PL207101B1 - Pochodne fosfonianowe glikopeptydu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowanie tych związków oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Pochodne fosfonianowe glikopeptydu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowanie tych związków oraz sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL207101B1
PL207101B1 PL359419A PL35941901A PL207101B1 PL 207101 B1 PL207101 B1 PL 207101B1 PL 359419 A PL359419 A PL 359419A PL 35941901 A PL35941901 A PL 35941901A PL 207101 B1 PL207101 B1 PL 207101B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
substituted
group
glycopeptide
alkyl
ch2ch2
Prior art date
Application number
PL359419A
Other languages
English (en)
Other versions
PL359419A1 (pl
Inventor
Michael R. Leadbetter
Martin S. Linsell
Original Assignee
Theravance
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance filed Critical Theravance
Publication of PL359419A1 publication Critical patent/PL359419A1/pl
Publication of PL207101B1 publication Critical patent/PL207101B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne fosfonianowe antybiotyków glikopeptydowych. Przedmiotem wynalazku są również kompozycje farmaceutyczne zawierające takie pochodne fosfonianowe glikopeptydów, zastosowania takich pochodnych fosfonianowych glikopeptydów do wytwarzania leku, zwłaszcza, jako środków przeciwbakteryjnych, oraz sposób wytwarzania takich pochodnych fosfonnianowych glikopeptydów.
Tło wynalazku
Glikopeptydy (np. dalbaheptydy) są dobrze znaną klasą antybiotyków wytwarzanych przez różne mikroorganizmy (patrz Glycopeptide Antibiotics, red. R. Nagarajan, Marcel Dekker, Inc. New York (1994)). Te złożone wielopierścieniowe związki peptydowe są bardzo skutecznymi środkami przeciwbakteryjnymi wobec większości bakterii Gram-dodatnich. Chociaż są to silne środki przeciwbakteryjne, antybiotyki glikopeptydowe nie są stosowane w leczeniu chorób bakteryjnych tak często jak inne klasy antybiotyków, takie jak półsyntetyczne penicyliny, cefalosporyny i linkomycyny, wskutek obaw związanych z toksycznością.
Jednakże w ostatnich latach rozwinęła się oporność bakterii na wiele pospolicie stosowanych antybiotyków (patrz J. E. Geraci i in., Mayo Clin. Proc. 1983, 58, 88-91; i M. Foldes, J. Antimicrob. Chemother. 1983, 11, 21-26). Ponieważ antybiotyki glikopeptydowe są często skuteczne wobec takich opornych szczepów bakterii, glikopeptydy, takie jak wankomycyna, stały się lekami ostatniej szansy do leczenia infekcji spowodowanych przez te organizmy. Jednakże ostatnio pojawiła się u różnych mikroorganizmów oporność na wankomycynę, tak jak u opornych na wankomycynę paciorkowców jelitowych (VRE), co wywołało obawy o zdolność skutecznego leczenia infekcji bakteryjnych w przyszłości (patrz Hospital Infection Control Practices Advisory Committee, Infection Control Hospital Epidemiology, 1995, 17, 364-369; A. P. Johnson i in., Clinical Microbiology Rev., 1990, 3, 280-291; G. M. Eliopoulos, European J. Clinical Microbiol., Infection Disease, 1993, 12, 409-412; i P. Courvalin, Antimicrob. Agents Chemother, 1990, 34, 2291-2296).
Wiele pochodnych wankomycyny i innych glikopeptydów jest znanych w dziedzinie. Np., patrz amerykańskie opisy patentowe nr US 4639433; US 4643987; US 4497802; US 4698327; US 5591714; US 5840684; i US 5843889. Inne pochodne ujawniono w europejskim opisie patentowym nr EP 0802199; europejskim opisie patentowym nr EP 0801075; europejskim opisie patentowym nr EP 0667353; międzynarodowych publikacjach WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; i w J. Amer. Chem. Soc, 1996, 118, 13107-13108; J. Amer. Chem. Soc, 1997, 119, 12041-12047; i J. Amer. Chem. Soc, 1994, 116, 4573-4590.
Pomimo powyżej wspomnianych publikacji, istnieje obecnie potrzeba znalezienia nowych pochodnych glikopeptydów mających skuteczne działanie przeciwbakteryjne i lepszy profil bezpieczeństwa dla ssaków. W szczególności istnieje zapotrzebowanie na pochodne glikopeptydów, które są skuteczne wobec wielu patogennych mikroorganizmów, w tym opornych na wankomycynę mikroorganizmów, i które charakteryzują się zmniejszoną akumulacją w tkankach i/lub nefrotoksycznością.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne fosfonianowe glikopeptydów wykazujące wysoką aktywność przeciw-bakteryjną i lepszy profil bezpieczeństwa dla ssaków. Dokładniej, pochodne fosfonianowe glikopeptydów według wynalazku nieoczekiwanie charakteryzują się zmniejszoną akumulacją w tkankach i/lub nefrotoksycznością przy podawaniu ssakowi.
Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku są pochodne fosfonianowe glikopeptydu o wzorze II:
PL 207 101 B1
w którym:
R19 oznacza atom wodoru;
R20 oznacza -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf , -C(O)Rf lub -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x;
R3 oznacza -OH lub -CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2;
R5 oznacza wodór lub -CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2; ab przy czym każde Ra oznacza (C1-6)alkilen; każdy Rb oznacza wiązanie kowalencyjne lub (C1-10)-alkilen, pod warunkiem, że gdy Z oznacza wodór to Rb oznacza wiązanie inne niż kowalencyjne; każdy Rf oznacza niezależnie (C1-13)alkil lub (C1-6)alkil podstawiony grupą 4-(4-chlorofenylo)fenylową;
każdy Y jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z tlenu, siarki, -NH- i -NHSO2-; każdy Z jest niezależnie wybrany spośród wodoru, 4-(4-chlorofenylo)fenylu i 4-(4-chlorobenzyloksy)fenylo; i x oznacza 1;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól;
pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R3 i R5 zawiera grupę fosfonową.
Korzystnie we wzorze II glikopeptydu podstawnik R3 oznacza -OH, a podstawnik R5 oznacza grupę o wzorze -CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2.
Korzystnie podstawnik R20 oznacza -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; lub -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph.
Według korzystnej odmiany, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze II, w którym podstawnik R3 oznacza -OH; R5 oznacza n-(fosfonometylo)-aminometyl; R19 oznacza atom wodoru, i R20 oznacza -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a korzystnie stanowi sól chlorowodorkową.
PL 207 101 B1
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i leczniczo skuteczną ilość związku według wynalazku. W jednej z korzystnych odmian, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik stanowi wodny roztwór, cyklodekstryny. Korzystnie, cyklodekstryną jest hydroksypropylo-e-cyklodekstryna lub eter sulfobutylowy β-cyklodekstryny. Korzystniej, cyklodekstryną jest hydroksypropylo-e-cyklodekstryna.
Korzystnie kompozycja zawiera od około 250 mg do około 1000 mg glikopeptydu i od około 250 mg do około 10 g hydrok-sypropylo-e-cyklodekstryny, a stosunek wagowy hydroksypropylo-e-cyklodekstryny do glikopeptydu wynosi od około 1:1 do około 10:1 włącznie.
Związki według wynalazku są wysoce skutecznymi środkami przeciwbakteryjnymi. Odpowiednio, przedmiotem wynalazku jest również związek według wynalazku jak opisano niniejszym do zastosowania w terapii medycznej, jak też zastosowanie związku według wynalazku w wytwarzaniu preparatu lub leku do leczenia choroby bakteryjnej u ssaka.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania pochodnych fosfonianowych glikopeptydu zdefiniowanych powyżej, gdzie we wzorze II R3 oznacza -OH; a R5 oznacza N-(fosfonometylo)amino-metyl, polegającego na tym, że poddaje się reakcji glikopeptyd o wzorze:
z formaldehydem i związkiem o wzorze: H2N-CH2-P(O)(OH)2, przy czym korzystnie R20 oznacza
-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3.
Poniżej pokazano w tablicy I związki według wynalazku o wzorze II.
T a b l i c a I: związki wedł ug wynalazku o wzorze II
Związek R3 R5 R20
1 2 3 4
1 fosfonometyloamino H CH3(CH2)9NHCH2CH2-
2 fosfonometyloamino H CH3(CH2)9OCH2CH2-
3 fosfonometyloamino H CH3(CH2)9SCH2CH2-
4 fosfonometyloamino H CH3(CH2)12-
PL 207 101 B1 cd. tablicy I
1 2 3 4
5 fosfonometyloamino H 4-(4-chlorofenylo)benzyl
6 fosfonometyloamino H 2-(4-(4-chlorofenylo)benzyloamino)- etyl
7 fosfonometyloamino H 4-(4'-chlorobifenylo)butyl
8 fosfonometyloamino H 5-(4'-chlorobifenvlo)pentyl
9 3-fosfonopropyloamino H CH3(CH2)gSCH2CH2-
10 2-hydroksy-2-fosfonoetyloamino H 4-(4-chlorofenylo)benzyl
11 OH (fosfonometylo)- aminometyl CH3(CH2)gNHCH2CH2-
12 OH (fosfonometylo)- aminometyl CH3(CH2)gSCH2CH2-
13 OH (fosfonometylo)- aminometyl CH3(CH2)gOCH2CH2-
14 OH (fosfonometylo)- aminometyl CH3(CH2)12-
15 OH (fosfonometylo)- aminometyl 4-(4-chlorofenylo)benzyl
16 OH (fosfonometylo)- aminometyl 2-(4-(4-chlorofenylo)benzyloamino)- etyl
17 OH (fosfonometylo)- aminometyl 4-(4'-chlorobifenylo)butyl
18 OH (fosfonometylo)- aminometyl 5-(4'-chlorobifenylo)pentyl
19 OH (fosfonometylo)- aminometyl 3-[4-(4-chlorobenzyloksy)- benzylotio]propyl
20 OH N-(2-hydroksy-2- fosfonoetylo)-aminometyl CH3(CH2)gSCH2CH2-
21 OH N-(karboksymetylo)-N-2- -fosfonometylo)- aminometyl CH3(CH2)9SCH2CH2-
22 OH N,N- bis(fosfonometylo)amino metyl CH3(CH2)gNHCH2CH2-
23 OH 3-fosfonopropylo- aminometyl CH3(CH2)gSCH2CH2-
24 OH 3-fosfonopropylo- aminometyl 4-(4-chlorofenylo)benzyl
25 fosfonometyloamino -CH2-N-(N-CH3-D- glukamina CH3(CH2)gNHCH2CH2-
26 OH (fosfonometylo)- aminometyl -(CH 2)3NH-SO2-4-(4-chlorofenylo)fenyl
Związki według wynalazku należą do szerszej klasy glikopeptydów, których reprezentatywnym związkiem jest glikopeptyd o wzorze I:
PL 207 101 B1
w którym:
R1 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego aleknylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloaleknylu, arylu, heteroarylu, heterocyklu i -Ra-Y-Rb-(Z)x; lub R1 oznacza grupę sacharydową ewentualnie podstawioną -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf lub -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x
R2 oznacza atom wodoru lub grupę sacharydową ewentualnie podstawioną -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, lub -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x;
R3 oznacza -ORc, -NRcRc, -O-Ra-Y-Rb-(Z)x, NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRcRe, lub -O-Re; lub R3 oznacza związany przez atom azotu, związany przez atom tlenu, lub związany przez atom siarki podstawnik, który zawiera jedna lub większą liczbę grup fosfonowych;
R4 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego aleknylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rd i grupy sacharydowej ewentualnie podstawionej -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, lub -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, lub R4 i R5 mogą być połączone, wraz z atomami, z którymi są związane, tworząc pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x;
R5 jest wybranym z grupy składającej się z atomu wodoru, halogenu, -CH(Rc)-NRcRc, CH(Rc)-NRcRe, CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -CH(Rc)-RX, -CH(Rc)-NRc-Ra-C(=O)-Rx i podstawnika zawierającego jedną lub większą liczbę grup fosfonowych;
R6 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O) Rd i grupy sacharydowej ewentualnie podstawionej -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, lub -C (O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, lub R5 i R6 mogą być połączone, wraz z atomami, z którymi są związane, tworząc pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x;
R7 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, -Ra-Y-Rb-(Z)x i -C(O)Rd;
R8 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroarylu i heterocyklu;
R9 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroarylu i heterocyklu;
R10 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroarylu i heterocyklu; lub R8 i R10 łączą się z wytworzeniem -Ar1-O-Ar2-, gdzie Ar1 i Ar2 oznaczają niezależ nie arylen lub heteroarylen;
PL 207 101 B1
R11 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroarylu i heterocyklu, lub R10 i R11 łączą się, wraz z atomami węgla i azotu, z którymi są związane, tworząc pierścień heterocykliczny;
R12 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklu, -C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -C(NH)NRcRc, -Ra-Y-Rb-(Z)x i -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x, lub R11 i R12 łączą się, wraz z atomem azotu z którymi są zwią zane, tworz ą c pierś cień heterocykliczny;
R13 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru lub -OR14;
R14 jest wybrany spośród atomu wodoru, -C(O)Rd i grupy sacharydowej;
każdą Ra wybiera się niezależnie z grupy składającej się z alkilenu, podstawionego alkilenu, alkenylenu, podstawionego alkenylenu, alkinylenu i podstawionego alkinylenu; każdą Rb wybiera się niezależnie z grupy składającej się z wiązania kowalencyjnego, alkilenu, podstawionego alkilenu, alkenylenu, podstawionego alkenylenu, alkinylenu i podstawionego alkinylenu, pod warunkiem, że Rb nie jest wiązaniem kowalencyjnym, gdy Z oznacza atom wodoru;
każdą Rc wybiera się niezależnie z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklu i -C(O)Rd;
każdą Rd wybiera się niezależnie z grupy składającej się z alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroarylu i heterocyklu;
Re oznacza grupę sacharydową;
każda Rf oznacza niezależnie alkil, podstawiony alkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, alkinyl, podstawiony alkinyl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloalkenyl, podstawiony cykloalkenyl, aryl, heteroaryl, lub heterocykl;
Rx oznacza związany przez N aminosacharyd lub związany przez N heterocykl;
X1, X2 i X3 są niezależnie wybrane spośród atomu wodoru lub chloru;
każdy Y jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z atom tlenu, atom siarki, -S-S-, -NRc-,
-S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O, -OP(O)(ORc)NRc-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=O)- i -NRcSO2NRc-;
każdą Z wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru, arylu, cykloalkilu, cykloalkenylu, heteroarylu i heterocyklu;
n wynosi 0, 1 lub 2; i x wynosi 1 lub 2;
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, stereoizomer lub prolek;
pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R3 i R5 oznacza podstawnik zawierający jedną lub większą liczbę grup fosfonowych.
Korzystnym związkiem tej klasy jest związek o wzorze I, w którym: R1 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroaryl, heterocyklu i -Ra-Y-Rb-(Z)x; lub R1 oznacza grupę sacharydową ewentualnie podstawioną -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf, lub -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; R2 oznacza atom wodoru lub grupę sacharydową ewentualnie podstawioną -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rf lub -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; R3 oznacza -ORc, -NRcRc, O-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -NRcRe, lub -O-Re; lub R3 oznacza związany przez atom azotu, związany przez atom tlenu, lub związany przez atom siarki podstawnik, który zawiera jedną lub większą liczbę grup fosfonowych; R4 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rd i grupy sacharydowej ewentualnie podstawioną -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf lub -C(O) -Ra-Y-Rb-(Z)x; R5 jest wybrany z grupy składającej się z atom wodoru, halogen, -CH(Rc)-NRcRc, -CH(Rc)-NRcRe, -CH(Rc)-NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, -CH(Rc)- Rx, -CH(Rc)-NRc-Ra-C(=O)-Rx, i podstawnik, który obejmuje jedną lub większą liczbę grup fosfonowych; R6 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, -Ra-Y-Rb-(Z)x, -C(O)Rd i grupy sacharydowej ewentualnie podstawioną -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x, lub R5 i R6 mogą być połączone, wraz z atomami, z którymi są związane, tworząc pierścień heterocykliczny
PL 207 101 B1 ewentualnie podstawiony -NRc-Ra-Y-Rb-(Z)x; R7 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, -Ra-Y-Rb-(Z)x, i -C(O) Rd; R8 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroarylu i heterocyklu; R9 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroarylu i heterocyklu; R10 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroarylu i heterocyklu; lub R8 i R10 łączą się z wytworzeniem -Ar1-O-Ar2-, gdzie Ar1 i Ar2 oznaczają niezależnie arylen lub heteroarylen; R11 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroarylu i heterocyklu, lub R10 i R11 łączą, się, wraz z atomami węgla i azotu, z którymi są związane, tworząc pierścień heterocykliczny; R12 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklu, -C(O)Rd, -C(NH)Rd, -C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -C(NH)NRcRc i -Ra-Y-Rb-(Z)x, lub R11 i R12 łączą się, wraz z atomem azotu, z którym są związane, tworzą c pierścień heterocykliczny; R13 jest wybrany z grupy 14 14 d składającej się z atomu wodoru lub -OR14; R14 jest wybrany spośród atomu wodoru, -C(O)Rd i grupy sacharydowej; każdy Ra jest wybrany niezależnie z grupy składającej się z alkilenu, podstawionego alkilenu, alkenylenu, podstawionego alkenylenu, alkinylenu i podstawionego alkinylenu; każdy Rb jest wybrany niezależnie z grupy składającej się z wiązania kowalencyjnego, alkilenu, podstawionego alkilenu, alkenylenu, podstawionego alkenylenu, alkinylenu i podstawionego alkinylenu, po warunkiem, że Rb nie jest wiązaniem kowalencyjnym, gdy Z oznacza atom wodoru; każdy Rc jest wybrany niezależnie z grupy składają cej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, heterocyklu i -C(O)Rd; każdy Rd jest wybrany niezależnie z grupy składają cej się z alkilu, podstawionego alkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, arylu, heteroarylu i heterocyklu; Re oznacza grupę sacharydową; każdy Rf, oznacza niezależnie alkilu, podstawiony alkilu, alkenylu, podstawiony alkenylu, alkinylu, podstawiony alkinylu, cykloalkilu, podstawiony cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawiony cykloalkenylu, arylu, heteroarylu, lub heterocyklu; Rx oznacza związany przez N aminosacharyd lub związany przez N heterocykl; X1, X2 i X3 wybiera się niezależnie spośród atomu wodoru lub chloru; każdy Y jest wybrany niezależnie z grupy składającej się z atomu tlenu, atomu siarki, -S-S-, -NRc-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)N Rc-, -C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O-, -OP(O)(ORc)NRc-, -OC(O)O-, -NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc-, -C(=O)- i -NRcSO2NRc-; każdy Z jest wybrany niezależnie spośród atomu wodoru, arylu, cykloalkilu, cykloalkenylu, heteroarylu i heterocyklu; n wynosi 0, 1 lub 2; i x wynosi 1 lub 2; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, stereoizomer, lub prolek; pod warunkiem, że co najmniej jedna z R3 i R5 oznacza podstawnik obejmujący jeden lub większą liczbę grup fosfonowych.
Korzystnie, R1 oznacza grupę sacharydową ewentualnie podstawioną -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf lub -C(O) -Ra-Y-Rb-(Z). Korzystniej R1 oznacza grupę sacharydową podstawioną na sacharydowym atomie azotu -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)10CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3CH=CH(CH2)4CH3 (trans); -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph;
-CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3,4-di-Cl-PhCH2O-)-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(Ph-CEC-)-Ph; -CH2CH2-CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; lub -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(naft-2-ylo)-Ph. Korzystnie R1 oznacza również grupę sacharydową
PL 207 101 B1 podstawioną na sacharydowym atomie azotu grupą 4-(4-chloro-fenylo)benzylową lub grupą 4-(4-chlorobenzyloksy)benzylową.
W korzystnej odmianie, R1 oznacza grupę sacharydową o wzorze:
w którym R15 oznacza -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf, -C(O)Rf lub -C(O) -Ra-Y-Rb-(Z)x; i R16 oznacza atom wodoru lub metyl.
Korzystnie, R15 oznacza azotu -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)10CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)3CH=CH(CH2)4CH3 (trans); -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-S(O)-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-[4-(CH3)2CHCH2-]-Ph; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-CF3-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S(O)-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-[3,4-di-Cl-PhCH2O-)-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; -CH2CH2CH2-NHSO2-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CHrNHSO2-CH2-4-(Ph-C5C-)-Ph; -CH2CH2-CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; lub -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(naft-2-ylo)-Ph. Korzystnie R15 może również oznaczać grupę 4-(4-chlorofenylo)benzylową lub grupę 4-(4-chlorobenzylo-ksy)benzylową.
Korzystnie, R2 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, R3 oznacza -ORc; -NRcRc; lub związany przez atom azotu, związany przez atom tlenu, lub związany przez atom siarki podstawnik zawierający jedną lub dwie grupy fosfonowe, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Gdy R3 oznacza podstawnik zawierający grupę fosfonową, R3 oznacza korzystnie związany przez atom azotu podstawnik zawierający jedną grupę fosfonową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. Korzystnie, R3 oznacza grupę o wzorze -O-Ra-P(O)(OH)2, -S-Ra-P(O)(OH)2, lub -NRc-Ra-P(O)(OH)2. Korzystniej, R3 oznacza grupę o wzorze -NH-Ra-P(O)(OH)2, gdzie Ra jest taki, jak zdefiniowano w wynalazku. W tym wzorze, Ra oznacza korzystnie grupę alkilenową. Szczególnie korzystne podstawniki R3 obejmują grupę fosfonometyloaminową, 3-fosfonopropyloaminową i 2-hydroksy-2-fosfonoetyloaminową, i tym podobne.
