6)-alkyl substituert med en 4-(4-klorfenyl)fenylgruppe;
hver Y er uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel, -NH- og -NHSO2-;
hver Z er uavhengig valgt fra hydrogen, 4-(4-klorfenyl)fenyl og 4-(4-klorbenzyloksy)fenyl; og
x er 1;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav;
forutsatt at minst en av R<3>og R<3>omfatter en fosfonogruppe.
R<20>er fortrinnsvis -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3;
-CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHS02-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(0)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; eller
-CH2CH2CH2-NHS02-4-(4-Cl-Ph)-Ph.
I en annen foretrukket utførelse tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel II, hvori R<19>er hydrogen; R<20>er -CH2CH2NH-(CH2)9CH3; R<3>er -OH; ogR<5>er N-(fosfonometyl)-aminometyl; eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav.
I ytterligere en foretrukket utførelse tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med
formel II, hvori R3 er -OH, og en forbindelse hvori R<5>er -CH2-NH-CH2-P(0)(OH)2;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter et farmasøytisk aksepterbart bærestoff og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. I en foretrukket utførelse, omfatter det farmasøytisk aksepterbare bærestoff en vandig cyklodekstrinløsning. Cyklodekstrinet er fortrinnsvis hydroksypropyl-P-cyklodekstrin.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er svært effektive antibakterielle midler. Følgelig kan oppfinnelsen anvendes i forbindelse med en fremgangsmåte for behandling av et patte-
dyr som har en bakteriesykdom, som omfatter tilførsel til pattedyret av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Oppfinnelsen kan også finne anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av et pattedyr med en bakteriesykdom som omfatter tilførsel til pattedyret av en terapeutisk effektiv mengde av et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen omfatter også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en sammensetning eller et medikament for behandling av en bakteriesykdom i et pattedyr.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som omfatter som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge oppfinnelsen for behandling av en bakteriesykdom.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel II, hvori R3 er -OH; og R<5>er N-(fosfonometyl)-aminometyl, kjennetegnet ved at den omfatter omsetning av et glykopeptid av formelen:
med formaldehyd og en forbindelse av formelen: H2N-CH2-P(0)(OH)2.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er forbindelsene med formel II vist i tabell I nedenfor, hvori R<19>er hydrogen. En annen foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er fosfonoderivater av glykopeptidantibiotikumet A82846B (også kjent som klororienticin A eller LY264826). Se f.eks. R. Nagarajan et al., J. Org. Chem., 1988, 54, 983-986; og N. Tsuji et al., J. Antibiot., 1988,41, 819-822. Strukturen av dette glykopeptidet ligner på strukturen til vankomycin, bortsett fra A82846B inneholder et ekstra aminosukker (dvs. 4-epi-vankosamin koblet til R -posisjonen i formel I), og videre inneholder 4-epi-vankosamin i stedet for vankosamin i disakkairdgruppen som er koblet til R<1->posisjonen i formel I. For eksempel er en foretrukket gruppe av forbindelser N-alkylerte derivater av A82846B som er substituert i C-enden eller R-enden med en substituent som omfatter en eller flere (f.eks. 1,2, 3,4 eller 5) fosfono (-P03H2)-grupper; eller farmasøytisk aksepterbare salter av disse. En foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen som er derivater av A82846B er substituert i enten C-enden eller R-enden med en substituent som omfatter en eller flere (f.eks. 1,2,3,4 eller 5) fosfono (-PO3H2)-grupper. En annen foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen som er derivater av A82846B er substituert i C-enden og R-enden med substituenter som begge omfatter en eller flere (f.eks. 1,2, 3,4 eller 5) fosfono (-PC>3H2)-grupper. En annen foretrukket gruppe av forbindelser ifølge oppfinnelsen er fosfonoderivater av A82846B med en 4-(4-klorfenyl)benzylgruppe eller en 4-(4-klorbenzyloksy)benzylgruppe koblet til aminogruppen i 4-epi-vankosaminet i disakkaridgruppen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er fosfonoderivater av A82846B kan lett fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåtene som beskrives heri.
Fosfonoforbindelsene ifølge oppfinnelsen har uventet vist seg å ha redusert vevsakkumulering og/eller nyretoksisitet ved tilførsel til et pattedyr. Selv om man ikke ønsker å være bundet av spesielle teorier antas det at fosfonogruppen bidrar til å forhøye den totale negative ladning av glykopeptidet under fysiologiske betingelser, hvorved ekskre-sjon fra pattedyret etter tilførselen stimuleres. Den uventede økning av ekskresjonen av fosfonoforbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være grunnen til den reduserte vevsakkumulering og/eller reduserte nyretoksisitet som observeres for disse forbindelsene, rela-tivt til de tilsvarende forbindelser som mangler fosfonogruppen.
Foreliggende oppfinnelse gjelder nye forbindelse ifølge oppfinnelsen, som er derivater av glykopeptidantibiotika som omfatter en eller flere substituenter som omfatter en eller flere fosfonogrupper, så vel som preparater som omfatter slike forbindelser og terapeu-tiske fremgangsmåter som omfatter tilførsel av slike forbindelser. Ved beskrivelse av forbindelsene, preparatene og fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen har de påfølgende begreper de angitte betydninger dersom ikke annet er angitt.
Definisjoner
Begrepet "alkyl" viser til en monoradikal, forgrenet eller uforgrenet, mettet hydrokar-bonkjede som fortrinnsvis har fra 1 til 15 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 10 karbonatomer, og enda mer foretrukket fra 1 til 6 karbonatomer. Dette begrep kan eksemplifiseres ved grupper som metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, n-heksyl, n-decyl, tetradecyl og lignende.
Begrepet "alkylen" viser til et diradikal av en forgrenet eller uforgrenet, mettet hydro-karbonkjede som fortrinnsvis har fra 1 til 10 karbonatomer, mer foretrukket fra 1 til 6 karbonatomer. Dette begrep eksemplifiseres ved grupper som metylen (-CH2-), etylen (-CH2CH2-), propylenisomerene (f.eks. -CH2CH2CH2- og -CH(CH3)CH2-) og lignende.
Begrepet "alkoksy"'viser til gruppene alkyl-O-, alkenyl-O-, cykloalkyl-O-, cykloalkenyl-O-, og alkynyl-O-, hvori alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, og alkynyl er som definert heri. Foretrukne alkoksygrupper er alkyl-O- og omfatter f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, tert-butoksy, sek-butoksy, n-pentoksy, n-heksoksy, 1,2-dimetylbutoksy, og lignende.
Begrepet "substituert alkoksy" viser til gruppene substituert alkyl-O-, substituert alkenyl-O-, substituert cykloalkyl-O-, substituert cykloalkenyl-O-, og substituert alkynyl-O-, hvori substituert alkyl, substituert alkenyl, substituert cykloalkyl, substituert cykloalkenyl og substituert alkynyl er som definert heri.
Begrepet "alkylalkoksy" viser til gruppene -alkylen-O-alkyl, alkylen-O-substituert alkyl, substituert alkylen-O-alkyl og substituert alkylen-O-substituert alkyl, hvori alkyl, substituert alkyl, alkylen og substituert alkylen er som definert heri. Foretrukne alkylal-koksygrupper er alkylen-O-alkyl, og omfatter f.eks. metylenmetoksy (-CH2OCH3), ety-lenmetoksy (-CH2CH2OCH3), n-propylen-iso-propoksy (-CH2CH2CH2OCH(CH3)2), metylen-t-butoksy (-CH2-0-C(CH3)3) og lignende.
Begrepet "alkyltioalkoksy" viser til gruppen -alkylen-S-alkyl, alkylen-S-substituert alkyl, substituert alkylen-S-alkyl og substituert alkylen-S-substituert alkyl, hvori alkyl, substituert alkyl, alkylen og substituert alkylen er som definert heri. Foretrukne alkyl- tioalkoksygrupper er alkylen-S-alkyl og omfatter f.eks. metylentiometoksy (-CH2SCH3), etylentiometoksy (-CH2CH2SCH3), n-propylen-iso-tiopropoksy (-CH2CH2CH2SCH(CH3)2), metylen-t-tiobutoksy (-CH2SC(CH3)3) og lignende.
Begrepet "alkenyl" viser til et monoradikal av en forgrenet eller uforgrenet, umettet hydrokarbongruppe som fortrinnsvis har fra 2 til 10 karbonatomer og enda mer fore-
trukket fra 2 til 6 karbonatomer, og som har minst 1, og fortrinnsvis fra 1 til 6, seter med vinylumetning. Foretrukne alkenylgrupper omfatter etenyl (-CH=CH2), n-propenyl (-CH2CH2=CH2), iso-propenyl (-C(CH3)=CH2), og lignende.
Begrepet "alkenylen" viser til et diradikal av en forgrenet eller utforgrenet, umettet hydrokarbongruppe som fortrinnsvis har fra 2 til til 10 karbonatomer og enda mer fore-
trukket fra 2 til 6 karbonatomer, og som har minst 1 og fortrinnsvis fra 1 til 6 seter med vinylumetning. Dette begrep eksemplifiseres ved grupper som etenylen (-CH=CH-), propenylenisomerene (f.eks. -CH2CH=CH- og -C(CH3)=CH-) og lignende.
Begrepet "alkynyl" viser til et monoradikal av et umettet hydrokarbon som fortrinnsvis
har fra 2 til 20 karbonatomer og enda mer foretrukket fra 2 til 6 karbonatomer, og som har minst 1 og fortrinnsvis fra 1 til 6 seter med acetylenumetning (trippelbinding). Foretrukne alkynylgrupper omfatter etynyl (-OCH), propargyl (-CH2OCH) og lignende.
Begrepet "alkynylen" viser til et diradikal av et umettet hydrokarbon som fortrinnsvis
har fra 2 til 10 karbonatomer og enda mer foretrukket fra 2 til 6 karbonatomer og som har minst 1 og fortrinnsvis fra 1 til 6 seter med acetylenumetning (trippelbindinger). Foretrukne alkynylengrupper omfatter etynylen (-C=C-), propargylen (-CH2OC-) og lignende.
Begrepet "acyl" viser til gruppene HC(O)-, alkyl-C(O)-, substituert alkyl-C(O)-, cykloalkyl-C(O)-, substituert cykloalkyl-C(O)-, cykloalkenyl-C(O)-, substituert cykloalkenyl-C(0)-, aryl-C(O)-,.heterparyl:C(0)- pg hAterpcykli_sk-C(0).-, hvori alkyl, substituert
alkyl, cykloalkyl, substituert cykloalkyl, cykloalkenyl, substituert cykloalkenyl, aryl, heteroaryl og heterocyklisk er som definert heri.
Begrepet "amino" viser til gruppen -NH2.
"Aminosyre" viser til enhver av de naturlig forekommende aminosyrer (f.eks. Ala, Arg, Åsn, Asp, Cys, Glu, Gin, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr og Val) i D-, L- eller DL-formen. Sidekjedene i naturlig forekommende aminosyrer er velkjente innen faget og omfatter f.eks. hydrogen (f.eks. som i glycin), alkyl (f.eks. som i alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin), substituert alkyl (f.eks. som i treo-nin, serin, metionin, cystein, aspartinsyre, asparagin, glutaminsyre, glutamin, arginin og lysin), alkaryl (f.eks. i fenylalanin og tryptofan), substituert arylalkyl (f.eks. som i tyro-sin), og heteroarylalkyl (f.eks. som i histidin).
Begrepet "karboksy" viser til -COOH.
Begrepet "C-ende" anvendt på et glykopeptid er godt forstått innen faget.
Begrepet "halo" eller "halogen" viser til fluor, klor, brom og jod.
"Haloalkyl" viser til alkyl som definert heri substituert med 1-4 halogengrupper som definert heri, hvor disse kan være like eller forskjellige. Representative haloalkylgrup-per omfatter f.eks. trifiuormetyl, 3-fluordodecyl, 12,12,12-trifluordodecyl, 2-bromoktyl, 3-brom-6-klorheptyl, og lignende.
Begrepet "N-ende" anvendt på et glykopeptid er godt forstått innen faget. For et glykopeptid med formel II er f.eks. N-enden den posisjon som er substituert med gruppen R<19>ogR<20>.
Begrepet "fosfono" viser til -P03H2.
Begrepet "fosfonometylamino" viser til -NH-CH2-P(0)(OH)2.
Begrepet "fosfonometylaminometyl" viser til -CH2-NH-CH2-P(0)(OH)2.
Begrepet "R-ende" anvendt på et glykopeptid er godt forstått innen faget.
Begrepet "sakkaridgruppe" viser til et oksidert, redusert eller substituert sakkaridmono-radikal som er kovalent bundet til glykopeptidet eller en annen forbindelse via et hvert atom i sakkaridgruppen, fortrinnsvis via aglykonkarbonatomet. Begrepet omfatter aminoholdige sakkaridgrupper. Representative sakkarider omfatter f.eks. heksoser som D-glukose, D-mannose, D-xylose, D-galaktose, vankosamin, 3-'desmetyl-vankosamin, 3- epi-vankosamin, 4-epi-vankosamin, akosamin, aktinosamin, daunosamin, 3-epi-daunosamin, ristosamin, D-glukamin, N-metyl-D-glukamin, D-glukoronsyre, N-acetyl-D-glukosamin, N-acetyl-D-galaktosamin, sialinsyre, iduronsyre, L-fukose, og lignende; pentoser som D-ribose eller D-arabinose; ketoser som D-ribulose eller D-fruktose; di-sakkarider som 2-0-(a-L-vankosaminyl)-P-D-glukopyranose, 2-0-(3-desmetyl-a-L-vankosaminyl)-P-D-glukopyranose, sukrose, laktose, eller maltose; derivater som aceta-ler, aminer, acylerte, sulfaterte og fosforylerte sukkere, og oligosakkarider med fra 2 til 10 sakkaridenheter. For den foreliggende definisjons formål betegnes disse sakkaridene ved anvendelse av konvensjonell trebokstavsnomenklatur, og sakkaridene kan enten foreligge i åpen form, eller, fortrinnsvis, i pyranoseform.
Begrepet "aminoholdig sakkaridgruppe" viser til en sakkaridgruppe som har en amino-substituent. Representative aminoholdige sakkarider omfatter L-vankosamin, 3-desmetyl-vankosamin, 3-epi-vankosamin, 4-epi-vankosamin, akosamin, aktinosamin, daunosamin, 3-epi-daunosamin, ristosamin, N-metyl-D-glukamin og lignende.
Begrepet "spiro-tilkoblet cykloalkylgruppe" viser til en cykloalkylgruppe som er koblet til en annen ring via et karbonatom som er felles for begge ringer.
Begrepet "stereoisomer" anvendt på en gitt forbindelse er godt forstått innen faget og
viser til en annen forbindelse med den samme molekylformel hvori atomene som utgjør denne andre forbindelse avviker i måten de er orientert i rommet på, men hvori atomene i denne andre forbindelse er identiske med atomene i den gitte forbindelse når det gjelder hvilke atomer som er koblet til andre atomer (f.eks. en enantiomer, en diastereomer eller en geometrisk isomer). Se f.eks. Morrison ogBoyde Organic Chemistry, 1983, 4. utgave, Allyn and Bacon, Inc., Boston, Mass. side. 123.
