JP2004501161A5

JP2004501161A5 -

Info

Publication number: JP2004501161A5
Application number: JP2002504283A
Authority: JP
Filing date: 2001-05-01
Publication date: 2006-05-25
Anticipated expiration: 2021-05-01

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】１個またはそれ以上のホスホノ基をそれぞれ含有する１個またはそれ以上の置換基で置換したグリコペプチド；またはその薬学的に受容可能な塩、または立体異性体、またはプロドラッグ。
【請求項２】前記グリコペプチドが、そのＣ末端で、１個または２個のホスホノ基を含有する置換基で置換されている、請求項１に記載のグリコペプチド。
【請求項３】前記グリコペプチドが、そのＲ末端で、１個または２個のホスホノ基を含有する置換基で置換されている、請求項１に記載のグリコペプチド。
【請求項４】Ｒ末端の前記置換基が、Ｎ−（ホスホノメチル）アミノメチル；Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−ホスホノエチル）アミノメチル；Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−（ホスホノメチル）アミノメチル；Ｎ，Ｎ−ビス（ホスホノメチル）アミノメチル；またはＮ−（３−ホスホノプロピル）アミノメチルである、請求項３に記載のグリコペプチド。
【請求項５】請求項１に記載のグリコペプチドであって、該グリコペプチドは、式Ｉの化合物：
【化１】

もしくはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ^１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘからなる群から選択される；またはＲ^１は、糖類基であり、該糖類基は、必要に応じて、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘで置換されている；
Ｒ^２は、水素または糖類基であり、該糖類基は、必要に応じて、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘで置換されている；
Ｒ^３は、−ＯＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｏ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−ＮＲ^ｃＲ^ｅまたは−Ｏ−Ｒ^ｅである；またはＲ^３は、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する；
Ｒ^４は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄおよび糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘで置換されるか、またはＲ^４およびＲ^５は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、複素環を形成でき、該複素環は、必要に応じて、−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘで置換されている；
Ｒ^５は、水素、ハロ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃＲ^ｅ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ（Ｚ）_ｘ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−Ｒ^ｘ、−ＣＨ（Ｒ^ｃ）−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^ｘ、および１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基からなる群から選択される；
Ｒ^６は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄおよび糖類基からなる群から選択され、該糖類基は、必要に応じて、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、または−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘで置換されるか、またはＲ^５およびＲ^６は、それらが結合した原子と一緒に連結されて、複素環を形成でき、該複素環は、必要に応じて、−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘで置換されている；
Ｒ^７は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄからなる群から選択される；
Ｒ^８は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；
Ｒ^９は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；
Ｒ^１０は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；またはＲ^８およびＲ^１０は、結合して、−Ａｒ^１−Ｏ−Ａｒ^２−を形成し、ここで、Ａｒ^１およびＡｒ^２は、別個に、アリーレンまたはヘテロアリーレンである；
Ｒ^１１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択されるか、またはＲ^１０およびＲ^１１は、それらが結合した炭素原子および窒素原子と一緒に連結されて、複素環を形成する；
Ｒ^１２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（ＮＨ）Ｒ^ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘからなる群から選択されるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、それらが結合した窒素原子と一緒に連結されて、複素環を形成する；
Ｒ^１３は、水素または−ＯＲ^１４からなる群から選択される；
Ｒ^１４は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄおよび糖類基から選択される；
各Ｒ^ａは、別個に、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択される；
各Ｒ^ｂは、別個に、共有結合、アルキレン、置換アルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレンおよび置換アルキニレンからなる群から選択されるが、但し、Ｒ^ｂは、Ｚが水素であるとき、共有結合ではない；
各Ｒ^ｃは、別個に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環および−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｄからなる群から選択される；
各Ｒ^ｄは、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される；
Ｒ^ｅは、糖類基である；
各Ｒ^ｆは、別個に、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環である；
Ｒ^ｘは、Ｎ−連結アミノ糖類またはＮ−連結複素環である；
Ｘ^１、Ｘ^２およびＸ^３は、別個に、水素またはクロロから選択される；
各Ｙは、別個に、酸素、イオウ、−Ｓ−Ｓ−、−ＮＲ^ｃ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）−、−ＯＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ^ｃＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃ−、−ＳＯ_２Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）ＮＲ^ｃ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）Ｏ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^ｃ）ＮＲ^ｃ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−Ｃ（＝Ｏ）−および−ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃ−からなる群から選択される；
各Ｚは、別個に、水素、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリールおよび複素環から選択される；
ｎは、０、１または２である；そして
ｘは、１または２である；
但し、Ｒ^３およびＲ^５の少なくとも１個は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である、
グリコペプチド。
【請求項６】Ｒ^１が、糖類基であり、該糖類基が、必要に応じて、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）で置換されている、請求項５に記載のグリコペプチド。
【請求項７】Ｒ^１が、次式の糖類基：
【化２】