Korzystnie, gdy R3 nie jest podstawnikiem zawierającym grupę fosfonową, R3 oznacza -OH; -NH-(CH2)3-N(CH3)2; N-(D-glukozaminę); -NHCH(CO2CH3)CH2CO2CH3; -NH(CH2)3-(morfolin-4yl); -NH(CH2)3-NH-(CH2)2CH3; -NH(CH2-piperydyn-1-yl; -NH-(CH2)4NHC(N)NH2; -NH(CH2)2-N+(CH3)3; -NHCH(COOH)-(CH2)3NHC(N)NH2; -NH-[CH2CH2CH2-NH-]3-H; -N[(CH2)3N(CH3)2]2; -NH(CH2)3-imidazol-1-il; -NHCH2-4-pirydyl; -NH-(CH2)3CH3; -NH(CH2)2OH; -NH(CH2)5OH; -NH(CH2)2OCH3; -NHCH2-tetrahydro-furan-2-yl; -N[(CH2)2OH]2; -NH(CH2)2N[(CH2)2OH]2; -NHCH2COOH; -NHCH(COOH)CH2OH; -NH(CH2)2COOH; N-(glukaminę); -NH(CH2)2COOH; -NH(CH2)3SO3H; -NHCH(COOH)(CH2)2NH2; -NHCH(COOH)-(CH2)3NH2; -NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-N+(CH3)3; -NHCH(COOH)-CH2CO2(CH2)2C(O)-N(CH3)2; -NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)3-morfolin-4-yl; -NHCH(COOH)CH2CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3; -NHCH(CH2COOH)-CO2(CH2)3-N+(CH3)3; -NHCH(CH2COOH)C02(CH2)2C(O)N(CH3)2; lub -NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)3-morfolin-4-yl.
-NHCH(CH2COOH)CO2(CH2)2OC(O)C(CH3)3; -NHCH(COOH)CH2CO2CH3; -NHCH(CH2COOH)-CO2(CH2)2N(CH3)2; -NHCH(COOH)CH2CO2CH2C(O)-N(CH3)2; -NHCH(CH2COOH)CO2CH2C(O)N(CH3)2; -NHCH(CH2COOH)-CO2CH3; -NH(CH2)3N(CH3)2; -NHCH2CH2CO2CH3; -NHCH[CH2CO2-CH2C(O)N-(CH3)2]CO2CH2-C(O)-N(CH3)2; -NHCH2CO2CH3; -N-(metylo-3-amino-3-dezoksyaminopiranozyd); -N-(metylo-3-amino-2,3,6-tridezoksyheksopiranozyd); -N-(2-amino-2-dezoksy-6-(diwodorofosforano)glukopiranoza; -N-(kwas 2-amino-2-dezoksyglukonowy); -NH(CH2)4COOH; -N-(N-CH3-D-glukaminę); -NH(CH2)6COOH;
PL 207 101 B1
-O(D-glukozę); -NH(CH2)3OC(O)CH(NH2)CH3; -NH(CH2)4CH(C(O)-2-HOOC-pirolidyn-1-ylo)NHCH(COOH)-CH2CH2Ph (izomer S,S); -NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -NH(CH2)C(O)CH2C(O)N(CH3)2;
Korzystnie, R4, R6 i R7 są, każdy niezależnie, wybrane spośród atomu wodoru lub -C(O)Rd. Korzystniej, każdy R4, R6 i R7 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, R5 oznacza atom wodoru, -CH2-NHRc, -CH2-NRcRe, -CH2-NH -Ra-Y-Rb-(Z)x, lub podstawnik zawierający jedną lub dwie grupy fosfonowe. Gdy R5 oznacza podstawnik zawierający grupę fosfonową, R5 oznacza korzystnie grupę o wzorze -CH(R21)-N(Rc)-Ra-P(O)(OH)2, w której R21 oznacza atom wodoru lub Rd, korzystnie atom wodoru, i Ra, Rc, i Rd są takie, jak zdefiniowano w wynalazku. Korzystniej, gdy R5 oznacza podstawnik zawierający grupę fosfonową, R5 oznacza korzystnie grupę o wzorze -CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2, gdzie Ra jest taka, jak zdefiniowano w wynalazku. W tym wzorze, Ra oznacza korzystnie grupę alkilenową; korzystniej, grupę alkilenową zawierającą od 2 do około 6 atomów węgla.
Szczególnie korzystne podstawniki R5 obejmują N-(fosfonometylo)-aminometyl; N-(2-hydroksy-2-fosfonoetylo)aminometyl; N-karboksymetylo-N-(2-fosfonoetylo)aminometyl; N,N-bis(fosfonometylo)-aminometyl; i N-(3-fosfonopropylo)aminometyl; i tym podobne.
Korzystnie, gdy R5 nie oznacza podstawnika zawierającego grupę fosfonową, R5 oznacza atom wodoru, -CH2-NHRc, -CH2-NRcRe lub -CH2-NH -Ra-Y-Rb-(Z)x. R5 może również korzystnie oznaczać atom wodoru; -CH2-N-(N-CH3-D-glukaminę); -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHC(O)-(CH2)3COOH; -CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-COOH; -CH2-NH-(CH2)5COOH; -CH2-(morfolin-4-yl); -CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH; -CH2-NH-CH2CH(OH)-CH2OH; -CH2-N[CH2CH2OH]2; -CH2-NH-(CH2)3-N(CH3)2; -CH2-N[(CH2)3-N(CH3)2]2; CH2-NH-(CH2)3-(imidazol-1-yl); -CH2-NH-(CH2)3-(morfolin-4-yl); -CH2-NH-(CH2)4-NHC(NH)NH2; -CH2-N-(kwas 2-amino-2-dezoksyglukonowy); -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11-CH3; -CH2-NH-CH(COOH)CH2COOH; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)8CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NHSO2-(CH2)11CH3; -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-O-CH2CH2OH; -CH2-NH-CH2CH2C(O)-N-(D-glukozaminę); -CH2-NH-(6-okso-[1,3]oksazynan-3-yl); -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8-CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)11CH3; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)6Ph; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)8Ph; -CH2-NH-CH2CH2-S-(CH2)10Ph; -CH2-NH-CH2CH2-S-CH2-(4-(4-CF3-Ph)Ph); -CH2-NH-CH2CH2-NH-(CH2)11CH3; lub -CH2-NH-(CH2)5-COOH.
Korzystnie, R8 oznacza -CH2C(O)NH2, -CH2COOH, benzyl, 4-hydroksyfenyl lub 3-chloro-4-hydroksyfenyl.
Korzystnie, R9 oznacza atom wodoru lub alkil.
Korzystnie, R10 oznacza alkil lub podstawiony alkil. Korzystniej, R10 oznacza boczny łańcuch naturalnie występującego aminokwasu, taki jak izobutyl.
Korzystnie, R11 oznacza atom wodoru lub alkil.
Korzystnie, R12 oznacza atom wodoru, alkil, podstawiony alkil lub -C(O)Rd. R12 może również korzystnie oznaczać atom wodoru; -CH2COOH; -CH2-[CH(OH)]5CH2OH; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH2CH2NH2; -CH2C(O)OCH2CH3; -CH2-(2-pirydyl); -CH2-[CH-(OH)]4COOH; -CH2-(3-karboksyfenyl); (R)-C(O)CH(NH2)(CH2)4NH2; -C(O)Ph; -C(O)CH2NHC(O)CH3; E-CH2CH2-S-(CH2)3CH=CH(CH2)4CH3; lub -C(O)CH3.
Korzystnie, każda X1 i X2 oznacza atom chloru.
Korzystnie, X3 oznacza atom wodoru.
Korzystnie, każdy Y jest wybrany niezależnie z grupy składającej się z atomu tlenu, atomu siarki, -S-S-, -NRc-, -S(O)-, -SO2-, -NRcC(O)-, -OSO2-, -OC(O)-, -NRcSO2-, -C(O)NRc-, -C(O)O-, -SO2NRc-, -SO2O-, -P(O)(ORc)O-, P(O)(ORc)NRc-, -OP(O)(ORc)O-, -OP(O)(ORc)NRc-, -OC(O)O-, NRcC(O)O-, -NRcC(O)NRc-, -OC(O)NRc- i -N RcSO2NRc-.
Korzystnie, n wynosi 0 lub 1, a korzystniej n wynosi 1.
Sposób wytwarzania glikopeptydowych związków należących do omówionej klasy, gdy glikopeptyd jest podstawiony na końcu C podstawnikiem zawierającym jedną lub większą liczbę grup fosfonowych, obejmuje sprzęganie odpowiedniego początkowego glikopeptydu, w którym koniec C jest grupą karboksylową, z odpowiednim związkiem zawierającym grupę fosfonową.
Sposób wytwarzania glikopeptydowych związków należących do omówionej klasy, gdy glikopeptyd jest podstawiony na końcu R podstawnikiem zawierającym jedną lub większą liczbę grup fosfonowych, obejmuje sprzęganie odpowiadającego glikopeptydu wyjściowego, w którym koniec R nie jest podstawiony odpowiednim związkiem zawierającym grupę fosfonową. Gdy wyjściowy glikopeptyd jest podstawiony na końcu aminowym wankozaminy, taki sposób może następnie ewentualnie obejmować
PL 207 101 B1 dodatkowo wytwarzanie wyjściowego glikopeptydu przez redukcyjne alkilowanie odpowiadającego glikopeptydu, w którym koniec aminowy wankozaminy jest odpowiadającą aminą.
Sposób wytwarzania glikopeptydowych związków należących do omówionej klasy, gdy glikopeptyd jest podstawiony na końcu C, obejmuje derywatyzację odpowiadającego wyjściowego glikopeptydu, w którym koniec C jest grupą karboksylową, a w przypadku, gdy glikopeptyd jest podstawiony na koń cu R, obejmuje derywatyzację odpowiadającego wyjściowego glikopeptydu, w którym koniec R jest niepodstawiony (to jest podstawiony atomem wodoru).
Inną korzystną grupą związków są pochodne fosfonowe antybiotyku glikopeptydowego A82846B (również znanego, jako chloroorientycyna A lub LY264826). Patrz np. R. Nagarajan i in., J. Org. Chem., 1988, 54, 983-986; i N. Tsuji i in., J. Antibiot., 1988, 41, 819-822. Struktura tego glikopeptydu jest podobna do wankomycyny, poza tym, że A82846B zawiera dodatkowy aminocukier (to jest 4-epi-wankozaminę przyłączoną w pozycji R2 we wzorze I) i ponadto zawiera 4-epiwankozaminę, zamiast wankozaminy w ugrupowaniu disacharydowym przyłączonym w pozycji R1 we wzorze I. Np., korzystną grupą związków są N-alkilowane pochodne A82846B, które są podstawione na końcu C lub R podstawnikiem, który obejmuje jedną lub większą liczbę (np. 1, 2, 3, 4 lub 5) grup fosfonowych (-PO3H2); lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Korzystna grupa związków według wynalazku, które są pochodnymi A82846B, jest podstawiona na końcu C lub R podstawnikiem, który zawiera jedną lub większą liczbę (np. 1, 2, 3, 4, lub 5) grup fosfonowych (-PO3H2). Inna korzystna grupa związków według wynalazku, które są pochodnymi A82846B, jest podstawiona na końcu C i R podstawnikami, z których każdy zwiera jedną lub większą liczbę (np. 1, 2, 3, 4, lub 5) grup fosfonowych (-PO3H2). Inną korzystną grupą związków są pochodne fosfonowe A82846B mające grupę 4-(4-chlorofenylo)benzylową lub 4-(4-chlorobenzyloksy)benzylową przyłączoną do grupy aminowej 4-epiwankozaminy ugrupowania disacharydowego. Związki, które są pochodnymi fosfonowymi A82846B, można łatwo wytwarzać stosując procedury opisane w wynalazku.
Związki glikopeptydowe mogą być podstawione jednym lub większą liczbą (np., 1, 2 lub 3) podstawników zawierających jedną lub większą liczbę (np., 1, 2 lub 3) grup fosfonowych (-PO3H2). Korzystnie, związek glikopeptydowy jest podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami zawierającymi jedną lub dwie grupy fosfonowe. Korzystniej, związek glikopeptydowy jest podstawiony jednym podstawnikiem zawierającym jedną lub dwie grupy fosfonowe, korzystnie jedną grupę fosfonową. Ewentualnie, związki glikopeptydowe mogą również być podstawione innymi podstawnikami nie zawierającymi grupy fosfonowej, pod warunkiem, że co najmniej jeden podstawnik obejmuje jedną lub większą liczbę grup fosfonowych.
W korzystnej odmianie związek glikopeptydowy może być podstawiony na końcu C podstawnikiem zawierającym jedną lub dwie grupy fosfonowe (-PO3H2); lub ich farmaceutycznie dopuszczalna sól, stereoizomer, lub prolek. Korzystnie, zawierający grupę fosfonową podstawnik jest połączony z grupą karbonylową na końcu C przez wiązanie amidowe, wiązanie estrowe, lub wiązanie tioestrowe; korzystniej, przez wiązanie amidowe. Korzystnie, zawierający grupę fosfonową podstawnik zawiera jedną grupę fosfonową. Szczególnie korzystne zawierające grupę fosfonową podstawniki na końcu C obejmują grupę fosfonometyloaminową, 3-fosfonopropyloaminową i 2-hydroksy-2-fosfonoetyloaminową.
W innej korzystnej odmianie, związek glikopeptydowy może być podstawiony na końcu R (na pierścieniu rezorcynolowym) podstawnikiem zawierającym jedną lub dwie grupy fosfonowe (-PO3H2). Korzystnie, zawierający grupę fosfonową podstawnik jest związany z końcem R (to jest pierścieniem rezorcynolowym) przez atom azotu grupy aminometylowej związanej z końcem R. Korzystnie, zawierający grupę fosfonową podstawnik zawiera jedną grupę fosfonową. Szczególnie korzystne zawierające grupę fosfonową podstawniki na końcu R obejmują grupę N-(fosfonometylo)aminometylową; N-(2-hydroksy-2-fosfonoetylo)aminometylową; N-karboksymetylo-N-(fosfonometylo)aminometylową; N,N-bis(fosfonometylo)aminometylową; i N-(3-fosfonopropylo)aminometylową.
W kolejnej odmianie, związek glikopeptydowy może być podstawiony na końcu C i na końcu R podstawnikiem zawierającym jedną lub dwie grupy fosfonowe (-PO3H2). Korzystnie, każdy zawierający grupę fosfonową podstawnik zawiera jedną grupę fosfonową.
Okazało się, że związki fosfonowe według wynalazku nieoczekiwanie wykazują zmniejszoną akumulację w tkankach i/lub nefrotoksyczność przy podawaniu ssakowi. Nie chcąc wiązać się z żadną teorią przypuszcza się jednak, że ugrupowanie fosfonowe służy do zwiększania łącznego ujemnego ładunku glikopeptydu w fizjologicznych warunkach, tym samym ułatwiając wydalanie z organizmu ssaka po podawaniu. Niespodziewany wzrost wydalania związków fosfonowych według wynalazku
PL 207 101 B1 może być odpowiedzialny za zmniejszone gromadzenie w tkankach i/lub nefrotoksyczność obserwowaną dla tych związków względem odpowiednich związków pozbawionych funkcji fosfonowej.
Szczegółowy opis wynalazku
Definicje
Termin „alkil” odnosi się do monorodnika rozgałęzionego lub nierozgałęzionego nasyconego łańcucha węglowodorowego korzystnie mającego od 1 do 40 atomów węgla, korzystniej 1 do 10 atomów węgla, i jeszcze korzystniej 1 do 6 atomów węgla. Ten termin jest ilustrowany przykładowo grupami, takimi jak metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, izo-butyl, n-heksyl, n-decyl, tetradecyl, i tym podobne.
Termin „podstawiony alkil” odnosi się do grupy alkilowej jak zdefiniowano powyżej, mającej od 1 do 8 podstawników, korzystnie 1 do 5 podstawników, i korzystniej 1 do 3 podstawników, wybranych z grupy skł adają cej się z alkoksyl, podstawiony alkoksyl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloalkenyl, podstawiony cykloalkenyl, acyl, acyloamino, acyloksyl, amino, podstawiony amino, aminoacyl, aminoacyloksyl, oksyaminoacyl, azydo, cyjano, halogen, hydroksyl, keto, tioketo, karboksyl, karboksyalkil, tioaryloksyl, tioheteroaryloksyl, tioheterocykloksyl, tiol, tioalkoksyl, podstawiony tioalkoksyl, aryl, aryloksyl, heteroaryl, heteroaryloksyl, heterocykl, heterocykloksyl, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkil, -SO-podstawiony alkil, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SO2-alkil, -SO2-podstawiony alkil, -SO2-aryl, -SO3H, guanido i -SO2-heteroaryl.
Termin „alkilen” odnosi się do dirodnika rozgałęzionego lub nierozgałęzionego nasyconego łańcucha węglowodorowego, korzystnie mającego od 1 do 40 atomów węgla, korzystnie 1-10 atomów węgla, korzystniej 1-6 atomów węgla. Ten termin jest ilustrowany przykładowo grupami takimi jak metylen (-CH2-), etylen (-CH2CH2-), izomery propylenu (np., -CH2CH2CH2- i -CH(CH3)CH2-) i tym podobne.
Termin „podstawiony alkilen” odnosi się do grupy alkilenowej, jak zdefiniowano powyżej, mającej od 1 do 5 podstawników, a korzystnie 1 do 3 podstawników, wybranych z grupy składającej się z alkoksyl, podstawiony alkoksyl, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloalkenyl, podstawiony cykloalkenyl, acyl, acyloamino, acyloksyl, amino, podstawiony amino, aminoacyl, aminoacyloksyl, oksyaminoacyl, azydo, cyjano, halogen, hydroksyl, karboksyl, karboksyalkil, tioaryloksyl, tioheteroaryloksyl, tioheterocykloksyl, tiol, tioalkoksyl, podstawiony tioalkoksyl, aryl, aryloksyl, heteroaryl, heteroaryloksyl, heterocykl, heterocykloksyl, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkil, -SO-podstawiony alkil, -SO-aryl, -SO-heteroaryl, -SO2-alkil, -SO2-podstawiony alkil, -SO2-aryl i -SO2-heteroaryl. Dodatkowo, takie podstawione grupy alkilenowe obejmują te, w których 2 podstawniki na grupie alkilenowej są skondensowane z wytworzeniem jednego lub kilku cykloalkil, podstawionych cykloalkili, cykloalkenyli, podstawionych cykloalkenyli, aryli, heterocykli lub grup heteroarylowych skondensowanych z grupą alkilenową. Korzystnie takie skondensowane grupy zawierają od 1 do 3 skondensowanych struktur pierścienia. Dodatkowo, termin podstawiony alkilen obejmuje grupy alkilenowe, w których od 1 do 5 alkilenowych atomów węgla jest zastąpione atomami tlenu, siarki lub -NR-, gdzie R oznacza atom wodoru lub alkil. Przykładami podstawionych alkilenów są chlorometylen (-CH(Cl)-), aminoetylen (-CH(NH2)CH2-), izomery 2-karboksypropylenu (-CH2CH(CO2H)-CH2-), etoksyetyl (-CH2CH2 O-CH2CH2-) i tym podobne.
Termin „alkaryl” odnosi się do grup -alkileno-arylowych i -podstawionych alkileno-arylowych, gdzie alkilen, podstawiony alkilen i aryl są takie, jak zdefiniowano w wynalazku. Takie grupy alkarylowe są zilustrowane przykładowo przez benzyl, fenetyl i tym podobne.
Termin „alkoksyl” odnosi się do grup alkilo-O-, alkenyIo-O-, cykloalkilo-O-, cykloalkenylo-O-, i alkinylo-O-, gdzie alkil, alkenyl, cykloalkil, cykloalkenyl i alkinyl są takie, jak zdefiniowano w wynalazku. Korzystnymi grupami alkoksylowymi są alkilo-O- i obejmują one, przykładowy, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izo-propoksyl, n-butoksyl, t-butoksyl, s-butoksyl, n-pentoksyl, n-heksoksyl, 1,2-dimetylobutoksyl, i tym podobne.
Termin „podstawiony alkoksyl” odnosi się do grup podstawionej alkilo-O-, podstawionej alkenylo-O-, podstawionej cykloalkilo-O-, podstawionej cykloalkenylo-O-, i podstawionej alkinylo-O-, gdzie podstawiony alkil, podstawiony alkenyl, podstawiony cykloalkil, podstawiony cykloalkenyl i podstawiony alkinyl są takie, jak zdefiniowano w wynalazku.
Termin „alkiloalkoksyl” odnosi się do grupy -alkileno-O-alkilowej, alkileno-O-podstawionej alkilowej, podstawionej alkileno-O-alkilowej i podstawionej alkileno-O-podstawionej alkilowej, w której alkil, podstawiony alkil, alkilen i podstawiony alkilen są takie, jak zdefiniowano w wynalazku. Korzystnymi grupami alkiloalkoksylowymi są alkileno-O-alkile i obejmują one, przykładowo, metylenometoksyl
PL 207 101 B1 (-CH2OCH3), etylenometoksyl (-CH2CH2OCH3), n-propyleno-izo-propoksyl (-CH2CH2CH2OCH(CH3)2), metyleno-t-butoksyl (-CH2-O-C(CH3)3) i tym podobne.
Termin „alkilotioalkoksyl” odnosi się do grupy -alkileno-S-alkilowej, alkileno-S-podstawionej alkilowej, podstawionej alkileno-S-alkilowej i podstawionej alkileno-S-podstawionej alkilowej, w których alkil, podstawiony alkil, alkilen i podstawiony alkilen są takie, jak zdefiniowano w wynalazku. Korzystnymi grupami alkilotioalkoksylowymi są alkileno-S-alkile i obejmują one, przykładowo, metylenotiometoksyl (-CH2SCH3), etylenotiometoksyl (-CH2CH2SCH3), n-propyleno-izo-tiopropoksyl (-CH2CH2CH2SCH(CH3)2), metyleno-t-tiobutoksyl (-CH2SC(CH3)3) i tym podobne.