Begrepet "tiol" viser til gruppen -SH.
Begrepet "tioalkoksy" viser til gruppen -S-alkyl.
Begrepet "substituert tioalkoksy" viser til gruppen -S-substituert alkyl.
Begrepet "tioeterderivater" anvendt på glykopeptid forbindelsene omfatter tioetere (-S-), sulfoksider (-SO-) og sulfoner (-SO2-).
"Cyklodekstrin" omfatter cykliske molekyler som inneholder seks eller flere cc-D-glykopyranoseenheter sammenkoblet via 1,4-posisjonene med a-bindinger, som i amy-lose. p-cyklodekstrin eller cykloheptaamylose inneholder syv a-D-glukopyranoseenheter. Som anvendt heri, omfatter begrepet "cyklodekstrin" også cyklodekstirnderivater som hydroksypropyl- og sulfobutyletercyklodekstriner. Slike derivater beskrives f.eks. i U.S. patentskrifter nr. 4,727,064 og 5,376,645. Et foretrukket cyklodekstrin er hydroksypropyl P-cyklodekstrin med en substitusjonsgrad på fra tilnærmet 4,1-5,1 målt ved FTTR. Et slikt cyklodekstrin er tilgjengelig fra Cerastar (Ham-mond, Indiana, U.S.A.) under navnet "Cavitron"™ 82003.
"Glykopeptid" viser til oligopeptid (f.eks. heptapeptid)-antibiotika (dalbaheptider), som særpreges ved en flerringet peptidkjerne som om ønskelig er substituert med sakkaridgrupper, f.eks. vankomycin. Eksempler på glykopeptider som omfattes av denne defini-sjon kan finnes i "Glycopeptides Classification, Occurrence, and Discovery", av Ray-mond C. Rao og Louise W. Crandall, ("Drugs and the Pharmaceutical Sciences", bind 63, redigert av Ramakrishnan Nagarajan, publisert av Marcel Dekker, Inc.). Ytterligere eksempler på glykopeptider beskrives i U.S. patentskrifter nr. 4,639,433; 4,643,987; 4,497,802; 4,698,327; 5,591,714; 5,840,684; og 5,843,889; i EP 0 802 199; EP 0 801 075; EP 0 667 353; WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; og i J. Amer. Chem. m Soc, 1996, 118,13107-13108; J. Amer. Chem. Soc, 1997, 119,12041-12047; og J. Amer. Chem. Soc, 1994,116, 4573-4590. Representative glykopeptider omfatter glykopeptidene som betegnes A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850, A84575, AB-65, aktaplanin, aktinoidin, ardacin, avoparcin, azureomycin, balhimycin, klororientiein, klorpolysporin, dekaplanin, N-demetylvankomycin, eremomycin, galakardin, helvekardin, izupeptin, kibdelin, LL-AM374, mannopeptin, MM45289,'MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, OA-7653, orenticin, par-vodicin, ristocetin, ristomycin, synmonicin, teikoplanin, UK-68597, UK-69542, UK-72051, vankomycin, og lignende. Begrepet "glykopeptid" som anvendt her er også ment å omfatte den generelle klasse av peptider som beskrives ovenfor i hvilke sukkergrup-pen mangler, dvs. aglykonserien av glykopeptider. For eksempel gir fjerning av disakkaridgruppen som er bundet til fenolgruppen i vankomycin ved mild hydrolyse vanko-mycinaglykon.
"Om ønskelig" eller "eventuelt" betyr at den begivenhet eller omstendighet som beskrives i det påfølgende enten kan opptre eller ikke gjør det, og at beskrivelsen omfatter
tilfeller hvori begivenheten eller omstendigheten opptrer og tilfeller hvori den ikke opptrer. For eksempel betyr "om ønskelig substituert" at en gruppe er eller ikke er substituert med den beskrevne substituent.
Som anvendt heri betyr begrepene "inert organisk løsemiddel", "inert løsemiddel" eller "inert fortynningsmiddel" et løsemiddel eller fortynningsmiddel som idet vesentlige er inert under reaksjonsbetingelsene i hvilke det anvendes som løsemiddel eller fortynningsmiddel. Representative eksempler på materialer som kan anvendes som inerte lø-semidler eller fortynningsmidler omfatter f.eks. benzen, toluen, acetonitril, tetrahydrofuran ("THF"), dimetylformamid ("DMF"), kloroform ("CHC13), metylenklorid (eller diklormetan eller "CH2CI2"), dietyleter, etylacetat, aceton, metyletylketon, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol, dioksan, pyridin, og lignende. Dersom ikke det motsatte er angitt, er løsemidlene som anvendes i reaksjonene ifølge foreliggende oppfinnelse inerte løsemidler.
Begrepet "nitrogenkoblet" eller "N-koblet" betyr at en gruppe eller substituent er koblet til resten av en forbindelse via en binding til et nitrogen i gruppen eller substituenten. Begrepet "oksygenkoblet" betyr at en gruppe eller substituent er koblet til resten av en forbindelse via en binding til et oksygen i gruppen eller substituenten. Begrepet "svo-velkoblet" betyr at en gruppe eller substituent er koblet til resten av en forbindelse via en binding til et svovelatom i gruppen eller substituenten.
"Farmasøytisk aksepterbart salt" betyr salter som bibeholder utgangsforbindelsenes biologiske effektivitet og egenskaper og som ikke er biologisk eller på annet vis skadelige i den tilførte dose. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan danne både syresal-ter og basesalter grunnet nærvær av aminogrupper hhv. karboksygrupper.
Farmasøytisk aksepterbare baseaddisjonssalter kan fremstilles fra uorganiske og organiske baser. Salter avledet fra uorganiske baser omfatter natriumsalter, kaliumsalter, litiumsalter, ammoniumsalter, kalsiumsalter og magnesiumsalter. Salter avledet fra organiske baser omfatter salter av primære, sekundære og tertiære aminer, substituerte aminer, innbefattet naturlig forekommende substituerte aminer, og cykliske aminer, innbefattet isopropylamin, trimetylamin, dietylamin, trietylamin, tripropylamin, etanol-amin, 2-alkylglukamin, trometamin, lysin, arginin, histidin, kaffein, prokain, hydraba-min, cholin, betain, etylendiamin, glukosamin, N-alkylglukaminer, teobromin, puriner, piperazin, piperidin, og N-etylpiperidin. Det bør også forstås at andre karboksylsyrede- rivater kan være anvendbare ved utførelse av foreliggende oppfinnelse, f.eks. karbok-sylsyreamider, innbefattet karboksamider, lavere alkyl-karboksamider, di(lavere alkyl)-karboksamider, og lignende.
Farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter kan fremstilles fra uorganiske og ora-niske syrer. Salter avledet fra uorganiske syrer omfatter saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende. Salter avledet fra organiske syrer omfatter salter av eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, oksalsyre, eplesyre, malon-syre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandel-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salicylsyre og lignende.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder typisk et eller flere chirale sentere. Følgelig, er foreliggende oppfinnelse ment å omfatte racemiske blandinger, diastereomerer, enantiomerer og blandinger som er anriket på en eller flere stereoisome-rer. Foreliggende oppfinnelse som beskrevet og ifølge kravene omfatter de racemiske former av forbindelsene, så vel som de enkelte enantiomerer, og ikke-racemiske blandinger av disse.
Begrepet "behandling" som anvendt heri omfatter enhver behandling av en tilstand eller sykdom i et dyr, fortrinnsvis et pattedyr, mer foretrukket et menneske, og omfatter: (i) forhindring av at sykdommen eller tilstanden opptrer i et individ som kan være pre-disponert for sykdommen, men som foreløpig ikke har blitt diagnostisert til å ha den; (ii) inhibering av sykdommen eller tilstanden, dvs. å stanse utviklingen av den, lindre sykdommen eller tilstanden, dvs. å få tilstanden til å gå tilbake, eller lindring av tilstan-dene som sykdommen forårsaker, dvs. sykdommens symptomer.
Begrepet "sykdomstilstand som lindres ved behandling med et bredspektret antibakterielt middel" eller "bakteriesykdom" som anvendt heri er ment å dekke alle sykdomstilstander som det generelt innen faget er anerkjent at generelt kan behandles med et bredspektret antibakterielt middel, og sykdomstilstander som har blitt vist å kunne behandles på en anvendbar måte med de spesifikke antibakterielle midlene ifølge foreliggende oppfinnelse. Slike sykdomstilstander omfatter behandling av et pattedyr som er infisert med patogene bakterier, fortrinnsvis stafylokokker (meticillinsensitive og -resistente), streptokokker (penicillinsensitive og -resistente), enterokokker (vankomycinsensitive og
-resistente), og Clostridium difficile.
Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" viser til den mengde som er tilstrekkelig til å oppnå behandling som definert heri ved tilførsel til et pattedyr med behov for slik behandling. Den terapeutisk effektive mengde vil variere avhengig av individet og syk-domstilstanden som behandles, lidelsens omfang og tilførselsmåten, og kan fastslås rutinemessig av en gjennomsnittsfagperson.
Begrepet "beskyttelsesgruppe" eller "blokkerende gruppe" viser til en hver gruppe som ved binding til en eller flere hydroksylgrupper, tiolgrupper, aminogrupper, karboksygrupper eller andre grupper i forbindelsene forhindrer at uønskede reaksjoner opptrer i disse gruppene, og hvor beskyttelsesgruppen kan fjernes ved konvensjonelle kjemiske eller enzymatiske trinn for å gjendanne hydroksylgruppen, tiogruppen, aminogruppen, karboksygruppen eller en annen gruppe. Hvilken fjernbar blokkerende gruppe som anvendes er ikke avgjørende, og foretrukne, fjernbare hydroksylblokkerende grupper omfatter konvensjonelle substituenter som allyl, benzyl, acetyl, kloracetyl, tiobenzyl, ben-zylidin, fenacyl, t-butyl-difenylsilyl og en hver annen gruppe som kan innføres kjemisk på en hydroksylgruppe og senere selektivt fjernes, enten ved kjemiske eller enzymatiske fremgangsmåter, under milde betingelser som er forenelige med produktets natur. Beskyttelsesgrupper beskrives i mer detalj i T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3. utgave, 1999, John Wiley and Sons, N.Y.
Foretrukne fjernbare aminoblokkerende grupper omfatter konvensjonelle substituenter som t-butyoksykarbonyl (t-BOC), benzyloksykarbonyl (CBZ), fluorenylmetoksykarbo-nyl (FMOC), allyloksykarbonyl (ALOC) og lignende, som kan fjernes ved konvensjonelle betingelser som er forenelige med produktets natur.
Foretrukne karboksybeskyttende grupper omfatter estere som metylestere, etylestere, propylestere, t-butylestere osv., som kan fjernes ved milde betingelser som er forenelige med produktets natur.
"Vankomycin" viser til et glykopeptidantibiotikum med formelen:
Ved beskrivelse av vankomycinderivater angir begrepet "N<van->", at en substituent er kovalent koblet til aminogruppen i vankosaminresten i vankomycin. På tilsvarende måte angir begrepet "Nleu-"at en substituent er kovalent bundet til aminogruppen i leucin-resten i vankomycin.
Generelle syntetiske fremgangsmåter
Glykopeptidforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer ved anvendelse av de påfølgende generelle fremgangsmåter og prosedyrer. Det vil forstås at dersom typiske eller foretrukne reaksjonsbetingelser (dvs. reaksjonstemperatur, reaksjonstid, molart forhold mellom reaktanter, løsemidler, trykk osv.) angis, kan også andre prosessbetingelser anvendes dersom ikke annet er angitt. Optimale reaksjonsbetingelser kan variere med hvilke reaktanter eller løsemidler som anvendes, men slike betingelser kan fastslås av en fagperson ved rutinemessige optimaliseringsrfemgangsmåter.
Som åpenbart for fagfolk, kan det i tillegg være nødvendig med konvensjonelle beskyttelsesgrupper for å forhindre at visse funksjonelle grupper gjennomgår uønskede reaksjoner. Valg av en egnet beskyttelsesgruppe for en gitt funksjonell gruppe, så vel som egnede betingelser for beskyttelse og avbeskyttelse, er velkjente innen faget. For eksempel beskrives flere beskyttelsesgrupper og deres innføring og fjerning i T.W. Greene og G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. utgave; Wiley, New York, 1999, og referanser som siteres deri.
I de påfølgende reaksjonsskjemaer er glykopeptidforbindelsene avbildet i en forenklet form som en boks "G", som viser karboksyenden merket [C], vankosaminaminoenden merket [V], "ikke-sakkarid"-aminoenden (leucinamingruppen) merket [N], og eventuelt resorcinolgruppen merket [R] som følger:
En glykopeptidforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, som er substituert i C-enden med en substituent som omfatter en eller flere (f.eks. 1,2,3, 4, eller 5) fosfono (-PC>3H2)-grupper kan fremstilles ved å koble den tilsvarende glykopeptidforbindelse hvori C-enden er en karboksygruppe til en egnet fosfonoholdig forbindelse. For eksempel, kan en glykopeptidforbindelse hvori C-enden er en karboksygruppe kobles til et fosfonoholdig amin, en fosfonoholdig alkohol eller fosfonoholdig tiolforbindelse slik at det dannes et amid, en ester hhv. en tioester.
En glykopeptidforbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er substituert i C-enden med en substituent som omfatter en eller flere (f.eks. 1,2,3,4 eller 5) fosfono (-P03H2)-grupper, og hvori vankosaminaminoenden (V) er substituert, kan fremstilles ved først reduktivt å alkylere den tilsvarende glykopeptidforbindelse hvori vankosaminaminoenden (V) er fritt amin (NH2) og så koble den tilsvarende glykopeptidforbindelse til den nødvendige fosfonoholdige forbindelse (f.eks. et fosfonoholdig amin, en alkohol eller en tiol).
Som en illustrasjon kan en glykopeptidforbindelse, f.eks. vankomycin først alkyleres reduktivt som vist i den påfølgende reaksjon:
hvori A står for Ra minus et karbonatom og Ra, R<b>, Y, Z og x er som definert heri. Denne reaksjonen utføres typisk ved først å sette en ekvivalent av glykopeptidet, dvs. vankomycin, i forbindelse med et overskudd, fortrinnsvis fra 1,1 til 1,3 ekvivalenter, av det ønskede aldehyd i nærvær av overskudd, fortrinnsvis tilnærmet 2,0 ekvivalenter, av et tertiært amin, f.eks. diisopropyletylamin (DJPEA) og lignende. Denne reaksjonen utfø-res typisk i et inert fortynningsmiddel, f.eks. DMF eller acetonitirl/vann, ved romtemperatur i tilnærmet 0,25 til 2 timer, inntil dannelse av det tilsvarende imin og/eller hemiaminal i det vesentlige er fullstendig. Det resulterende imin og/eller hemiaminal isoleres typisk ikke, men får reagere in situ med et reduksjonsmiddel, f.eks. natriumcyanoborhydrid, pyridinboran eller lignende, for erholdelse av det tilsvarende amin. Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å sette iminet og/eller hemiaminalet i forbindelse med et overskudd, fortrinnsvis tilnærmet 3 ekvivalenter, av trifluoreddiksyre, fulgt av fra tilnærmet 1 til 1,2 ekvivalenter av reduksjonsmidlet ved romtemperatur i metanol eller acetonitirl/vann. Det resulterende alkylerte produkt renses lett ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. utfelling og/eller revers fase-HPLC. Overraskende nok forbedres selektiviteten for den reduktive alkyleringsreaksjon i stor grad ved å danne iminet og/eller hemiaminalet i nærvær av et trialkylamin og så surgjøre med trifluoreddiksyre før det settes i forbindelse med reduksjonsmidlet, dvs. at reduktiv alkylering av aminogruppen i sakkaridet (f.eks. vankosamin) fremmes framfor reduktiv alkylering av N-enden (f.eks. leucinylgruppen) med en faktor på minst 10:1, mer foretrukket 20:1.
Den reduktive alkyleringsprosess utføres typisk i nærvær av et egnet løsemiddel eller en kombinasjon av løsemidler, f.eks. et halogenert hydrokarbon (f.eks. metylenklorid), en uforgrenet eller forgrenet eter (f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran), et aromatisk hydrokarbon (f.éks. benzen eller toluén), en alkohol (metanol, etanol eller isoprdpåhbl), dimé-tylsulfoksid (DMSO), N,N-dimetylformamid, acetonitril, vann,>l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon, tetrametylurea, N,N-dimetylacetamid, dietylformamid (DMF), l-metyl-2-pyrrolidinon, tetrametylensulfoksid, glyserol, etylacetat, isopropyla- cetat, N,N-dimetylpropylenurea (DMPU) eller dioksan. Alkyleringen utføres fortrinnsvis i acetonitirl/vann, eller DMF/metanol.
Reduksjonen (dvs. behandlingen med reduksjonsmidlet) utføres fortrinnsvis i nærvær av et protonholdig løsemiddel, f.eks. en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol), vann, eller lignende.
Den reduktive alkyleringsprosess kan utføres ved enhver egnet temperatur fra reaksjons-blandingens frysepunkt til dens refiukstemperatur. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved
r
en temperatur i området fra tilnærmet 0°C til tilnærmet 100°C, mer foretrukket ved en temperatur i området fra tilnærmet 0°C til tilnærmet 50°C, eller i området fra tilnærmet 20°C til tilnærmet 30°C.
Enhver egnet base kan anvendes i den reduktive alkyleringsprosessen. Egnede baser omfatter tertiære aminer (f.eks. diisopropyletylamin, N-metylmorfolin eller trietylamin) og lignende.
Enhver egnet syre kan anvendes for surgjøring av reaksjonsblandingen. Egnede syrer omfatter karboksylsyrer (f.eks. eddiksyre, trikloreddiksyre, sitronsyre, maursyre, eller trifluoreddiksyre), mineralsyrer (f.eks. saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre), og lignende. En foretrukket syre er trifluoreddiksyre.
Egnede reduksjonsmidler for utførelse av den reduktive alkyleringsprosess er kjente
innen faget. Ethvert egnet reduksjonsmiddel kan anvendes i fremgangsmåtene forutsatt at det er forenelig med de funksjonelle grupper som foreligger i glykopeptidet. For eksempel omfatter egnede reduksjonsmidler natriumcyanoborhydrid, natriumtriacetoksy-borhydrid, pyridin/boran, natriumborhydrid, og sinkborhydrid. Reduksjonen kan også utføres i nærvær av en transisjonsmetallkatalysator (f.eks. palladium eller platina) i
nærvær av en hydrogenkilde (f.eks. hydrogengass eller cykloheksadien). Se f.eks., Advanced Organic Chemistry, 4. utgave, John Wiley & Sons, New York, (1992), 899-900.
Glykopeptidderivatet som dannes ved den reduktive alkylering kobles så til et fosfonoholdig amin (R<3->H) for dannelse av en amidbinding. Denne reaksjonen illustreres ved følgende reaksjon:
hvori R<3>er en nitrogenkoblet gruppe som omfatter en eller flere fosfonogrupper. I denne reaksjonen settes glykopeptidderivatet typisk i forbindelse med aminet i nærvær av et peptidkoblingsireagens, f.eks. PyBOP og HOBT, for erholdelse av amidet. Denne reaksjonen utføres typisk i et inert fortynningsmiddel, f.eks. DMF, ved en temperatur i området fra tilnærmet 0°C til tilnærmet 60°C i fra tilnærmet 1 til 24 timer, eller inntil kob-lingsreaksjonen idet vesentlige er fullstendig. Påfølgende avbeskyttelse ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter og reagenser gir forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Om ønskelig kan aminkoblingstrinnet som beskrives ovenfor først utføres for erholdelse av et amid, fulgt av reduktiv alkylering og avbeskyttelse for erholdelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.
Om ønskelig kan glykopeptidforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også fremstilles på en trinnvis måte hvori en forløper for -R<a>-Y-R<b->(Z)x-gruppen først kobles til glykopeptidet ved reduktiv alkylering, fulgt av påfølgende bearbeidelse av den tilkoble-de forløper ved anvendelse av konvensjonelle reagenser og fremgangsmåter for dannelse av -R<a>-Y-R<b->(Z)x-gruppen. I tillegg kan også ketoner anvendes i de ovenfor beskrevne reduktive alkyleringsreaksjoner for erholdelse av cc-substituerte aminer.
Et hvert glykopeptid med en aminogruppe kan anvendes i disse reduktive alkylerings-reaksjonene. Slike glykopeptider er velkjente innen faget og er enten kommersielt tilgjengelige eller kan isoleres ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter. Egnede glykopeptider beskrives f.eks. i U.S. patentskrifter nr. 3,067,099; 3,338,786; 3,803,306; 3,928,571; 3,952,095; 4,029,769; 4,051,237; 4,064,233; 4,122,168; 4,239,751; 4,303,646; 4,322,343; 4,378,348; 4,497,802; 4,504,467; 4,542,018; 4,547,488; 4,548,925; 4,548,974; 4,552,701; 4,558,008; 4,639,433; 4,643,987; 4,661,470;
4,694,069; 4,698,327; 4,782,042; 4,914,187; 4,935,238; 4,946,941; 4,994,555; 4,996,148; 5,187,082; 5,192,742; 5,312,738; 5,451,570; 5,591,714; 5,721,208; 5,750,509; 5,840,684 og 5,843,889. Glykopeptidet som anvendes i reaksjonen ovenfor er fortrinnsvis vankomycin.
Som illustrert i det påfølgende reaksjonsskjemaet, kan en fosfonoholdig aminoalkylsi-dekjede på resorcinolgruppen i et glykopeptid, f.eks. vankomycin, innføres via en Man-nich-reaksjon (i dette reaksjonsskjema er resorcinolgruppen i glykopeptidet fremstilt for klarhetens skyld). I denne reaksjonen, får et amin med formelen NHRR' (hvori R, R' eller begge er en gruppe som omfatter en eller flere fosfonogrupper) og et aldehyd (f.eks. CH2O), f.eks. formalin (en formaldehydkilde) reagere med glykopeptidet under basiske betingelser for erholdelse av glykopeptidderivatet.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen som omfatter et sulfoksid eller sulfon kan fremstilles fra de tilsvarende tioforbindelser ved anvendelse av konvensjonelle reagenser og fremgangsmåter. Egnede reagenser for oksidasjon av en tioforbindelse til et sulfoksid omfatter f.eks. hydrogenperoksid, persyrer som 3-klorperoksybenzosyre (MCPBA), natrium-perjodat, natriumkloritt, natriumhypokloritt, kalsiumhypokloritt, tert-butylhypokloritt og lignende. Chirale oksidasjonsreagenser (optisk aktive reagenser) kan også anvendes for erholdelse av chirale sulfoksider. Slike optisk aktive reagenser er velkjente innen faget og omfatter f.eks. reagensene som beskrives i Kagen et al., Synlett., 1990, 643-650.
Aldehydene og ketonene som benyttes i de ovenfor beskrevne reduktive alkylerings-reaksjonene er også velkjente innen faget og enten kommersielt tilgjengelige eller fremstillbare ved konvensjonelle fremgangsmåter og anvendelse av kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer og konvensjonelle reagenser (se f.eks. March, Advanced Organic Chemistry, 4. utgave, John Wiley & Sons, New York (1992), og referanser som siteres deri).
De fosfonosubstituerte forbindelsene (f.eks. de fosfonosubstituerte aminer, alkoholer eller tioler) er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstillbare ved konvensjonelle fremgangsmåter og anvendelse av kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer og reagenser. Se f.eks., Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4. utgave, 1992, John Wiley & Sons, New York, side 959; og Frank R. Hartley (red.) The Chemistry of Or-ganophosphorous Compounds, bind 1-4, John Wiley & Sons, New York (1996). Aminometylfosfonsyre er kommersielt tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.
Ytterligere detaljer og andre fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrives i eksemplene nedenfor.
Farmasø<y>tiske preparater
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytiske preparater som inneholder de nye glykopeptidforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Følgelig kan glykopeptidforbindelsen, fortrinnsvis i form av et farmasøytisk aksepterbart salt, utformes for oral eller parenteral tilførsel for terapeutisk eller profylaktisk behandling av bakterieinfeksjoner.
Som en illustrasjon, kan glykopeptidforbindelsen sammenblandes med konvensjonelle farmasøytiske bærestoffer og eksipienser og anvendes i form av tabletter, kapsler, elik-sirer, suspensjoner, siruper, kjeks og lignende. Slike farmasøytiske preparater vil inneholde fra tilnærmet 0,1 til tilnærmet 90% (vekt/vekt) av den aktive forbindelse, og mer generelt fra tilnærmet 10 til tilnærmet 30%. De farmasøytiske preparatene kan inneholde vanlige bærestoffer og eksipienser, f.eks. maisstivelse eller gelatin, laktose, sukrose, mikrokrystallinsk cellulose, kaolin, mannitol, dikalsiumfosfat, natriumklorid og alginsyre. Disintegrasjonsmidler som vanligvis anvendes i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter kroskarmellose, mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse, natriumsti-velsesglykblat og alginsyre.
Et flytende preparat vil generelt bestå av en suspensjon eller løsning av forbindelsen eller et farmasøytisk aksepterbart salt av denne, i et eller flere egnede, flytende bærestoffer, f.eks. etanol, glyserol, sorbitol, et ikke-vandig løsemiddel som polyetylenglykol, oljer eller vann, eventuelt med et suspensjonsmiddel, et solubiliseringsmiddel (f.eks. et cyklodekstrin), et konserveringsmiddel, et overflateaktivt middel, et fuktningsmiddel, et smaksmiddel eller et fargestoff. Alternativt kan et flytende preparat fremstilles fra et rekonstituerbart pulver.
For eksempel kan et pulver som inneholder aktiv forbindelse, suspensjonsmiddel, sukrose og et søtemiddel rekonstitueres med vann slik at det dannes en suspensjon, og en sirup kan fremstilles fra et pulver som inneholder aktiv bestanddel, sukrose og et søtemiddel.
Et preparat i form av en tablett kan fremstilles ved anvendelse av ett eller flere egnede farmasøytiske bærestoffer av de typer som rutinemessig anvendes for fremstilling av faste preparater. Eksempler på slike bærestoffer omfatter magnesiumstearat, stivelse, laktose, sukrose, mikrokrystallinsk cellulose og bindemidler, f.eks. polyvinylpyrrolidon. Tabletten kan også være utstyrt med et farget belegg, eller et fargestoff kan inngå som en del av bærestoffene. I tillegg kan den aktive forbindelse utformes i en doseringsform for kontrollert frigivelse som en tablett som omfatter et hydrofilt eller hydrofobt støtte-medium.
Et preparat i form av en tablett kan fremstilles ved anvendelse av rutinemessige inn-kapslingsfremgangsmåter, f.eks. ved å innføre den aktive forbindelse og eksipienser i en hard gelatinkapsel. Alternativt kan et halvfast støttemiddel av den aktive forbindelse og polyetylenglykol med høy molekylvekt fremstilles og fylles i en hard gelatinkapsel, eller en løsning av den aktive forbindelse i polyetylenglykol eller en suspensjon i en spiselig olje, f.eks. flytende paraffin eller fraksjonert kokosnøttolje, fremstilles og fylles i en myk gelatinkapsel.
Tablettbindemidler som kan inngå er akasia, metylcellulose, natriumkarboksymetylcel-lulose, polyvinylpyrrolidon (povidon), hydroksylpropylmetylcellulose, sukrose, stivelse og etylcellulose. Smøremidler som kan anvendes omfatter magnesiumstearat og andre metallstearater, stearinsyre, flytende silikon, talkum, voks, oljer og kolloidal kiselgel.
Smaksmidler som peppermynte, vintergrønnolje, kirsebærsmak eller lignende kan også anvendes. I tillegg kan det være ønskelig å tilsette et fargestoff for å gi doseringsformen et mer attraktivt utseende eller som et bidrag til identifisering av produktet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk aksepterbare salter som er aktive ved parenteral tilførsel kan utformes for intramuskulær, intratekal eller intravenøs tilførsel.
Et typisk preparat for intramuskulær eller intratekal tilførsel vil bestå av en suspensjon eller løsning av den aktive bestanddel i en olje, f.eks. arakisolje eller sesamolje. Et typisk preparat for intravenøs eller intratekal tilførsel vil bestå av en steril, isoton vandig løsning som f.eks. inneholder aktiv bestanddel og dekstrose eller natriumklorid, eller en blanding av dekstrose og natriumklorid. Andre eksempler er Ringer' s injeksjonsløsning tilsatt laktat, Ringer's injeksjonsløsning tilsatt laktat og dekstrose, Normosol-M og dekstrose, Isolyte E, acylert Ringer's injeksjonsløsning, og lignende. Eventuelt kan et ko-løsemiddel, f.eks. polyetylenglykol, et chelateringsmiddel, f.eks. etylendiamin-tetraeddiksyre; et solubiliseringsmiddel, f.eks. et cyklodekstrin; og en anti-oksidant, f.eks. natriumetabisulfitt, inngå i preparatet. Alternativt kan løsningen frysetørkes og så rekonstitueres med et egnet løsemiddel like før tilførselen.