であり、ここで、Ｒ^１５が、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘであり、そしてＲ^１６が、水素またはメチルである、請求項５に記載のグリルペプチド。
【請求項８】Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６およびＲ^７が、それぞれ、水素である、請求項６に記載のグリコペプチド。
【請求項９】Ｒ^３が、−ＯＨである、請求項８に記載のグリコペプチド。
【請求項１０】Ｒ^３が、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基が、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する、請求項８に記載のグリコペプチド。
【請求項１１】Ｒ^３が、式−Ｏ−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｓ−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２または−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の基である、請求項１０に記載のグリコペプチド。
【請求項１２】Ｒ^５が、式−ＣＨ（Ｒ^２１）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の基であり、ここで、Ｒ^２１が、水素またはＲ^ｄである、請求項８に記載のグリコペプチド。
【請求項１３】Ｒ^５が、−ＣＨ−ＮＨ−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２である、請求項１２に記載のグリコペプチド。
【請求項１４】請求項５に記載のグリコペプチドであって、該グリコペプチドは、式ＩＩの化合物：
【化３】

またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体またはプロドラッグであって、
ここで、
Ｒ^１９が、水素であり；
Ｒ^２０が、−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘ、Ｒ^ｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ａ−Ｙ−Ｒ^ｂ−（Ｚ）_ｘであり；そして
Ｒ^ａ、Ｙ、Ｒ^ｂ、Ｚ、ｘ、Ｒ^ｆ、Ｒ^３およびＲ^５が、請求項５に記載の値を有するが、
但し、Ｒ^３およびＲ^５の少なくとも１個は、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する置換基である、
グリコペプチド。
【請求項１５】Ｒ^３が、−ＯＨである、請求項１４に記載のグリコペプチド。
【請求項１６】Ｒ^３が、窒素連結置換基、酸素連結置換基またはイオウ連結置換基であり、該置換基が、１個またはそれ以上のホスホノ基を含有する、請求項１４に記載のグリコペプチド。
【請求項１７】Ｒ^３が、式−Ｏ−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｓ−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２または−ＮＲ^ｃ−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の基である、請求項１４に記載のグリコペプチド。
【請求項１８】Ｒ^５が、式−ＣＨ（Ｒ^２１）−Ｎ（Ｒ^ｃ）−Ｒ^ａ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２の基であり、ここで、Ｒ^２１が、水素またはＲ^ｄである、請求項１４に記載のグリコペプチド。
【請求項１９】Ｒ^２０が、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−（ＣＨ_２）_１１ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_８ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_３−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３（トランス）；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_６Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_８Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−（ＣＨ_２）_８Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−４−［４−（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２−］−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−４−（４−ＣＦ_３−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−４−［３，４−ジ−Ｃｌ−ＰｈＣＨ_２Ｏ−）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−４−［４−（４−Ｐｈ）−Ｐｈ］−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−ＣＨ_２−４−（Ｐｈ−Ｃ=Ｃ−）−Ｐｈ；−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−４−（４−Ｃｌ−Ｐｈ）−Ｐｈ；または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨＳＯ_２−４−（ナフト−２−イル）−Ｐｈである、請求項１４に記載のグリコペプチド。
【請求項２０】Ｒ^３が、−ＯＨであり、Ｒ^５が、Ｎ−（ホスホノメチル）−アミノメチルであり、Ｒ^１９が、水素であり、そしてＲ^２０が、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３である、請求項１４に記載のグリコペプチド、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２１】Ｒ^３が、−ＯＨであり、Ｒ^５が、Ｎ−（ホスホノメチル）−アミノメチルであり、Ｒ^１９が、水素であり、そしてＲ^２０が、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−（ＣＨ_２）_９ＣＨ_３である、請求項１４に記載のグリコペプチド。
【請求項２２】塩酸塩である、請求項２０に記載のグリコペプチド。
【請求項２３】薬学的に受容可能な担体および請求項１、５、１４および２０のいずれか１項に記載の治療有効量のグリコペプチドを含有する、薬学的組成物。
【請求項２４】シクロデキストリンを含有する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの前記グリコペプチドおよび約２５０ｍｇ〜約１０ｇのヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン：前記グリコペプチドの重量比が、約１：１〜約１０：１（これらの両端の値を含む）である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】治療で使用する請求項１〜２２のいずれか１項に記載のグリコペプチド。
【請求項２９】細菌性疾患の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のグリコペプチドの使用。
【請求項３０】細菌性疾患の治療用の、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のグリコペプチドを活性成分として含有する、薬学的組成物。
【請求項３１】そのＣ−末端で置換された請求項１に記載のグリコペプチドを調製する方法であって、該Ｃ−末端がカルボキシ基である対応する出発グリコペプチドを誘導体化する工程を包含する、方法。
【請求項３２】そのＲ−末端で置換された請求項１に記載のグリコペプチドを調製する方法であって、該Ｒ−末端が置換されていない対応する出発グリコペプチドを誘導体化する工程を包含する、方法。
【請求項３３】細菌性疾患に罹った哺乳動物を処置するための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１、５、１４または２０のいずれか１項に記載のグリコペプチドを含有する、薬学的組成物。
【請求項３４】細菌性疾患に罹った哺乳動物を処置するための医薬であって、治療有効量の請求項２３に記載の薬学的組成物を含有する、医薬。
【請求項３５】請求項２４に記載の組成物であって、前記シクロデキストリンが、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである、組成物。