Termin „alkenyl” odnosi się do monorodnika rozgałęzionej lub nierozgałęzionej nienasyconej grupy węglowodorowej korzystnie mającej od 2 do 40 atomów węgla, korzystniej 2 do 10 atomów węgla i jeszcze korzystniej 2 do 6 atomów węgla i mającej, co najmniej 1 i korzystnie 1-6 miejsc winylowego nienasycenia. Korzystne grupy alkenylowe obejmują etenyl (-CH=CH2), n-propenyl (-CH2CH=CH2), izo-propenyl (-C(CH3)=CH2), i tym podobne.
Termin „podstawiony alkenyl” odnosi się do grupy alkenylowej, jak zdefiniowano powyżej, mającej od 1 do 5 podstawników, i korzystnie 1 do 3 podstawników, wybranych z grupy składającej się z alkoksylu, podstawionego alkoksylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, acylu, acyloamino, acyloksylu, amino, podstawionego amino, aminoacylu, aminoacyloksylu, oksyaminoacylu, azydo, cyjano, halogenu, hydroksylu, keto, tioketo, karboksylu, karboksyalkilu, tioaryloksylu, tioheteroaryloksylu, tioheterocykloksylu, tiolu, tioalkoksylu, podstawionego tioalkoksylu, arylu, aryloksylu, heteroarylu, heteroaryloksylu, heterocyklu, heterocykloksylu, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkilu, -SO-podstawionego alkilu, -SO-arylu, -SO-heteroarylu, -SO2-alkilu, -SO2-podstawionego alkilu, -SO2-arylu i -SO2-heteroarylu.
Termin „alkenylen” odnosi się do dirodnika rozgałęzionej lub nierozgałęzionej nienasyconej grupy węglowodorowej korzystnie mającej od 2 do 40 atomów węgla, korzystniej 2 do 10 atomów węgla i jeszcze korzystniej 2 do 6 atomów węgla i mającej, co najmniej 1 i korzystnie 1-6 miejsc winylowego nienasycenia. Ten termin jest ilustrowany przykładowo grupami takimi jak etenylen (-CH=CH-), izomery propenylenu (np., -CH2CH=CH- i -C(CH3)=CH-) i tym podobne.
Termin „podstawiony alkenylen” odnosi się do grupy alkenylenowej jak zdefiniowano powyżej, mającej od 1 do 5 podstawników, a korzystnie od 1 do 3 podstawników, wybranych z grupy składającej się z alkoksylu, podstawionego alkoksylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawiony cykloalkenylu, acylu, acyloamino, acyloksylu, amino, podstawionego amino, aminoacylu, aminoacyloksylu, oksyamino-acylu, azydo, cyjano, halogenu, hydroksylu, karboksylu, karboksyalkilu, tioaryloksylu, tioheteroaryloksylu, tioheterocykloksylu, tiolu, tioalkoksylu, podstawionego tioalkoksylu, arylu, aryloksylu, heteroarylu, heteroaryloksylu, heterocyklu, heterocykloksylu, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkilu, -SO-podstawionego alkilu, -SO-arylu, -SO-heteroarylu, -SO2-alkilu, -SO2-podstawionego alkilu, -SO2-arylu i -SO2-heteroarylu. Dodatkowo, takie podstawione grupy alkenylenowe obejmują te, w których 2 podstawniki na grupie alkenylenowej są skondensowane z wytworzeniem jednego lub większej liczby cykloalkili, podstawionych cykloalkili, cykloalkenyli, podstawionych cykloalkenyli, aryli, heterocykli lub grup heteroarylowych skondensowanych z grupą alkenylenową.
Termin „alkinyl” odnosi się do monorodnika nienasyconego węglowodoru, korzystnie mającego od 2 do 40 atomów węgla, korzystniej 2 do 20 atomów węgla i jeszcze korzystniej 2 do 6 atomów węgla i mającego, co najmniej 1 i korzystnie 1-6 miejsc acetylenowego nienasycenia (potrójne wiązanie). Korzystne grupy alkinylowe obejmują etynyl (-CECH), propargil (-CH2CecH) i tym podobne.
Termin „podstawiony alkinyl” odnosi się do grupy alkinylowej, jak zdefiniowano powyżej, mającej od 1 do 5 podstawników, a korzystnie 1 do 3 podstawników, wybranych z grupy składającej się z alkoksylu, podstawionego alkoksylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, acylu, acyloamino, acyloksylu, amino, podstawionej amino, aminoacylu, aminoacyloksylu, oksyaminoacylu, azydo, cyjano, halogenu, hydroksylu, karboksylu, karboksyalkilu, tioaryloksylu, tioheteroaryloksylu, tioheterocykloksylu, tiolu, tioalkoksylu, podstawionego tioalkoksylu, arylu, aryloksylu, heteroarylu, heteroaryloksylu, heterocyklu, heterocykloksylu, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkilu, -SO-podstawionego alkilu, -SO-arylu, -SO-heteroarylu, -SO2-alkilu, -SO2-podstawionego alkilu, -SO2-arylu i -SO2-heteroarylu.
Termin „alkinylen” odnosi się do dirodnika nienasyconego węglowodoru, korzystnie mającego od 2 do 40 atomów węgla, korzystniej 2 do 10 atomów węgla i jeszcze korzystniej 2 do 6 atomów węgla i mającego, co najmniej 1 i korzystnie 1-6 miejsc acetylenowego nienasycenia (potrójne wiązanie). Korzystne grupy alkinylenowe obejmują etynylen (-CEC-), propargilen (-CH2CEC-) i tym podobne.
PL 207 101 B1
Termin „podstawiony alkinylen” odnosi się do grupy alkinylenowej, jak zdefiniowano powyżej, mającej od 1 do 5 podstawników, a korzystnie 1 do 3 podstawników, wybranych z grupy składającej się z alkoksylu, podstawionego alkoksylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, acylu, acyloamino, acyloksylu, amino, podstawionego amino, aminoacylu, aminoacyloksylu, oksyamino-acylu, azydo, cyjano, halogenu, hydroksylu, keto, tioketo, karboksylu, karboksyalkilu, tioaryloksylu, tioheteroaryloksylu, tioheterocykloksylu, tiolu, tioalkoksylu, podstawionego tioalkoksylu, arylu, aryloksylu, heteroarylu, heteroaryloksylu, heterocyklu, heterocykloksylu, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkilu, -SO-podstawionego alkilu, -SO-arylu, -SO-heteroarylu, -SO2-alkilu, -SO2-podstawionego alkilu, -SO2-arylu i -SO2-heteroarylu.
Termin „acyl” odnosi się do grup HC(O)-, alkilo-C(O)-, podstawionej alkilo-C(O)-, cykloalkilo-C(O)-, podstawionej cykloalkilo-C(O)-, cykloalkenylo-C(O)-, podstawionej cykloalkenylo-C(O)-, arylo-C(O)-, heteroarylo-C(O)- i heterocyklo-C(O)-, gdzie alkil, podstawiony alkil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, cykloalkenyl, podstawiony cykloalkenyl, aryl, heteroaryl i heterocykl są takie, jak zdefiniowano w wynalazku.
Termin „acylamino” lub „aminokarbonyl” odnosi się do grup -C(O)NRR, gdzie każda R oznacza niezależnie atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, aryl, heteroaryl, heterocykl lub gdzie obie grupy R łączą się z wytworzeniem grupy heterocyklicznej (np. morfolino), gdzie alkil, podstawiony alkil, aryl, heteroaryl i heterocykl są takie, jak zdefiniowano w wynalazku.
Termin „aminoacyl” odnosi się do grupy -NRC(O)R, gdzie każdy R oznacza niezależnie atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, aryl, heteroaryl, lub heterocykl, gdzie alkil, podstawiony alkil, aryl, heteroaryl i heterocykl są takie, jak zdefiniowano w wynalazku.
Termin „aminoacyloksyl” lub „alkoksykarbonyloamino” odnosi się do grupy -NRC(O)OR, gdzie każdy R oznacza niezależnie atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, aryl, heteroaryl lub heterocykl, gdzie alkil, podstawiony alkil, aryl, heteroaryl i heterocykl są takie, jak zdefiniowano w wynalazku.
Termin „acyloksyl” odnosi się do grup alkilo-C(O)O-, podstawionej alkilo-C(O)O-, cykloalkilo-C(O)O-, podstawionej cykloalkilo-C(O)O-, arylo-C(O)O-, heteroarylo-C(O)O- i heterocyklo-C(O)O-, w których alkil, podstawiony alkil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, aryl, heteroaryl i heterocykl są takie, jak zdefiniowano w wynalazku.
Termin „aryl” odnosi się do nienasyconej aromatycznej grupy karbocyklicznej mającej od 6 do 20 atomów węgla i pojedynczy pierścień (np., fenylowy) lub wiele skondensowanych pierścieni, w której co najmniej jeden pierścień jest aromatyczny, (np., naftyl, dihydrofenantrenyl, fluorenyl, lub antryl). Korzystne aryle obejmują fenyl, naftyl i tym podobne.
Jeśli nie ograniczono inaczej definicją podstawnika arylowego, takie grupy arylowe mogą ewentualnie być podstawione przez od 1 do 5 podstawników, korzystnie 1 do 3 podstawników, wybranych z grupy składającej się z acyloksylu, hydroksylu, tiolu, acylu, alkilu, alkoksylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego alkilu, podstawionego alkoksylu, podstawionego alkenylu, podstawionego alkinylu, podstawionego cykloalkilu, podstawionego cykloalkenylu, amino, podstawionej amino, aminoacylu, acyloamino, alkarylu, arylu, aryloksylu, azydo, karboksylu, karboksyalkilu, cyjano, halogenu, nitro, heteroarylu, heteroaryloksylu, heterocyklu, heterocykloksylu, aminoacyloksylu, oksyacyloamino, sulfonamidu, tioalkoksylu, podstawionego tioalkoksylu, tioaryloksylu, tioheteroaryloksylu, -SO-alkilu, -SO-podstawionego alkilu, -SO-arylu, -SO-heteroarylu, -SO2-alkilu, -SO2-podstawionego alkilu, -SO2-arylu, -SO2-heteroarylu i trihalogenometylu. Korzystne podstawniki arylowe obejmują alkil, alkoksyl, halogen, cyjano, nitro, trihalometyl i tioalkoksyl.
Termin „aryloksyl” odnosi się do grupy arylo-O-, w której grupa arylowa jest taka, jak zdefiniowano powyżej, obejmując ewentualnie podstawione grupy arylowe, jak również zdefiniowano powyżej.
Termin arylen odnosi się do dirodnika pochodzącego od arylu (w tym podstawionego arylu) jak zdefiniowano powyżej i jest ilustrowany przykładowo przez 1,2-fenylen, 1,3-fenylen, 1,4-fenylen, 1,2-naftylen i tym podobne.
Termin „amino” odnosi się do grupy -NH2.
Termin „podstawiona amino” odnosi się do grupy -NRR, gdzie każdy R jest wybrany niezależnie z grupy składającej się z atomu wodoru, alkilu, podstawionego alkilu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, alkenylu, podstawionego alkenylu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, alkinylu, podstawionego alkinylu, arylu, heteroarylu i heterocyklu, pod warunkiem, że oba R nie oznaczają atomów wodoru.
„Aminokwas” odnosi się do dowolnych z naturalnie występujących aminokwasów (np. Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Hyl, Hyp, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr i Val)
PL 207 101 B1 w postaci D, L lub DL. Łań cuchy boczne naturalnie występujących aminokwasów są dobrze znane w dziedzinie i obejmują , np., atom wodoru (np., jak w glicynie), alkil (np., jak w alaninie, walinie, leucynie, izoleucynie, prolinie), podstawiony alkil (np., jak w treoninie, serynie, metioninie, cysteinie, kwasie asparaginowym, asparaginie, kwasie glutaminowym, glutaminie, argininia i lizynie), alkaryl (np., jak w fenyloalaninie i tryptofanie), podstawiony arylo-alkil (np., jak w tyrozynie), i heteroaryloalkil (np., jak w histydynie).
Termin „karboksyl” odnosi się do -COOH.
Termin „koniec C” w odniesieniu do glikopeptydu jest dobrze znany w dziedzinie. Np., dla glikopeptydu o wzorze I, koniec C jest pozycją podstawioną grupą R3.
Termin „dikarboksy podstawiony alkil” odnosi się do grupy alkilowej podstawionej dwoma grupami karboksylowymi. Ten termin obejmuje, przykładowo, -CH2(COOH)CH2COOH i -CH2(COOH)CH2CH2COOH.
Termin „karboksyalkil” lub „alkoksykarbonyl” odnosi się do grup „-C(O)O-alkil”, „-C(O)O-podstawiony alkil”, „-C(O)O-cykloalkil”, „-C(O)O-podstawiony cykloalkil”, „-C(O)O-alkenyl”, „-C(O)O-podstawiony alkenyl”, „-C(O)O-alkinyl” i „-C(O)O-podstawiony alkinyl”, gdzie alkil, podstawiony alkil, cykloalkil, podstawiony cykloalkil, alkenyl, podstawiony alkenyl, alkinyl i podstawiony alkinyl są takie, jak zdefiniowano w wynalazku.
Termin „cykloalkil” odnosi się do cyklicznych grup alkilowych od 3 do 20 atomów węgla mających pojedynczy cykliczny pierścień lub wiele skondensowanych pierścieni. Takie grupy cykloalkilowe obejmują, przykładowo, struktury jednopierścieniowe, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklo-oktyl, i tym podobne, lub struktury wielo pierścieniowe, takie jak adamantanyl, i tym podobne.
Termin „podstawiony cykloalkil” odnosi się do grup cykloalkilowych mających od 1 do 5 podstawników, a korzystnie 1 do 3 podstawników, wybranych z grupy składającej się z alkoksylu, podstawionego alkoksylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, acylu, acyloamino, acyloksylu, amino, podstawionej amino, aminoacylu, aminoacyloksylu, oksyaminoacylu, azydo, cyjano, halogenu, hydroksylu, keto, tioketo, karboksylu, karboksyalkilu, tioaryloksylu, tioheteroaryloksylu, tioheterocykloksylu, tiol, tioalkoksylu, podstawionego tioalkoksylu, arylu, aryloksylu, heteroarylu, heteroaryloksylu, heterocyklu, heterocykloksylu, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkilu, -SO-podstawionego alkilu, -SO-arylu, -SO-heteroarylu, -SO2-alkilu, -SO2-podstawionego alkilu, -SO2-arylu i -SO2-heteroarylu.
Termin „cykloalkenyl” odnosi się do cyklicznych grup alkenylowych od 4 do 20 atomów węgla mających pojedynczy cykliczny pierścień i co najmniej jeden punkt wewnętrznego nienasycenia. Przykłady odpowiednich grup cykloalkenylowych obejmują, na przykład, cyklobut-2-enyl, cyklopent-3-enyl, cyklookt-3-enyl i tym podobne.
Termin „podstawiony cykloalkenyl” odnosi się do grup cykloalkenylowych mających od 1 do 5 podstawników, i korzystnie 1 do 3 podstawników, wybranych z grupy składającej się z alkoksylu, podstawionego alkoksylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, acylu, acyloamino, acyloksylu, amino, podstawionej amino, aminoacylu, aminoacyloksylu, oksyaminoacylu, azydo, cyjano, halogen, hydroksylu, keto, tioketo, karboksylu, karboksyalkilu, tioaryloksylu, tioheteroaryloksylu, tioheterocykloksylu, tiolu, tioalkoksylu, podstawionego tioalkoksylu, arylu, aryloksylu, heteroarylu, heteroaryloksylu, heterocyklu, heterocykloksylu, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkilu, -SO-podstawionego alkilu, -SO-arylu, -SO-heteroarylu, -SO2-alkilu, -SO2-podstawionego alkilu, -SO2-arylu i -SO2-heteroarylu.
Termin „halo” lub „halogen” odnosi się do fluoru, chloru, bromu i jodu.
„Halogenoalkil” odnosi się do alkilu jak zdefiniowano w wynalazku, podstawionego 1-4 grupami halogenowymi jak zdefiniowano w wynalazku, które mogą być takie same lub różne. Reprezentatywne grupy halogenoalkilowe obejmują, przykładowo, trifluorometyl, 3-fluorododecyl, 12,12,12-trifluorododecyl, 2-bromooktyl, 3-bromo-6-chloroheptyl, i tym podobne.
Termin „heteroaryl” odnosi się do grupy aromatycznej mającej od 1 do 15 atomów węgla i 1 do 4 heteroatomów wybranych spoś ród tlenu, azotu i siarki, w co najmniej jednym pierś cieniu, (jeś li jest więcej niż jeden pierścień).
Jeśli nie ograniczono inaczej definicją podstawnika heteroarylowego, takie grupy heteroarylowe mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 5 podstawników, korzystnie 1 do 3 podstawników, wybranych z grupy składającej się, z acyloksylu, hydroksylu, tiolu, acylu, alkilu, alkoksylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego alkilu, podstawionego alkoksylu, podstawionego alkenylu, podstawionego alkinylu, podstawionego cykloalkilu, podstawionego cykloalkenylu, amino, podstawionej amino, aminoacylu, acyloamino, alkarylu, arylu, aryloksylu, azydo, karboksylu, karboksyalkilu, cyjano,
PL 207 101 B1 halogenu, nitro, heteroarylu, heteroaryloksylu, heterocyklu, heterocykloksylu, aminoacyloksylu, oksyacyloamino, tioalkoksylu, podstawionego tioalkoksylu, tioaryloksylu, tioheteroaryloksylu, -SO-alkilu, -SO-podstawionego alkilu, -SO-arylu, -SO-heteroarylu, -SO2-alkilu, -SO2-podstawionego alkilu, -SO2-arylu, -SO2-heteroarylu i trihalogenometylu. Korzystne podstawniki arylowe obejmują alkil, alkoksyl, halogen, cyjano, nitro, trihalometyl i tioalkoksyl. Takie grupy heteroarylowe mogą mieć pojedynczy pierścień (np., pirydyl lub furyl) lub wiele skondensowanych pierścieni (np., indolizynyl lub benzotienyl). Korzystne heteroaryle obejmują pirydyl, pirolil i furyl.
„Heteroaryloalkil” odnosi się do (heteroarylo)alkilu, gdzie heteroaryl i alkil są takie, jak zdefiniowano w wynalazku. Reprezentatywne przykłady obejmują 2-pirydylometyl i tym podobne.
Termin „heteroaryloksyl” odnosi się do grupy heteroarylo-O-.
Termin „heteroarylen” odnosi się do grupy dirodnikowej pochodzącej od heteroarylu (w tym podstawionego heteroarylu), jak zdefiniowano powyżej, i jest ilustrowany przykładowo przez grupy 2,6-pirydylen, 2,4-pirydylen, 1,2-chinolinylen, 1,8-chinolinylen, 1,4-benzofuranylen, 2,5-pirydynylen, 2,5-indolenyl i tym podobne.
Termin „heterocykl” lub „heterocykliczny” odnosi się do monorodnikowej nasyconej lub nienasyconej grupy mającej pojedynczy pierścień lub wiele skondensowanych pierścieni, od 1 do 40 atomów węgla i od 1 do 10 heteroatomów, korzystnie 1 do 4 heteroatomów, wybranych spośród atomów azotu, siarki, fosforu i/lub tlenu w pierścieniu.
Jeśli nie ograniczono inaczej definicją podstawnika heterocyklicznego, takie heterocykliczne grupy mogą być ewentualnie podstawione przez 1 do 5, a korzystnie 1 do 3 podstawników, wybranych z grupy składającej się z alkoksylu, podstawionego alkoksylu, cykloalkilu, podstawionego cykloalkilu, cykloalkenylu, podstawionego cykloalkenylu, acylu, acyloamino, acyloksylu, amino, podstawionej amino, aminoacylu, aminoacyloksylu, oksyaminoacylu, azydo, cyjano, halogenu, hydroksylu, keto, tioketo, karboksylu, karboksyalkilu, tioaryloksylu, tioheteroaryloksylu, tioheterocykloksylu, tiolu, tioalkoksylu, podstawionego tioalkoksylu, arylu, aryloksylu, heteroarylu, heteroaryloksylu, heterocyklu, heterocykloksylu, hydroksyamino, alkoksyamino, nitro, -SO-alkilu, -SO-podstawionego alkilu, -SO-arylu, -SO-heteroarylu, -SO2-alkilu, -SO2-podstawionego alkilu, -SO2-arylu, okso (=O), i -SO2-heteroarylu. Takie heterocykliczne grupy mogą mieć pojedynczy pierś cień lub wiele skondensowanych pierś cieni. Korzystne heterocykle obejmują morfolino, piperydynyl, i tym podobne.
Przykłady azotowych heterocykli i heteroaryli obejmują między innymi pirol, imidazol, pirazol, pirydynę, pirazynę, pirymidynę, pirydazynę, indolizynę, izoindol, indol, indazol, purynę, chinolizynę, izochinolinę, chinolinę, ftalazynę, naftylopirydynę, chinoksalinę, chinazolinę, cynnolinę, pterydynę, karbazol, karbolinę, fenantrydynę, akrydynę, fenantrolinę, izotiazol, fenazynę, izoksazol, fenoksazynę, fenotiazynę, imidazolidynę, imidazolinę, piperydynę, piperazynę, indolinę, morfolino, piperydynyl, tetrahydrofuranyl, i tym podobne, jak też heterocykle zawierające N-alkoksylo-azot.
Inna klasa heterocykli jest znana jako „związki koronowe”, co odnosi się do specyficznej klasy heterocyklicznych zwią zków mają cych jeden lub większą liczbę powtarzalnych jednostek o wzorze [-(CH2-)aA-], gdzie a wynosi 2 lub więcej, i A w każdym odrębnym wystąpieniu może oznaczać O, N, S lub P. Przykłady związków koronowych obejmują, przykładowo, [-(CH2)3-NH-]3, [-((CH2)2-O)4-((CH2)2-NH)2] i tym podobne. Typowo takie związki koronowe mogą mieć od 4 do 10 heteroatomów i 8 do 40 atomów węgla.
Termin „heterocykloksyl” odnosi się do grupy heterocykl-O-.