I en foretrukket utførelse er glykopeptidderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse utformet i en vandig løsning som inneholder et cyklodekstrin. I en annen foretrukket utfø-relse, er glykopeptidderivatene ifølge foreliggende oppfinnelse utformet som et fryse-tørket pulver som inneholder et cyklodekstrin, eller som et sterilt pulver som inneholder et cyklodekstrin. Cyklodekstrinet er fortrinnsvis hydroksypropyl-P-cyklodekstrin eller sulfobutyleter P-cyklodekstrin; mer foretrukket er cyklodekstrinet hydroksypropyl-P-cyklodekstrin. I en injiserbar løsning vil cyklodekstrinet typisk utgjøre fra tilnærmet 1 til tilnærmet 25% (vekt/vekt), fortrinnsvis fra tilnærmet 2 til 10% (vekt/vekt), mer foretrukket fra tilnærmet 4 til 6% (vekt/vekt), av preparatet. I tillegg, vil vektforholdet mellom cyklodekstrin og glykopeptidderivat fortrinnsvis være fra tilnærmet 1:1 til tilnærmet 10:1.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk aksepterbare salter som er aktive ved rektal tilførsel kan utformes som stikkpiller. Et typisk stikkpillepreparat vil generelt bestå av aktiv bestanddel med et bindemiddel og/eller et smøremiddel, f.eks. gelatin eller kakaosmør eller en annen vegetabilsk eller syntetisk voks eller et fett med lavt smeltepunkt.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk aksepterbare salter som er aktive ved topisk tilførsel kan utformes som transdermale preparater eller trans dermale tilførselsinnretninger ("plastere"). Slike preparater omfatter f.eks. et støtteme-dium, et reservoar med aktiv forbindelse, en kontrollmembran, et avtagbart lag og et kontaktklebemiddel. Slike transdermale plastere kan anvendes for å oppnå kontinuerlig eller ikke-kontinuerlig infusjon av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i kont-rollerte mengder. Konstruksjon og anvendelse av transdermale plastere for tilførsel av farmasøytiske midler er velkjent innen faget. Se f.eks. U.S. patentskrift nr. 5,023,252, tildelt 11. juni 1991. Slike plastere kan konstrueres for kontinuerlig eller pulserende tilførsel av farmasøytiske midler, eller for tilførsel etter behov.
Den aktive forbindelse er effektiv over et bredt doseringsområde og tilføres generelt i en farmasøytisk effektiv mengde. Det vil imidlertid forstås at mengden av forbindelsen som faktisk tilføres vil bestemmes av en lege i lys av de relevante omstendigheter, innbefattet tilstanden som skal behandles, den valgte tilførselsvei, hvilken forbindelse som tilføres og den relative aktivitet, den enkelte pasients alder, vekt og respons, omfanget av pasientens symptomer og lignende.
Egnede doser ligger generelt i området fra 0,01-100 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,1-50 mg/kg/dag. For en gjennomsnittsperson på 70 kg vil dette utgjøre 0,7 mg til 7 g pr. dag, eller fortrinnsvis fra 7 mg til 3,5 g pr. dag. En mer foretrukket dose for et menneske er fra tilnærmet 500 mg til tilnærmet 2 g pr. dag.
Andre egnede utforminger for anvendelse i foreliggende oppfinnelse kan finnes i Re-mington ' s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17. utgave (1985).
I det påfølgende illustreres representative farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse.
Utformingseksempel A
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representative farmasøytisk preparat for oral tilførsel av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse:
Bestanddelene ovenfor sammenblandes og innføres i en hard gelatinkapsel.
Utformin<g>seksempel B
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et annet representativt farmasøytisk preparat for oral tilførsel av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse:
Bestanddelene ovenfor blandes grundig sammenpresses til enkelttabletter med brekke-spor.
Utformingseksempel C
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representativt farmasøytisk preparat for oral tilførsel av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det fremstilles en oral suspensjon med følgende sammensetning:
Utformingseksempel D
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representativt farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det fremstilles et injiserbart preparat bufret til en pH på 4 med følgende sammensetning:
Utformingseksempel E
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representativt farmasøytisk preparat for injisering av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
En rekonstituert løsning fremstilles ved å tilsette 20 ml sterilt vann til 1 g av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Før anvendelse fortynnes så løsningen med 200 ml av en intravenøs væske som er forenelig med den aktive forbindelse. Væsken utvelges blant 5% dekstroseløsning, 0,9% natriumklorid eller en blanding av en 5% dekstrose og 0,9% natriumklorid. Andre eksempler er Ringer's injeksjonsløsning tilsatt laktat, Ring-ens injeksjonsløsning tilsatt laktat pluss 5% dekstrose, Normosol-M og 5% dekstrose, Isolyte E og acylert Ringer's injeksjonsløsning.
Utformingseksempel F
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representativt farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det fremstilles et injiserbart preparat med følgende sammensetning:
Bestanddelene ovenfor sammenblandes, og pH justeres itl 3,5 ± 0,5 ved anvendelse av 0,5 N HCl eller 0,5 N NaOH.
Utformingseksempel G
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representativt farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det fremstilles en nedfrosset løsning egnet for injeksjon med følgende sammensetning:
Nedfrosset løsning
Vektforholdet mellom hydroksypropyl-P-cyklodekstrin og aktiv forbindelse vil typisk være fra tilnærmet 1:1 til tilnærmet 10:1.
Representativ frem<g>an<g>småte: Hydroksypropyl-P-cyklodekstrin og eventuelle eksipienser løses i tilnærmet 80% av injeksjons vannet, og den aktive forbindelse tilsettes og oppløses. pH justeres med IM natriumhydroksyd til 4,7 ± 0,3, og volumet justeres så til 95% av det endelige volum med injeksjonsvann. pH kontrolleres og justeres om nød-vendig, og volumet justeres til det endelige volum med injeksjonsvann. Preparatet sterilfiltreres så gjennom et 0,22 um filter og overføres til en steril ampulle under aseptiske betingelser. Ampullen lukkes, merkes og lagres nedfrosset.
Utformingseksempel H
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representativt farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Det fremstilles et frysetørket pulver som er anvendbart for fremstilling av en injiserbar løsning med følgende sammensetning:
Vektforholdet mellom hydroksypropyl-P-cyklodekstrin og aktiv forbindelse vil typisk være fra tilnærmet 1:1 til tilnærmet 10:1.
Representativ fremgan<g>småte: Hydroksypropyl-p-cyklodekstrin og eventuelle eksipienser og/eller bufringsmidler løses i tilnærmet 60% av injeksjonsvannet. Den aktive forbindelse tilsettes og oppløses, og pH justeres med IM natriumhydroksid til 4,0-5,0 og volumet justeres til 95% av det endelige volum med injeksjonsvann. pH kontrolleres og justeres om nødvendig, og volumet justeres til det endelige volum med injeksjonsvann. Preparatet sterilfiltreres så gjennom et 0,22 um filter og plasseres i en steril ampulle under aseptiske betingelser. Preparatet frysetørkes så ved anvendelse av en egnet fryse-tørkingssyklus. Ampullen lukkes (eventuelt under delvis vakuum eller tørr nitrogen), merkes og lagres ved romtemperatur eller under avkjøling.
Utformingseksempel I
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representativt farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det fremstilles et sterilt pulver som er anvendbart for fremstilling av en injiserbar løs-ning med følgende sammensetning:
Vektforholdet mellom hydroksypropyl-P-cyklodekstrin og aktiv forbindelse vil typisk ligge mellom tilnærmet 1:1 og tilnærmet 10:1.
Representativ frem<g>an<g>småte: Hydroksypropyl-P-cyklodekstrin og den aktive forbindelse (og eventuelle eksipienser) finfordeles i en egnet steril beholder, og beholderen forsegles (om ønskelig under delvis vakuum eller tørr nitrogen), merkes og lagres ved romtemperatur eller under avkjøling.
Tilførsel av de representative preparatene H og I til en pasient
De farmasøytiske preparatene som beskrives i fremstillingseksemplene H og I ovenfor kan tilføres intravenøst til en pasient av kvalifisert medisinsk personell for behandling eller forebyggelse av gram-positive infeksjoner. For tilførselen kan preparatene ovenfor rekonstitueres og/eller fortynnes med et fortynningsmiddel, f.eks. 5% dekstrose eller sterilt saltvann, som følger: Representativ frem<g>angsmåte: Det frysetørkede pulver fra utformingseksempel H (f.eks. inneholdende 1000 mg aktiv forbindelse) rekonstitueres med 20 ml sterilt vann, og den resulterende løsning fortynnes videre med 80 ml sterilt saltvann i en 100 ml infusjons-pose. Den fortynnede løsning tilføres så intravenøst til pasienten over et tidsrom på 30 til 120 minutter.
Utformin<g>seksempel J
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representativt farmasøytisk preparat for topisk tilførsel av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Alle bestanddelene ovenfor bortsett fra vann, sammenblandes og oppvarmes til 60°C under omrøring. En tilstrekkelig mengde vann ved 60°C tilsettes så under kraftig omrø-ring for emulgering av bestanddelene, og vann tilsettes så til en totalvekt på 100 g.
Utformingseksempel K
Dette eksempel illustrerer fremstilling av et representativt farmasøytisk preparat som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse.
Det fremstilles en stikkpille med totalvekt 2,5 g og med følgende sammensetning:
(<*>triglyserider av mettede vegetabilske fettsyrer, et produkt fra Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y.)
En foretrukket aktiv forbindelse for innføring i preparatene A-K er forbindelse 11, eller et farmasøytisk aksepterbart salt av denne (f.eks. hydrokloridet).
Anvendbarhet:
Glykopeptidforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk aksepterbare salter er anvendbare ved medisinsk behandling og viser biologisk aktivitet, innbefattet antibakteriell aktivitet, som kan demonstreres ved anvendelse av analysene som beskrives heri. Slike analyser er velkjente blant fagfolk, og de beskrives og gis referanser til i Lorian "Antibiotics in Laboratory Medicine", 4. utgave, Williams and Wilkins
(1991).
Følgelig kan foreliggende oppfinnelse anvendes i forbindelse med behandling av bakterielle eller infektiøse sykdommer, fortrinnsvis sykdommer forårsaket av gram-positive mikroorganismer, hos dyr. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan spesielt anvendes for behandling av infeksjoner som skyldes meticillinresistente stafylokokker. Forbindelsene kan også anvendbes for behandling av infeksjoner grunnet enterokokker, innbefattet vankomycinresistente enterokokker (VRE). Eksempler på slike sykdommer omfatter alvorlige stafylokokkinfeksjoner, som stafylokokkendokarditt og stafylokokk-septikemi. Det behandlede dyr kan enten være utsatt for eller infisert med mikroorganismen. Behandlingsfremgangsmåten kan typisk omfatte tilførsel til dyret av en mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse som er effektiv for dette formål. Ved utførelse av denne fremgangsmåten kan antibiotikumet tilføres i en enkelt daglig dose eller i flere doser pr. dag. Behandlingsskjemaet kan kreve tilførsel over lengre tidsrom, f.eks. i flere dager eller over fra en til seks uker. Mengden som tilføres pr. dose eller den totale mengde som tilføres vil avhenge av faktorer som infeksjonens natur og omfang, pasientens alder og generelle helsetilstand, pasientens toleranse overfor antibiotikumet, og mikroorganismen eller mikroorganismene i infeksjonen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilføres fortrinnsvis intravenøst.
Blant andre egenskaper har glykopeptidforbindelsene ifølge oppfinnelsen blitt vist å ha redusert toksisitet ved tilførsel til et pattedyr. For eksempel har de fosfonosubstituerte derivatene ifølge oppfinnelsen blitt vist å ha redusert akkumulering i lever og/eller nyrer sammenlignet med de tilsvarende ikke-fosfonosubstituerte forbindelsene. Videre for-ventes visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse å ha redusert nyretoksisitet. I tillegg har det blitt oppdaget at tilsetning av en cyklodekstrinforbindelse til et farmasøy-tisk preparat som inneholder glykopeptidforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, ytterligere reduserer nyretoksisiteten og/eller vevsakkumuleringen av glykopeptidforbindelsen ved tilførsel til et pattedyr.
De påfølgende synteseeksemplene og biologiske eksemplene gis for å illustrere foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPLER
I eksemplene nedenfor har de påfølgende forkortelser den angitte betydning. Enhver forkortelse som ikke defineres har sin generelt aksepterte betydning. Dersom ikke annet er angitt, er alle temperaturer i grader Celcius.
ACN = acetonitril
BOC, Boe = tert-butoksykarbonyl
DJBAL-H = diisobutylaluminiumhydrid
DIPEA = diisopropyletylamin
DMF =N,N-dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoksid
ekv. = ekvivalent x EtOAc = etylacetat
Fmoc = 9-flurenylmetoksykarbonyl
HOBT = 1-hydroksybenzotriazolhydrat
Me = metyl
MS = massespektroskopi
PyBOP = benzotriazol-1 -yloksytris(pyrrolidino)fosfoniumheksafluorfosfat TEMPO = 2,2,6,6-tetrametyl-piperidinyloksy, fri radikal
TFA = trifluoreddiksyre
THF = tetrahydrofuran
TLC, tic = tynnsjiktskromatografi
I de påfølgende eksempler, ble vankomycin-hydroklorid-semihydrat erholdt fra Alpharma, Inc., Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo, Norge). Andre reagenser og reaktanter er tilgjengelige fra Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI53201.
Generell fremgangsmåte A
Reduktiv alkylering av vankomycin
En blanding av vankomycin (1 ekv.) og det ønskede aldehyd (1,3 ekv.) i DMF ble tilsatt DIPEA (2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1-2 timer og fulgt ved revers fase-HPLC. Metanol og NaCNBH3(1 ekv.) ble tilsatt til løsning, fulgt av TFA (3 ekv.). Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Etter fullstendig reaksjon ble metanolen fjernet under vakuum. Restmaterialet ble utfelt i acetonitril. Filtrering ga råproduktet, som så ble renset ved revers fase-HPLC. Om ønskelig, kan andre glykopeptidantibiotika anvendes i denne fremgangsmåten.