Termin „tioheterocykloksyl” odnosi się do grupy hetero-cykl-S-.
Termin „koniec N” w odniesieniu do glikopeptydu jest dobrze znany w dziedzinie. Np., dla glikopeptydu o wzorze II, koniec N jest pozycją podstawioną grupami R19 i R20.
Termin „oksyacyloamino” lub „aminokarbonyloksyl” odnosi się do grupy -OC(O)NRR, gdzie każdy R oznacza niezależnie atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, aryl, heteroaryl, lub heterocykl, w których alkil, podstawiony alkil, aryl, heteroaryl i heterocykl s ą takie, jak zdefiniowano w wynalazku.
Termin „fosfono” odnosi się do -PO3H2.
Termin „fosfonometyloamino” odnosi się do -NH-CH2-P(O)(OH)2.
Termin „fosfonometyloaminometyl” odnosi się do -CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2
Termin „prolek” jest dobrze znany w dziedzinie i obejmuje związki, które przekształcają się w farmaceutycznie czynne związki według wynalazku w organizmie ssaka. Np., patrz Remington's Pharmaceutical Sciences, 1980, vol. 16, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 61 i 424.
Termin „koniec R” w odniesieniu do glikopeptydu jest dobrze znany w dziedzinie. Np., dla glikopeptydu o wzorze I, koniec R jest pozycją podstawioną grupą R5.
PL 207 101 B1
Termin „grupa sacharydowa” odnosi się do utlenionego, zredukowanego lub podstawionego sacharydowego monorodnika kowalencyjnie połączonego z glikopeptydem lub innym związkiem przez dowolny atom ugrupowania sacharydowego, korzystnie, przez aglikonowy atom węgla. Termin obejmuje grupy sacharydowe zawierające grupę aminową. Reprezentatywne sacharydy obejmują, przykładowo, heksozy, takie jak D-glukoza, D-mannoza, D-ksyloza, D-galaktoza, wankozamina, 3-demetylo-wankozamina, 3-epi-wankozamina, 4-epi-wankozamina, akozamina, aktynozamina, daunozamina, 3-epi-daunozamina, ristozamina, D-glukamina, N-metylo-D-glukamina, kwas D-glukuronowy, N-acetylo-D-glukozamina, N-acetylo-D-galaktozamina, kwas sialowy, kwas iduronowy, L-fukoza, i tym podobne;
pentozy, takie jak D-ryboza lub D-arabinoza; ketozy, takie jak D-rybuloza lub D-fruktoza; disacharydy, takie jak 2-O-(a-L-wankozaminylo)-e-D-glukopiranoza, 2-O-(3-desmetylo-a-L-wankozaminylo)-e-D-gluko-piranoza, sacharoza, laktoza, lub maltoza; pochodne takie jak acetale, aminy, acylowane, siarczanowane i fosforylowane cukry; oligosacharydy mające od 2 do 10 jednostek sacharydowych. Dla celów tej definicji, takie sacharydy oznacza się stosując konwencjonalne trzyliterowe nazewnictwo, i sacharydy mogą być w formie otwartej ich lub korzystnie w formie piranozy.
Termin „grupa sacharydowa zawierająca grupę aminową” odnosi się do grupy sacharydowej mającej podstawnik aminowy. Reprezentatywne sacharydy zawierające grupę aminową obejmują L-wankozaminę, 3-demetylo-wankozaminę, 3-epi-wankozaminę, 4-epi-wankozaminę, akozaminę, aktynozaminę, daunozaminę, 3-epi-daunozaminę, ristozaminę, N-metylo-D-glukaminę i tym podobne.
Termin „spiro-przyłączona grupa cykloalkilowa” odnosi się do grupy cykloalkilowej połączonej z innym pierścieniem przez jeden atom węgla wspólny dla obu pierścieni.
Termin „stereoizomer” w odniesieniu do danego związku jest dobrze znany w dziedzinie, i odnosi się do innego związku mającego ten sam wzór cząsteczkowy, w którym atomy tworzące inny związek różnią się sposobem zorientowania w przestrzeni, lecz w którym atomy innego związku są takie, jak atomy w danym związku pod względem tego, które atomy łączą się z którymi (np. enancjomer, diastereomer, lub izomer geometryczny). Patrz np., Morrison and Boyde Organic Chemistry, 1983, wyd. 4, Allyn and Bacon, Inc., Boston, Mass., str. 123.
Termin „sulfonamid” odnosi się do grupy o wzorze -SO2NRR, gdzie każdy R oznacza niezależnie atom wodoru, alkil, podstawiony alkil, aryl, heteroaryl, lub heterocykl, gdzie alkil, podstawiony alkil, aryl, heteroaryl i heterocykl są takie, jak zdefiniowano w wynalazku.
Termin „tiol” odnosi się do grupy -SH. Termin „tioalkoksyl” odnosi się do grupy -S-alkil. Termin „podstawiony tioalkoksyl” odnosi się do grupy -S-podstawiony alkil.
Termin „tioaryloksyl” odnosi się do grupy arylo-S-, w której grupa arylowa jest taka, jak zdefiniowano powyżej, obejmując ewentualnie podstawione grupy arylowe również zdefiniowane powyżej.
Termin „tioheteroaryloksyl” odnosi się do grupy hetero-arylo-S-, w której grupa heteroarylowa jest taka, jak zdefiniowano powyżej, obejmując ewentualnie podstawione grupy arylowe również zdefiniowane powyżej.
Termin „pochodne tioeterowe” stosowany do określania związków glikopeptydowych według niniejszego wynalazku obejmuje tioetery (-S-), sulfotlenki (-SO-) i sulfony (-SO2-).
Co się tyczy dowolnych z powyższych grup, które zawierają jeden lub większą liczbę podstawników, należy oczywiście rozumieć, że takie grupy nie zawierają żadnych podstawień lub układów podstawień, które są niemożliwe sferycznie i/lub niemożliwe do zsyntetyzowania. Ponadto, związki według niniejszego wynalazku obejmują wszystkie stereochemiczne izomery wynikające z podstawień tych związków.
„Cyklodekstryna” obejmuje cykliczne cząsteczki zawierające sześć lub więcej jednostek α-D-glukopiranozy związanych w pozycjach 1,4 wiązaniami α, jak w amylozie. β-cyklodekstryna lub cykloheptaamyloza zawiera siedem jednostek α-D-glukopiranozy. W niniejszym opisie, termin „cyklodekstryna” obejmuje również pochodne cyklodekstryny, takie jak etery hydroksypropylowe i sulfobutylowe cyklodekstryn. Takie pochodne opisano np., w amerykańskich opisach patentowych nr US 4727064 i US 5376645. Jedną z korzystnych cyklodekstryn jest hydroksypropylo-e-cyklodekstryna o stopniu podstawienia około 4,1-5,1 według pomiaru metodą FTIR. Taka cyklodekstryna jest dostępna z firmy Cerestar (Hammond, Indiana, USA) pod nazwą Cavitron™ 82003.
„Glikopeptyd” odnosi się do antybiotyków oligopeptydowych (np. heptapeptydowych) (dalbaheptydy), charakteryzujących się wielopierścieniowy rdzeniem peptydowym, ewentualnie podstawionym grupami sacharydowymi, takim jak wankomycyna. Przykłady glikopeptydów obejmowanych tą definicją można znaleźć w „Glycopeptides Classification, Occurence, and Discovery”, Raymonda C. Rao i Louise W. Crandall, („Drugs and the Pharmaceutical Sciences” tom 63, pod redakcją Ramakrishnana
PL 207 101 B1
Nagarajana, wydany przez Marcel Dekker, Inc.). Dodatkowe przykłady glikopeptydów ujawniono w amerykańskich opisach patentowych nr US 4639433; US 4643987; US 4497802; US 4698327; US 5591714; US 5840684 i US 5843889; w europejskich opisach patentowych nr EP 0 802 199; EP 0 801 075; EP 0 667 353; publikacjach patentowych WO 97/28812; WO 97/38702; WO 98/52589; WO 98/52592; i w publikacjach J. Amer. Chem. Soc, 1996, 118, 13107-13108; J. Amer. Chem. Soc, 1997, 119, 12041-12047; i J. Amer. Chem. Soc, 1994, 116, 4573-4590. Reprezentatywne glikopeptydy obejmują te zidentyfikowane jako A477, A35512, A40926, A41030, A42867, A47934, A80407, A82846, A83850 ,A84575, AB-65, Actaplanin, Actinoidin, Ardacin, Avoparcin, Azureomycin, Balhimycin, Chloroorientiein, Chloropolysporin, Decaplanin, N-demethylvancomycin, Eremomycin, Galacardin, Helvecardin, Izupeptin, Kibdelin, LL-AM374, Mannopeptin, MM45289, MM47756, MM47761, MM49721, MM47766, MM55260, MM55266, MM55270, MM56597, MM56598, OA-7653, Orenticin, Parvodicin, Ristocetin, Ristomycin, Synmonicin, Teicoplanin, UK-68597, UK-69542, UK-72051, Vancomycin, i tym podobne. Termin „glikopeptyd” w niniejszym opisie ma również obejmować ogólną klasę peptydów ujawnionych powyżej, w których ugrupowanie cukru nie występuje, to jest aglikonową serię glikopeptydów. Np., usuwanie disacharydowego ugrupowania przyłączonego do fenolu na wankomycynie przez łagodną hydrolizę daje aglikon wankomycyny. Również w zakresie wynalazku są glikopeptydy, które połączono następnie z dodatkowymi resztami sacharydowymi, zwłaszcza aminoglikozydami, w sposób podobny do wankozaminy.
„Ewentualny” lub „ewentualnie” oznacza, że dalej opisane zdarzenie lub okoliczność może, lecz nie musi zajść, i że opis obejmuje przypadki, gdy to zdarzenie lub okoliczność zachodzi i przypadki, w których nie zachodzi. Np., „ewentualnie podstawiony” oznacza, ż e grupa może być lub może nie być podstawiona opisanym podstawnikiem.
W niniejszym opisie, terminy „obojętny organiczny rozpuszczalnik” lub „obojętny rozpuszczalnik” lub „obojętny rozcieńczalnik” oznacza rozpuszczalnik lub rozcieńczalnik, który jest zasadniczo obojętny w warunkach reakcji, w których jest stosowany, jako rozpuszczalnik lub rozcieńczalnik. Reprezentatywne przykłady substancji, które można stosować, jako obojętne rozpuszczalniki lub rozcieńczalniki obejmują, przykładowo, benzen, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran, („THF”), dimetyloformamid („DMF”), chloroform („CHCI3”), chlorek metylenu (lub dichlorometan lub „CH2CI2”), eter dietylowy, octan etylu, aceton, metyloetyloketon, metanol, etanol, propanol, izo-propanol, t-butanol, dioksan, pirydynę i tym podobne. Jeśli nie podano inaczej, rozpuszczalniki użyte w reakcjach według niniejszego wynalazku są rozpuszczalnikami obojętnymi.
Termin „związany przez atom azotu” lub „związany przez N” oznacza, że grupa lub podstawnik są związane z resztą związku (np. związku o wzorze I) poprzez wiązanie z atomem azotu grupy lub podstawnika. Termin „związany przez atom tlenu” oznacza, że grupa lub podstawnik są związane z resztą związku (np. związku o wzorze I) poprzez wiązanie z atomem tlenu grupy lub podstawnika. Termin „związany przez atom siarki” oznacza, że grupa lub podstawnik są związane z resztą związku (np. związku o wzorze I) przez wiązanie z atomem siarki grupy lub podstawnika.
„Farmaceutycznie dopuszczalna sól” oznacza te sole, które zachowują biologiczną skuteczność i właściwości macierzystych związków, i które nie są biologicznie lub w inny sposób szkodliwe w podawanej dawce. Związki według niniejszego wynalazku są zdolne do tworzenia soli kwasów i zasad dzięki obecności odpowiednio grup aminowych i karboksylowych.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zasad można wytwarzać z zasadami nieorganicznymi i organicznymi. Sole pochodzące od zasad nieorganicznych obejmują między innymi sole sodu, potasu, litu, amonu, wapnia i magnezu. Sole pochodzące od zasad organicznych obejmują między innymi sole pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych amin, podstawionych amin obejmujących naturalnie występujące podstawione aminy, i cyklicznych amin, w tym izopropyloaminy, trimetyloaminy, dietyloaminy, trietyloaminy, tripropyloaminy, etanoloaminy, 2-dimetyloaminoetanolu, trometaminy, lizyny, argininy, histydyny, kafeiny, prokainy, hydrabaminy, choliny, betainy, etylenodiaminy, glukozaminy, N-alkiloglukaminy, teobrominy, puryn, piperazyny, piperydyny i N-etylopiperydyny. Należy również rozumieć, że w praktyce niniejszego wynalazku będą przydatne inne pochodne kwasu karboksylowego, np. amidy kwasu karboksylowego, w tym karboksyamidy, niższe alkilokarboksyamidy, di(niższe alkilo)karboksyamidy, i tym podobne.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów można wytwarzać z kwasów nieorganicznych i organicznych. Sole pochodzące od kwasów nieorganicznych obejmują sole kwasu chlorowodorowego, kwasu bromowodorowego, kwasu siarkowego, kwasu azotowego, kwasu fosforowego i tym podobne. Sole pochodzące od kwasów organicznych obejmują sole kwasu octowego, kwasu
PL 207 101 B1 propionowego, kwasu glikolowego, kwasu pirogronowego, kwasu szczawiowego, kwasu jabłkowego, kwasu malonowego, kwasu bursztynowego, kwasu maleinowego, kwasu fumarowego, kwasu winowego, kwasu cytrynowego, kwasu benzoesowego, kwasu cynamonowego, kwasu migdałowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu etanosulfonowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu salicylowy i tym podobne.
Związki wspomniane w opisie obecnego wynalazku typowo zawierają jeden lub większą liczbę centrów chiralnych, a więc występują w postaci mieszanin racemicznych, diasteromerów, enancjomerów lub mieszanin wzbogaconych w jeden lub większą liczbę steroizomerów. Zakres wynalazku opisany obejmuje racemiczne formy związków, jak też indywidualne enancjomery i ich nieracemiczne mieszaniny.
Termin „terapia” w niniejszym opisie obejmuje dowolną terapię stanu lub choroby zwierzęcia, szczególnie ssaka, korzystnie człowieka, i obejmuje:
(i) zapobieganie wystąpienia choroby lub stanu u pacjenta, który może być predysponowany do choroby, lecz nie stwierdzono u niego tej choroby;
(ii) hamowanie choroby lub stanu, to jest zatrzymywanie jego rozwoju; łagodzenie choroby lub stanu, to jest powodowanie cofania stanu; lub łagodzenie stanów powodowanych przez chorobę, to jest objawów choroby.
Termin „stan chorobowy, który jest łagodzony przez terapię środkiem przeciwbakteryjnym z szerokim spektrum” lub „choroba bakteryjna” w niniejszym opisie ma obejmować wszystkie stany chorobowe, które są ogólnie znane w dziedzinie z tego, że można je leczyć środkiem przeciwbakteryjnym z szerokim spektrum w ogólności, i te stany chorobowe, które moż na korzystnie leczyć konkretnymi środkami przeciwbakteryjnymi według niniejszego wynalazku. Takie stany chorobowe obejmują między innymi leczenie ssaka zarażonego patogennymi bakteriami, w szczególności gronkowcami (wrażliwymi i opornymi na metycylinę), paciorkowcami (wrażliwymi i opornymi na penicylinę), paciorkowcami jelitowymi (wrażliwymi i opornymi na wankomycynę) i Clostridium difficile.
Termin „leczniczo skuteczna ilość” odnosi się do ilości dostatecznej do przeprowadzania terapii, tak jak zdefiniowano w wynalazku, przy podawaniu ssakowi potrzebującemu takiej terapii. Leczniczo skuteczna ilość będzie się wahać w zależności od pacjenta i leczonego stanu chorobowego, ostrości choroby i sposobu podawania, i może ją określić rutynowo fachowiec w dziedzinie.
Termin „grupa zabezpieczająca” lub „grupa blokująca” odnosi się do dowolnej grupy, która po związaniu z jedną lub większą liczbą grup hydroksylowych, tiolowych, aminowych, karboksylowych lub innych grup związków, zapobiega zachodzeniu niepożądanych reakcji na tych grupach, i która to grupa zabezpieczająca może być usuwana w konwencjonalnych krokach chemicznych lub enzymatycznych dla odtworzenia grupy hydroksylowej, tiolowej, aminowej, karboksylowej lub innej. Konkretna stosowana usuwalna grupa blokująca nie jest czynnikiem istotnym i korzystne usuwalne grupy blokujące hydroksyl obejmują konwencjonalne podstawniki, takie jak allil, benzyl, acetyl, chloroacetyl, tiobenzyl, benzylidyna, fenacyl, t-butylo-difenylosilil i dowolną inną grupę, którą można wprowadzić chemicznie do hydroksylowej grupy funkcyjnej i później selektywnie usunąć metodami chemicznymi lub enzymatycznymi w łagodnych warunkach zgodnych z naturą produktu. Grupy zabezpieczające ujawnia bardziej szczegółowo T.W. Greene i P.G.M. Wuts, „Protective Groups in Organie Synthesis” wyd. 3, 1ggg, John Wiley and Sons, N.Y.
Korzystne usuwalne grupy blokujące grupę aminową obejmują konwencjonalne podstawniki, takie jak t-butoksykarbonyl (t-BOC), benzyloksykarbonyl (CBZ), fluorenylometoksykarbonyl (FMOC), alliloksykarbonyl (ALOC) i tym podobne, które można usunąć w konwencjonalnych warunkach zgodnych z naturą produktu.
Korzystne grupy zabezpieczające karboksyl obejmują estry, takie jak metylowy, etylowy, propylowy, t-butylowy itp..
które można usunąć w łagodnych warunkach zgodnych z naturą produktu.
„Wankomycyna” odnosi się do glikopeptydowego antybiotyku o wzorze:
PL 207 101 B1
Przy opisywaniu pochodnych wankomycyny, termin „Nvan-” wskazuje, że podstawnik jest kowalencyjnie związany z grupą aminową wankozaminowego ugrupowania wankomycyny. Podobnie, termin „Nleu-” wskazuje, że podstawnik jest kowalencyjnie związany z grupą aminową leucynowego ugrupowania wankomycyny.
Ogólne procedury syntezy
Glikopeptydowe związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać z łatwo dostępnych substratów stosując poniższe ogólne sposoby i procedury. Należy rozumieć, że tam, gdzie podano typowe lub korzystne warunki procesu (to jest, temperatury reakcji, czasy, stosunki molowe reagentów, rozpuszczalniki, ciśnienia, itp.), można również stosować inne warunki procesu, o ile nie podano inaczej. Optymalne warunki reakcji mogą się zmieniać z poszczególnymi użytymi reagentami lub rozpuszczalnikami, lecz takie warunki może określić specjalista w dziedzinie stosując zwykłe procedury optymalizacyjne.
Dodatkowo, jak to będzie oczywiste dla specjalisty w dziedzinie, konieczne mogą być konwencjonalne grupy zabezpieczające zapobiegające przed niepożądanym i reakcjami pewnych grup funkcyjnych. Wybór odpowiednich grup zabezpieczających dla konkretnej grupy funkcyjnej, jak też odpowiednich warunków zabezpieczania i odbezpieczania, jest dobrze znany w dziedzinie. Np., liczne grupy zabezpieczające, oraz ich wprowadzanie i usuwanie, opisuje T. W. Greene i G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, wyd. trzecie, Wiley, New York, 1999, i cytowana tam literatura.
W poniższych schematach reakcji, związki glikopeptydowe są zilustrowane w uproszczonej postaci, jako kwadrat „G”, który pokazuje koniec karboksylowy oznaczony [C], koniec aminowy wankozaminy oznaczony [V], „nie-sacharydowy” koniec aminowy (ugrupowanie aminowe leucyny) oznaczony [N], i ewentualnie ugrupowanie, rezorcynolowe oznaczone [R] jak następuje:
Związek glikopeptydowy według niniejszego wynalazku, który jest podstawiony na końcu C podstawnikiem zawierającym jedną lub większą liczbę (np. 1, 2, 3, 4, lub 5) grup fosfonowych (-PO3H2), można wytwarzać sprzęgając odpowiadający związek glikopeptydowy, w którym koniec C oznacza grupę
PL 207 101 B1 karboksylową, z odpowiadającym związkiem zawierającym grupę fosfonową. Np., związek glikopeptydowy, w którym koniec C jest grupą karboksylową, można sprzęgać ze związkiem aminowym, alkoholowym, lub tiolowym zawierającym grupę fosfonową, otrzymując odpowiednio amid, ester lub tioester. Np. związek glikopeptydowy o wzorze I, w którym R3 oznacza związane przez atom azotu ugrupowanie zawierające jedną lub większą liczbę grup fosfonowych, można wytwarzać sprzęgając odpowiadający związek glikopeptydowy o wzorze I, w którym R3 oznacza hydroksyl, z wymaganą aminą zawierającą grupę fosfonową, otrzymując związek o wzorze I, w którym R3 jest ugrupowaniem związanym przez atom azotu zawierającym jedną lub większą liczbę grup fosfonowych.
Związek glikopeptydowy, który jest podstawiony na końcu C podstawnikiem zawierającym jedną lub większą liczbę (np. 1, 2, 3, 4, lub 5) grup fosfonowych (-PO3H2), i w którym wanko-zaminowy koniec aminowy (V) jest podstawiony, można wytwarzać najpierw redukcyjnie alkilując odpowiadający związek glikopeptydowy, w którym wankozaminowy koniec aminowy (V) jest wolną aminą (NH2), a następnie sprzęgając odpowiadający związek glikopeptydowy wymaganym związkiem zawierającym grupę fosfonową (np. aminą, alkoholem lub tiolem zawierającym grupę fosfonową).
Przykładowo, związek glikopeptydowy, taki jak wankomycyna, można najpierw redukcyjnie alkilować, jak pokazano w następującej reakcji:
gdzie A oznacza Ra bez jednego atomu węgla i Ra, Rb, Y, Z i x są takie, jak zdefiniowano w wynalazku. Tę reakcję typowo prowadzi się najpierw łącząc jeden równoważnik glikopeptydu, to jest, wankomycyny, z nadmiarem, korzystnie od 1,1 do 1,3 równoważnika, żądanego aldehydu, w obecności nadmiaru, korzystnie około 2,0 równoważnika, trzeciorzędowej aminy, takiej jak diizopropyloetyloamina (DIPEA) i tym podobne. Tę reakcję typowo prowadzi się w obojętnym rozcieńczalniku, takim jak DMF lub acetonitryl/woda, w temperaturze otoczenia, przez około 0,25 do 2 godzin do zasadniczego zakończenia tworzenia odpowiadającej iminy i/lub hemiaminalu. Powstałej iminy i/lub hemiaminalu typowo nie wydziela się, lecz poddaje się reakcji in situ ze środkiem redukującym, takim jak cyjanoborowodorek sodu, pirydynoborowodór, lub tym podobne, z wytworzeniem odpowiadającej aminy. Tę reakcję korzystnie prowadzi się łącząc iminę i/lub hemiaminal z nadmiarem, korzystnie około 3 równoważnikami, kwasu trifluorooctowego, a następnie około 1 do 1,2 równoważnikami środka redukującego w temperaturze otoczenia w metanolu lub acetonitrylu/wodzie. Powstały alkilowany produkt łatwo oczyścić w konwencjonalny sposób, taki jak strącanie i/lub HPLC z odwróconymi fazami. Niespodziewanie, wytwarzając iminę i/lub hemiaminal w obecności trialkiloaminy, a następnie zakwaszając kwasem trifluorooctowym przed połączeniem ze środkiem redukującym, polepsza się znacznie selektywność reakcji redukcyjnego alkilowania, to jest, redukcyjne alkilowanie na grupie aminowej sacharydu (np., wankozaminie) jest faworyzowane względem redukcyjnego alkilowania na końcu N (np., grupie leucynylowej) w stosunku, co najmniej 10:1, korzystniej 20:1.
Powyższy proces jest zdecydowanym ulepszeniem w porównaniu z dotychczasowymi sposobami selektywnego alkilowania grupy aminosacharydowej antybiotyku glikopeptydowego. Tak więc, niniejszy opis ujawnia również sposób alkilowania glikopeptydu zawierającego sacharydoaminę, obejmującego:
połączenie aldehydu lub ketonu, odpowiedniej zasady, oraz glikopeptydu, z wytworzeniem mieszaniny reakcyjnej;
zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej; i połączenie mieszaniny reakcyjnej z odpowiednim środkiem redukującym, z wytworzeniem glikopeptydu, który alkiluje się na sacharydo-aminie. Korzystnie, glikopeptyd obejmuje, co najmniej jedną grupę aminową inną niż sacharydo-amina.
Korzystnie, redukcyjne alkilowanie na sacharydo-aminie jest faworyzowane w porównaniu z redukcyjnym alkilowaniem na innej grupie aminowej glikopeptydu w stosunku co najmniej około 10:1; a korzystniej co najmniej oko ł o 15:1 lub okoł o 20:1.
PL 207 101 B1
Proces redukcyjnego alkilowania typowo prowadzi się w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika lub kombinacji rozpuszczalników, takich jak, np., halogenowany węglowodór (np. chlorek metylenu), liniowy lub rozgałęziony eter (np. eter dietylowy, tetrahydrofuran), aromatyczny węglowodór (np. benzen lub toluen), alkohol (metanol, etanol, lub izopropanol), dimetylosulfotlenek (DMSO), N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, woda, 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pirymidon, tetrametylomocznik, N,N-dimetyloacetamid, dietyloformamid (DMF), 1-metylo-2-pirolidynon, tetrametylenosulfotlenek, gliceryna, octan etylu, octan izopropylu, N,N-dimetylopropylenomocznik (DMPU) lub dioksan. Korzystnie alkilowanie prowadzi się w acetonitrylu/wodzie, lub DMF/metanolu.
Korzystnie redukcję (to jest traktowanie środkiem redukującym) prowadzi się w obecności protonowego rozpuszczalnika, takiego jak, np., alkohol (np. metanol, etanol, propanol, izopropanol lub butanol), woda, lub tym podobne.
Proces redukcyjnego alkilowania można prowadzić w dowolnej odpowiedniej temperaturze od temperatury krzepnięcia do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Korzystnie reakcję prowadzi się w temperaturze w zakresie od około 0°C do około 100°C, korzystniej w temperaturze w zakresie od około 0°C do około 50°C, lub w zakresie od około 20°C do około 30°C.
W procesie redukcyjnego alkilowania można stosować dowolną odpowiednią zasadę. Odpowiednie zasady obejmują trzeciorzędowe aminy (np. diizopropyloetyloaminę, N-metylomorfolinę lub trietyloaminę) i tym podobne.
Do zakwaszenia mieszaniny reakcyjnej można stosować dowolny odpowiedni kwas. Odpowiednie kwasy obejmują kwasy karboksylowe (np. kwas octowy, kwas trichlorooctowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy lub kwas trifluorooctowy), kwasy mineralne (np. kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy lub kwas fosforowy), i tym podobne. Korzystnym kwasem jest kwas trifluorooctowy.
Odpowiednie środki redukujące do prowadzenia procesu redukcyjnego alkilowania są znane w dziedzinie. W sposobach według wynalazku można stosować dowolny odpowiedni środek redukujący, jeśli tylko jest zgodny z grupami funkcyjnymi obecnymi w glikopeptydzie. Np., odpowiednie środki redukujące obejmują cyjanoborowodorek sodu, triacetoksyborowodorek sodu, pirydynę/borowodór, borowodorek sodu i borowodorek cynku. Redukcję można również prowadzić w obecności katalizatora na bazie metalu przejściowego (np. palladu lub platyny) w obecności źródła wodoru (np. gazowego wodoru lub cykloheksadienu). Patrz np., Advanced Organic Chemistry, wyd. czwarte, John Wiley & Sons, New York (1992), 899-900.
Pochodną glikopeptydową powstającą z redukcyjnego alkilowania sprzęga się następnie z aminą zawierającą grupę fosfonową (R3-H) z wytworzeniem wiązania amidowego. Tę reakcję zilustrowano poniżej:
3 gdzie R3 jest grupą związaną przez atom azotu, która zawiera jedną lub większą liczbę grup fosfonowych. W tej reakcji, pochodną glikopeptydową łączy się typowo z aminą w obecności peptydowego reagentu sprzęgającego, takiego jak PyBOP i HOBT, z wytworzeniem amidu. Tę reakcję typowo prowadzi się w obojętnym rozcieńczalniku, takim jak DMF, w temperaturze w zakresie od około 0°C do około 60°C przez około 1 do 24 godzin lub do zasadniczego zakończenia reakcji sprzęgania. Dalsze odbezpieczanie z użyciem konwencjonalnych procedur i reagentów daje związek według wynalazku.
Jeśli to pożądane, można prowadzić najpierw etap sprzęgania aminy opisany powyżej z wytworzeniem amidu, a następnie redukcyjne alkilowanie i odbezpieczenie z wytworzeniem związku według wynalazku.
Jeśli to pożądane, związki glikopeptydowe według wynalazku można również wytwarzać w sposób krokowy, w którym prekursor grupy -Ra-Y-Rb-(Z)x, przyłącza się najpierw do glikopeptydu przez redukcyjne alkilowanie, a następnie przetwarza dalej przyłączony prekursor stosując konwencjonalny reagent i procedury z wytworzeniem grupy -Ra-Y-Rb-(Z)x. Dodatkowo, w powyżej opisanych reakcjach redukcyjnego alkilowania można również stosować ketony z wytworzeniem α-podstawionych amin.
PL 207 101 B1
W tych reakcjach redukcyjnego alkilowania można stosować dowolny glikopeptyd mający grupę aminową. Takie glikopeptydy są dobrze znane w dziedzinie i są dostępne w handlu lub można je wydzielać stosując konwencjonalne procedury. Odpowiednie glikopeptydy ujawniono, przykładowo, w amerykańskich opisach patentowych nr US 3067099; US 3338786; US 3803306; US 3928571; US 3952095; US 4029769; US 4051237; US 4064233; US 4122168; US 4239751; US 4303646; US
4322343; US 4378348; US 4497802; US 4504467; US 4542018; US 4547488; US 4548925; US
4548974; US 4552701; US 4558008; US 4639433; US 4643987; US 4661470; US 4694069; US
4698327; US 4782042; US 4914187; US 4935238; US 4946941; US 4994555; US 4996148; US
5187082; US 5192742; US 5312738; US 5451570; US 5591714; US 5721208; US 5750509; US
5840684; i US 5843889. Korzystnie glikopeptydem stosowanym w powyższej reakcji jest wankomycyna.
Jak zilustrowano w następującym schemacie, zawierający grupę fosfonową aminoalkilowy łańcuch boczny w ugrupowaniu rezorcynolowym glikopeptydu, takiego jak wankomycyna, można wprowadzać w reakcji Mannicha (w tym schemacie, dla jasności przedstawiono ugrupowanie rezorcynolowe glikopeptydu). W tej reakcji aminę o wzorze NHRR' (w którym jeden lub oba podstawniki R i R' oznaczają grupę zawierającą jedną lub większą liczbę grup fosfonowych), oraz aldehyd (np. CH2O), taki jak formalina (źródło formaldehydu), poddaje się reakcji z glikopeptydem w warunkach zasadowych z wytworzeniem pochodnej glikopeptydu .
Związki według wynalazku zawierające sulfotlenek lub sulfon można wytwarzać z odpowiednich tiozwiązków, stosując konwencjonalne reagenty i procedury. Odpowiednie reagenty do utleniania tiozwiązku do sulfotlenku obejmują, przykładowo, nadtlenek wodoru, nadkwasy, takie jak kwas 3-chloronadtleno-benzoesowy (MCPBA), nadjodan sodu, chloryn sodu, podchloryn sodu, podchloryn wapnia, podchloryn t-butylu i tym podobne. Do wytwarzania chiralnych sulfotlenków można również stosować chiralne reagenty utleniające (reagenty optycznie czynne). Takie reagenty optycznie czynne są dobrze znane w dziedzinie i obejmują, np., reagenty opisane u Kagena i in., Synlett., 1990, 643-650.
Aldehydy i ketony stosowane w powyższych reakcjach redukcyjnego alkilowania są również dobrze znane w dziedzinie i są dostępne w handlu lub można je wytwarzać w konwencjonalny sposób stosując dostępne w handlu substraty i konwencjonalne reagenty (np. patrz March, Advanced Organic Chemistry, wydanie czwarte, John Wiley & Sons, New York (1992), i cytowana tam literatura).
Podstawione grupami fosfonowymi związki (np. podstawione grupami fosfonowymi aminy, alkohole lub tiole) są dostępne w handlu lub można je wytwarzać w konwencjonalny sposób stosując dostępne w handlu substraty i reagenty. Patrz np., Advanced Organic Chemistry, Jerry March, wyd. 4, 1992, John Wiley and Sons, New York, str. 959; i Frank R. Hartley (red.) The Chemistry of Organophosphorous Compounds, tomy 1-4, John Wiley and Sons, New York (1996). Kwas aminometylofosfonowy jest dostępny w handlu z Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin.
Dodatkowe szczegóły i inne sposoby wytwarzania związków według niniejszego wynalazku opisano w przykładach poniżej.
Kompozycje farmaceutyczne
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe glikopeptydowe związki według wynalazku. Zgodnie z tym, związek glikopeptydowy, korzystnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, można komponować do doustnego lub pozajelitowego podawania dla leczenia lub profilaktyki infekcji bakteryjnych.
Przykładowo, związek glikopeptydowy można zmieszać z konwencjonalnymi farmaceutycznymi nośnikami i zaróbkami i stosować w postaci tabletek, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków,
PL 207 101 B1 i tym podobnych. Takie kompozycje farmaceutyczne będ ą zawierały od około 0,1 do około 90% wagowych związku czynnego, a częściej od około 10 do około 30%. Kompozycje farmaceutyczne mogą zawierać zwykłe nośniki i zaróbki, takie jak skrobia kukurydziana lub żelatyna, laktoza, sacharoza, mikrokrystaliczna celuloza, kaolin, mannitol, fosforan diwapnia, chlorek sodu i kwas alginowy. Środki rozsadzające zwykle stosowane w preparatach według niniejszego wynalazku obejmują kroskarmelozę, celulozę mikrokrystaliczną, skrobię kukurydzianą, glikolan sodowy skrobi i kwas alginowy.
Ciekła kompozycja będzie się ogólnie składała z zawiesiny lub roztworu związku lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli w odpowiednim ciekłym nośniku (nośnikach), np. etanolu, glicerynie, sorbitolu, niewodnym rozpuszczalniku, takim jak poli(glikol etylenowy), oleje lub woda, ewentualnie z tworzącym zawiesiny środkiem, środkiem solubilizującym (takim jak cyklodekstryna), konserwantem, surfaktantem, środkiem zwilżającym, środkiem smakowym lub zabarwiającym. Alternatywnie, ciekły preparat można wytwarzać z rekonstytuowanego proszku.
Np. proszek zawierający związek czynny, tworzący zawiesiny środek, sacharozę i środek słodzący można rekonstytuować wodą z wytworzeniem zawiesiny; a syrop można wytwarzać z proszku zawierającego składnik czynny, sacharozę i środek słodzący.
Kompozycję w postaci tabletki można wytwarzać stosując dowolny odpowiedni farmaceutyczny nośnik (nośniki) zwykle stosowane do wytwarzania stałej kompozycji. Przykłady takich nośników obejmują stearynian magnezu, skrobię, laktozę, sacharozę, celulozę mikrokrystaliczną i środki wiążące, np. poliwinylopirolidon. Tabletkę można również otoczyć kolorową powłoką warstewkową, lub barwnik włączyć w nośnik (nośniki). Ponadto, czynny związek można skomponować w postać dawki o kontrolowanym uwalnianiu w postaci tabletki zawierają cej matrycę hydrofilową lub hydrofobową .
Kompozycję w postaci kapsułki można wytwarzać stosując zwykłe procedury kapsułkowania, np. wprowadzając związek czynny i zaróbki do twardej kapsułki żelatynowej. Alternatywnie, można wytwarzać półstałą matrycę czynnego związku i poli (glikolu etylenowego) o wysokiej masie cząsteczkowej i wprowadzać do twardej kapsułki żelatynowej; lub można wytwarzać roztwór związku czynnego w poli(glikolu etylenowym) lub zawiesin ę w jadalnym oleju, np. ciekł ej parafinie lub frakcjonowanym oleju kokosowym i wprowadzać do miękkiej kapsułki żelatynowej.
Środki wiążące do tabletek, które można stosować, obejmują gumę arabską, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodu, poliwinylopirolidon (Povidone), hydroksypropylometylocelulozę, sacharozę, skrobię i etylocelulozę. Środki smarujące, które można stosować, obejmują stearynian magnezu lub inne stearyniany metali, kwas stearynowy, oleje silikonowe, talk, woski, oleje i koloidalną krzemionkę.
Można również stosować środki smakowe takie jak mięta pieprzowa, olej strzęślowy, wiśniowy środek smakowy lub tym podobne. Dodatkowo, może być pożądane dodanie środka barwiącego, aby postać dawki miała bardziej atrakcyjny wygląd lub dla ułatwienia identyfikacji produktu.
Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole czynne przy podawaniu pozajelitowym można komponować dla podawania domięśniowego, dooponowego, lub dożylnego.
Typowa kompozycja do podawania domięśniowego lub dooponowego będzie się składała z zawiesiny lub roztworu składnika czynnego w oleju, np. olej arachidowym lub sezamowym. Typowa kompozycja do podawania dożylnego lub dooponowego będzie się składała ze sterylnego izotonicznego roztworu wodnego zawierającego, np. składnik czynny i dekstrozę lub chlorek sodu, lub mieszaniny dekstrozy i chlorku sodu. Innymi przykładami są mleczanowy roztwór Ringera, mleczanowy roztwór Ringera plus dekstroza, Normosol-M i dekstroza, Isolyte E, acylowany roztwór Ringera, i tym podobne. Ewentualnie preparat może zawierać współrozpuszczalnik, np., poli(glikol etylenowy); środek chelatujący, np., kwas etylenodiaminotetraoctowy; środek solubilizujący, np., cyklodekstrynę; i przeciwutleniacz, np., pirosiarczyn sodu. Alternatywnie, roztwór mo ż na liofilizowa ć i nastę pnie roztworzyć odpowiednim rozpuszczalnikiem tuż przed podawaniem.
W korzystnej odmianie, pochodne glikopeptydowe według niniejszego wynalazku komponuje się w roztworze wodnym zawierającym cyklodekstrynę. W innej korzystnej odmianie pochodne glikopeptydowe według wynalazku komponuje się, jako liofilizowany proszek zawierający cyklodekstrynę lub jako sterylny proszek zawierający cyklodekstrynę. Korzystnie, cyklodekstryną jest hydroksypropylo-e-cyklodekstryna lub sulfobutylowy eter β-cyklodekstryny; korzystniej, cyklodekstryną jest hydroksypropylo-e-cyklodekstryna. Typowo, w roztworze do wstrzykiwania, cyklodekstryna będzie stanowiła około 1 do 25% wagowych; korzystnie, około 2 do 10% wagowych; korzystniej, około 4 do 6% wagowych preparatu. Dodatkowo, stosunek wagowy cyklodekstryny do pochodnej glikopeptydowej korzystnie wyniesie od około 1:1 do około 10:1.
PL 207 101 B1
Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które są czynne przy podawaniu doodbytniczym, mogą być komponowane, jako czopki. Typowy preparat czopka będzie się składał ze składnika czynnego ze środkiem wiążącym i/lub smarującym, takim jak żelatyna lub masło kakaowe lub inny niskotopliwy wosk lub tłuszcz roślinny lub syntetyczny.
Związki według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, które są czynne przy miejscowym podawaniu, można komponować, jako przezskórne kompozycje lub przezskórne urządzenia do podawania („plastry”). Takie kompozycje obejmują, np., podłoże, zbiornik związku czynnego, membranę kontrolującą wypływ, wyściółkę i kontaktowy środek przylepny. Takie przezskórne plastry można stosować dla uzyskiwania ciągłej lub periodycznej infuzji związków według wynalazku w kontrolowanych ilościach. Budowa i stosowanie przezskórnych plastrów do podawania środków farmaceutycznych są dobrze znane w dziedzinie. Patrz, np., amerykański opis patentowy nr US 5023252, wydany 11 czerwca 1gg1. Takie plastry można budować tak, aby dostarczały środki farmaceutyczne w sposób cią g ł y, pulsacyjny, lub na żądanie.
Związek czynny jest skuteczny w szerokim zakresie dawek i ogólnie podaje się go w farmaceutycznie skutecznej ilości. Jednakże należy rozumieć, że ilość związku rzeczywiście podawaną określi lekarz, uwzględniając stosowne okoliczności, w tym leczony stan, wybraną drogę podawania, rzeczywisty podawany związek i jego względną aktywność, wiek, masę i reakcję indywidualnego pacjent, ostrość objawów pacjenta i tym podobne.
Odpowiednie dawki mieszczą się w ogólnym zakresie 0,01-100 mg/kg dziennie, korzystnie 0,1-50 mg/kg dziennie. Dla człowieka o masie 70 kg, wyniesie to 0,7 mg do 7 g dziennie, lub korzystnie 7 mg do 3,5 g dziennie. Korzystniejszą dawką dla człowieka jest około 500 mg do około 2 g dziennie.
Inne odpowiednie preparaty do stosowania w niniejszym wynalazku można znaleźć w Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, wyd. 17 (1g85).
Poniżej zilustrowano reprezentatywne kompozycje farmaceutyczne według wynalazku.
Przykład preparatu A
Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej do doustnego podawania związku według wynalazku:
Składniki Ilość na tabletkę, (mg)
Związek czynny 200
Laktoza suszona rozpyłowo 148
Stearynian magnezu 2
Powyższe składniki miesza się i wprowadza do twardej kapsułki żelatynowej. Przykład preparatu B Przykład ilustruje wytwarzanie innej reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej do doustnego podawania związku według wynalazku:
Składniki Ilość na tabletkę, (mg)
Związek czynny 400
Skrobia kukurydziana 50
Laktoza 145
Stearynian magnezu 5
Powyższe składniki miesza się dokładnie i sprasowuje w pojedynczo dzielone tabletki. Przykład preparatu C Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej do doustnego podawania związku według wynalazku. Wytwarza się doustną zawiesinę mającą następujący skład.
Składniki
Związek czynny 1,0 g
PL 207 101 B1
Kwas fumarowy 0,5 g
Chlorek sodu 2,0 g
Metyloparaben 0,1g
Granulowany cukier 25,5 g
Sorbitol (roztwór 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Środki smakowe 0,035 ml
Barwniki 0,5mg
Destylowana woda q.s. do 100 ml
Przykład preparatu D
Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku.
Wytwarza się preparat do wstrzykiwania buforowany do pH 4 mający następujący skład:
Składniki
Związek czynny
Roztwór buforowy octanu sodu (0,4 M)
HCl (1N)
Woda (destylowana, sterylna)
0,2 g 2,0 ml q.s. do pH 4 q.s. do 20 ml
Przykład preparatu E
Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej do iniekcji związku według wynalazku.
Rekonstytuowany roztwór wytwarza się dodając 20 ml sterylnej wody do 1 g związku według wynalazku. Przed użyciem roztwór rozcieńcza się 200 ml płynu dożylnego zgodnego ze związkiem czynnym. Takie płyny wybiera się spośród 5% roztworu dekstrozy, 0,9% roztworu chlorku sodu, lub mieszaniny 5% roztworu dekstrozy i 0,9% roztworu chlorku sodu. Innymi przykładami są mleczanowy roztwór Ringera, mleczanowy roztwór Ringera plus 5% roztwór dekstrozy, Normosol-M i 5% roztwór dekstrozy, Isolyte E, i acylowany roztwór Ringera.