Generell fremgangsmåte B
Syntese av 2-(decyltio)acetaldehyd
En suspensjon av kaliumkarbonat (27 g, 200 mmol) i aceton (100 ml), ble under nitrogen tilsatt decylbromid (10 ml, 50 mmol) og merkaptoetanol (4,4 ml, 63 mmol). Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager og så fordelt mellom vann og 80% heksan/etylacetat. Den organiske fase ble vasket med 2N natriumhydroksid og tørket over magnesiumsulfat, og flyktig materiale ble fjernet under vakuum for erholdelse av 2-(decyltio)etanol (10,2 g, 47 mmol) som en fargeløs væske som ble anvendt uten ytterligere rensing.
2-(decyltio)etanol (50 g, 230 mmol), N,N-diisopropyletylamin (128 ml, 730 mmol) og metylenklorid (400 ml) ble under nitrogen avkjølt til -40°C. Denne løsning ble over et
tidsrom på 15 minutter tilsatt en løsning av svoveltrioksid-pyridinkompleks (116 g, 730 mmol) i dimetylsulfoksid (600 ml) og metylenklorid (200 ml). Etter tilsetningen ble blandingen omrørt i ytterligere 15 minutter ved -40°C, hvoretter 600 ml isvann ble tilsatt. Blandingen ble fjernet fra kjølebadet, 1 1 vann ble tilsatt og væskefasene separert. Den organiske fase ble vasket med 11 IN saltsyre og tørket over magnesiumsulfat. Filtrering ga 600 ml væske, som ble fortynnet med 600 ml heksan og sendt gjennom 200 ml kiselgel. Kiselgelen ble vasket med 100 ml 50% metylenkloird/heksan, og så med 300 ml metylenklorid. De sammenslåtte organiske løsninger ble konsentrert under vakuum for erholdelse av 2-(decyltio)acetaldehyd (48 g, 220 mmol) som en fargeløs væske som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Generell fremgangsmåte C
Syntese av N<vnn->2-(decyltio)etyl vankomycin
Fremgangsmåte A: Under nitrogen ble vankomycinhydroklorid-hydrat (lg, 0,64 mmol) tilsatt til 2-(decyltio)acetaldehyd (139 mg, 0,64 mmol) i N,N-dimetylformamid (8 ml).
N,N-diisopropyletylamin (336 ul, 1,9 mmol) ble tilsatt og suspensjonen ble omrørt kraftig i 2,5 timer, i løpet av hvilke all vankomycin ble oppløst. Fast natriumcyanoborhydrid (60 mg, 0,96 mmol) ble tilsatt, fulgt av metanol (5 ml) og trifluoreddiksyre (250 ul, 3,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 55 minutter ved romtemperatur og analysert ved revers fase-HPLC. Produktfordelingen basert på UV-absorpsjon ved 280 nm var som følger:
Frem<g>angsmåte B: En løsning av 2-(decyltio)acetaldehyd (urent, 48 g, 220 mmol) i
N,N-dimetylformamid (1,4 1) ble under nitrogen tilsatt fast vankomycin-hydroklorid-hydrat (173 g, 110 mmol) fulgt av N,N-diisopropyletylamin (58 ml, 330 mmol). Suspensjonen ble omrørt kraftig ved romtemperatur i 2 timer, i løpet av hvilket alt vanko mycin ble fullstendig oppløst, hvoretter trifluoreddiksyre (53 ml, 690 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt i ytterligere 90 minutter, hvoretter fast natriumcyanoborhydrid (10,5 g, 170 mmol) ble tilsatt, fulgt av metanol (800 ml). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen analysert ved revers fase-HPLC. Produktfordelingen basert på UV-absorpsjon ved 280 nm var som følger:
Reaksjonsblandingen fra en av fremgangsmåtene ovenfor ble uthellt i vann (7 1), noe som førte til en svakt blakket løsning. Løsningens pH ble justert til 5 med mettet natriumbikarbonat, noe som førte til dannelse av en hvit utfelling. Utfelt materiale ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og så med etylacetat, og tørket under vakuum for erholdelse av N<van->2-(decyltio)etyl vankomycin, som ble anvendt uten ytterligere rensing.
Fremgangsmåte C: En løsning av vankomycin hydroklorid (3,0 g, 2,1 mmol) i ACN/H20 (1:1, 30 ml) ble behandlet med diisopropyletylamin (0,54 g, 0,72 ml, 4,2 mmol), fulgt av 2-(decyltio)acetaldehyd (0,91 g, 4,2 mmol) ved 25°C. Etter 30 minutter, ble reaksjonsblandingen behandlet med TFA (1,92 g, 1;29 ml, 16,8 mmol) fulgt av NaCNBH3(0,132 g, 2,1 mmol). Etter 5 til 10 minutter utfelles råproduktet N<v>an-2-
(decyltio)etyl vankomycin i acetonitril (300 ml).
Eksempel 1
Fremstilling av forbindelse 3
(Formel II, hvori R<3>er N-(fosfonometyl)-amino;R<5>er hydrogen; R<19>er hydrogen og R<20>er -CH2CH2-S-(CH2)9CH3)
N<van->(2-decyltio)etyl vankomycin bistrifluoracetat (1 g, 0,53 mol) og diisopropyletylamin (0,23 ml, 1,33 mmol) ble blandet i DMF (10 ml) og omrørt til blandingen var homogen. HOBt (0,080 g, 0,58 mmol) og PYBOP (0,300 g, 0,58 mmol) ble så tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter 5-10 minutter ble en homogen løsning inneholdende (ami-nometyl)fosfonsyre (0,060 g, 0,53 mmol) og diisopropyletylamin (0,23 ml, 1,33 mmol)
i vann (3 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur og fulgt ved
MS. Etter at reaksjonen ble ansett å være fullstendig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med acetonitril (40 ml) og sentrifugert. Superaatanten ble kastet, og det nedsentrifugerte materialet, som inneholdt det ønskede produkt, ble løst i 50% vandig acetonitril (10 ml) og renset ved revers fase preparativ HPLC for erholdelse av den ønskede forbindelse. MS beregnet (M+): 1742,7; funnet (MH+): 1743,6.
Eksempel 2
Fremstilling av forbindelse 11
(Formel II, hvori R<3>er -OH;R<5>er N-(fosfonometyl)-aminometyl; R<19>er hydrogen og R<20>er -CH2CH2-NH-(CH2)9-CH3)
(Aminometyl)fosfonsyre (3,88 g, 35 mmol) og diisopropyletylamin (6,1 ml, 35 mmol) ble sammenblandet i vann (40 ml) og omrørt til blandingen var homogen. Acetonitril (50 ml) og formaldehyd (37% løsning i H20; 0,42 ml, 5,6 mmol) ble så tilsatt til reaksjonsblandingen. Etter tilnærmet 15 minutter ble N<van->decylaminoetyl vankomycin tristrifluoracetat (10,0 g, 5,1 mmol) og diisopropyletylamin (6,1 ml, 35 mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i tilnærmet 18 timer, hvoretter pH ble justert til tilnærmet 7 med 20% TFA, acetonitrikble fjernet
under vakuum og restmaterialet ble frysetørket. Det resulterende faste stoff ble triturert med vann (100 ml), oppsamlet ved filtrering, tørket under vakuum og renset ved revers fase preparativ HPLC for erholdelse av den ønskede forbindelse. MS beregnet (MH+): 1756,6; funnet (MH+): 1756,6.
Forbindelse 11 ble også fremstilt som følger:
Quinuklidinsaltet av N<v>an-(decylaminoetyl)vankomycin (500 mg, 0,28 mmol, under-punkt f nedenfor) og aminometylfosfonsyre (155 mg, 1,4 mmol) ble suspendert i 50% vandig acetonitril (10 ml). Diisopropyletylamin (972 ul, 720 mg, 5,6 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil alt fast materiale var oppløst. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt i et isbad, og formalin (3,7%, fremstilt ved å fortynne kommersielt 37% formalin 1:9 med 50% ACN/vann, 220 ul, 8,8 mg, 0,29 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 15 timer, hvoretter reaksjonen ble ansett å være fullstendig. Reaksjonen ble stanset ved 0°C ved tilsetning av 3N HC1 til tilnærmet pH 2. Blandingen ble fortynnet til 50 ml med 50% ACN/vann, hvoretter ace tonitril ble tilsatt (75 ml, fulgt av 5x10 ml med 5 minutters mellomrom, 125 ml i alt) for utfelling av produktet. Fast materiale ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og tørket under vakuum. Rensing ved revers fase preparativ HPLC ga den ønskede forbindelse.
Intermediatet N<van->decylaminoetyl vankomycin-tristrifluoracetat ble fremstilt som føl-ger: a. N-Fmoc-2-(decylamino)etanol. 2-(n-decylamino)etanol (2,3 g, 11 mmol, 1,1 ekv.) og DIPEA (2,0 ml, 11 mmol, 1,1 ekv.) ble løst i metylenklorid (15 ml) og avkjølt i et isbad. 9-fluorenylmetyl klorformat (2,6 g, 10 mmol, 1,0 ekv.) i metylenklorid (15 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter og så vasket to ganger med 3N saltsyre (50 ml) og en gang med mettet natriumbikarbonat (50 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, og løsemidlene ble fjernet under redusert trykk. N-Fmoc-2-(decylamino)etanol (4,6 g, 11 mmol, 108%) ble anvendt under ytterligere rensing. b. N-Fmoc-decylaminoacetaldehyd. Til en løsning av oksalylklorid (12,24 ml) og metylenklorid (50 ml) ble ved -35°C til -45°C tilsatt DMSO (14,75 g) i metylenklorid (25 ml) over et tidsrom på 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter ved - 35 til -45°C. En løsning av N-Fmoc-decylaminoetyl (20,0 g) i metylenklorid (70 ml) ble tilsatt over et tidsrom på 25 minutter, og blandingen ble så omrørt i 40 minutter ved -35 til -45°C. Trietylamin (21,49 g) ble så tilsatt, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -10 til -20°C. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (120 ml) fulgt av konsentrert svovelsyre (20,0 g), mens den indre temperatur ble holdt ved 0-5°C. Det organiske sjikt ble isolert og vasket med 2% svovelsyre (100 ml), fulgt av vann (2x100 ml). Den organiske løsning ble destillert under vakuum ved 60°C til et volum på tilnærmet 100 ml. Heptan (100 ml) ble tilsatt, temperaturen i oljebadet ble hevet til 80°C, og avdestilleringen ble fortsatt inntil restvolumet var 100 ml. Mer heptan (100 ml) ble tilsatt, og avdestilleringen ble gjentatt til et volum på 100 ml. Varmebadet ble erstattet med et vannbad ved 15°C. Vannbadet ble langsomt avkjølt til 5°C over et tidsrom på 20 minutter for utfelling av produktet. Suspensjonen ble så avkjølt til -5 til -10°C, og suspensjonen ble om-rørt i 2 timer. Fast materiale ble så oppsamlet på en Buchner-trakt og vasket med kald (-5°C) heptan (2x15 ml). Det fuktige faste stoff ble tørket under vakuum for erholdelse av aldehydet.- c. N<van->(N-Fmoc-2-n-decylaminoetyl) vankomycintrifluoracetat Vankomycinhydroklorid (12 g, 7,7 mmol, 1,0 ekv.), N-Fmoc-2-(n-decylamino)-acet-aldehyd (3,2 g, 7,6 mmol, 1,0 ekv.) og DIPEA (2,6 ml, 14,9 mmol, 2,0 ekv.) ble omrørt ved romtemperatur i DMF (120 ml) i 90 minutter. Natriumcyanoborhydrid (1,4 g, 22 mmol, 3,0 ekv.) ble tilsatt, fulgt av metanol (120 ml) og så trifluoreddiksyre (1,8 ml, 23 mmol, 3,0 ekv.). Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved romtemperatur, hvoretter metanolen ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende løsning ble tilsatt til 600 ml dietyleter for erholdelse av en utfelling som ble frafiltrert, vasket med eter og tørket under vakuum. Råproduktet ble renset på en revers fase "flash"-kolonne ved eluering med 10,20 og 30% acetonitril i vann (inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre) for fjerning av polare urenheter (f.eks. gjenværende vankomycin), hvoretter produktet ble eluert med 70% acetonitril i vann (inneholdende 0,1% trifluoreddiksyre) for erholdelse av 9 g N<van->(N-Fmoc-2-n-decylaminoetyl)vankomycin som trifluoracetatet (4,3 mmol, 56%). d. N<vnn->2-(n-decylamino)etyl vankomycintrifluoracetat
N<van->(N-Fmoc-2-n-decylaminoetyl)vankomycin (100 mg) ble løst i 1 ml DMF (1 ml) og behandlet med piperidin (200fil) i 30 minutter. Blandingen ble uthellt i eter for utfelling, og utfelt materiale ble oppsamlet ved sentrifugering og vasket med acetonitril. Revers fase preparativ HPLC (10-70% acetonitril i vann tilsatt 0,1% trifluoreddiksyre over et tidsrom på 120 minutter) ga N<van->2-(n-decylamino)etyl vankomycin som TFA-saltet.
Det intermediære quinuklidinsalt av N<van->decylaminoetyl vankomycin ble fremstilt som følger:
e. N<van->(N'-Fmoc-decyiaminoetyl)vankomycin
En 2 1 kolbe utstyrt med mekanisk rører ble tilsatt vankomycinhydroklorid (50,0 g, N-Fmoc-decylaminoacetaldehyd (13,5 g), DMF (400 ml) og N,N-diisopropyletylamin
(11,7 ml). Suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, etter hvilke fast materiale var oppløst. Metanol (190 ml) ble tilsatt, fulgt av trifluoreddiksyre (10,4 ml). Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 5 minutter ble boran-pyridinkompleks (3,33 g) tilsatt i en porsjon, og innvasket med metanol (10 ml). Etter omrøring i 4 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 5-10°C med et isbad, og vann (675 ml) ble tilsatt med en hastighet som gjorde at temperaturen holdt seg under 20°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, og 10% NaOH ble tilsatt til pH 4,2-4,3 (tilnærmet 15 ml). Den resulterende suspensjonen ble avkjølt i et isbad i 1 time, hvoretter produktet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med kaldt vann (2x100 ml). Det fuktige fast stoff ble
tørket under vakuum ved 50°C for erholdelse av den ønskede forbindelse som et grå-hvitt til svakt rosa faststoff.
f. N<v>,<n->(decyIaminoetyl)vankomycin-quinuklidinsalt
N<van->(N'-Fmoc-decylaminoetyl)vankomycin (88 g, 42 mmol) ble løst i DMF (500 ml) ved omrøring ved romtemperatur i 1 time. Quinuklidin (9,4 g, 84 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer. DMF ble fjernet under vakuum, og fast materiale ble triturert med acetonitril (700 ml) i 3 timer. Det faste stoff ble oppsamlet i en Buchner-trakt og triturert med acetonitril (200 ml) i 16 timer. På dette tidspunkt ble mer acetonitril (700 ml) tilsatt, og fast materiale ble oppsamlet på en Buchner-trakt, vasket med acetonitril (500 ml), og så resuspendert i acetonitril (500 ml). Etter omrøring i 2 timer, ble fast materiale oppsamlet i en Buchner-trakt og tørket under vakuum for erholdelse av den ønskede forbindelse.
Eksempel 3
Fremstilling av forbindelse 12
(Formel II hvori R<3>er -OH; R<5>er N-(fosfonometyl)-aminometyl;R19er hydrogen, og R<20>er -CH2CH2-S-(CH2)9CH3)
(Aminometyl)fosfonsyre (0,295 g, 266 mmol) og diisopropyletylamin (0,649 ml, 3,72 mmol) ble sammenblandet i vann (5 ml) og omrørt til blandingen var homogen. Formaldehyd (37% løsning i H20; 0,044 ml, 0,585 mmol) og acetonitril (5 ml) ble tilsatt til
reaksjonsblandingen. Etter tilnærmet 15 minutter ble N<van->(2-decyltio)etyl vankomycin bistrifluoracetat (1 g, 0,53 mmol) og diisopropyletylamin (0,649 ml, 3,72 mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i tilnærmet 18 timer, og så fortynnet med ACN (40 ml) og sentrifugert. Supernatanten ble kastet, og nedsentrifugert materiale som inneholdt det ønskede produkt ble løst i 50% vandig acetonitril (10 ml) og renset ved revers fase preparativ HPLC for erholdelse av den ønskede forbindelse. MS beregnet (M+): 1772,7; funnet (MH+): 1773,4.
Ved anvendelse av fremgangsmåtene ovenfor og egnede utgangsmaterialer ble forbindelsene vist i tabell I fremstilt. Massespektrumsverdiene for forbindelsene var som føl-ger:
Eksempel 4
Fremstilling av et intermediat som er anvendbart for fremstilling av en forbindelse ifølge oppfinnelsen (formel II hvori R<3>er -OH;R5 er H;R19er hydrogen og R<20>er 4-(4-kIorfenyl)benzyl
En 3 liters trehalset kolbe ble utstyrt med kondensator, nitrogeninnløp og et ytre, mekanisk røreapparat. Kolben ble tilsatt pulverisert A82846B-acetatsalt (20,0 g, 1,21x10° mol) og metanol (1000 ml) under nitrogenatmosfære, 4'-klorbifenylkarboksaldehyd (2,88 g, l,33xl0"<2>mol, 1,1 ekv.) ble tilsatt til blandingen under omrøring, fulgt av metanol (500 ml). Endelig ble natriumcyanoborhydrid (0,84 g, l,33xl0'<2>mol, 1,1 ekv.) tilsatt fulgt av metanol (500 ml). Den resulterende blanding ble oppvarmet til refluks (tilnærmet 65°C).
Etter 1 time ved refluks hadde reaksjonsblandingen blitt homogen. Etter 25 timer ved refluks ble varmekilden fjernet, og den klare reaksjonsblanding ble målt med et pH-meter (6,97 ved 58°C). IN NaOH (22,8 ml) ble dråpevis tilsatt for justering av pH til 9,0 (ved 54,7°C). Kolben ble utstyrt med en destillasjonsoppsats, og blandingen ble opp-konsentrert under partielt vakuum til en vekt på 322,3 g mens kjeletemperaturen ble holdt mellom 40° og 45°C.
Destillasjonsoppsatsen ble erstattet med en tilsetningstrakt som inneholdt 500 ml isopropanol (IPA). IPA ble dråpevis tilsatt til løsningen ved romtemperatur over et tidsrom på 1 time. Etter at tilnærmet 1/3 av IPA-mengden var tilsatt ble en granulær utfelling dannet. Gjenværende IPA ble tilsatt med høyere hastighet etter at utfellingen hadde begynt. Kolben ble veid og funnet å inneholde 714,4 g av IPA/metanolsuspensjonen.'
Kolben ble igjen utstyrt med en destillasjonsoppsats og destillert under partielt vakuum for fjerning av gjenværende metanol. Den resulterende suspensjonen (377,8 g) ble av-kjølt i en fryser over natten. Råproduktet ble filtrert gjennom en polypropylenpute og vasket to ganger med 25 ml kald IPA. Etter at materialet var tørket i filtreringstrakten i 5 minutter, ble det plassert i en vakuumovn for tørking ved 40°C. Et svakt rosa fast stoff (22,87 g (teoretisk = 22,43 g)) ble erholdt. HPLC-analyse og sammenligning med en standard antydet at det faste stoff inneholdt 68,0% (vekt/vekt) av den ønskede forbindelse (4-[4-klorfenyl]benzyl-A82846B), noe som tilsier et korrigert råutbytte på 69,3%.
Reaksjonsproduktene ble analysert ved revers fase-HPLC og anvendelse av en Zorbax SB-Cig-kolonne og deteksjon med ultrafiolett lys (UV; 230 nm). En 20 minutters gradi-ent av løsemidler bestående av 95% vandig buffer/5% CH3CN ved tid 0 minutter og 40% vandig buffer/60% CH3CN ved tid = 30 minutter ble anvendt, hvor den vandige buffer var TE AP (5 ml CH3CN, 3 ml fosforsyre i 1000 ml vann).
Det intermediære A82846B-acetat kan fremstilles som beskrevet i U.S. patentskrift nr. 5,840,684.
Ved anvendelse av fremgangsmåter som beskrives heri ovenfor kan produktet fra eksempel 4 overføres til en forbindelse ifølge oppfinnelsen, hvori R<3>og/eller R<5>er en substituent som omfatter en eller flere fosfonogrupper.
Eksempel 5
Bestemmelse av antibakteriell aktivitet
A. In Wfro- bestemmelse av antibakteriell aktivitet
1. Bestemmelse av minimal inhibitorisk konsentrasjon ( MIC )
Bakteriestammer ble erholdt fra enten American Type Tissue Culture Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU), Kaiser Permanente Regional Laboratory i Berkeley (KPB), Massaschusetts General Hospital (MGH), Centers for Disease Control (CDC), San Francisco Veteran's Administration Hospital (SFVA) eller University of California San Francisco Hospital (UCSF). Vankomycinresistente enterokokker blekarakterisertfenotypisk som Van A eller Van B basert på teikoplaninsensitiviteten. Noen vankomycinresistente enterokokker som var blitt genotypiskkarakterisertsom Van A, Van B, Val Cl eller Van C2 ble erholdt fra Mayo-klinikken.
Den minimale inhibitoriske konsentrasjonen (MIC) ble målt i en mikrofortynnings-dyrkningsfremgangsmåte under NCCLS-retningslinjer. Rutinemessig ble forbindelsene seriefortynnet i Mueller-Hinton-medium i 96-brønners mikrotiterplater. Overaattkultu-rer av bakteriestammene ble fortynnet basert på absorbansen ved 600 nm, slik at den endelige konsentrasjon i hver brønn var 5xl0<5>cfu/ml. Platene ble overført til en 35°C inkubator. Neste dag (eller etter 24 timer for enterokokkstammer), ble MIC bestemt ved visuell undersøkelse av platene. Stammer som rutinemessig ble analysert i den innle-dende analyse, omfattet meticillin-sensitiv Staphylococcus aurens (MSSA), meticillin-resistent Staphylococcus aureus, meticillin-sensitiv Staphyloccus epiclermiclis (MSSE), meticillin-resistent Staphylococcus epidermidis (MRS), vankomycinsensitiv Enterococcus faecium (VSE Fm), vankomycinsensitiv Enterococcus faecalis (VSE Fs), vankomycinresistent Enterococcus faecium også resistent overfor teikoplanin (VRE Fm Van A), vankomycinresistent Enterococcus faecium sensitiv overfor teikoplanin (VRE Fm Van B), vankomycinresistent Enterococcus faecalis, også resistent overfor teikoplanin (VRE Fs Van A), vankomycinresistent Enterococcus faecalis, sensitiv overfor teikoplanin
(VRE Fs Van B), Enterococcus gallinarium av Van A-genotype (VRE Gm Van A), Enterococcus gallinarium av Van C-l-genotype (VRE Gm Van C-l), Enterococcus casseliflavus av Van C-2-genotype (VRE Cs Van C-2), Enterococcus flavescens av Van C-2-genotype (VRE Fv Van C-2) og penicillinsensitiv Streptococcus pneumoniae (PSSP) og penicillinresistent Streptococcus pneumoniae (PSRP). Siden PSSP og PSRP ikke vokser godt i Mueller-Hinton-medium, ble MIC for disse stammene bestemt ved anvendelse av enten TSA-medium tilsatt defibrinert blod eller blodagarskåler. Forbindelser som hadde signifikant aktivitet overfor stammene som nevnes ovenfor, ble så analysert for MIC-verdi i et større utvalgt av kliniske isolator, innbefattet artene opplis-tet ovenfor, så vel som ikke artsbestemte, koagulasenegative Staphylococcus, både sen-sitive og resistente overfor meticillin (MS-CNS og MR-CNS). I tillegg, ble de analysert for MIC overfor gram-negative organismer som Escherichia coli og Pseudomonas ae-ruginosa.
2. Bestemmelse av drepningstid
Eksperimenter for å bestemme tiden som var nødvendig for dreping av bakteriene ble utført som beskrevet i Lorian, "Antibiotics in Laboratory Medicine", 4. utgave, Williams og Wilkins (1991). Disse eksperimentene ble normalt utført med både stafylokokk-og enterokokkstammer.
Kort beskrevet ble flere kolonier uttatt fra en agarskål og dyrket ved 35°C under konstant omrysting inntil en turbiditet på tilnærmet 1,5, tilsvarende IO<8>CFU/ml. Prøven ble så fortynnet til tilnærmet 6xl0<6>CFU/ml, og inkuberingen ved 35°C under konstant omrysting ble fortsatt. På forskjellige tidspunkter ble det gjort uttak, og fem ti gangers se-riefortynninger ble utført. Uthellingsskålfremgangsmåten ble anvendt for bestemmelse av antall kolonidannende enheter (CFU).
Generelt var forbindelsene ifølge oppfinnelsen aktive i de ovenfor beskrevne in vitro-analyser og viste et bredt aktivitetsspektrum.
B. In v/ vo- bestemmelse av antibakteriell aktivitet
1. Akutte toleransestudier hos mus
I disse undersøkelsene ble en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse tilført enten intravenøst eller subkutant, og musene ble observert i 5-15 minutter. Dersom ingen uønskede virkninger ble observert ble dosen økt i en andre musegruppe. Denne økning-en av dosen fortsatte inntil dødsfall opptrådte eller inntil dosen var maksimalisert. Gene- reit begynte doseringen ved 20 mg/kg og ble økt med 20 mg/kg hver gang inntil den maksimale tolererte dose (MTD) oppnås.
2. Biotilgjengelighetsundersøkelser i mus
Mus ble tilført en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, enten intravenøst eller subkutant, i en terapeutisk dose (generelt tilnærmet 50 mg/kg). Dyregrupper ble plassert i metabolske bur slik at urin og feces kunne oppsamles for analyse. Grupper av dyr (n = 3) ble avlivet på forskjellige tidspunkt (10 minutter, 1 time og 4 timer). Blod ble oppsamlet ved hjertepunksjon, og følgende organer ble uttatt: lunge, lever, hjerte, hjerne, nyre og milt. Vevene ble veid og behandlet for HPLC-analyse. HPLC-analyse av vevshomogenater og vevsvæsker ble anvendt for å bestemme konsentrasjonen av analyseforbindelse som forelå. Metabolske produkter oppstått ved endring av analyseforbindelsen ble også bestemt på dette tidspunkt.
3. Septikemimodell i mus
I denne modell ble en egnet, virulent bakteriestamme (vanligvis S. aureus, E. faecallis
eller E. faecium) tilført til mus (N = 5 til 10 mus pr. gruppe) intrapeirtonealt. Bakteriene ble blandet med mucin fra grisemage for å forsterke virulensen. Bakteriedosen (normalt 10<5->10<7>) var en dose som var tilstrekkelig til å indusere mortalitet hos alle musene over et tidsrom på 3 dager. En time etter tilførsel av bakteriene ble en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse tilført i en enkelt dose, enten intravenøst eller subkutant. Hver dose ble tilført til grupper på fra 5 til 10 mus, og dosene varierte typisk fra en maksimal dose på tilnærmet 20 mg/kg til en minimal dose på mindre enn 1 mg/kg. En positiv kontroll (normalt vankomycin for vankomycinsensitive stammer) ble tilført i hvert eks-periment. Dosen som ga overlevelse av tilnærmet 50% av dyrene ble beregnet ut fra resultatene.
4. Lårmodell for neutropeni
I denne modellen, ble den antibakterielle aktivitet av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse evaluert mot en egnet, virulent bakteriestamme (vanligvis S. aureus, E. faecalis eller E. faecium, sensitiv eller resistent overfor vankomycin). Musene ble først gjort neutropene ved tilførsel av cyklofosfamid i en dose på 200 mg/kg på dag 0 og dag 2. På dag 4 ble dyrene infisert i venstre forlår ved en intramuskulær injeksjon av en enkelt bakteriedose. Musene ble så tilført analyseforbindelsen 1 time etter bakteriene, og på forskjellige tidspunkter deretter (normalt etter 1, 2,5, 4 og 24 timer) ble musene avlivet (3 mus pr. tidspunkt), låret fjernet og homogenisert, og antall CFU (kolonidannende enheter) bestemt ved utstrykning. Blod ble også utstrøket for bestemmelse av CFU i blodet.
5. Farmakokinetiske undersøkelser
Hastigheten som en forbindelse ifølge oppfinnelsen fjernes fra blodet med kan bestemmes enten hos rotter eller mus. For rotter ble forsøksdyrene utstyrt med kanyler i halsvenen. Analyseforbindelsen ble tilført via injeksjon i halevenen, og på forskjellige tidspunkter (normalt etter 5, 15, 30, 60 minutter og etter 2,4, 6 og 24 timer) ble blod tappet fra kanylen. For mus, ble analyseforbindelsen også tilført via injeksjon i halevenen og på forskjellige tidspunkter. Blod ble normalt erholdt ved hjertepunksjon. Konsentrasjonen av gjenværende analyseforbindelse ble bestemt ved HPLC.
Generelt var forbindelsene ifølge oppfinnelsen aktive i in vivo-analysene ovenfor og viste bredt aktivitetsspektrum.
Eksempel 6
Bestemmelse av vevsakkumulering
A. Vevsakkumulering ved anvendelse av radioaktivt merket forbindelse
Denne fremgangsmåten anvendes for å undersøke vevsfordeling, utskilling og metabo-lisme av en radioaktivt merket analyseforbindelse, både hos hannrotter og hunnrotter, etter intravenøst infusjon av en dose på 10 mg/kg. Sprague-Dawley-hannrotter og - hunnrotter (n = 2 pr. kjønn pr. forbindelse) gis en dose av 3H-merket analyseforbindelse på 10 (400 uCi/kg) hhv. 12,5 mg/kg (100 uCi/kg), ved intravenøs infusjon (~1 minutter). Analyseforbindelsen er utformet i 5% hydroksypropyl-P-cyklodekstrin som en løs-ning med 2,5 mg/ml. Urin og feces oppsamles i buret over et tidsrom på 24 timer. 24 timer etter doseringen avlives dyrene, og vev fjernes. Serum, urin og vev analyseres for total radioaktivitet ved oksidasjon, fulgt av væskescintillasjonstelling. Urin og utvalgte vevsprøver ekstraheres og analyseres ved revers fase-HPLC med en gjennomstrøm-ningsdetektor for radioaktivitet for nærvær av eventuelle metabolitter.
B. Vevsakkumulering etter en enkelt dose
Denne fremgangsmåtet anvendes for å evaluere vevs fordelingen av en analyseforbindelse i rotter etter en enkelt tilførsel ved infusjon. Sprague-Dawley-hannrotter (n = 3 pr. doseringsgruppe) doseres med 50 mg/kg av en analyseforbindelse. To utforminger anvendes: 30% PEG 400 og 10% sulfobutyleter-P-cyklodekstrin. Urinprøver oppsamles i buret over 24 timer. Blodprøver oppsamles for kjemisk analyse av serum og bestemmelse av konsentrasjoner. Lever og nyrer tas ut for histologisk evaluering. En nyre og en del av leveren homogeniseres for konsentrasjonsanalyse ved anvendelse av revers fase-HPLC med UV-deteksjon. Medikamentkonsentrasjonen i urin og serumprøver bestemmes ved LC-MS-analyse.
C. Vevsfordeling etter flere doser
Denne fremgangsmåte anvendes for å evaluere mulig vevsakkumulering av en analyseforbindelse i rotter etter tilførsel av flere doser ved intravenøs infusjon. Sprague-Dawley-hannrotter og -hunnrotter (n = 4 pr. kjønn pr. doseringsgruppe) gis doser av en analyseforbindelse på 12,5,25 og 50 mg/kg pr. dag i 7 dager. Dyrene avlives på dag 1 (n = 3 pr. kjønn pr. doseringsgruppe) etter den sist tilførte dose. Et dyr pr. kjønn pr. doseringsgruppe beholdes som tilfriskningsdyr og avlives på dag 7 etter tilførsel av siste dose. Analyseforbindelsen er utformet i 5% hydroksypropyl-P-cyklodekstrin eller 1% sukrose/4,5% dekstrose. Urinprøver oppsamles i buret på dag 1 og dag 7 etter doseringen. Blodprøver oppsamles for kjemisk analyse av serum og bestemmelse av konsentrasjoner. Lever og nyrer tas ut for histologisk evaluering. En nyre og en del av leveren homogeniseres for konsentrasjonsanalyse ved anvendelse av revers fase-HPLC med UV-deteksjon. Medikamentkonsentrasjonen i urin og serumprøver bestemmes ved LC-MS-analyse.

Claims (14)

1. Glykopeptid,karakterisert vedformel II:
I hvori: R<19>er hydrogen; R<20>er -R<a>-Y-R<b->(Z)X, Rf, -C(0)Rf eller -C(0)-R<a>-Y-R<b->(Z)x; R<3>er -OH eller -NH-R<a->P(0)(OH)2; R<5>er hydrogen eller -CH2-NH-R<a->P(0)(OH)2; hver Ra er (Ci.6)alkylen; hver R<b>er en kovalent binding eller (Ci-io)alkylen, forutsatt at R<b>ikke er en kovalent binding når Z er hydrogen; hver Rf er uavhengig (Ci.l3)alkyl eller (Ci-6)-alkyl substituert med en 4-(4-klorfenyl)fenylgruppe; hver Y er uavhengig valgt fra gruppen bestående av oksygen, svovel, -NH- og -NHSO2S hver Z er uavhengig valgt fra hydrogen, 4-(4-klorfenyl)fenyl og 4-(4-klorbenzyloksy)fenyl; og x er 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; forutsatt at minst en av R3 og R<5>omfatter en fosfonogruppe. I.' Glykopeptid ifølge krav 1,karakterisert vedat R<3>er -OH.
3. Glykopeptid ifølge krav 1,karakterisert vedat R<5>er en gruppe av formelen -CH2-NH-CH2-P(0)(OH)2.
4. Glykopeptid ifølge krav 1,karakterisert vedat R<20>er -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHS02-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(0)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHS02-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; eller -CH2CH2CH2-NHS02-4-(4-Cl-Ph)-Ph.
5. Glykopeptid ifølge krav 1,karakterisert vedat R3 er-OH; R<5>er N-(fosfonometyl)aminometyl; R<19>er hydrogen, og R<20>er<->CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Glykopeptid ifølge krav 5,karakterisert vedat det er hydrokloridsaltet.
7. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av et glykopeptid ifølge hvilket som helst av kravene 1-6.
8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 7,karakterisertved at det omfatter et cyklodekstrin.
9. Preparat ifølge krav 8,karakterisert vedat cyklodekstrinet er hydroksypropyl-p-cyklodekstrin.
10. Preparat ifølge krav 9,karakterisert vedat det omfatter fra ca. 250 mg til ca. 1000 mg av glykopeptidet og fra ca. 250 mg til ca. 10 g hyd-roksypropyUP-cyklodekstrin.
11. Preparat ifølge krav 10,karakterisert vedat vektforholdet mellom hydroksypropyl-(3-cyklodekstrin og glykopeptidet er fra og med tilnærmet 1:1 til og med tilnærmet 10:1.
12. Anvendelse av et glykopeptid ifølge hvilket som helst av kravene 1 - 6 for fremstilling av et medikament.
13. Fremgangsmåte for fremstilling av et glykopeptid ifølge krav 1, hvori R<3>er -OH; og R<5>er N-(fosfonometyl)-aminometyl,karakterisert vedat den omfatter omsetning av et glykopeptid av formelen:
med formaldehyd og en forbindelse av formelen: H2N-CH2-P(0)(OH)2.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13,karakterisert vedat R<20>er<->CH2CH2-NH-(CH2)9CH3.
NO20025954A 2000-06-22 2002-12-11 Glykopeptidfosfonatderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytisk preparat samt anvendelse av glykopeptidet. NO330360B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21341000P 2000-06-22 2000-06-22
PCT/US2001/013998 WO2001098328A2 (en) 2000-06-22 2001-05-01 Glycopeptide phosphonate derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20025954L NO20025954L (no) 2002-12-11
NO20025954D0 NO20025954D0 (no) 2002-12-11
NO330360B1 true NO330360B1 (no) 2011-04-04

Family

ID=22795013

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025954A NO330360B1 (no) 2000-06-22 2002-12-11 Glykopeptidfosfonatderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytisk preparat samt anvendelse av glykopeptidet.
NO2011025C NO2011025I1 (no) 2000-06-22 2011-11-18 Telavancin, eller et farmasøytisk aksseptabelt salt derav, herunder inkludert telavancin hydroklorid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2011025C NO2011025I1 (no) 2000-06-22 2011-11-18 Telavancin, eller et farmasøytisk aksseptabelt salt derav, herunder inkludert telavancin hydroklorid

Country Status (36)

Country Link
US (10) US6635618B2 (no)
EP (1) EP1292612B1 (no)
JP (2) JP3900491B2 (no)
KR (1) KR100768488B1 (no)
CN (1) CN100469788C (no)
AR (1) AR035333A1 (no)
AT (1) ATE337334T1 (no)
AU (2) AU2001261107B2 (no)
BR (1) BRPI0111222B8 (no)
CA (2) CA2713965A1 (no)
CY (2) CY1105194T1 (no)
CZ (1) CZ303672B6 (no)
DE (2) DE60122516T2 (no)
DK (1) DK1292612T3 (no)
EA (1) EA005953B1 (no)
EG (1) EG26726A (no)
ES (1) ES2271012T3 (no)
HK (1) HK1052191B (no)
HR (1) HRP20020888B1 (no)
HU (2) HU229370B1 (no)
IL (1) IL152408A (no)
IS (1) IS2303B (no)
LU (1) LU91908I2 (no)
MX (1) MXPA02012745A (no)
MY (1) MY127081A (no)
NO (2) NO330360B1 (no)
NZ (1) NZ522279A (no)
PL (1) PL207101B1 (no)
PT (1) PT1292612E (no)
RS (1) RS50499B (no)
SI (1) SI1292612T1 (no)
SK (1) SK287470B6 (no)
TW (1) TWI305209B (no)
UA (1) UA75083C2 (no)
WO (1) WO2001098328A2 (no)
ZA (1) ZA200209419B (no)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1249081C (zh) * 1998-12-23 2006-04-05 施万制药 糖肽衍生物或含有它们的药物组合物
CA2726789A1 (en) 2000-02-05 2001-11-08 Theravance, Inc. Cyclodextrin containing glycopeptide antibiotic compositions
AU2001259298A1 (en) 2000-05-02 2001-11-12 Advanced Medicine, Inc. Polyacid glycopeptide derivatives
AU2001259303A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Advanced Medicine, Inc. Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
UA75083C2 (uk) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
US6872804B2 (en) 2000-06-22 2005-03-29 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
US6828299B2 (en) 2000-06-22 2004-12-07 Theravance, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
TWI312785B (en) 2001-08-24 2009-08-01 Theravance Inc Process for preparing vancomycin derivatives
TWI275594B (en) 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
TWI325323B (en) 2002-05-24 2010-06-01 Theravance Inc Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
WO2003106399A2 (en) 2002-06-17 2003-12-24 Theravance, Inc. PROCESS FOR PREPARING N-PROTECTED β-AMINO ALDEHYDE COMPOUNDS
WO2004110473A1 (en) * 2003-05-27 2004-12-23 Theravance, Inc. Use of a polyene macrolide antifungal agent in combination with a glycopeptide antibacterial agent
DE602004010915T2 (de) 2003-07-22 2008-12-11 Theravance, Inc., South San Francisco Verwendung eines antimykotischen echinocandin-mittels in kombination mit einem antibakteriellen glycopeptid-mittel
TWI342312B (en) * 2003-10-22 2011-05-21 Theravance Inc Hydrochloride salts of a glycopeptide phosphonate derivative
CA2637027A1 (en) * 2006-01-10 2007-07-19 Ruey J. Yu N-(phosphonoalkyl)-amino acids, derivatives thereof and compositions and methods of use
JP2008112847A (ja) * 2006-10-30 2008-05-15 Shin Etsu Chem Co Ltd 単結晶シリコン太陽電池の製造方法及び単結晶シリコン太陽電池
EP2097440A4 (en) 2006-12-22 2010-09-08 Targanta Therapeutics Inc ANTIBIOTICS BASED ON GLYCOPEPTIDES AND LIPOGLYCOPEPTIDES PHOSPHONES AND THEIR USES IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF BONE AND JOINT INFECTIONS
US20090069219A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched telavancin
ES2733353T3 (es) 2007-11-09 2019-11-28 Basf As Compuestos lípidos para uso en productos cosméticos, como suplemento alimenticio o como un medicamento
WO2009085562A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-09 Lead Therapeutics, Inc. Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
US20100105607A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Lead Therapeutics, Inc. Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
GB2465863A (en) * 2008-12-05 2010-06-09 Lead Therapeutics Inc Semi-synthetic heptapeptidic glycopeptides for the treatment of bacterial infections
US9682061B2 (en) 2009-04-28 2017-06-20 The Medicines Company Methods of treating bacterial infections using oritavancin
US8735436B2 (en) 2009-05-08 2014-05-27 Pronova Biopharma Norge As Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
WO2011005959A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Plus Chemicals Sa Process for the preparation of n-protected-decylaminoethanal
SG10201509127YA (en) 2010-11-05 2015-12-30 Pronova Biopharma Norge As Methods of treatment using lipid compounds
WO2013034675A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Sandoz Ag Process for the synthesis of telavancin and its pharmaceutically acceptable salts as well as n-protected derivatives thereof
WO2013034676A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Sandoz Ag Process for the synthesis of telavancin, its pharmaceutically acceptable salts as well as an n-protected imine-derivative of telavancin
JP5724937B2 (ja) * 2012-04-23 2015-05-27 ニプロ株式会社 腎臓集積性を示すペプチド、製剤
CN103897040B (zh) * 2012-12-27 2018-05-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途
CN105120842B (zh) 2013-02-28 2020-12-01 普罗诺瓦生物医药挪威公司 包含脂质化合物、甘油三酯和表面活性剂的组合物以及使用它们的方法
CN105085636B (zh) * 2014-05-19 2020-05-01 中国医学科学院药物研究所 一类万古霉素衍生物、其制备方法及其在抗菌方面的应用
BR112017017883A2 (pt) 2015-02-23 2018-07-17 Theravance Biopharma Antibiotics Ip Llc doses e métodos para administrar telavancina
EP3288550B1 (en) 2015-04-28 2024-06-05 Basf As Structurally enhanced fatty acids containing sulphur for their use in treating non-alcoholic steatohepatitis
CN106188243B (zh) * 2015-05-05 2020-06-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种奥利万星的制备方法
US20200171124A1 (en) 2016-04-15 2020-06-04 Lupin Limited Topical compositions for ophthalmic and otic use
MX2018013584A (es) * 2016-05-09 2019-04-01 Xellia Pharmaceuticals Aps Formulaciones de antibioticos glicopeptidicos estabilizados.
US20200368312A1 (en) * 2017-05-22 2020-11-26 Insmed Incorporated Glycopeptide derivative compounds and uses thereof
CN107629116B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107629115B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107987131B (zh) * 2017-11-16 2021-03-09 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的化合物、其制备方法和应用
IL308604A (en) 2017-12-06 2024-01-01 Basf As Fatty acid antecedents for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease
CN108409837B (zh) * 2018-03-06 2021-09-24 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用
US20220024980A1 (en) * 2018-11-21 2022-01-27 Insmed Incorporated Lipo-glycopeptide cleavable derivatives and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000004044A1 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 Princeton University Glycopeptide antibiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872A (en) * 1849-11-13 Means of changing the combination in bevolving tumbler-locks
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4698327A (en) 1985-04-25 1987-10-06 Eli Lilly And Company Novel glycopeptide derivatives
US4639433A (en) * 1985-08-14 1987-01-27 Eli Lilly And Company Glycopeptide derivatives
US4643987A (en) 1985-08-14 1987-02-17 Eli Lilly And Company Modified glycopeptides
US4885275A (en) * 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
IL96603A (en) 1989-12-13 1998-02-08 Lilly Co Eli Antibacterial glycopeptide derivativesProcess for their preparation and pharmaceutical preparations containing the same
US5750509A (en) 1991-07-29 1998-05-12 Gruppo Lepetit S.P.A. Amide derivatives of antibiotic A 40926
US5217493A (en) * 1992-03-11 1993-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibacterial coated medical implants
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
EP0674528A4 (en) 1992-12-02 1996-06-26 Insite Vision Inc DRUG DELIVERY SYSTEM BASED ON CYCLODEXTRIN AND A POLYMER.
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
MY128335A (en) * 1994-01-28 2007-01-31 Lilly Co Eli Glycopeptide antibiotic derivatives
US5840684A (en) * 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
US5614615A (en) 1995-03-21 1997-03-25 The Scripps Research Institute Sialyl Lewis X mimetics incorporating fucopeptides
US5919756A (en) 1996-06-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Amides
US5916873A (en) 1997-04-17 1999-06-29 Eli Lilly And Company Teicoplanin derivatives
EP1025852A4 (en) * 1997-10-03 2001-11-07 Fujisawa Pharmaceutical Co VANCOMYCIN ANTIBIOTIC HYDROCHLORIDES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US6323176B1 (en) * 1998-02-25 2001-11-27 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
CN1249081C (zh) 1998-12-23 2006-04-05 施万制药 糖肽衍生物或含有它们的药物组合物
DE19911097A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen cyclodextrinhaltigen Dosierungsformen
EP1173193A4 (en) 1999-04-02 2003-01-29 Univ Princeton DES-LEUCYL GLYCOPEPTIDE ANTIBIOTICS AND METHOD OF PREPARATION
JP2000302687A (ja) 1999-04-22 2000-10-31 Sagami Chem Res Center 抗菌性オリゴマー及び抗菌剤
CA2726789A1 (en) 2000-02-05 2001-11-08 Theravance, Inc. Cyclodextrin containing glycopeptide antibiotic compositions
AU2001259298A1 (en) 2000-05-02 2001-11-12 Advanced Medicine, Inc. Polyacid glycopeptide derivatives
JP4969013B2 (ja) 2000-06-21 2012-07-04 キュービスト ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 抗菌剤の経口吸収を改善するための組成物および方法
AU2001259303A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Advanced Medicine, Inc. Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
US6828299B2 (en) 2000-06-22 2004-12-07 Theravance, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
WO2001098326A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
UA75083C2 (uk) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
TWI275594B (en) * 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000004044A1 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 Princeton University Glycopeptide antibiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0301320A2 (hu) 2003-08-28
EA200300050A1 (ru) 2003-04-24
WO2001098328A3 (en) 2002-04-11
IL152408A (en) 2009-05-04
JP2007045842A (ja) 2007-02-22
US8859506B2 (en) 2014-10-14
US20120283195A1 (en) 2012-11-08
NZ522279A (en) 2004-07-30
JP3900491B2 (ja) 2007-04-04
RS50499B (sr) 2010-03-02
BRPI0111222B1 (pt) 2015-03-17
NO20025954L (no) 2002-12-11
HRP20020888B1 (en) 2007-12-31
CA2713965A1 (en) 2001-12-27
US20080312407A1 (en) 2008-12-18
US8101575B2 (en) 2012-01-24
ZA200209419B (en) 2004-02-19
ATE337334T1 (de) 2006-09-15
DE60122516T2 (de) 2007-01-04
IS2303B (is) 2007-10-15
CA2411590C (en) 2010-10-19
SK287470B6 (sk) 2010-10-07
US20050164916A1 (en) 2005-07-28
KR20030032970A (ko) 2003-04-26
EP1292612A2 (en) 2003-03-19
US20070049519A1 (en) 2007-03-01
US20040063916A1 (en) 2004-04-01
US20020022590A1 (en) 2002-02-21
HU229370B1 (hu) 2013-11-28
HUP0301320A3 (en) 2007-05-29
HRP20020888A2 (en) 2005-02-28
TWI305209B (en) 2009-01-11
CA2411590A1 (en) 2001-12-27
CY1105194T1 (el) 2010-03-03
EG26726A (en) 2014-06-18
CZ303672B6 (cs) 2013-02-20
US7208471B2 (en) 2007-04-24
US7008923B2 (en) 2006-03-07
HUS1400024I1 (hu) 2017-03-28
ES2271012T3 (es) 2007-04-16
CZ20023942A3 (cs) 2003-03-12
CN1437611A (zh) 2003-08-20
HK1052191B (zh) 2007-01-26
IL152408A0 (en) 2003-05-29
CY2012006I2 (el) 2016-06-22
PL207101B1 (pl) 2010-11-30
JP2004501161A (ja) 2004-01-15
US6635618B2 (en) 2003-10-21
US8541375B2 (en) 2013-09-24
DE60122516D1 (de) 2006-10-05
NO20025954D0 (no) 2002-12-11
WO2001098328A2 (en) 2001-12-27
LU91908I2 (fr) 2012-01-30
MXPA02012745A (es) 2004-04-05
PL359419A1 (en) 2004-08-23
US7700550B2 (en) 2010-04-20
EA005953B1 (ru) 2005-08-25
AR035333A1 (es) 2004-05-12
NO2011025I1 (no) 2011-11-18
YU96902A (sh) 2006-01-16
SK18522002A3 (sk) 2003-06-03
UA75083C2 (uk) 2006-03-15
IS6600A (is) 2002-10-29
BR0111222A (pt) 2003-04-01
CN100469788C (zh) 2009-03-18
PT1292612E (pt) 2006-12-29
KR100768488B1 (ko) 2007-10-18
US7351691B2 (en) 2008-04-01
US6887976B2 (en) 2005-05-03
US20140024604A1 (en) 2014-01-23
DE122011100062I1 (de) 2012-03-15
US20030207797A1 (en) 2003-11-06
DK1292612T3 (da) 2007-01-02
US20060063706A1 (en) 2006-03-23
HK1052191A1 (en) 2003-09-05
SI1292612T1 (sl) 2006-12-31
US20100160211A1 (en) 2010-06-24
AU6110701A (en) 2002-01-02
NO2011025I2 (no) 2011-11-18
US6872701B2 (en) 2005-03-29
AU2001261107B2 (en) 2006-07-20
MY127081A (en) 2006-11-30
CY2012006I1 (el) 2016-06-22
BRPI0111222B8 (pt) 2021-05-25
EP1292612B1 (en) 2006-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330360B1 (no) Glykopeptidfosfonatderivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, farmasøytisk preparat samt anvendelse av glykopeptidet.
US6858584B2 (en) Pharmaceutical compositions containing a glycopeptide antibiotic and a cyclodextrin
US7244705B2 (en) Polyacid glycopeptide derivatives
US7265086B2 (en) Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
US6828299B2 (en) Polyhydroxy glycopeptide derivatives
US20030008812A1 (en) Glycopeptide derivatives
US6872804B2 (en) Glycopeptide disulfide and thioester derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: VIBATIV; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/11/705/001-002 20110919; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/11/705/001-002 20110902

Spc suppl protection certif: 2011025

Filing date: 20111118

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: VIBATIV; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/11/705/001-002 20110919; FIRST REG. NO/DATE: EU , EU/1/11/705/001-002 20110902

Spc suppl protection certif: 2011025

Filing date: 20111118

Extension date: 20260501

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: THERAVANCE BIOPHARMA ANTIBIOTICS IP, US

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: CUMBERLAND PHARMACEUTICALS INC., US

SPCS Change of name or address of the owner of a supplementary protection certificate

Owner name: THERAVANCE INC, US

Spc suppl protection certif: 2011025

MK1K Patent expired