Przykład preparatu F
Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku.
Wytwarza się preparat do wstrzykiwania o następującym składzie:
Składniki
Związek czynny
Hydroksypropylo-e-cyklodekstryna
5% wodny roztwór dekstrozy (sterylny)
0,1-5,0 g 1-25 g q.s. do 100 ml
Powyższe składniki miesza się i pH ustawia na 3,5±0,5 stosując 0,5 N HCl lub 0,5 N NaOH. Przykład preparatu G
Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku.
Wytwarza się zamrożony roztwór odpowiedni do iniekcji o następującym składzie:
Zamrożony roztwór
Związek czynny
250 mg do 1000 mg
PL 207 101 B1
Hydroksypropylo-e-cyklodekstryna 250 mg do 10 g
Zaróbki - np., dekstroza 0-50 g
Woda do iniekcji 10-100 ml
Stosunek wagowy hydroksypropylo-e-cyklodekstryny do związku czynnego będzie typowo wynosił od około 1:1 do około 10:1.
Reprezentatywna procedura: Hydroksypropylo-e-cyklodekstrynę i ewentualne zaróbki rozpuszcza się w około 80% wody do iniekcji i dodaje się i rozpuszcza związek czynny. Odczyn pH ustawia się 1 M wodorotlenkiem sodu na 4,7±0,3 i objętość podwyższa się następnie do 95% końcowej objętości wodą do iniekcji. Odczyn pH sprawdza się i reguluje, jeśli to konieczne, i objętość uzupełnia do końcowej wodą do iniekcji. Preparat przesącza się następnie sterylnie przez filtr 0,22 μm i umieszcza w sterylnej fiolce w warunkach aseptycznych. Fiolkę zamyka się, etykietuje i przechowuje zamrożoną.
Przykład preparatu H
Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku.
Wytwarza się liofilizowany proszek przydatny do wytwarzania roztworu do iniekcji o następującym składzie:
Liofilizowany proszek
Związek czynny 250 mg do 1000 mg
Hydroksypropylo-e-cyklodekstryna 250 mg to 10 g
Zaróbki - np., mannitol, sacharoza i/lub laktoza 0-50 g
Środek buforujący - np., cytrynian 0-500 mg
Stosunek wagowy hydroksypropylo-e-cyklodekstryny do związku czynnego będzie typowo wynosił od około 1:1 do około 10:1.
Reprezentatywna procedura: Hydroksypropylo-e-cyklodekstrynę oraz ewentualne zaróbki i/lub środki buforujące rozpuszcza się w około 60% wody do iniekcji. Dodaje się i rozpuszcza związek czynny, odczyn pH ustawia 1M roztworem wodorotlenku sodu do 4,0-5,0 i objętość podwyższa się do 95% końcowej objętości wodą do iniekcji. Odczyn pH sprawdza się i reguluje, jeśli to konieczne, i objętość uzupełnia do końcowej wodą do iniekcji. Preparat przesącza się następnie sterylnie przez filtr 0,22 μm i umieszcza w sterylnej fiolce w warunkach aseptycznych. Preparat następnie liofilizuje się stosując odpowiedni cykl liofilizacji. Fiolkę zamyka się (ewentualnie pod zmniejszonym ciśnieniem lub w suchym azocie), etykietuje i przechowuje w temperaturze pokojowej lub w lodówce.
Przykład preparatu I
Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku.
Wytwarza się sterylny proszek przydatny do wytwarzania roztworu do iniekcji o następującym składzie:
Sterylny proszek
Związek czynny
Hydroksypropylo-e-cyklodekstryna
Zaróbki
250 mg to 1000 mg 250 mg do 10 g1 ewentualnie
Stosunek wagowy hydroksypropylo-e-cyklodekstryny do środka czynnego będzie typowo wynosił od około 1:1 do około 10:1.
Reprezentatywna procedura: Hydroksypropylo-e-cyklo-dekstrynę i związek czynny (i wszelkie zaróbki) dysperguje się w odpowiednim sterylnym pojemniku i pojemnik szczelnie zamyka (ewentualnie pod zmniejszonym ciśnieniem lub w suchym azocie), etykietuje i przechowuje w temperaturze pokojowej lub w lodówce.
PL 207 101 B1
Podawanie reprezentatywnych preparatów H i I pacjentowi
Farmaceutyczne preparaty opisane w przykładzie preparatu H i I powyżej może podawać dożylnie pacjentowi właściwy personel medyczny dla leczenia lub zapobiegania infekcjom bakteriami Gram-dodatnimi. Dla podawania, powyższe preparaty można rekonstytuuje i/lub rozcieńczać rozcieńczalnikiem, takim jak 5% roztwór dekstrozy lub sterylna solanka, jak następuje:
Reprezentatywna procedura: Liofilizowany proszek preparatu z przykładu H (np., zawierający 1000 mg związku czynnego) roztwarza się 20 ml sterylnej wody i powstały roztwór rozcieńcza się 80 ml sterylnej solanki w 100 ml woreczku infuzyjnym. Rozcieńczony roztwór podaje się pacjentowi dożylnie w czasie 30 do 120 minut.
Przykład preparatu J
Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej do stosowania miejscowego związku według wynalazku.
Składniki G
Związek czynny 0,2-10
Span 60 2
Tweed 60 2
Olej mineralny 5
Wazelina 10
Metyloparaben 0,15
Propyloparaben 0,05
BHA (butylowany hydroksyanizol) 0,01
Woda q.s. do 100
Wszystkie powyższe składniki, poza wodą, łączy się i ogrzewa do 60°C z mieszaniem. Następnie dodaje się dostateczną ilość wody w temperaturze 60°C z energicznym mieszaniem dla zemulgowania składników, i wodę w ilości dostatecznej do 100 g. Przykład preparatu K Przykład ilustruje wytwarzanie reprezentatywnej kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek według wynalazku. Wytwarza się czopki o masie 2,5 g mające następujący skład:
Składniki
Związek czynny 500 mg
Witepsol H-15* reszta
(* triglicerydy nasyconego roślinnego kwasu tłuszczowego; produkt Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y.)
Korzystnym związkiem czynnym do inkorporowania w preparaty A-K jest związek 11, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól (np. chlorowodorek).
Przydatność
Glikopeptydowe związki według wynalazku, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, są przydatne w terapii medycznej i wykazują aktywność biologiczną, w tym aktywność przeciwbakteryjną, którą można wykazać stosując testy opisane w wynalazku. Takie testy są dobrze znane specjalistom w dziedzinie, a cytuje je i opisuje Lorian „Antibiotics in Laboratory Medicine”, wyd. 4, Williams and Wilkins (1991).
Zgodnie z tym, kompozycje według wynalazku można podawać w leczeniu chorób bakteryjnych lub zakaźnych, zwłaszcza powodowanych przez Gram-dodatnie mikroorganizmy, u zwierząt. Związki według wynalazku są szczególnie przydatne w leczeniu infekcji powodowanych przez oporne na metycylinę gronkowce. Związki są również przydatne w leczeniu infekcji powodowanych przez paciorkowce, w tym oporne na wankomycynę paciorkowce (VRE). Przykłady takich chorób obejmują ostre
PL 207 101 B1 infekcje gronkowcowe, takie jak gronkowcowe zapalenie osierdzia i gronkowcowa posocznica. Leczonym zwierzęciem może być podatny lub zainfekowany mikroorganizm. Leczenie typowo obejmuje podawanie zwierzęciu ilości związku według wynalazku skutecznej dla osiągnięcia tego celu.
W praktycznym wykonaniu, antybiotyk moż na podawać w pojedynczej dawce dziennej lub w wielu dawkach dziennie. Reżim terapii moż e wymagać podawania przez dłuższy czas, np., przez kilka dni lub przez jeden do sześciu tygodni. Ilość na podawaną dawkę lub łączna ilość podawana będzie zależała od takich czynników jak charakter i ostrość infekcji, wiek i ogólne zdrowie pacjenta, tolerancja pacjenta na antybiotyk i infekujący mikroorganizm lub mikroorganizmy. Korzystnie, związki według wynalazku są podawane dożylnie.
Okazało się, że pośród innych właściwości, glikopeptydowe związki według wynalazku wykazują zmniejszoną toksyczność przy podawaniu ssakowi. Np., okazało się, że podstawione grupą fosfonową pochodne według wynalazku wykazują osłabione gromadzenie w wątrobie i/lub nerkach w porównaniu z odpowiadającymi związkami niepodstawionymi grupą fosfonową. Ponadto, pewne związki według wynalazku mogą mieć zmniejszoną nefrotoksyczność. Ponadto stwierdzono, że dodanie cyklodekstrynowego związku do kompozycji farmaceutycznej zawierającej glikopeptydowe związki według wynalazku zmniejsza dodatkowo, nefrotoksyczność i/lub gromadzenie w tkankach związku glikopeptydowego przy podawaniu ssakowi.
Poniższe przykłady syntetyczne i biologiczne mają ilustrować wynalazek, i nie można ich interpretować w żaden sposób, jako ograniczenia zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d y
W przykł adach poniż ej, poniż sze skróty mają nastę pują ce znaczenia. Dowolne niezdefiniowane skróty mają ogólnie przyjęte znaczenia. O ile nie podano inaczej, wszystkie temperatury oznaczają w stopniach Celsjusza.
AON
BOC, Boc
DIBAL-H
DIPEA
DMF
DMSO eq.
EtOAc
Fmoc
HOBT
Me
MS
PyBOP
TEMPO
TFA
THF
TLC, tlc acetonitryl t-butoksykarbonyl wodorek diizobutyloglinu diizopropyloetyloamina
N,N-dimetyloformamid dimetylosulfotlenek równoważnik octan etylu
9-fluorenylometoksykarbonyl hydrat 1-hydroksybenzotriazolu metyl spektroskopia masowa heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksytris(pirolidyno)fosfoniowy 2,2,6,6-tetrametylo-piperydynyloksyl, wolny rodnik kwas trifluorooctowy tetrahydrofuran
Cienkowarstwowa chromatografia
W nastę pują cych przykł adach, pół hydrat chlorowodorku wankomycyny zakupiono z Alpharma, Inc. Fort Lee, NJ 07024 (Alpharma AS, Oslo Norwegia). Inne odczynniki i substraty są dostępne z Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI 53201.
Ogólna procedura A Redukcyjne alkilowanie wankomycyny Do mieszaniny wankomycyny (1 równoważnik) i żądanego aldehydu (1,3 równoważnika) w DMF dodano DIPEA (2 równoważniki). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1-2 godziny i monitorowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Do roztworu dodano metanol i NaCNBH3 (1 równoważnik), a następnie TFA (3 równoważniki). Mieszano jeszcze przez godzinę w temperaturze otoczenia. Po zakończeniu
PL 207 101 B1 reakcji metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wytrącono w acetonitrylu. Filtracja dała surowy produkt, który następnie oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami. Jeśli to pożądane, w tej procedurze można stosować inne antybiotyki glikopeptydowe.
Ogólna procedura B
Synteza aldehydu 2-(decylotio)octowego
Pod azotem, do zawiesiny węglanu potasu (27 g, 200 mmol) w acetonie (100 ml) dodano bromek decylu (10 ml, 50 mmol) i merkaptoetanol (4,4 ml, 63 mmol). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, następnie podzielono pomiędzy wodę i 80% heksan/octan etylu. Fazę organiczną przemyto 2N roztworem wodorotlenku sodu, osuszono nad siarczanem magnezu, i części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2-(decylotio)etanol (10,2 g, 47 mmol) jako bezbarwną ciecz, której użyto bez dalszego oczyszczania.
Pod azotem, 2-(decylotio)etanol (50 g, 230 mmol), N,N-diizopropyloetyloaminę (128 ml, 730 mmol) i chlorek metylenu (400 ml) ochłodzono do -40°C. Do tego roztworu dodano w czasie 15 minut roztwór kompleksu trójtlenku siarki z pirydyną (116 g, 730 mmol) w dimetylosulfotlenku (600 ml) i chlorku metylenu (200 ml). Po dodaniu, mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze -40°C, następnie dodano 600 ml lodu z wodą. Mieszaninę usunięto z łaźni chłodzącej, dodano 1 l wody i ciecze podzielono. Fazę organiczną przemyto 1 l 1N kwasu chlorowodorowego i osuszono nad siarczanem magnezu. Filtracja dała 600 ml cieczy, którą rozcieńczono 600 ml heksanu i przepuszczono przez 200 ml krzemionki. Krzemionkę przemyto 100 ml 50% chlorku metylenu/heksanu, następnie 300 ml chlorku metylenu. Połączone substancje organiczne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując aldehyd 2-(decylotio)octowy (48 g, 220 mmol) jako bezbarwną cieczy, której użyto bez dalszego oczyszczania.
Ogólna procedura C
Synteza Nvan-2-(decylotio)etylo-wankomycyny
Procedura A: W atmosferze azotu, hydrat chlorowodorku wankomycyny (1 g, 0,64 mmol) dodano do aldehydu 2-(decylotio)octowego (139 mg, 0,64 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (8 ml). Dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (336 pl, 1,9 mmol) i zawiesinę mieszano energicznie przez 2,5 godziny, rozpuszczając w tym czasie całość wankomycyny. Dodano stały cyjanoborowodorek sodu (60 mg, 0,96 mmol), a następnie metanol (5 ml) i kwas trifluorooctowy (250 pl, 3,2 mmol). Mieszaninę mieszano przez 55 minut w temperaturze pokojowej i zanalizowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Rozkład elucji produktu na podstawie absorpcji w nadfiolecie przy 280 nm był jak następuje:
Czas elucji (min) Pole % Produkt
2,0 29 wankomycyna
3,1 50 Nvan-2-(decylotio)etylo- wankomycyna
3,2 2 ----
3,3 7 Nleu-2-(decylotio)etylo- wankomycyna
3,9 13 Nvan, Nleu-bis-[2-(decylotio)etylo]wankomycyna
4,0 0,5 ----
Procedura B: W atmosferze azotu, do roztworu 2-(decylotio)acetaldehydu (surowy, 48 g, 220 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (1,4 1) dodano stały hydrat chlorowodorku wankomycyny (173 g, 110 mmol), a następnie N,N-diizopropylo-etyloamine (58 ml, 330 mmol). Zawiesinę mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, rozpuszczając w tym czasie całość wankomycyny, następnie dodano kwas trifluorooctowy (53 ml, 690 mmol). Roztwór mieszano jeszcze przez 90 minut, następnie dodano stały cyjanoborowodorek sodu (10,5 g, 170 mmol) i metanol (800 ml). Po trzech godzinach mieszaninę reakcyjną zanalizowano metodą HPLC z odwróconymi fazami. Rozkład elucji produktu na podstawie absorpcji w nadfiolecie przy 280 nm był jak następuje:
Czas elucji (min) Pole % Produkt
2,0 15 wankomycyna
3,2 77 Nvan-2-(decylotio)- etylowankomycyna
3,3 3 ----
3,4 0,5 Nleu-2-(decylotio)etylo- wankomycyna
PL 207 101 B1
4,0 0,8 Nvan,Nleu-bis-[2-(decylotio)etylo]wankomycyna
4,1 4 ---Mieszaninę reakcyjną z dowolnej z powyższych procedur wylano do wody (7 1), otrzymując nieco mętny roztwór. Odczyn pH roztworu ustawiono na 5 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, co spowodowało powstanie białego osadu. Ten osad odsączono, przemyto wodą, następnie octanem etylu, i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując Nvan-2-(decylotio)etylowankomycynę, której użyto bez dalszego oczyszczania.
Procedura C: Roztwór chlorowodorku wankomycyny (3,0 g, 2,1 mmoli) w ACN/H2O (1:1, 30 ml) potraktowano diizopropyloetyloaminą (0,54 g, 0,72 ml, 4,2 mmoli), a następnie aldehydem 2-(decylotio)octowym (0,g1 g, 4,2 mmoli) w temperaturze 25°C. Po 30 minutach, mieszaninę reakcyjną potraktowano TFA (1,g2 g, 1,2g ml, 16,8 mmoli), a następnie NaCNBH3 (0,132 g, 2,1 mmoli). Po 5 do 10 minutach, surowy produkt Nvan-2-(decylotio)etylowankomycynę wytrąca się w acetonitrylu (300 ml).
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie związku 3 (wzór II, w którym R3 oznacza N-(fosfonometylo)amino; R5 oznacza atom wodoru; R1g oznacza atom wodoru i R20 oznacza -CH2CH2-S-(CH2)gCH3)
Bistrifluorooctan Nvan-(2-decylotio)etylowankomycyny (1 g, 0,53 mmoli) i diizopropyloetyloaminę (0,23 ml, 1,33 mmoli) połączono w DMF (10 ml) i mieszano do jednorodności. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano HOBt (0,080 g, 0,58 mmoli) i PYBOP (0,300 g, 0,58 mmoli). Po 5-10 minutach dodano jednorodny roztwór zawierający kwas (aminometylo)fosfonowy (0,060g, 0,53 mmoli) i diizopropyloetyloaminę (0,23 ml, 1,33 mmoli) w wodzie (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i monitorowano metodą spektroskopii masowej (MS). Gdy oceniono, że reakcja się zakończyła, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono acetonitrylem (40 ml) i odwirowano. Supernatant odrzucono i pozostałą grudkę zawierającą żądany produkt rozpuszczono w 50% wodnym roztworze acetonitrylu (10 ml) i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami otrzymując tytułowy związek. MS obliczone (M+) 1742,7; znalezione (MH+) 1743,6.
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie związku 11 (wzór II, w którym R3 oznacza -OH; R5 N-(fosfonometylo)-aminometyl; R1g oznacza atom wodoru, i R20 oznacza -CH2CH2-NH-(CH2)gCH3)
Kwas (aminometylo)fosfonowy (3,88 g, 35 mmoli) i diizopropyloetyloaminę (6,1 ml, 35 mmoli) połączono w wodzie (40 ml) i mieszano do jednorodności. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano acetonitryl (50 ml) i formaldehyd (37% roztwór w H2O; 0,42 ml, 05,6 mmol). Po około 15 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano tristrifluorooctan Nvan-decyloaminoetylowankomycyny (10,0 g, 5,1 mmol) i diizopropyloetyloaminę (6,1 ml, 35 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 18 godzin, po czym odczyn pH ustawiono na około 7 przy pomocy 20% TFA, acetonitryl usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, i pozostałość liofilizowano. Powstałe ciało stałe utarto z wodą (100 ml), odsączono, osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami, otrzymując tytułowy związek. MS obliczone (MH+) 1756,6; znalezione (MH+) 1756,6.
Związek 11 wytworzono również jak następuje.
Chinuklidynową sól Nvan-(decyloaminoetylo) wankomycyny (500 mg, 0,28 mmoli, część f poniżej) i kwas aminometylofosfonowy (155 mg, 1,4 mmoli) umieszczono w zawiesinie w 50% wodnym roztworze acetonitrylu (10 ml). Dodano diizopropyloetyloaminę (g72 pi, 720 mg, 5,6 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do czasu rozpuszczenia ciał stałych. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie na łaźni lodowej i dodano formalinę (3,7%, z rozcieńczenia handlowej 37% formaliny 1:g 50% ACN/wodą, 220 pl, 8,8 mg, 0,2g mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0° przez 15 godzin, po czym stwierdzono zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjną zalano w temperaturze 0°C, dodając 3N HCl do około pH 2. Mieszaninę rozcieńczono do 50 ml 50% ACN/wodą, a następnie dodano acetonitryl (75 ml, potem 5 x 10 ml w odstępach, co 5 minut, 125 ml łącznie) dla strącenia produktu. Ciało stałe zebrano odsączając pod zmniejszonym ciśnieniem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami dało tytułowy związek.
Związek pośredni, tristrifluorooctan Nvan-decyloaminoetylowankomycyny wytworzono jak następuje.
a. N-Fmoc-2-(decyloamino)etanol. 2-(n-decyloamino)etanol (2,3 g, 11 mmoli, 1,1 równoważnika) i DIPEA (2,0 ml, 11 mmoli, 1,1 równoważnika) rozpuszczono w chlorku metylenu (15 ml) i ochłodzono na
PL 207 101 B1 łaźni lodowej. Dodano chloromrówczan 9-fluorenylometylu (2,6 g, 10 mmoli, 1,0 równoważnika) w chlorku metylenu (15 ml), mieszaninę mieszano przez 30 minut, następnie przemyto dwukrotnie 3N kwasem chlorowodorowym (50 ml) i raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (50 ml). Części organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. N-Fmoc-2-(decyloamino)etanolu (4,6 g, 11 mmoli, 108%) użyto bez dalszego oczyszczania.
b. N-Fmoc-decyloaminoacetaldehyd. Do roztworu chlorku oksalilu (12,24 ml) i chlorku metylenu (50 ml) w temperaturze -35 do -45°C dodano DMSO (14,75 g) w chlorku metylenu (25 ml) w czasie 20 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze -35 do -45°C. Dodano roztwór N-Fmoc-decyloaminoetanolu (20,0 g) w chlorku metylenu (70 ml) w czasie 25 minut i mieszano przez 40 minut w temperaturze -35 do -45°C. Następnie dodano trietyloaminę (21,49 g) i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -10 do -20°C. Mieszaninę reakcyjną zalano wodą (120 ml), a następnie stężonym kwasem siarkowym (20,0 g), utrzymując wewnętrzną temperaturę 0-5°C. Warstwę organiczną wydzielono i przemyto 2% kwasem siarkowym (100 ml), potem wodą (2 x 100 ml). Organiczny roztwór destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C do objętości około 100 ml. Dodano heptan (100 ml), temperaturę łaźni olejowej podniesiono do 80°C i destylację kontynuowano do uzyskania objętości 100 ml. Dodano więcej heptanu (100 ml) i powtórzono destylację do objętości 100 ml. Łaźnię grzejną zastąpiono łaźnią z zimną wodą o temperaturze 15°C. Łaźnię ochłodzono powoli do 5°C w czasie 20 minut dla rozpoczęcia strącania produktu. Zawiesinę ochłodzono następnie do temperatury -5 do -10°C i mieszano przez 2 godziny. Ciało stałe zebrano na lejku Buchnera i przemyto zimnym (-5°C) heptanem (2 x 15 ml). Mokre ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując aldehyd,
c. Trifluorooctan Nvan-(N-Fmoc-2-n-decyloaminoetylo)wankomycyny. Chlorowodorek wankomycyny (12 g, 7,7 mmoli, 1,0 równoważnika), N-Fmoc-2-(n-decyloamino)-acetaldehyd (3,2 g, 7,6 mmol, 1,0 równoważnika) i DIPEA (2,6 ml, 14,9 mmoli, 2,0 równoważnika) mieszano w temperaturze pokojowej w DMF (120 ml) przez 90 minut. Dodano cyjanoborowodorek sodu (1,4 g, 22 mmoli, 3,0 równoważnika), metanol (120 ml), następnie kwas trifluorooctowy (1,8 ml, 23 mmoli, 3,0 równoważnika). Mieszaninę mieszano przez 60 minut w temperaturze pokojowej, następnie usunięto metanol pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały roztwór dodano do 600 ml eteru dietylowego, otrzymując osad, który przesączono, przemyto eterem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie flash z odwróconymi fazami, eluując 10, 20, 30% roztworem acetonitrylu w wodzie (zawierającym 0,1% kwasu trifluorooctowego) dla usunięcia polarnych zanieczyszczeń (takich jak reszta wankomycyny), następnie produkt eluowano 70% roztworem acetonitrylu w wodzie (zawierającym 0,1% kwasu trifluorooctowego) otrzymując 9 g Nvan-(N-Fmoc-2-n-decyloaminoetylo)wankomycyny jako trifluorooctanu (4,3 mmoli, 56%).
d. Trifluorooctan Nvan-2-(n-decyloamino)etylowankomycyny. Nvan-2-(N-Fmoc-2-n-decyloaminoetylo)wankomycynę (100 mg) rozpuszczono w 1 ml DMF (1 ml) i potraktowano piperydyną (200 μΐ) przez 30 minut. Mieszaninę wytrącono do eteru, odwirowano i przemyto acetonitrylem. Preparatywna HPLC z odwróconymi fazami (10-70% acetonitrylu w wodzie zawierającej 0,1% kwasu trifluorooctowego w czasie 120 minut) dała Nvan-2-(n-decyloamino)etylowankomycynę jako sól TFA.
Pośrednią chinuklidynową sól Nvan-decyloaminoetylowankomycyny wytworzono jak następuje.
e. Nvan-(N'-Fmoc-decyloaminoetylo)wankomycyna. Do kolby 2 l wyposażonej w mieszadło mechaniczne dodano chlorowodorek wankomycyny (50,0 g), aldehyd N-Fmoc-decyloaminooctowy (13,5 g), DMF (400 ml) i N,N-diizopropyloetyloaminę (11,7 ml). Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, rozpuszczając ciała stałe. Dodano metanol (190 ml), a następnie kwas trifluorooctowy (10,4 ml). Po wymieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 5 minut, dodano w jednej porcji kompleks pirydyna-borowodór (3,33 g) i przepłukano metanolem (10 ml). Po wymieszaniu przez 4 godziny mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5-10°C na łaźni lodowej i dodano wodę (675 ml) z taką szybkością, by utrzymać temperaturę poniżej 20°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i dodano 10% NaOH do pH 4,2-4,3 (około 15 ml). Powstałą zawiesinę ochłodzono na łaźni lodowej przez 1 godzinę, a następnie produkt zebrano odsączając pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto zimną wodą (2 x 100 ml). Mokre ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, otrzymując tytułowy związek jako ciało stałe koloru białawego do bladoróżowego .
f. Sól chinuklidynową Nvan-(decyloaminoetylo)wankomycyny. Nvan-(N'-Fmoc-decyloaminoetylo)wankomycynę (88 g, 42 mmoli) rozpuszczono w DMF (500 ml) mieszając w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Dodano chinuklidynę (9,4 g, 84 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i ciało stałe utarto z acetonitrylem (700 ml) przez
PL 207 101 B1 godziny. Ciało stałe zebrano w lejku Buchnera i utarto z acetonitrylem (200 ml) przez 16 godzin. Dodano wówczas więcej acetonitrylu (700 ml) i ciało stałe zebrano w lejku Buchnera, przemyto acetonitrylem (500 ml) i następnie zawieszono w acetonitrylu (500 ml). Po wymieszaniu przez 2 godziny, ciało stałe zebrano w lejku Buchnera i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie związku 12 (wzór II w którym R3 oznacza -OH; R5 oznacza N-(fosfonometylo)-aminometyl; R19 oznacza atom wodoru, i R20 oznacza -CH2CH2-S-(CH2)9CH3)
Kwas (aminometylo)fosfonowy (0, 295 g, 266 mmoli) i diizopropyloetyloaminę (0,649 ml, 3,72 mmoli) połączono w wodzie (5 ml) i mieszano do jednorodności. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano formaldehyd (37% roztwór w H2O; 0,044 ml, 0,585 mmoli) i acetonitryl (5 ml). Po w przybliżeniu 15 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano bistrifluorooctan Nvan-(2-decylotio)etylowankomycyny (1 g, 0,53 mmoli) i diizopropyloetyloaminę (0,649 ml, 3,72 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez w przybliżeniu 18 godzin, i wówczas mieszaninę reakcyjną rozcieńczono ACN (40 ml) i odwirowano. Supernatant odrzucono i pozostałą grudkę zawierającą żądany produkt rozpuszczono w 50% wodnym roztworze acetonitrylu (10 ml) i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami otrzymując tytułowy związek. MS obliczone (M+) 1772,7; znalezione (MH+) 1773,4.
Stosując powyższe procedury i odpowiednie substraty wytworzono związki pokazane w tablicy I. Dane widm masowych dla tych związków były następujące:
Związek nr Masa cząsteczkowa (wolna zasada) Obserwowane MH+
1 2 3
1 1725,63 1726,6
2 1726,62 1727,5
3 1742,68 1743,6
4 1724,64 1725,6
5 1742,96 1743,6
6 1786,03 1786,4
7 1785,04 1785,8
8 1799,07 1799,7
9 1770,74 1771,8
10 1772,99 1774,3
11 1755,66 1756,6
12 1772,71 1773,4
13 1756,64 1757,6
14 1754,67 1755,7
15 1772,99 1773,7
16 1816,06 1816,5
17 1815,01 1816,2
18 1829,10 1829,8
19 1878,1 1878,2
20 1802,74 1803,5
21 1830,75 1831,7
22 1849,66 1850,6
PL 207 101 B1
Ciąg dalszy
1 2 3
23 1800,76 1801,6
24 1801,04 1801,6
25 1932,86 1934,0
26 1880,12 1880,7
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie związku pośredniego przydatnego do wytwarzania związku według wynalazku (wzór II, w którym R3 oznacza -OH; R5 oznacza H; R19 oznacza atom wodoru, i R20 oznacza 4-(4-chlorofenylo)benzyl
Trzylitrową trójszyjną kolbę wyposażono w skraplacz, wlot azotu i głowicowe mieszadło mechaniczne. Do kolby wprowadzono sproszkowany octan A82846B (20,0 g, 1,21 x 10-5 moli) i metanol (1000 ml) w atmosferze azotu, do mieszanej mieszaniny dodano 4'-chlorobifenylokarboksyaldehyd (2,88 g, 1,33 x 10-2 moli, 1,1 równoważnika), a następnie metanol (500 ml). Na koniec dodano cyjanoborowodorek sodu (0,84 g, 1,33 x 10-2 mol, 1,1 równoważnika), a następnie metanol (500 ml). Powstałą mieszaninę ogrzewano do wrzenia (około 65°C).
Po 1 godzinie w temperaturze wrzenia mieszanina reakcyjna osiągnęła jednorodność. Po 25 godzinach w temperaturze wrzenia, źródło ciepła usunięto i odczyn przejrzystej mieszaniny reakcyjnej zmierzono pH-metrem (6,97 w temperaturze 58,0°C). Wkroplono 1N NaOH (22,8 ml) dla podwyższenia pH do 9,0 (w temperaturze 54,7°C). Kolbę wyposażono w głowicę destylacyjną i mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do masy 322,3 g, utrzymując temperaturę naczynia pomiędzy 40°-45°C.
Głowicę destylacyjną zastąpiono wkraplaczem zawierającym 500 ml izopropanolu (IPA). IPA wkroplono do roztworu w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny. Po dodaniu w przybliżeniu 1/3 IPA powstał ziarnisty osad. Pozostały IPA dodano szybciej po rozpoczęciu strącania. Kolbę zważono i ustalono, że zawiera 714,4 g zawiesiny IPA/metanol.
Kolbę wyposażono znów w głowicę destylacyjną i destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia pozostałego metanolu. Powstałą zawiesinę (377,8 g) pozostawiono do ochłodzenia w zamrażalniku przez noc. Surowy produkt przesączono przez warstwę polipropylenową i przepłukano dwukrotnie 25 ml zimnego IPA. Po odciągnięciu do sucha na lejku przez 5 minut substancję umieszczono w piecu próżniowym dla osuszenia w temperaturze 40°C. Uzyskano jasnoróżowe ciało stałe (22,87 g (teoretycznie = 22,43 g)). Analiza HPLC względem wzorca wykazała 68,0% wagowych tytułowego związku (4-[4-chlorofenylo]benzylo-A82846B] w surowej stałej substancji, co oznaczało skorygowaną wydajność surowej stałej substancji 69,3%.
Produkty reakcji zanalizowano metodą HPLC z odwróconymi fazami stosując kolumnę Zorbax SB-C18 z detekcją w ultrafiolecie (UV; 230 nm). Użyto układu rozpuszczalników z 20-minutowym gradientem, złożonego z 95% wodnego roztworu buforowego/5% CH3CN w chwili = 0 minut do 40% wodnego roztworu buforowego/60% CH3CN w chwili = 30 minut, gdzie wodnym roztworem buforowym był TEAP (5 ml CH3CN, 3 ml kwasu fosforowego w 1000 ml wody).
Pośredni octan A82846B można wytwarzać jak opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5840684.
Stosując procedury opisane powyżej, produkt z przykładu 4 można przekształcić w związek według wynalazku, w którym R3 i/lub R5 oznacza podstawnik zawierający jedną lub większą liczbę grup fosfonowych.
P r z y k ł a d 5
Określanie aktywności przeciwbakteryjnej
A. Określanie aktywności przeciwbakteryjnej in vitro
1. Określanie minimalnego stężenia hamującego (MIC) Bakteryjne szczepy otrzymano z American Type Tissue Culture Collection (ATCC), Stanford University Hospital (SU), Kaiser Permanente Regional Laboratory w Berkeley (KPB), Massachusetts General Hospital (MGH), Centers for Disease Control (CDC), San Francisco Veterans' Administration Hospital (SFVA) lub University of California San Francisco Hospital (UCSF). Oporne na wankomycynę paciorkowce fenotypowano jako Van A lub Van B w oparciu o ich wrażliwość na teikoplaninę. Pewne oporne na wankomycynę paciorkowce, które genotypowano, jako Van A, Van B, Van C1 lub Van 02, otrzymano z Mayo Glinie.
PL 207 101 B1
Minimalne stężenia hamujące (MIC) mierzono w procedurze, mikrorozcieńczania bulionu zgodnie z zaleceniami NCCLS. Rutynowo, związki kolejno rozcieńczono w bulionie Mueller-Hinton w 96-dołkowych płytkach do mikromiareczkowania. Kultury całonocne bakteryjnych szczepów rozcieńczono w oparciu o absorbancję przy 600 nm tak, że końcowe stężenie w każdym dołku wynosiło 5 x 105 jednostek kolonizujących/ml. Płytki wstawiono znów do inkubatora w temperaturze 35°C. Następnego dnia (lub po 24 godzinach w przypadku szczepów Enterococci), określono MIC oglądając płytki. Szczepy rutynowo testowano w początkowym przesiewie obejmującym wrażliwego na metycylinę Staphylococcus aureus (MSSA), opornego na metycylinę Staphylococcus aureus, wrażliwego na metycylinę Staphylococcus epidermidis (MSSE), opornego na metycylinę Staphylococcus epidermidis (MRSE), wrażliwego na wankomycynę Enterococcus faecium (VSE Fm), wrażliwego na wankomycynę Enterococcus faecalis (VSE Fs), opornego na wankomycynę Enterococcus faecium również opornego na teikoplaninę (VRE Fm Van A), opornego na wankomycynę Enterococcus faecium wrażliwego na teikoplaninę (VRE Fm Van B), opornego na wankomycynę Enterococcus faecalis również opornego na teikoplaninę (VRE Fs Van A), opornego na wankomycynę Enterococcus faecalis wrażliwego na teikoplaninę (VRE Fs Van B), Enterococcus gallinarium genotypu Van A (VRE Gm Van A), Enterococcus gallinarium genotypu Van C-1 (VRE Gm Van C-1), Enterococcus casseliflavus genotypu Van C-2 (VRE Cs Van C-2), Enterococcus flavescens genotypu Van C-2 (VRE Fv Van C-2), oraz wrażliwego na penicylinę Streptococcus pneumoniae (PSSP) i opornego na penicylinę Streptococcus pneumoniae (PSRP). Ze względu na niezdolność PSSP i PSRP do dobrego wzrostu w bulionie MuelleraHintona, MIC dla tych szczepów określono stosując bulion TSA uzupełniony odwłóknioną krwią lub płytkami agarowymi z krwią. Związki mające znaczącą aktywność wobec szczepów wspomnianych powyżej testowano następnie na wartości MIC na większym zbiorze izolatów klinicznych, w tym gatunków wymienionych powyżej, jak też nieokreślony, co do gatunku koagulazo-ujemny Staphylococcus wrażliwy i oporny na metycylinę (MS-CNS i MR-CNS). Ponadto testowano je na MIC wobec Gram-ujemnych organizmów, takich jak Escherichia coli i Pseudomonas aeruginosa.
2. Określanie czasu zabijania
Eksperymenty określające czas konieczny do zabicia bakterii prowadzono jak opisano w Lorian, „Antibiotics in Laboratory Medicine”, wyd. 4, Williams and Wilkins (1991). Te eksperymenty prowadzono normalnie zarówno ze szczepami Staphylococcus i Enterococcus.
W skrócie, kilka kolonii pobrano z płytki agarowej i hodowano w temperaturze 35°C z ciągłym mieszaniem do osiągnięcia zmętnienia w przybliżeniu 1,5 i 108 jednostek kolonizujących/ml. Próbkę rozcieńczono następnie do około 6 x 106 jednostek kolonizujących/ml i inkubowano w temperaturze 35°C z ciągłym mieszaniem. W różnych punktach czasowych pobrano próbki i wykonano 5 dziesięciokrotnych rozcieńczeń. Dla określenia liczby jednostek kolonizujących (CFU) użyto metody nalewania agaru na płytkę.
W ogólności, związki według wynalazku były czynne w powyższych testach in vitro i wykazały szerokie spektrum aktywności.
B. Określanie aktywności przeciwbakteryjnej in vivo
1. Badania ostrej tolerancji u myszy
W tych badaniach, związek według niniejszego wynalazku podawano dożylnie lub podskórnie i obserwowano przez 5-15 minut. Jeśli nie było szkodliwych skutków, dawkę zwiększano w drugiej grupie myszy. Takie zwiększanie dawki kontynuowano do wystąpienia śmiertelności, lub osiągnięcia dawki maksymalnej. Ogólnie, dawkowanie rozpoczęto przy 20 mg/kg i zwiększano o 20 mg/kg za każdym razem do osiągnięcia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD).
2. Badania biodostępności u myszy
Myszy otrzymywały związek według niniejszego wynalazku dożylnie lub podskórnie w leczniczej dawce (ogólnie, w przybliżeniu 50 mg/kg). Grupy zwierząt umieszczano w metabolicznych klatkach tak, że mocz i kał można było zebrać do analizy. Grupy zwierząt (n = 3) zabijano w różnych punktach czasowych (10 min, 1 godzina i 4 godziny). Krew zbierano przez nakłucie serca i pobierano następujące narządy - płuca, wątrobę, serce, mózg, nerki i śledzionę. Tkanki ważono i przygotowano do analizy HPLC. Analizy HPLC homogenatów tkanek i płynów użyto do określania stężenia testowanego związku lub (I i I). Określano tutaj również metaboliczne produkty powstałe z przemian testowanego związku.
PL 207 101 B1
3. Model mysi posocznicy
W tym modelu, odpowiednio zjadliwy szczep bakterii (najczęściej S. aureus, lub E. faecalis lub E. faecium) podawano myszom (N = 5 do 10 myszy na grupę) dootrzewnowo. Bakterie połączono z wieprzową mucyną żołądkową dla podwyższenia zjadliwości. Dawka bakterii (zwykle 105-107) była dostateczna do spowodowania śmierci wszystkich myszy w czasie trzech dni. W godzinę po podaniu bakterii podano związek według niniejszego wynalazku w pojedynczej dawce dożylnie lub podskórnie. Każdą dawkę podawano grupom 5 do 10 myszy, w dawkach typowo wahających się od maksimum około 20 mg/kg do minimum mniejszego niż 1 mg/kg. Pozytywną dawkę kontrolną (zwykle wankomycyna z wrażliwymi na wankomycynę szczepami) podawano w każdym eksperymencie. Obliczono z tych wyników dawkę, przy której przeżywa w przybliżeniu 50% zwierząt.
4. Model udowy neutropenii
W tym modelu, przeciwbakteryjną aktywność związku według niniejszego wynalazku oceniano wobec odpowiednio zjadliwego szczepu bakterii (najczęściej S. aureus, lub E. faecalis lub E. faecium, wrażliwe lub oporne na wankomycynę). U myszy spowodowano na początku neutropenię podając cyklofosfamid w ilości 200 mg/kg w dniu 0 i dniu 2. W dniu 4 zakażono je przez wstrzyknięcie domięśniowe w lewe tylne udo pojedynczej dawki bakterii. Myszom podawano następnie testowany związek w godzinę po podaniu bakterii i w różnych późniejszych punktach czasowych (zwykle 1, 2,5, 4 i 24 godziny) myszy zabijano (po 3 w każdym punkcie), i udo wycinano, homogenizowano i określano na płytkach liczbę CFU (jednostek kolonizujących). Krew również umieszczono na płytkach dla określenia CFU w krwi.
5. Badania farmakokinetyczne
Szybkość, z którą związek według niniejszego wynalazku jest usuwany z krwi, można określić na szczurach lub myszach. W przypadku szczurów testowane zwierzęta kaniulowano w żyle szyjnej. Testowany związek podawano przez wstrzykiwanie w żyłę ogonową, i w różnych punktach czasowych (zwykle 5, 15, 30, 60 minut i 2, 4, 6 i 24 godziny) pobierano z kaniuli krew. W przypadku myszy, testowany związek również podawano przez wstrzykiwanie w żyłę ogonową i w różnych punktach czasowych. Krew zwykle otrzymywano przez nakłucie serca. Stężenie pozostałego związku testowanego określano metodą HPLC.
W ogólności, związki według wynalazku były czynne w powyższym teście in vivo i wykazały szerokie spektrum aktywności.
P r z y k ł a d 6
Określanie akumulacji w tkankach
A. Badanie dystrybucji w tkankach radioznakowanego związku
Tę procedurę stosuje się do badania dystrybucji w tkankach, wydalania i metabolizmu radioznakowanego testowanego związku u samców i samic szczurów po dożylnej infuzji przy 10 mg/kg. Samce i samice szczurów Sprague-Dawley (n = 2 na płeć na związek) otrzymują dawki znakowanego 3H testowanego związku przy 10 (400 pCi/kg) i 12,5 mg/kg (100 pCi/kg), odpowiednio, przez dożylną infuzję (~2 min). Testowany związek komponuje się w 5% hydroksypropylo-e-cyklodekstrynie jako roztwór 2,5 mg/ml. Mocz i kał z klatek zbiera się z okresu 24 godzin. 24 godziny po dawkowaniu, zwierzęta zabija się i tkanki usuwa. Osocze, mocz i tkanki analizuje się na łączną radioaktywność przez utlenianie, następnie zliczanie scyntylacji w cieczy. Mocz i próbki wybranych tkanek ekstrahuje się i analizuje metodą HPLC z odwróconymi fazami z detektorem przepływu radioaktywnego na obecność potencjalnych metabolitów.
B. Akumulacja w tkankach po pojedynczej dawce
Tę procedurę stosuje się dla oceny dystrybucji w tkankach testowego związku u szczurów po podawaniu pojedynczej dawki przez infuzję. Samce szczurów Sprague-Dawley (n = 3 na grupę dawek) otrzymywały 50 mg/kg testowanego związku. Stosuje się dwa preparaty: 30% PEG 400 i 10% eter sulfobutylowy β-cyklodekstryny. Próbki moczu z klatek zbiera się z okresu 24 godzin. Próbki krwi zbiera się dla określenia chemii osocza i stężeń. Wątrobę i nerki usuwa się dla oceny histologicznej. Jedną nerkę i część wątroby homogenizuje się dla analizy stężeń z użyciem HPLC z odwróconymi fazami z detekcją UV. Stężenia leków w próbkach moczu i osocza określono metodą analizy LC-MS.
C. Dystrybucja w tkankach po wielu dawkach
Tę procedurę stosuje się do oceny potencjalnej akumulacji w tkankach testowanego związku u szczurów po wielu dawkach podawanych przez dożylną infuzję. Samce i samice szczurów SpragueDawley (n = 4 na płeć na grupę dawek) otrzymują testowany związek przy 12,5, 25 i 50 mg/kg dziennie przez 7 dni. Zwierzęta zabija się w dniu 1 (n = 3 na płeć na grupę dawek) po podaniu ostatniej dawki. Jedno zwierzę na płeć na grupę dawek zachowuje się, jako zdrowiejące zwierzę i zabija w dniu 7
PL 207 101 B1 po podaniu ostatniej dawki. Testowany związek komponuje się w 5% hydroksypropylo-e-cyklodekstrynie lub 1% sacharozie/4,5% dekstrozie. Próbki moczu z klatek zbiera się w dniach 1 i 7 po dawkowaniu. Próbki krwi zbiera się dla określenia chemii osocza i stężeń. Wątrobę i nerki usuwa się dla oceny histologicznej. Jedną nerkę i część wątroby homogenizuje się dla analizy stężeń z użyciem HPLC z odwróconymi fazami z detekcją UV. Stężenia leków w próbkach moczu i osocza określono metodą analizy LC-MS.
Chociaż niniejszy wynalazek opisano w odniesieniu do jego konkretnych odmian, specjaliści w dziedzinie powinni zrozumieć, że możliwe są różne zmiany i można stosować równoważne rozwiązania nie odchodząc od prawdziwego ducha i zakresu wynalazku. Ponadto można dokonywać wielu modyfikacji dla dostosowania się do określonej sytuacji, substancji, kompozycji substancji, procesu, etapu lub etapów procesu, do celu, ducha i zakresu niniejszego wynalazku. Wszystkie takie modyfikacje mają się mieścić w zakresie załączonych zastrzeżeń. Dodatkowo, wszystkie publikacje, patenty, i opisy patentowe cytowane powyżej są dołączane jako odnośniki w pełni, jak gdyby były dołączane jako odnośniki osobno.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne fosfonianowe glikopeptydu o wzorze II: w którym
    R20 oznacza -Ra-Y-Rb-(Z)x, Rf , -C(O)Rf lub -C(O)-Ra-Y-Rb-(Z)x; R3 oznacza -OH lub -CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2;
    R5 oznacza wodór lub -CH2-NH-Ra-P(O)(OH)2;
    PL 207 101 B1 przy czym każde Ra oznacza (C1-6)alkilen; każdy Rb oznacza wiązanie kowalencyjne lub (C1-10)alkilen, pod warunkiem, że gdy Z oznacza wodór to Rb oznacza wiązanie inne niż kowalencyjne; każdy Rf oznacza niezależnie (C1-13)alkil lub (C1-6)alkil podstawiony grupą 4-(4-chlorofenylo)fenylową;
    każdy Y jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z tlenu, siarki, -NH- i -NHSO2-; każdy Z jest niezależnie wybrany spośród wodoru, 4-(4-chlorofenylo)fenylu i 4-(4-chlorobenzyloksy)fenylo; i x oznacza 1;
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól;
    pod warunkiem, że co najmniej jeden z podstawników R3 i R5 zawiera grupę fosfonową.
  2. 2. Pochodne fosfonianowe glikopeptydu według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze II podstawnik R3 oznacza -OH.
  3. 3. Pochodne fosfonianowe glikopeptydu według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze II podstawnik R5 oznacza grupę o wzorze -CH2-NH-CH2-P(O)(OH)2.
  4. 4. Pochodne fosfonianowe glikopeptydu według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze II podstawnik R20 oznacza
    -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-NH-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2CH2-NH-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NHSO2-(CH2)9CH3; -CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)8CH3; -CH2CH2CH2-S-(CH2)9CH3; -CH2CH2CH2CH2-S-(CH2)7CH3; -CH2CH2-NH-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2CH2-S-CH2-4-(4-Cl-Ph)-Ph; -CH2CH2-NHSO2-CH2-4-[4-(4-Ph)-Ph]-Ph; lub -CH2CH2CH2-NHSO2-4-(4-Cl-Ph)-Ph.
  5. 5. Pochodne fosfonianowe glikopeptydu według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze II podstawnik R3 oznacza -OH; R5 oznacza N-(fosfonometylo)-aminometyl; R19 oznacza atom wodoru, i R20 oznacza -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  6. 6. Pochodne fosfonianowe glikopeptydu według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze II podstawnik R3 oznacza -OH; R5 oznacza N-(fosfonometylo)-aminometyl; R19 oznacza atom wodoru, i R20 oznacza -CH2CH2-NH-(CH2)9CH3.
  7. 7. Pochodne fosfonianowe glikopeptydu według zastrz. 5, znamienne tym, że są w postaci soli chlorowodorkowej.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i leczniczo skuteczną ilość pochodnej fosfonianowej glikopeptydu określonej w zastrzeżeniach 1-7.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera cyklodekstrynę.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że cyklodekstryną jest hydroksypropylo-β-cyklodekstryna.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera od około 250 mg do około 1000 mg glikopeptydu i od około 250 mg do około 10 g hydroksypropylo-e-cyklodekstryny.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że stosunek wagowy hydroksypropylo-β-cyklodekstryny do glikopeptydu wynosi od około 1:1 do około 10:1 włącznie.
  13. 13. Zastosowanie pochodnej fosfonianowej glikopeptydu zdefiniowanej w zastrzeżeniach 1-7, do wytwarzania leku do leczenia choroby bakteryjnej.
  14. 14. Zastosowanie pochodnej fosfonianowej glikopeptydu zdefiniowanej w zastrzeżeniach 1-7, do wytwarzania leku.
  15. 15. Sposób wytwarzania pochodnych fosfonianowych glikopeptydu zdefiniowanych w zastrzeżeniu 1, gdzie we wzorze II podstawnik R3 oznacza -OH; a R5 oznacza N-(fosfonometylo)amino-metyl, znamienny tym, że poddaje się reakcji glikopeptyd o wzorze:
    PL 207 101 B1 z formaldehydem i związkiem o wzorze: H2N-CH2-P(O) (OH)2
  16. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że R20 oznacza -CH2CH2-NH-(CH2)gCH3.
PL359419A 2000-06-22 2001-05-01 Pochodne fosfonianowe glikopeptydu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowanie tych związków oraz sposób ich wytwarzania PL207101B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US21341000P 2000-06-22 2000-06-22
PCT/US2001/013998 WO2001098328A2 (en) 2000-06-22 2001-05-01 Glycopeptide phosphonate derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL359419A1 PL359419A1 (pl) 2004-08-23
PL207101B1 true PL207101B1 (pl) 2010-11-30

Family

ID=22795013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL359419A PL207101B1 (pl) 2000-06-22 2001-05-01 Pochodne fosfonianowe glikopeptydu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki, zastosowanie tych związków oraz sposób ich wytwarzania

Country Status (36)

Country Link
US (10) US6635618B2 (pl)
EP (1) EP1292612B1 (pl)
JP (2) JP3900491B2 (pl)
KR (1) KR100768488B1 (pl)
CN (1) CN100469788C (pl)
AR (1) AR035333A1 (pl)
AT (1) ATE337334T1 (pl)
AU (2) AU6110701A (pl)
BR (1) BRPI0111222B8 (pl)
CA (2) CA2713965A1 (pl)
CY (2) CY1105194T1 (pl)
CZ (1) CZ303672B6 (pl)
DE (2) DE60122516T2 (pl)
DK (1) DK1292612T3 (pl)
EA (1) EA005953B1 (pl)
EG (1) EG26726A (pl)
ES (1) ES2271012T3 (pl)
HK (1) HK1052191B (pl)
HR (1) HRP20020888B1 (pl)
HU (2) HU229370B1 (pl)
IL (1) IL152408A (pl)
IS (1) IS2303B (pl)
LU (1) LU91908I2 (pl)
MX (1) MXPA02012745A (pl)
MY (1) MY127081A (pl)
NO (2) NO330360B1 (pl)
NZ (1) NZ522279A (pl)
PL (1) PL207101B1 (pl)
PT (1) PT1292612E (pl)
RS (1) RS50499B (pl)
SI (1) SI1292612T1 (pl)
SK (1) SK287470B6 (pl)
TW (1) TWI305209B (pl)
UA (1) UA75083C2 (pl)
WO (1) WO2001098328A2 (pl)
ZA (1) ZA200209419B (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL140093A0 (en) * 1998-12-23 2002-02-10 Advanced Medicine Inc Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JP4870314B2 (ja) * 2000-05-02 2012-02-08 セラヴァンス， インコーポレーテッド シクロデキストリンを含むグリコペプチド抗生物質組成物
AU2001259298A1 (en) 2000-05-02 2001-11-12 Advanced Medicine, Inc. Polyacid glycopeptide derivatives
US6872804B2 (en) 2000-06-22 2005-03-29 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
AU2001259816A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Advanced Medecine, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
AU2001259303A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Advanced Medicine, Inc. Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
UA75083C2 (uk) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
TWI275594B (en) * 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
TWI312785B (en) * 2001-08-24 2009-08-01 Theravance Inc Process for preparing vancomycin derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
AU2003231833A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-12 Theravance, Inc. Cross-linked glycopeptide-cephalosporin antibiotics
AU2003243574A1 (en) 2002-06-17 2003-12-31 Theravance, Inc. PROCESS FOR PREPARING N-PROTECTED Beta-AMINO ALDEHYDE COMPOUNDS
EP1641480A1 (en) * 2003-05-27 2006-04-05 Theravance, Inc. Use of a polyene macrolide antifungal agent in combination with a glycopeptide antibacterial agent
EP1654036B1 (en) * 2003-07-22 2007-12-26 Theravance, Inc. Use of an echinocandin antifungal agent in combination with a glycopeptide antibacterial agent
TWI342312B (en) * 2003-10-22 2011-05-21 Theravance Inc Hydrochloride salts of a glycopeptide phosphonate derivative
EP1979366A4 (en) * 2006-01-10 2011-05-25 Ruey J Yu N- (PHOSPHONOALKYL) -AMINOACES, DERIVATIVES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
JP2008112847A (ja) * 2006-10-30 2008-05-15 Shin Etsu Chem Co Ltd 単結晶シリコン太陽電池の製造方法及び単結晶シリコン太陽電池
EP2097440A4 (en) 2006-12-22 2010-09-08 Targanta Therapeutics Inc ANTIBIOTICS BASED ON GLYCOPEPTIDES AND LIPOGLYCOPEPTIDES PHOSPHONES AND THEIR USES IN THE PREVENTION AND TREATMENT OF BONE AND JOINT INFECTIONS
US20090069219A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 Protia, Llc Deuterium-enriched telavancin
US8741966B2 (en) 2007-11-09 2014-06-03 Pronova Biopharma Norge As Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
CA2710602A1 (en) * 2007-12-26 2009-07-09 Lead Therapeutics, Inc. Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
EP2147910A1 (en) 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
US20100105607A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Lead Therapeutics, Inc. Novel semi-synthetic glycopeptides as antibacterial agents
GB2465863A (en) * 2008-12-05 2010-06-09 Lead Therapeutics Inc Semi-synthetic heptapeptidic glycopeptides for the treatment of bacterial infections
US9682061B2 (en) 2009-04-28 2017-06-20 The Medicines Company Methods of treating bacterial infections using oritavancin
HRP20190732T1 (hr) 2009-05-08 2019-06-14 Basf As Polinezasićene masne kiseline za liječenje bolesti povezanih s kardiovaskularnim, metaboličkim i upalnim područjima bolesti
US20110009596A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-13 Plus Chemicals Sa Process for the preparation of n-protected-decylaminoethanal
JP2014505017A (ja) 2010-11-05 2014-02-27 プロノヴァ・バイオファーマ・ノルゲ・アーエス 脂質化合物を用いる処置方法
WO2013034676A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Sandoz Ag Process for the synthesis of telavancin, its pharmaceutically acceptable salts as well as an n-protected imine-derivative of telavancin
EP2753638A1 (en) 2011-09-09 2014-07-16 Sandoz AG Process for the synthesis of telavancin and its pharmaceutically acceptable salts as well as n-protected derivatives thereof
JP5724937B2 (ja) * 2012-04-23 2015-05-27 ニプロ株式会社 腎臓集積性を示すペプチド、製剤
CN103897040B (zh) * 2012-12-27 2018-05-22 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 新型糖肽类化合物或其药用盐及其制备方法、以及药物组合物和用途
US11351139B2 (en) 2013-02-28 2022-06-07 Basf As Composition comprising a lipid compound, a triglyceride, and a surfactant, and methods of using the same
CA2904387C (en) 2013-03-15 2021-12-07 Melinta Therapeutics, Inc. Methods of treating infections in overweight and obese patients using antibiotics
CN105085636B (zh) * 2014-05-19 2020-05-01 中国医学科学院药物研究所 一类万古霉素衍生物、其制备方法及其在抗菌方面的应用
WO2016137806A2 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc Doses and methods of administering telavancin
US20180104201A1 (en) 2015-04-28 2018-04-19 Pronova Biopharma Norge As Use of structurally enhanced fatty acids containing sulphur for preventing and or treating non alcoholic steatohepatitis
CN106188243B (zh) * 2015-05-05 2020-06-26 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种奥利万星的制备方法
US20200171124A1 (en) 2016-04-15 2020-06-04 Lupin Limited Topical compositions for ophthalmic and otic use
MX388732B (es) 2016-05-09 2025-03-20 Xellia Pharmaceuticals Aps Formulaciones de antibioticos glicopeptidicos estabilizados
GB2577420B (en) 2017-05-22 2022-07-06 Insmed Inc Glycopeptide derivative compounds and uses thereof
CN107629115B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107629116B (zh) * 2017-09-08 2021-05-07 福建省微生物研究所 一种特拉万星的纯化方法
CN107987131B (zh) * 2017-11-16 2021-03-09 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的化合物、其制备方法和应用
PT3720431T (pt) 2017-12-06 2024-12-05 Basf As Derivados de ácidos gordos para o tratamento da esteato-hepatite não alcoólica
CN108409837B (zh) 2018-03-06 2021-09-24 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 一组具有抗耐药性细菌活性的糖肽类化合物、其制备方法和应用
EP3883589A4 (en) * 2018-11-21 2022-05-25 Insmed Incorporated LIPO-GLYCOPEPTIDE CLEAVABLE DERIVATIVES AND USES THEREOF

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6872A (en) * 1849-11-13 Means of changing the combination in bevolving tumbler-locks
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
US4698327A (en) 1985-04-25 1987-10-06 Eli Lilly And Company Novel glycopeptide derivatives
US4643987A (en) 1985-08-14 1987-02-17 Eli Lilly And Company Modified glycopeptides
US4639433A (en) * 1985-08-14 1987-01-27 Eli Lilly And Company Glycopeptide derivatives
US4885275A (en) * 1987-10-15 1989-12-05 Eli Lilly And Company Vancomycin-HCL solutions and the lyophilization thereof
US5002935A (en) 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
IL96603A (en) * 1989-12-13 1998-02-08 Lilly Co Eli Antibacterial glycopeptide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5750509A (en) 1991-07-29 1998-05-12 Gruppo Lepetit S.P.A. Amide derivatives of antibiotic A 40926
US5217493A (en) * 1992-03-11 1993-06-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibacterial coated medical implants
US5602112A (en) 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
WO1994012217A1 (en) 1992-12-02 1994-06-09 Insite Vision Incorporated Cyclodextrin and polymer based drug delivery system
US6077822A (en) * 1993-09-14 2000-06-20 Dumex-Alpharma A/S Drug salts
RU2145609C1 (ru) * 1994-01-28 2000-02-20 Эли Лилли Энд Компани Производные гликопептида или их соли, способ получения, фармацевтическая композиция
US5840684A (en) * 1994-01-28 1998-11-24 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
US5614615A (en) * 1995-03-21 1997-03-25 The Scripps Research Institute Sialyl Lewis X mimetics incorporating fucopeptides
US5919756A (en) 1996-06-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Amides
US6391851B1 (en) * 1997-03-10 2002-05-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrochlorides of vancomycin antibiotics and process for producing the same
US5916873A (en) 1997-04-17 1999-06-29 Eli Lilly And Company Teicoplanin derivatives
US6323176B1 (en) * 1998-02-25 2001-11-27 Eli Lilly And Company Cyclic peptide antifungal agents
EP1095058A4 (en) * 1998-07-14 2003-07-16 Univ Princeton GLYCOPEPTIDANTIBIOTICS, COMBINATIONAL LIBRARIES OF GLYCOPEPTIDANTIBIOTICS AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION
IL140093A0 (en) * 1998-12-23 2002-02-10 Advanced Medicine Inc Glycopeptide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE19911097A1 (de) 1999-03-12 2000-09-14 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen cyclodextrinhaltigen Dosierungsformen
EP1173193A4 (en) 1999-04-02 2003-01-29 Univ Princeton DES-LEUCYL GLYCOPEPTIDANTIBIOTICS AND METHODS FOR THE PRODUCTION THEREOF
JP2000302687A (ja) 1999-04-22 2000-10-31 Sagami Chem Res Center 抗菌性オリゴマー及び抗菌剤
JP4870314B2 (ja) 2000-05-02 2012-02-08 セラヴァンス， インコーポレーテッド シクロデキストリンを含むグリコペプチド抗生物質組成物
AU2001259298A1 (en) 2000-05-02 2001-11-12 Advanced Medicine, Inc. Polyacid glycopeptide derivatives
KR20080056308A (ko) 2000-06-21 2008-06-20 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 항미생물제의 경구 흡수를 개선하기 위한 조성물 및 방법
AU2001259303A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Advanced Medicine, Inc. Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
WO2001098326A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Theravance, Inc. Glycopeptide disulfide and thioester derivatives
UA75083C2 (uk) * 2000-06-22 2006-03-15 Тераванс, Інк. Похідні глікопептидфосфонатів
AU2001259816A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Advanced Medecine, Inc. Polyhydroxy glycopeptide derivatives
TWI275594B (en) * 2001-08-24 2007-03-11 Theravance Inc Process for preparing vancomycin phosphonate derivatives
TWI233932B (en) * 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EA005953B1 (ru) 2005-08-25
AU6110701A (en) 2002-01-02
CY2012006I2 (el) 2016-06-22
US7700550B2 (en) 2010-04-20
IL152408A (en) 2009-05-04
LU91908I2 (fr) 2012-01-30
RS50499B (sr) 2010-03-02
SK287470B6 (sk) 2010-10-07
UA75083C2 (uk) 2006-03-15
JP2007045842A (ja) 2007-02-22
NO2011025I2 (pl) 2011-11-18
EA200300050A1 (ru) 2003-04-24
MY127081A (en) 2006-11-30
EG26726A (en) 2014-06-18
HUP0301320A3 (en) 2007-05-29
US20070049519A1 (en) 2007-03-01
US7351691B2 (en) 2008-04-01
EP1292612B1 (en) 2006-08-23
US8101575B2 (en) 2012-01-24
IS6600A (is) 2002-10-29
ATE337334T1 (de) 2006-09-15
CN100469788C (zh) 2009-03-18
DE60122516D1 (de) 2006-10-05
US6887976B2 (en) 2005-05-03
KR20030032970A (ko) 2003-04-26
HK1052191B (en) 2007-01-26
US20140024604A1 (en) 2014-01-23
ZA200209419B (en) 2004-02-19
PL359419A1 (pl) 2004-08-23
PT1292612E (pt) 2006-12-29
KR100768488B1 (ko) 2007-10-18
CN1437611A (zh) 2003-08-20
TWI305209B (en) 2009-01-11
WO2001098328A3 (en) 2002-04-11
US7208471B2 (en) 2007-04-24
ES2271012T3 (es) 2007-04-16
HUP0301320A2 (hu) 2003-08-28
JP3900491B2 (ja) 2007-04-04
SK18522002A3 (sk) 2003-06-03
US6872701B2 (en) 2005-03-29
US20050164916A1 (en) 2005-07-28
CY1105194T1 (el) 2010-03-03
US20120283195A1 (en) 2012-11-08
DK1292612T3 (da) 2007-01-02
US20100160211A1 (en) 2010-06-24
CZ20023942A3 (cs) 2003-03-12
US20080312407A1 (en) 2008-12-18
NO20025954L (no) 2002-12-11
US7008923B2 (en) 2006-03-07
US8859506B2 (en) 2014-10-14
US20030207797A1 (en) 2003-11-06
US20040063916A1 (en) 2004-04-01
YU96902A (sh) 2006-01-16
US20060063706A1 (en) 2006-03-23
NZ522279A (en) 2004-07-30
CA2411590C (en) 2010-10-19
CZ303672B6 (cs) 2013-02-20
BRPI0111222B1 (pt) 2015-03-17
BRPI0111222B8 (pt) 2021-05-25
WO2001098328A2 (en) 2001-12-27
MXPA02012745A (es) 2004-04-05
DE60122516T2 (de) 2007-01-04
IS2303B (is) 2007-10-15
SI1292612T1 (sl) 2006-12-31
NO20025954D0 (no) 2002-12-11
HRP20020888B1 (en) 2007-12-31
EP1292612A2 (en) 2003-03-19
NO2011025I1 (no) 2011-11-18
CA2411590A1 (en) 2001-12-27
AU2001261107B2 (en) 2006-07-20
JP2004501161A (ja) 2004-01-15
US6635618B2 (en) 2003-10-21
US8541375B2 (en) 2013-09-24
DE122011100062I1 (de) 2012-03-15
CA2713965A1 (en) 2001-12-27
IL152408A0 (en) 2003-05-29
CY2012006I1 (el) 2016-06-22
HUS1400024I1 (hu) 2017-03-28
US20020022590A1 (en) 2002-02-21
HU229370B1 (hu) 2013-11-28
BR0111222A (pt) 2003-04-01
AR035333A1 (es) 2004-05-12
HRP20020888A2 (en) 2005-02-28
NO330360B1 (no) 2011-04-04
HK1052191A1 (en) 2003-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2411590C (en) Glycopeptide phosphonate derivatives
AU2001261107A1 (en) Glycopeptide phosphonate derivatives
EP1278549A2 (en) Cyclodextrin containing glycopeptide antibiotic compositions
US6620781B2 (en) Glycopeptide carboxy-saccharide derivatives
US6828299B2 (en) Polyhydroxy glycopeptide derivatives
WO2001098326A2 (en) Glycopeptide disulfide and thioester derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification