KR20190005940A - 안정화된 글리코펩티드 항생제 제형 - Google Patents

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사비나 케세르
이보나 자스프리카
제롬 르-쿤프
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셀리아 파마슈티칼즈 에이피에스
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Abstract

글리코펩티드 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 액체 제형이 본원에 기술되며, 글리코펩티드 항생제는 반코마이신, 텔라반신, 오리타반신, 테이코플라닌 및 달바반신으로부터 선택된다. 상기 제형은 주입 용액으로 또는 주입 용액을 제조하기 위한 농축물로서 적합하다.

Description

안정화된 글리코펩티드 항생제 제형
본 발명은 글리코펩티드 항생제의 안정한 액체 제형, 이의 용도 및 이러한 제형의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 제형은 주입 용액으로 또는 주입 용액을 제조하기 위한 농축물로서 적합하다.
또한, 본 발명은 글리코펩티드 항생제의 사전-혼합된 사용 준비된 약학적 제형에 관한 것이다.
글리코펩티드 항생제는 박테리아 세포 벽 생합성 및/또는 막 완전성의 억제에 의해 작용하는 자연 발생 또는 반-합성 항균제의 부류이다.
가장 잘 알려진 글리코펩티드 항생제는 반코마이신, 테이코플라닌, 오리타반신, 달바반신 및 텔라반신을 포함한다.
모든 명명된 글리코펩티드는 스타필로코커스(메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 포함), 스트렙토코커스 종(Streptococcus spp.) 및 엔테로코커스 종(Enterococcus spp.)를 포함하는 광범위한 그람-양성 유기체에 대한 강력한 활성을 갖는다.
반코마이신(IUPAC 명: (3S,6R,7R,11R,23S,26S,30aS,36R,38aR)-44-[2-O-(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-3-C-메틸α-L-릭소-헥소피라노실)-β-D-글루코피라노실옥시]-3-(카르바모일메틸)-10,19-디클로로-2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38a-테트라데카하이드로-7,22,28,30,32-펜타하이드록시-6-(N-메틸-D-류실)-2,5,24,38,39-펜타옥소-1H,22H-23,36-(에피미노메타노)-8,11:18,21-디에테노-13,16:31,35-디(메테노)[1,6,9]옥사디아자사이클로헥사데시노[4,5-m][10,2,16]벤족사디아자사이클로-테트라코신-26-카르복실산)은 글리코펩티드 항생제의 가장 유명한 대표적인 것으로, 아미코라톱시스 오리엔탈리스(Aycolatopsis orientalis) (이전 노카르디아 오리엔탈리스(Nocardia orientalis))에서 유래된 트리사이클릭 헵타펩티드이며, 이는 많은 그람-양성 박테리아에 대해 강력한 살균 활성을 가지며, 메티실린-내성(β-락탐-내성) 스타필로코커스의 민감한 균주에 의해 초래되는 저항성의 중증 감염 치료에 유용하다.
반코마이신 구조는 하기 화학식 1로 표현된다:
Figure pct00001
화학식 1. 반코마이신
약학적 용도에서, 반코마이신은 하이드로클로라이드 염 형태로 일반적으로 공급된다; 하기 구조식으로 표현되는 반코마이신 하이드로클로라이드:
Figure pct00002
화학식 2. 반코마이신 하이드로클로라이드
반코마이신은 현재 캡슐 형태 및 정맥내 주사 가능한 형태로 입수가능하며, 주사 가능한 정맥내 생성물은 동결건조된 분말 또는 냉동 용액으로서 공급된다.
환자에게 투여하기 전에 동결 건조된 분말은 주사용 멸균수(SWI)로 재구성해야하며, 추가 희석이 필요하다. 희석된 용액뿐만 아니라 재구성된 용액의 안정성은 냉장된 경우에도 제한적이다.
제한된 안정성 외에도, 추가의 단점은, 희석된 제형의 pH가 희석제의 선택에 따라 달라지며, 희석 단계는 오염의 잠재적 위험, 투여량 오류 및 결국, 환자에 대한 잠재적 안전 위험성을 추가로 포함한다는 것이다.
환자 투여 전 반코마이신의 냉동 용액은 실온 또는 냉장에서의 해동과 같은 길고 불편한 준비를 겪으며, 이는 의료인에게 지체되고 비실용적인 것이다.
해동된 용액은 실온에서 단지 72시간 동안 또는 냉장 보관시 30일 동안 화학적으로 안정하다.
상기 언급된 모든 문제의 근본 원인으로서 반코마이신의 화학적 및 물리적 안정성 결핍이 확인되었기 때문에, 액체 및 고체 제조물 둘 모두에서 반코마이신 및 관련된 글리코펩티드 항생제를 안정시키기 위한 많은 시도가 있었다.
PCT 공보 WO2014194296은 반코마이신; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 및 락트산을 포함하는 반코마이신-함유 조성물을 기술한다.
US4670258은 특정 아세틸화 디펩티드 또는 트리펩티드와 반코마이신을, 1 대 2 몰의 펩티드 대 반코마이신의 좁은 몰비로 용액 중에서 혼합함으로써 열 분해에 대한 반코마이신의 보호를 기술한다.
WO9719690은 0.5-30% vol/vol 에탄올을 포함하는 반코마이신 HCl의 용액을 기술한다.
JP11080021은 물, 반코마이신 및 0.1-10 중량%의 아미노산(즉, 글리신)을 포함하는 변색 억제된 반코마이신 주사를 기술하였다.
US8778873은 중탄산나트륨 또는 L-아르기닌과 같은 적어도 하나의 용해/안정화제의 도움으로 조합된 2가지의 상이한 항생제, 글리코펩티드 및 세팔로스포린을 함유하는 약학적 조성물을 개시한다.
US20140260098은 분무 건조된 반코마이신 하이드로클로라이드 분말의 제조 방법을 제공하며, 안정화제; 가용화제; 사카라이드; 폴리올; 폴리에틸렌 글리콜 400; 및 계면활성제로부터 선택된 부형제가 첨가된다.
WO2014085526은 지질 성분, 글리코펩티드 항생제, 및 아미노산 또는 이의 유도체를 포함하는, 지질-기반 반코마이신 조성물을 개시한다.
WO0182971은 사이클로덱스트린 및 치료적 유효량의 글리코펩티드 항생제 또는 이의 염을 함유하는 약학적 조성물을 개시한다.
EP1278549는 사이클로덱스트린 및 글리코펩티드 항생제 그룹을 포함하는 약학적 조성물을 개시한다. 예로는 텔라반신 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린을 포함한다.
US4885275에서, 약 12% 내지 약 50% w/v 농도의 항생제 염 및 약 1% 내지 약 20% v/v 농도의 겔-억제 화합물, 예를 들어, 에탄올을 포함하는 반코마이신 하이드로클로라이드의 겔-비함유 농축된 수성 제형이 제공된다.
일본 출원 JP2008201778A는 글리세롤 및 D-알라닌 또는 DL-알라닌 및/또는 D-락트산 또는 DL-락트산을 첨가한 수성 반코마이신 제조물을 개시한다.
문헌 ["Physicochemical characterization of Vancomycin and its complexes with β-cyclodextrin" by Zarif et al., published in Biomed Res - India 2012, Volume 23 Issue 4, pages 513-520]은 β-사이클로덱스트린 및 반코마이신을 포함하는 냉동 건조되고 반죽된 조성물을 기술한다.
문헌 ["Vancomycin-Triacetyl Cyclodextrin Interaction Products for Prolonged Drug Delivery" by Ferrari et al., published in Pharmaceutical Development and Technology 2008; 13(1):65-73]은 연장된 약물 전달을 위한 반코마이신-트리아세틸 사이클로덱스트린 상호작용 생성물을 기술한다.
EP2195004는 오리타반신이 10% 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린으로 제형화될 수 있음을 시사한다.
문헌 [Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies, 2012, 35:2845-2859, article "EFFECT of sulfobutyl ether beta-cyclodextrin modifier on selectivity of reversed phase HPLC separations"by Ngim et al.]은 반코마이신의 주요 피크 해상도 또는 변경된 불순도 프로파일을 개선시킨 설포부틸에테르 β=사이클로덱스트린을 포함하는 HPLC 방법을 개시한다. 이동상은 아세토니트릴을 함유하였다.
문헌 [Ngim et al.: "Characterization and resolution of reversed phase HPLC chromatography failure attributed to sulfobutylether-β-cyclodextrin in a pharmaceutical sample preparation", published in Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 49 (2009) 660-669]에는 비공지된 반코마이신 유도체의 분석 동안 역상 HPLC 방법 실패가 개시된다.
US7635773은 고순도 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 개시한다.
모든 노력에도 불구하고, 나열된 간행물 중 어느 것도 연장된 기간 동안 실온에서 만족스러운 안정성을 보여주는 액체 형태의 글리코펩티드, 특히 반코마이신의 약학적 제형을 제공할 수 없었다.
따라서, 정상적인 사용 및 저장 조건하에서 장기 안정성을 갖고, 이들의 안정성 기간에 걸쳐 대상체에게 투여하기에 적합한 채 유지되는 반코마이신 및 관련 글리코펩티드의 액체 조성물에 대한 필요성이 여전히 남아있다.
발명의 개요
본 발명은 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린을 포함하는 약학적 액체 조성물로서, 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 4주(1개월) 동안 안정한 약학적 조성물을 제공한다.
글리코펩티드는 반코마이신, 텔라반신, 오리타반신, 테이코플라닌 및 달바반신으로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 글리코펩티드는 반코마이신이다.
본 발명에 따른 약학적 액체 조성물은 실온에서 화학적 및 물리적 안정성을 보여준다. 따라서, 이들은 예를 들어, 동결건조된 분말의 재구성 또는 해동과 같은 추가적인 제조 단계를 필요로 하지 않는다.
임의의 추가 제조 없이 규격품의 조성물을 사용할 수 있게 함으로써, 잠재적인 오염 문제 및 투여량 오류가 방지된다.
또한, 약학적 액체 조성물은 예를 들어, 냉동 또는 냉장고에서의 저장과 같은 특별한 저장 조건을 필요로 하지 않는다.
본 발명은 또한, 대상체에서 박테리아 감염의 치료 방법으로서, 본 발명에 따른 약학적 액체 조성물을 대상체에 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명은 약학적 용액이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 4주(1개월) 동안 안정한 비율의 글리코펩티드 항생제 대 설포부틸에테르-베타 사이클로덱스트린으로 글리코펩티드 항생제를 설포부틸에테르-베타 사이클로덱스트린과 혼합함으로써 글리코펩티드 항생제를 안정화시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한, 약학적 용액이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 4주(1개월) 동안 안정한 비율의 글리코펩티드 항생제 대 설포부틸에테르-베타 사이클로덱스트린으로 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린을 혼합하는 단계를 포함하는 약학적 액체 용액을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기타 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 실시예로부터 자명해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 나타내지만, 단지 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지는 않는 것으로 이해해야 한다.
발명의 상세한 설명
약학적 액체 제형의 개발 동안, 약물의 유효성 및 안전성을 보존하기 위해 다양한 화학적 및 물리적 특성의 유지는 아주 중요한데, 이들 특성은 생성물의 저장 수명, 취급, 및 저장 조건 예컨대, 온도, 습도, 광 등을 좌우하기 때문이다.
활성 성분의 화학적 안정성 또는 활성 물질의 분해 생성물로의 분해는 생성물의 저장 수명에 걸쳐 투여량의 균일성에 직접적으로 영향을 끼치나, 물리적 분해는 용매의 손실, 침전, 착색으로 인한 제형의 물리적 상태의 다양한 분해로 이어질 수 있으며, 따라서, 화학적 안정성에 잠재적인 영향을 끼친다.
동결건조된 분말로부터 제조되거나 용액으로서 이미 제공된 주사용 액체 제품은 허용되는 외형, 투명도 또는 색상과 같은 물리적 안정성 기준은 물론 약학적 용액에 대한 미생물 기준을 충족시켜야 한다.
주사용 용액은 육안 검사에서 관찰될 수 있는 입자가 실질적으로 없어야 하지만, 용액에서 응집물 및 미립자의 형성 방지는 계속해서 제약 개발의 주요 장애이자 품질 문제 중 하나이다.
포장은 또한, 품질 유지에 중요한 역할을 하며, 의약품 안정성이 고려될 경우 매우 중요하다. 당면한 용기 및 밀폐는 제품 안정성에 영향을 끼치는데 있어서 특히 중요한데, 왜냐하면 화학적 조성물의 변화 및 내용물과 용기의 상호작용이 발생할 때 종종 물리적 불안정성이 발생하기 때문이다.
또한, 예를 들어, 수분 및 광에 대한 포장 물질의 내성은 약물의 안정성 및 이들의 투여 형태에 상당한 영향을 끼칠 수 있다.
미적 감각 이외에 포장의 주요 역할은 대기에 존재하는 수분 및 산소, 광 및 다른 유형의 노출로부터 투여 형태를 보호하는 것인데, 특히 이러한 인자가 장기간 저장에 대한 제품의 전반적인 품질에 영향을 끼치는 경우 그러하다.
대기 상태로부터의 보호는 일차 포장(투여 형태와 직접 접촉되는 포장) 및 예를 들어, 수분 및 광 내성 물질로 제조된 이차 포장을 사용하여 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 글리코펩티드 특히, 반코마이신의 약학적 제형은 상기 언급된 단점 모두를 극복한다. 특히, 본원에 기술된 액체 및 사전 혼합된 사용 준비된 주사용 제형은 실온에서 화학적 및 물리적으로 안정하며, 임의의 추가적인 제조 없이 규격품으로 준비된 용기의 사용을 허용하며, 결과적으로 잠재적인 오염 문제를 피하고, 투여량 오류를 제거한다. 또한, 이러한 발명에 따른 제형은 다양한 포장 물질과 접촉할 경우 화학적 안정성 및 물리적 안정성 둘 모두를 나타낸다.
반코마이신은 2개의 주요 분해 불순물로 분해된다: 데스-(아미도)-석신이미도-반코마이신 B(DAMS)로서, 이어서 데스-(아미도)-이소아스파르테이트-반코마이신 B 마이너/메이저(CDP1 -m/M)로 전환됨. CDP-1M과 CDP-1m의 두 가지 배좌이성체는 보통 CDP1이라는 하나의 불순물로 정량화된다.
분해 경로 : 반코마이신 →석신이미드 → CDP-I-m
Figure pct00003
CDP-I-M
일반적으로, 관련 물질 불순물은 반코마이신 B(활성 화합물)에 비해 감소된 활성을 나타내며, 반코마이신의 재배열된 이소아스파르트산 유사체인 CDP-1은 항균 활성을 갖지 않는다.
언급된 불순물의 구조는 하기 화학식 3, 4a 및 4b로 도시된다:
Figure pct00004
화학식 3. DAMS(데스-(아미도)-석신이미도-반코마이신 B)
Figure pct00005
화학식 4a. CDP1 마이너
Figure pct00006
화학식 3b. CDP1 메이저
정의
본 발명에 따른 "글리코펩티드 항생제"는 예를 들어, 반코마이신, 텔라반신, 오리타반신, 테이코플라닌 및 달바반신을 포함하는 펩티도글리칸 펜타펩티드의 D-알라닐-D-알라닌 말단에 대한 특이적 친화성을 제공하는 헵타펩티드 구조를 함유하는 분자를 포괄함을 의미한다 (문헌 [Parenti & Cavalleri, Journal of Antibiotics, December 1989, page 1882] 참조). 이들 분자 중 일부의 구조가 도 1에 나와 있으며, 문헌 [Kang and Park, Journal of Bacteriology and Virology, 2015 vol. 45 no. 2 pages 67-78]으로부터 응용된 것이다.
본원에서 사용된 바와 같은 "반코마이신"은 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 화학식 2로 표시되는 반코마이신 하이드로클로라이드를 의미한다.
사이클로덱스트린은 다소 친지성 중심 공동 및 친수성 외부 표면을 함유하는 (α-1,4)-연결된 α-D-글루코피라노스 단위체로 구성된 사이클릭 올리고사카라이드의 군이다.
β-사이클로덱스트린은 7개의 α-1,4 연결 글루코스 단위체를 함유한다. 이 분자에 존재하는 21개 하이드록시 기는 예를 들어, 임의적으로 치환된 지방족 C2-C6 기, 바람직하게는, 설포부틸 기로 전체적으로 또는 부분적으로 치환될 수 있다. 본 발명에 사용된 사이클로덱스트린은 바람직하게는, 분자 당 평균 치환도가 1 내지 10, 특히 3 내지 8, 예를 들어, 4 내지 8, 5 내지 8 또는 6 내지 8이다.
본 발명의 목적에 있어서 용어 "사이클로덱스트린"은 부분적으로 및 완전히 치환된 사이클로덱스트린, 특히, 설포부틸-치환된 β-사이클로덱스트린을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린"은 사이클로덱스트린 상의 하이드록실 기에 부착된 적어도 하나의 설포부틸에테르 치환기를 포함하는 임의의 β-사이클로덱스트린 모노머를 의미한다. 본 명세서에서 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린은 SBEβ-CD 또는 CD로서 약칭된다.
용어 "아미노산"은 D 및 L-형태 둘 모두의 펩티드에서 자연적으로 발생하는 20개의 아미노산을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 또한 이의 임의의 염, 특히 약학적으로 허용되는 염을 포함함을 의미한다.
예를 들어, 용어 "아미노산"은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신, 발린 및 오르니틴을 포함한다. 따라서 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파라긴산, L-시스테인, L-글루탐산, L-글루타민, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-라이신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, L-발린 및 L-오르니틴; D-알라닌, D-아르기닌, D-아스파라긴, D-아스파르트산, D-시스테인, D-글루탐산, D-글루타민, D-히스티딘, D-이소류신, D-류신, D-리신, D-메티오닌, D-페닐알라닌, D-프롤린, D-세린, D-트레오닌, D-트립토판, D-티로신, D-발린 및 D-오르니틴을 포함한다.
"N-아세틸-글리신"은 하기 구조로 표시되는 화합물 또는 CAS 등록 번호 543-24-8에 명시된 화합물이다:
Figure pct00007
이는 산 또는 탈양성자 형태로 존재할 수 있다. 용어 "N-아세틸-글리신"은 또한 이의 임의의 염, 특히 약학적으로 허용되는 염을 포함함을 의미한다.
"N-아세틸-D-알라닌"은 하기 구조로 표시될 수 있는 화합물 또는 CAS 등록 번호 19436-52-3에 명시된 화합물이다;
Figure pct00008
이는 산 또는 탈양성자 형태로 존재할 수 있다. 용어 "N-아세틸-D-알라닌"은 또한 이의 임의의 염, 특히 약학적으로 허용되는 염을 포함함을 의미한다. 본 명세서에서, N-아세틸-D-알라닌은 NADA로 약칭된다.
"pH"는 다른 온도가 명시되지 않는 한 실온(25℃)에서 용액 중의 수소 이온 활성의 통상적인 측정 단위이다.
본 발명의 제형의 바람직한 pH 범위는 약 2.0 내지 약 6.0; 특히 약 2.5 내지 약 5.5, 및 특히 약 4.5 내지 약 5.5이다.
본 발명에 따른 글리코펩티드 항생제 조성물의 pH는 각 성분의 농도에 의해 영향을 받을 것이다. 용액의 pH는 바람직하게는, 실온에서 측정된다.
본 발명에 따른 글리코펩티드 항생제 용액의 pH는 조성물의 pH를 약 2.0 내지 약 6.0으로 유지하기에 충분한 양으로 선행 기술에 공지된 pH 조절제의 첨가에 의해, 예를 들어, 염산 수용액 또는 수산화나트륨 수용액의 첨가에 의해 임의의 적합한 방식으로 조절될 수 있다. 이러한 용액은 희석되거나 농축될 수 있다. 따라서, 적합한 pH 조절제는 0.01 M HCl, 0.1 M HCl, 1M HCl, 2 M HCl, 3 M HCl, 4 M HCl, 5 M HCl, 6 M HCl, 0.01 M NaOH, 0.1 M NaOH, 1 M NaOH, 2 M NaOH, 3 M NaOH, 4 M NaOH, 5 M NaOH 및 6 M NaOH를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 따라서, 적합한 pH 조절제는 0.01-6 M HCl 및 0.01-6 M NaOH를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약학적 조성물"은 환자에게 투여하기에 적합하게 되는 조건하에서 제조된 글리코펩티드 항생제 예를 들어, 반코마이신의 조성물을 의미하며, 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 비제한적으로, 용매, 안정화제, 증량제, 계면활성제, 완충제, 담체, 희석제, 비히클, 가용화제 및 결합제를 함유한다.
본원에 사용된 바와 같은 "수성 조성물"은 물이 유일한 용매이거나 주요 용매중 하나(50% V/V 또는 그 초과)인 임의의 용액을 의미한다. 수용액은 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 100% V/V 물을 포함하는 용액을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
수용액은 약학적으로 허용되고 생리학적으로 용인되는 하나 이상의 유기 용매를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 유기 용매는 글리콜 - 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 4000, 등) 및 프로필렌 글리콜, 및 알코올 예컨대, 에탄올, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 "액체 조성물" 또는 "용액"은 용매가 임의의 적합한 농도의 하나 또는 2개 이상의 용매의 혼합물일지라도 임의의 액체 형태의 제형을 포함하는 것을 의미하며, 용매 또는 용매들은 하기 목록으로부터 선택된다:
·물
·글리콜 - 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 4000 등) 및 프로필렌 글리콜, 및 알코올 예컨대, 에탄올, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 유기 용매.
·멸균수, 주사용 정균수(BWFI), pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충된 염수), 멸균 염수액, 링거액, 덱스트로스 용액, Normosol®-M 및 ISOLYTE®E, 및 이들의 임의의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 희석액.
예를 들어: 초순수 중 9.6% V/V 에탄올의 혼합물로 제형화된; 또는 초순수 중 28.8% V/V 에탄올 및 30% V/V 프로필렌 글리콜의 혼합물로 제형화된; 또는 초순수 중의 55% V/V PEG 400; 또는 0.9% NaCl 중의 9.6% V/V 에탄올; 또는 0.9% NaCl 중의 5.5% V/V PEG 400; 또는 5% 덱스트로스 중의 5.5% PEG 400; 또는 초순수; 또는 0.9% NaCl; 기타 등등의 액체 조성물.
"반코마이신 HCl을 포함하는 액체 조성물"은 반코마이신 HCl을 용해시키거나 등몰량의 HCl을 반코마이신 베이스에 첨가함으로써 제조된 용액을 포함함을 의미하나 이에 제한됨을 의미하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약학적 조성물", "약학적 제형", "액체 조성물", "액체 제형", "조성물", "제형" 및 "용액"은 상호교환적으로 사용된다.
여기서 용어 "안정한"은 판매된 제품으로서 이 제품에 대한 규정된 저장 수명 사양(화학적 및 물리적 안정성)을 충족하고 약학적 생성물로서 유용성을 갖기에 충분한 안정성을 갖는 글리코펩티드 항생제 예를 들어, 반코마이신을 함유하는 약학적 제형에 관한 것이다.
바람직하게는, 안정한 약학적 조성물은 편리한 온도에서의 저장을 허용하기에 충분한 안정성을 가지며, 이때 저장 온도는 합당한 기간 예를 들어, 1개월만큼 짧을 수 있으나, 전형적으로 12개월 또는 그 초과인 생성물의 저장 수명 동안 바람직하게는, 2℃ 내지 30℃, 더욱 바람직하게는, 2℃ 내지 25℃이다.
본원에 사용된 바와 같은, 글리코펩티드 화합물 예를 들어, 반코마이신의 용어 "치료적 유효량"은 치료되는 질환의 하나 이상의 증상에 대한 치료적 반응을 생성하기에 충분한 환자에게 투여되는 글리코펩티드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 반코마이신 또는 이이 약학적으로 허용되는 염의 양을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용되는"은 약물학적 활성의 허용불가능한 손실 또는 허용불가능한 부작용을 초래하지 않음을 의미한다.
본 발명의 제형은 사용 준비된 사전혼합 주입 용액 또는 사용 준비된 용액 농축물로서, 후에 희석액을 첨가함으로써 주입 용액이 제조될 수 있는 사용 준비된 용액 농축물의 형태로 존재할 수 있다.
"사용 준비된"은 재구성 단계가 필요없는 조성물을 나타낸다.
용어 "사전-혼합된"은 환자에게 투여하기 전에 재구성 또는 희석을 필요로하지 않는 약학적 조성물을 나타낸다.
대조적으로, "농축 용액"은 사용 전에 희석 단계를 필요로 한다.
본원에서 관심 있는 "희석액"은 약학적으로 허용되며, 희석된 제형의 제조에 유용한 희석액이다. 예시적인 희석액은 멸균수, 주사용 정균수(BWFI), pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충된 염수), 멸균 염수액, 링거액, 덱스트로스 용액, Normosol®-M 및 ISOLYTE®E, 및 이들의 임의의 혼합물을 포함한다.
본 출원에 사용된 바와 같은 "멸균"은 멸균 상태가 되고, 그 후 미생물학적 오염에 노출되지 않은 조성물을 의미한다.
본 발명에 따른 모든 조성물은 멸균 조성물로서 제공될 수 있으며, 여기에서 멸균은 예를 들어, 여과 멸균과 같은 종래에 잘 규정되고 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 추가로 멸균된 조성물은 사전멸균된 용기로 옮겨지고 밀봉될 수 있다.
글리코펩티드 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 안정한 약학적 액체 제형이 본원에 기술되며, 글리코펩티드 항생제는 반코마이신, 텔라반신, 오리타반신, 테이코플라닌 및 달바반신으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 글리코펩티드 항생제의 액체 제형은 투여 전에 희석될 수 있는 안정한 사용 준비된 농축 제형으로서 제공된다.
농축된 소량의 비경구 제형을 주입 희석액으로 주입 전에 희석시키는 불편함을 제거할 뿐만 아니라 무균 취급 동안 미생물 오염의 위험 및 임의의 잠재적인 계산 또는 희석 오류를 제거하기 위해, 글리코펩티드 항생제의 사전혼합된 사용 준비된 주사용 조성물이 또한 본 발명의 추가의 목적으로서 기재된다.
동결건조된 분말의 재구성, 해동 등과 같은 제조의 추가적인 단계 또는 특별한 저장 조건 예를 들어, 0℃ 또는 그 미만의 온도에서의 저장을 필요로하지 않는 본 발명에 따른 안정한 약학적 액체 조성물이 제공된다.
2℃ 내지 30℃의 온도에서 저장시 화학적 및 물리적 안정성을 보이는 본 발명에 따른 글리코펩티드 항생제의 안정한 약학적 액체 조성물이 제공되며, 이는 종래에 비해 현저하게 개선된 것이다.
2-8℃(5℃)에서 적어도 약 4주(1 개월) 동안 화학적 및 물리적으로 안정한 글리코펩티드 항생제의 액체 제형이 본원에 기재된다.
25℃에서 적어도 약 4주(1 개월) 동안 화학적 및 물리적으로 안정한 글리코펩티드 항생제의 액체 제형이 본원에 기재된다.
30℃에서 적어도 약 4주(1 개월) 동안 화학적 및 물리적으로 안정한 글리코펩티드 항생제의 액체 제형이 본원에 기재된다.
5℃에서 저장되는 경우, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약물의 초기 순도의 0% 내지 약 15% 손실 및 0% 내지 약 10%의 2개의 주요 불순물 CDP-1 및 DAMS 형성을 독립적으로 나타낸다.
25℃에서 저장되는 경우, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약물의 초기 순도의 0% 내지 약 15% 손실 및 0% 내지 약 10%의 2개의 주요 불순물 CDP-1 및 DAMS 형성을 독립적으로 나타낸다.
30℃에서 저장되는 경우, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약물의 초기 순도의 0% 내지 약 15% 손실 및 0% 내지 약 10%의 2개의 주요 불순물 CDP-1 및 DAMS 형성을 독립적으로 나타낸다.
또한, 본 발명은 글리코펩티드가 약 0.1% w/v 내지 약 15% w/v의 농도로 존재할 수 있는 글리코펩티드 항생제의 안정한 약학적 액체 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 글리코펩티드 항생제의 안정한 약학적 액체 조성물은 약 2.0 내지 약 6.0의 pH를 갖는다.
본 발명의 안정한 약학적 액체 조성물은 활성 성분으로서 글리코펩티드 항생제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 안정화제로서 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, 물, 유기 용매 및 희석액으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나의 용매 또는 2개 또는 그 초과의 용매의 혼합물, 및 임의적으로, 글리신, 알라닌, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 및 오르니틴과 같은 아미노산, 및/또는 N-아세틸-글리신 또는 N-아세틸-D-알라닌과 같은 아미노산 유도체를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
본 발명에 따르면, 유기 용매는 글리콜 - 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 4000 등) 및 프로필렌 글리콜, 및 에탄올과 같은 알콜을 포함하는 군으로부터 선택되며, 희석액은 멸균수, 주사용 정균수(BWFI), pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충된 염수), 멸균 염수액, 링거액, 덱스트로스 용액, Normosol®-M 및 ISOLYTE®E 및 이들의 임의의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 종래기술에 잘 공지된 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다.
본원에 기술된 약학적 조성물은 박테리아 감염의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 글리코펩티드 항생제의 안정한 약학적 액체 제형을 제조하는 방법뿐만 아니라 적합한 포장 재료가 제공된다.
본 발명에 따르면, 약 30℃의 온도에서 글리코펩티드 항생제의 화학적으로도 물리적으로도 안정한 약학제 액체 제형을 제공하는 목적은 하기 양태에 의해 달성된다:
제1 양태에서, 목적은 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린을 포함하는 액체 제형에 의해 달성된다.
제1 양태의 일 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린을 포함하는 액체 제형은 약 2.0 내지 약 6.0의 pH; 바람직하게는, 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 갖는다.
제1 양태의 제2 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린을 포함하는 액체 제형은 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 가지며, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 약 0.1% w/V 내지 약 15% w/V, 예를 들어, 약 0.2% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.3% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.4% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 10% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 9% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 8% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 7% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 6% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 5% w/V, 약 1% w/V 내지 약 13% w/V, 약 2% w/V 내지 약 12% w/V, 약 3% w/V 내지 약 11% w/V, 약 4% w/V 내지 약 10% w/V, 약 5% w/V 내지 약 10% w/V, 약 5% w/V 내지 약 9% w/V, 약 5% w/V 내지 8% w/V, 약 5% w/V 내지 약 7% w/V 및 약 5% w/V 내지 약 6% w/V의 범위이다.
제1 양태의 제3 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린을 포함하는 액체 제형은 약 1:0.5 내지 약 1:40 예컨대, 약 1:1 내지 약 1:30, 약 1:1 내지 약 1:20, 약 1:1.32 내지 약 1:20, 약 1:2 내지 약 1:20, 약 1:3 내지 약 1:20, 약 1:4 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:20, 약 1:6 내지 약 1:20, 약 1: 6.6 내지 약 1:20 범위의 반코마이신 대 SBEβ-CD의 몰비를 갖는다.
제1 양태의 제4 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린을 포함하는 액체 제형은 물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함한다.
제1 양태의 제5 구체예에서, 액체 제형은 약 8% w/V 내지 약 11% w/V 예를 들어, 약 9% w/v 내지 약 10% w/V 농도의 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 반코마이신:SBEβ-CD의 몰비가 약 1:0.5 내지 약 1:5 예를 들어, 약 1:1 내지 1:4, 약 1:1 내지 1:3 및 약 1:1 내지 약 1: 2의 범위인 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, 물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하며, 용액의 pH는 약 2.5 내지 약 5.5이다.
제1 양태의 제6 구체예에서, 액체 제형은 약 1:0.5 내지 약 1:5, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:3 및 약 1:1 내지 약 1:2 범위의 SBEβ-CD에 대한 몰 비의 10% w/V 농도의 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일 구체예에서, 몰비는 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.32, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5 또는 1:3이다.
제1 양태의 제7 구체예에서, 액체 제형은 약 2% w/V 내지 약 8% w/V 예를 들어, 약 3% w/v 내지 약 5% w/V 농도의 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 반코마이신:SBEβ-CD의 몰비가 약 1:0.5 내지 약 1:10 예를 들어, 약 1:1 내지 1:9, 약 1:1 내지 약 1:8, 약 1:1 내지 약 1:7; 약 1:1 내지 약 1:6, 약 1:1 내지 약 1:5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:3, 및 약 1:1 내지 약 1:2의 범위인 SBEβ-CD, 물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하며, 용액의 pH는 약 2.5 내지 약 5.5이다.
제1 양태의 제8 구체예에서, 액체 제형은 약 1:0.5 내지 약 1:10 예컨대, 약 1:1 내지 약 1:9, 약 1:1 내지 약 1:8, 약 1:1 내지 약 1:7, 약 1:1 내지 약 1:6, 약 1:1 내지 약 1:5, 약 1:1 내지 약 1:4, 약 1:1 내지 약 1:3, 및 약 1:1 내지 약 1:2 범위의 SBEβ-CD에 대한 몰비로 5% w/V 농도의 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
제1 양태의 제9 구체예에서, 액체 제형은 약 0.1% w/V 내지 약 2% w/V 예를 들어, 약 0.5% w/v 내지 약 1% w/V 농도의 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 반코마이신:SBEβ-CD의 몰비가 약 1:0.5 내지 약 1:40 예를 들어, 약 1:1 내지 1:30, 약 1:1 내지 1:20의 범위인 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, 물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함하며, 용액의 pH는 약 2.5 내지 약 5.5이다.
제1 양태의 제10 구체예에서, 액체 제형은 약 1:0.5 내지 약 1:40, 예를 들어, 약 1:1 내지 약 1:30, 약 1:1 내지 약 1:20 및 약 1:1,32 내지 약 1:20 범위의 SBEβ-CD에 대한 몰 비의 0.5% w/V 농도의 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일 구체예에서, 몰비는 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.32, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1.2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:3, 1:3.1, 1:3.2, 1:3.3, 1:3.4, 1:3.5, 1:4, 1:5, 1:6, 1:6.1, 1:6.2, 1:6.3, 1:6.4, 1:6.5, 1:6.7, 1:6.8, 1:6.9, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24, 1:25, 1:30, 1:35 또는 1:40이다.
제1 양태의 제11 구체예에서, 제1 양태의 제1 내지 제10 구체예 중 어느 한 구체예에 따른 액체 제형은 멸균수, 주사용 정균수, pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충된 염수), 염수액, 링거액, 덱스트로스 용액, Normosol®-M 및 ISOLYTE®E로부터 선택되는 하나 이상의 희석액을 추가로 포함한다..
제2 양태에서, 상기 목적은 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린을 포함하며, 글리신, 알라닌, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택되는 2개 이상의 아미노산이 추가된 액체 제형에 의해 달성된다.
제2 양태의 일 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, 및 글리신, 알라닌, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택되는 2개 이상의 아미노산을 포함하는 액체 제형은 약 2.0 내지 약 6.0의 pH; 바람직하게는, 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 갖는다.
제2 양태의 제2 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로 덱스트린, 및 D-알라닌, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 및 L-아르기닌으로부터 선택되는 2개 이상의 아미노산을 포함하는 액체 제형은 약 2.0 내지 약 6.0의 pH; 바람직하게는, 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 갖는다.
제2 양태의 제3 구체예에서, 액체 제형은 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 약 2.0 내지 약 6.0의 pH; 바람직하게는, 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 갖는다.
제2 양태의 제4 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, 및 글리신, 알라닌, 세린, 류신, 발린, 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택되는 2개 이상의 아미노산을 포함하는 액체 제형은 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 가지며, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 약 0.1% w/V 내지 약 15% w/V, 예를 들어, 약 0.2% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.3% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.4% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 10% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 9% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 8% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 7% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 6% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 5% w/V, 약 1% w/V 내지 약 13% w/V, 약 2% w/V 내지 약 12% w/V, 약 3% w/V 내지 약 11% w/V, 약 4% w/V 내지 약 10% w/V, 약 5% w/V 내지 약 10% w/V, 약 5% w/V 내지 약 9% w/V, 약 5% w/V 내지 8% w/V, 약 5% w/V 내지 약 7% w/V 및 약 5% w/V 내지 약 6% w/V의 범위이다.
제2 양태의 제5 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, 및 D-알라닌, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 및 L-아르기닌으로부터 선택되는 2개 이상의 아미노산을 포함하는 액체 제형은 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 가지며, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 약 0.1% w/V 내지 약 15% w/V, 예를 들어, 약 0.2% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.3% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.4% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 10% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 9% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 8% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 7% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 6% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 5% w/V, 약 1% w/V 내지 약 13% w/V, 약 2% w/V 내지 약 12% w/V, 약 3% w/V 내지 약 11% w/V, 약 4% w/V 내지 약 10% w/V, 약 5% w/V 내지 약 10% w/V, 약 5% w/V 내지 약 9% w/V, 약 5% w/V 내지 8% w/V, 약 5% w/V 내지 약 7% w/V 및 약 5% w/V 내지 약 6% w/V의 범위이다.
제2 양태의 제6 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, D-알라닌 및 L-리신을 포함하는 액체 제형은 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 가지며, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 약 0.1% w/V 내지 약 15% w/V, 예를 들어, 약 0.2% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.3% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.4% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 10% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 9% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 8% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 7% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 6% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 5% w/V, 약 1% w/V 내지 약 13% w/V, 약 2% w/V 내지 약 12% w/V, 약 3% w/V 내지 약 11% w/V, 약 4% w/V 내지 약 10% w/V, 약 5% w/V 내지 약 10% w/V, 약 5% w/V 내지 약 9% w/V, 약 5% w/V 내지 8% w/V, 약 5% w/V 내지 약 7% w/V 및 약 5% w/V 내지 약 6% w/V의 범위이다.
제2 양태의 제7 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, D-알라닌 및 L-리신을 포함하는 액체 제형은 약 1:0.5 내지 약 1:40 범위의 반코마이신 대 SBEβ-CD의 몰 비를 가지며, 여기에서 반코마이신 대 D-알라닌의 몰 비는 약 1:1 내지 약 1:30이고, 반코마이신 대 L-리신의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:30의 범위이다.
제2 양태의 제8 구체예에서, 약 0.1% w/V 내지 약 15% w/V의 농도의 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 반코마이신 대 SBEβ-CD의 몰비는 약 1:0.5 내지 약 1:40의 범위이고, 반코마이신 대 D-알라닌의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:30의 범위이고, 반코마이신 대 L-리신의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:30의 범위인 액체 제형은 약 2.0 내지 약 6.0의 pH; 바람직하게는, 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 갖는다.
제2 양태의 제9 구체예에서, 액체 제형은 약 10% w/V 농도의 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, D- 알라닌 및 L-리신을 포함하며, 반코마이신 대 SBEβ-CD 대 D-알라닌 대 L-리신의 몰 비는 약 1:2:1:1이며, 약 2.0 내지 약 6.0의 pH; 바람직하게는, 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 갖는다.
제2 양태의 제10 구체예에서, 제2 양태의 제1 내지 제9 구체예 중 어느 한 구체예에 따른 액체 제형은 물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함한다.
제2 양태의 제11 구체예에서, 제2 양태의 제1 내지 제10 구체예 중 어느 한 구체예에 따른 액체 제형은 멸균수, 주사용 정균수, pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충된 염수), 염수액, 링거액, 덱스트로스 용액, Normosol®-M 및 ISOLYTE®E로부터 선택되는 하나 이상의 희석액을 추가로 포함한다.
제3 양태에서, 목적은 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린 및 추가의 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 액체 제형에 의해 달성된다.
제3 양태의 일 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 액체 제형은 약 2.0 내지 약 6.0의 pH; 바람직하게는, 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 갖는다.
제3 양태의 제2 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 액체 제형은 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 가지며, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 약 0.1% w/V 내지 약 15% w/V, 예를 들어, 약 0.2% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.3% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.4% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 10% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 9% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 8% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 7% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 6% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 5% w/V, 약 1% w/V 내지 약 13% w/V, 약 2% w/V 내지 약 12% w/V, 약 3% w/V 내지 약 11% w/V, 약 4% w/V 내지 약 10% w/V, 약 5% w/V 내지 약 10% w/V, 약 5% w/V 내지 약 9% w/V, 약 5% w/V 내지 8% w/V, 약 5% w/V 내지 약 7% w/V 및 약 5% w/V 내지 약 6% w/V의 범위이다.
제3 양태의 제3 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 액체 제형은 약 1:0.5 내지 약 1:40 범위의 반코마이신 대 SBEβ-CD의 몰 비 및 약 1:1 내지 약 1:30 범위의 반코마이신 대 N-아세틸-D-알라닌의 몰 비를 갖는다.
제3 양태의 제4 구체예에서, 약 0.1% w/v 내지 약 15% w/v 농도의 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로 덱스트린, N-아세틸-D-알라닌을 포함하하는 액체 제형은 약 2.0 내지 약 6.0의 pH; 바람직하게는, 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 가지며, 여기에서, 반코마이신 대 SBEβ-CD의 몰비는 약 1:0.5 내지 약 1:40의 범위이고, 반코마이신 대 N-아세틸-D-알라닌의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:30의 범위이다.
제3 양태의 제5 구체예에서, 약 5% w/V 농도의 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌을 포함하는 액체 제형은 약 2.0 내지 약 6.0의 pH; 바람직하게는, 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 가지며, 여기에서 반코마이신 대 SBEβ-CD 대 N-아세틸-D-알라닌의 몰 비는 약 1:2.2:2이다.
제3 양태의 제6 구체예에서, 제3 양태의 제1 내지 제5 구체예 중 어느 한 구체예에 따른 액체 제형은 물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함한다.
제3 양태의 제7 구체예에서, 제3 양태의 제1 내지 제6 구체예 중 어느 한 구체예에 따른 액체 제형은 멸균수, 주사용 정균수, pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충된 염수), 염수액, 링거액, 덱스트로스 용액, Normosol®-M 및 ISOLYTE®E로부터 선택되는 하나 이상의 희석액을 추가로 포함한다.
제4 양태에서, 목적은 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린 및 추가의 N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하는 액체 제형에 의해 달성된다.
제4 양태의 일 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하는 액체 제형은 약 2.5 내지 약 6.0의 pH; 바람직하게는, 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 갖는다.
제4 양태의 제2 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하는 액체 제형은 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 가지며, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 약 0.1% w/V 내지 약 15% w/V, 예를 들어, 약 0.2% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.3% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.4% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 10% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 9% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 8% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 7% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 6% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 5% w/V, 약 1% w/V 내지 약 13% w/V, 약 2% w/V 내지 약 12% w/V, 약 3% w/V 내지 약 11% w/V, 약 4% w/V 내지 약 10% w/V, 약 5% w/V 내지 약 10% w/V, 약 5% w/V 내지 약 9% w/V, 약 5% w/V 내지 8% w/V, 약 5% w/V 내지 약 7% w/V 및 약 5% w/V 내지 약 6% w/V의 범위이다.
제4 양태의 제3 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하는 액체 제형은 약 1:0.05 내지 약 1:30, 예를 들어, 약 1:0.05 내지 약 1:20 범위의 반코마이신 대 SBEβ-CD의 몰 비를 갖는다.
제4 양태의 제4 구체예에서, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하는 액체 제형은 약 2.5 내지 약 5.5의 pH를 가지며, 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 약 0.1% w/V 내지 약 15% w/V, 예를 들어, 약 0.2% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.3% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.4% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 15% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 10% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 9% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 8% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 7% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 6% w/V, 약 0.5% w/V 내지 약 5% w/V, 약 1% w/V 내지 약 13% w/V, 약 2% w/V 내지 약 12% w/V, 약 3% w/V 내지 약 11% w/V, 약 4% w/V 내지 약 10% w/V, 약 5% w/V 내지 약 10% w/V, 약 5% w/V 내지 약 9% w/V, 약 5% w/V 내지 8% w/V, 약 5% w/V 내지 약 7% w/V 및 약 5% w/V 내지 약 6% w/V의 범위이며, 여기에서 반코마이신 대 SBEβ-CD의 몰 비는 약 1:0.05 내지 약 1:30, 예컨대, 약 1:0.05 내지 약 1:20의 범위이다.
제4 양태의 제5 구체예에서, 액체 제형은 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 여기에서 반코마이신의 농도는 약 2% w/V 내지 약 10% w/V이고, 반코마이신 대 SBEβ-CD 대 N-아세틸-D-알라닌 대 L-리신의 몰비는 약 1:0.05:1:1 내지 약 1:6:5:5, 예를 들어, 약 1:0.05:1:1 내지 약 1:5:4:4, 약 1:0.05:1:1 내지 약 1:4:3:3, 약 1:0.05:1:1 내지 약 1:3:2:2의 범위이다.
제4 양태의 제6 구체예에서, 액체 제형은 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 여기에서 반코마이신의 농도는 약 5% w/V이며, 반코마이신 대 SBEβ-CD 대 N-아세틸-D-알라닌 대 L-리신의 적절한 몰비는 약 1:0.05:2:2 내지 약 1:0.1:2:2, 예를 들어, 약 1:0.06:2:2 내지 약 1:0.09:2:2 및 1:0.07:2:2 내지 약 1:0.08:2:2, 약 1:0.5:2:2 내지 약 1:1:2:2, 예를 들어, 약 1:0.6:2:2 내지 약 1:0.9:2:2 및 1:0.7:2:2 내지 약 1:0.8:2:2, 약 1:1.1:2:2 내지 약 1:2:2:2, 예를 들어, 약 1:1.2:2:2 내지 약 1:1.9:2:2, 1:1.3:2:2 내지 약 1:1.8:2:2, 약 1:1.4:2:2 내지 약 1:1.7:2:2 내지 1:1.5:2:2 내지 약 1:1.6:2:2, 약 1:1.6:2:2 내지 약 1:2.5:2:2, 예를 들어, 약 1:1.7:2:2 내지 약 1:2.4:2:2, 1:1.8:2:2 내지 약 1:2.3:2:2, 약 1:1.9:2:2 내지 약 1:2.2:2:2 및 1:2:2:2 내지 약 1:2.2:2:2의 범위이다. 일 구체예에서, 상기 비는 1:0.067:2:2; 1:0.67:2:2, 1:1.32:2:2; 1:2:2:2; 또는 1:2.2:2:2이다.
제4 양태의 제7 구체예에서, 액체 제형은 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 여기에서 반코마이신의 농도는 약 0.1% w/V 내지 약 2% w/V이고, 반코마이신 대 SBEβ-CD 대 N-아세틸-D-알라닌 대 L-리신의 몰비는 약 1:0.5:1:1 내지 약 1:30:30:30, 예를 들어, 약 1:0.5:10:10 내지 약 1:30:30:30의 범위이다.
제4 양태의 제8 구체예에서, 액체 제형은 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 여기에서 반코마이신의 농도는 약 0.5% w/V이며, 반코마이신 대 SBEβ-CD 대 N-아세틸-D-알라닌 대 L-리신의 적합한 몰비는 약 1:0.5:20:20 내지 약 1:1:20:20, 예를 들어, 약 1:0.6:20:20 내지 약 1:0.9:20:20 및 1:0.7:20:20 내지 약 1:0.8:20:20, 약 1:0.5:25:20 내지 약 1:1:35:20, 예를 들어, 약 1:0.6:30:20 내지 약 1:0.9:30:20 및 1:0.7:30:20 내지 약 1:0.8:30:20, 약 1:5:20:20 내지 약 1:10:20:20, 예를 들어, 약 1:6:20:20 내지 약 1:9:20:20 및 1:7:20:20 내지 약 1:8:20:20, 약 1:5:25:20 내지 약 1:10:35:20, 예를 들어, 약 1:6:30:20 내지 약 1:9:30:20 및 1:7:30:20 내지 약 1:8:30:20, 약 1:10:20:20 내지 약 1:30:20:20, 예를 들어, 약 1:15:20:20 내지 약 1:25:20:20의 범위이다. 일 구체예에서, 상기 비는 1:0.67:20:20, 1:0.67:30:20, 1:6.7:20:20, 1:6.7:30:20 또는 1:20:20:20이다.
제4 양태의 제9 구체예에서, 액체 제형은 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 여기에서 반코마이신의 농도는 5% w/V이고, 반코마이신 대 SBEβ-CD 대 N-아세틸-D-알라닌 대 L-리신의 몰비는 1:0.067:2:2이며, pH는 약 4.5 내지 약 5.5 범위이다.
제4 양태의 제10 구체예에서, 액체 제형은 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 여기에서 반코마이신의 농도는 0.5% w/V이고, 반코마이신 대 SBEβ-CD 대 N-아세틸-D-알라닌 대 L-리신의 몰비는 1:0.67:30:20이며, pH는 약 4.5 내지 약 5.5 범위이다.
제4 양태의 제11 구체예에서, 제4 양태의 제1 내지 제10 구체예 중 어느 한 구체예에 따른 액체 제형은 물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 프로필렌 글리콜, 에탄올 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 용매를 포함한다.
제4 양태의 제12 구체예에서, 제4 양태의 제1 내지 제11 구체예 중 어느 한 구체예에 따른 액체 제형은 멸균수, 주사용 정균수, pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충된 염수), 염수액, 링거액, 덱스트로스 용액, Normosol®-M 및 ISOLYTE®E로부터 선택되는 하나 이상의 희석액을 추가로 포함한다.
제4 양태의 제13 구체예에서, 액체 제형은 반코마이신 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 설포부틸에테르 β-사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 여기에서 반코마이신의 농도는 0.5% w/V이고, 반코마이신 대 SBEβ-CD 대 N-아세틸-D-알라닌 대 L-리신의 몰비는 1:0.67:30:20이며, pH는 약 4.5 내지 약 5.5 범위이며, 멸균수, 주사용 정균수, pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충된 염수), 염수액, 링거액, 덱스트로스 용액, Normosol®-M 및 ISOLYTE®E로부터 선택되는 하나 이상의 희석액을 포함한다.
제5 양태에서, 본 발명은 약학적 액체 용액 중의 글리코펩티드 예를 들어, 반코마이신을 안정화시키는 방법으로서, 약학적 용액이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 4주 동안 안정한 글리코펩티드 항생제 대 설포부틸에테르-베타 사이클로덱스트린의 비율로 설포부틸에테르-베타 사이클로덱스트린 및 글리코펩티드 항생제를 혼합하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
예로서 반코마이신을 사용하여, 본 발명에 따른 조성물 또는 용액은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
제5 양태의 제1 구체예에서, a)의 액체 조성물은 반코마이신 HCL을 적합한 용매 또는 2개 이상의 용매의 혼합물 및/또는 희석액에 용해시킴으로써 제조될 수 있다.
제5 양태의 또 다른 구체예에서, a)의 액체 조성물은 등몰량의 HCl을 반코마이신 베이스 용액에 첨가함으로써 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 반코마이신 HCL을 첨가하고 용해시켜 반코마이신 HCL을 포함하는 액제 조성물 수득
b) a)에서 수득된 용액에 SBEβ-CD 첨가
c) 임의적으로 유기 용매를 b)에 첨가
d) 임의적으로 pH 조절.
추가의 구체예에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 반코마이신 HCL을 첨가하고 용해시켜 반코마이신 HCL을 포함하는 액제 조성물 수득
b) 유기 용매를 a)에 첨가
c) b)에서 수득된 용액에 SBEβ-CD 첨가
d) 임의적으로 pH 조절.
추가의 구체예에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 반코마이신 HCL을 첨가하고 용해시켜 반코마이신 HCL을 포함하는 액제 조성물 수득
b) a)에서 수득된 용액에 하나 이상의 아미노산 또는 아미노산 유도체 첨가
c) b)에서 수득된 용액에 SBEβ-CD 첨가
d) 임의적으로 pH 조절.
추가의 구체예에서, 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 반코마이신 HCL을 첨가하고 용해시켜 반코마이신 HCL을 포함하는 액제 조성물 수득
b) a)에서 수득된 용액에 하나 이상의 아미노산 또는 아미노산 유도체 첨가
c) 임의적으로 유기 용매를 b)에 첨가
d) c)에서 수득된 용액에 SBEβ-CD 첨가
e) 임의적으로, pH 조절.
추가의 구체예에서, 하나의 용매 또는 2개 이상의 용매의 혼합물은 임의의 적합한 농도로 존재하며, 물, 글리콜, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜(PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 4000 등) 및 프로필렌 글리콜, 및 알콜 예컨대, 에탄올, 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 유기 용매, 멸균수, 주사용 정균수(BWFI), pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충된 염수), 멸균 염수액, 링거액, 덱스트로스 용액, Normosol®-M 및 ISOLYTE®E 및 이들의 임의의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 희석액을 포함하는 군으로부터 선택된다.
제6 양태에서, 상기 목적은 상기 양태 및 구체예 중 어느 하나의 양태에 따른 액체 제형에 의해 달성되며, 여기에서 액체 제형은 소량의 비경구 및 대량의 비경구 투여 형태로 제조될 수 있다.
제6 양태의 일 구체예에서, 액체 제형은 임의의 적합한 용기에 저장될 수 있으며, 적합한 용기는 1 mL 내지 500 mL 범위 크기를 갖는 바이알, 블로우-필-실(Blow-Fill-Seal), 앰플, 주사기, 백 및 보틀을 포함하며, 용기는 유리 또는 폴리머 물질로부터 제조될 수 있다.
제6 양태의 제2 구체예에서, 액체 제형은 유리 또는 폴리머 물질로부터 제조된 바이알, 블로우-필-실, 앰플, 주사기, 백 및 보틀에 저장될 수 있으며, 여기에서 폴리머 물질은 폴리에틸렌, 폴리올레핀, 폴리프로필렌 및 폴리비닐 클로라이드를 포함한다.
제6 양태의 제3 구체예에서, 유리 또는 폴리머 물질로부터 제조된 바이알, 블로우-필-실, 앰플, 주사기, 백 및 보틀에 저장된 액체 제형에는 저장 동안 용매 손실을 방지하고, 제형의 안정성을 추가로 보장하기 위해 2차 포장 시스템으로서 수분 장벽이 제공되며, 여기에서 수분 장벽은 알루미늄 오버랩(overwrap)이다.
제6 양태의 제4 구체예에서, 액체 제형은 유리 또는 폴리머 물질로부터 제조된 바이알, 블로우-필-실, 앰플, 주사기, 백 및 보틀에 저장될 수 있으며, 여기에서 폴리머 물질은 폴리에틸렌, 폴리올레핀, 폴리프로필렌 및 폴리비닐 클로라이드를 포함하며, 제형은 30℃ 이하의 온도에서 적어도 4주 동안 화학적 및 물리적으로 안정하다.
제6 양태의 제5 구체예에서, 액체 제형은 약 0.5% w/V 농도의 반코마이신을 포함하며, 폴리머 물질로 제조된 백에 저장되며, 여기에서 폴리머 물질은 폴리에틸렌, 폴리올레핀, 폴리프로필렌 및 폴리비닐 클로라이드를 포함하며, 제형은 30℃ 이하의 온도에서 적어도 4주 동안 화학적 및 물리적으로 안정하다.
추가의 구체예에서, 액체 조성물은 1:0.67:30:20의 Van:CD:NADA:LYS 몰비로 0.5% w/V의 반코마이신, SBEβ-CD, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 폴리머 물질로 제조된 백에 저장되며, 여기에서 조성물의 pH는 약 4.5 내지 약 5.5의 범위이고, 폴리머 물질은 폴리에틸렌, 폴리올레핀, 폴리프로필렌 및 폴리비닐 클로라이드를 포함하며, 제형은 30℃ 이하의 온도에서 적어도 4주 동안 화학적 및 물리적으로 안정하다.
추가의 구체예에서, 액체 조성물은 1:0.67:30:20의 Van:CD:NADA:LYS 몰비로 0.5% w/V의 반코마이신, SBEβ-CD, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 폴리머 물질로 제조된 백에 저장되며, 여기에서 조성물의 pH는 약 4.5 내지 약 5.5이고, 용매는 멸균수, 주사용 정균수, pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충된 염수), 염수액, 링거액, 덱스트로스 용액, Normosol®-M 및 ISOLYTE®E 또는 이들의 혼합물로부터 선택되며, 폴리머 물질은 폴리에틸렌, 폴리올레핀, 폴리프로필렌 및 폴리비닐 클로라이드를 포함하며, 제형은 30℃ 이하의 온도에서 적어도 4주 동안 화학적 및 물리적으로 안정하다.
추가의 구체예에서, 액체 조성물은 1:30:20의 Van:NADA:LYS 몰비로 약 0.5% w/V의 반코마이신, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 여기에서 조성물의 pH는 약 4.5 내지 약 5.5의 범위이고, 폴리머 물질로 제조된 백에 저장되며, 폴리머 물질은 폴리에틸렌, 폴리올레핀, 폴리프로필렌 및 폴리비닐 클로라이드를 포함하며, 제형은 30℃ 이하의 온도에서 적어도 4주 동안 화학적 및 물리적으로 안정하다.
추가의 구체예에서, 액체 조성물은 1:30:20의 Van:NADA:LYS 몰비로 약 0.5% w/V의 반코마이신, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 폴리머 물질로 제조된 백에 저장되며, 여기에서 조성물의 pH는 약 4.5 내지 약 5.5의 범위이고, 용매는 멸균수, 주사용 정균수, pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충된 염수), 멸균 염수액, 링거액, 덱스트로스 용액, Normosol®및 ISOLYTE®E 또는 이들의 혼합물로부터 선택되며, 폴리머 물질은 폴리에틸렌, 폴리올레핀, 폴리프로필렌 및 폴리비닐 클로라이드를 포함하며, 제형은 30℃ 이하의 온도에서 적어도 4주 동안 화학적 및 물리적으로 안정하다.
추가의 구체예에서, 액체 조성물은 1:30:20의 Van:NADA:LYS 몰비로 약 0.5% w/V의 반코마이신, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 추가로 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함하며, 폴리머 물질로 제조된 백에 저장되며, 여기에서 조성물의 pH는 약 4.5 내지 약 5.5의 범위이고, 용매는 멸균수, 주사용 정균수, pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충된 염수), 염수액, 링거액, 덱스트로스 용액, Normosol®-M 및 ISOLYTE®E 또는 이들의 혼합물로부터 선택되며, 폴리머 물질은 폴리에틸렌, 폴리올레핀, 폴리프로필렌 및 폴리비닐 클로라이드를 포함하며, 제형은 30℃ 이하의 온도에서 적어도 4주 동안 화학적 및 물리적으로 안정하다.
추가의 구체예에서, 액체 조성물은 1:30:20의 Van:NADA:LYS 몰비로 약 0.5% w/V의 반코마이신, N-아세틸-D-알라닌 및 L-리신을 포함하며, 추가로 1.8% V/V 농도의 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함하며, 폴리머 물질로 제조된 백에 저장되며, 여기에서 조성물의 pH는 약 4.5 내지 약 5.5이고, 용매는 멸균수, 주사용 정균수(BWFI), pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충된 염수), 염수액, 링거액, 덱스트로스 용액, Normosol®-M 및 ISOLYTE®E 또는 이들의 혼합물로부터 선택되며, 폴리머 물질은 폴리에틸렌, 폴리올레핀, 폴리프로필렌 및 폴리비닐 클로라이드를 포함하며, 제형은 30℃ 이하의 온도에서 적어도 4주 동안 화학적 및 물리적으로 안정하다.
추가의 구체예에서, 상기 언급된 구체예 중 어느 한 구체예에 따른 액체 제형에는 저장 동안 용매 손실을 방지하고, 제형의 안정성을 추가로 보장하기 위해 2차 포장 시스템으로서 수분 장벽이 추가로 제공되며, 여기에서 수분 장벽은 알루미늄 오버랩이다.
추가의 구체예에서, 폴리머 물질이 폴리에틸렌, 폴리올레핀, 폴리프로필렌 및 폴리비닐 클로라이드를 포함하는, 폴리머 물질로 제조된 적합한 백은 Technoflex PP IV 백, Technoflex PE IV 백, Renolit PE IV 백, Polycine PP IV 백, Sealed Air PE IV 백과 같은 백이다.
제7 양태에서, 상기 목적은 상기 양태 및 구체예 중 어느 하나에 따른 액체 제형에 의해 달성되며, 여기에서 액체 제형은 비경구 투여에 적합하다.
제7 양태의 일 구체예에서, 액체 제형은 박테리아 감염의 치료에 유용하다.
본 발명에 따르면, 하기 번호를 매긴 구체예가 또한 포함된다:
1. 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린을 포함하는 약학적 액체 조성물로서, 약학적 조성물이 밀폐된 용기에서 25℃에서 적어도 약 4주 동안 안정한 약학적 액체 조성물.
2. 구체예 1에 있어서, 약학적 조성물이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 10주 동안 안정한 약학적 조성물.
3. 구체예 1에 있어서, 약학적 조성물이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 12주 동안 안정한 약학적 조성물.
4. 구체예 1에 있어서, 약학적 조성물이 화학적으로 안정하거나 물리적으로 안정한 약학적 조성물.
5. 구체예 1에 있어서, 약 2.0 내지 약 6.0의 pH를 갖는 약학적 조성물.
6. 구체예 1에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반산, 달바반신 또는 오리타반신인 약학적 조성물.
7. 구체예 6에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 약학적 조성물.
8. 구체예 1에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.1% w/V 내지 15% w/V인 약학적 조성물.
9. 구체예 8에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5 w/V, 5% w/V 또는 10% w/V인 약학적 조성물.
10. 구체예 1에 있어서, 유기 용매를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
11. 구체예 10에 있어서, 유기 용매가 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 약학적 조성물.
12. 구체예 11에 있어서, 유기 용매가 에탄올 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 약학적 조성물.
13. 구체예 11 또는 12에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 수 평균 분자량이 400인 약학적 조성물.
14. 구체예 1에 있어서, N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신으로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
15. 구체예 14에 있어서, 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
16. 구체예 15에 있어서, 아미노산이 D-알라닌, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌으로부터 선택되는 약학적 조성물.
17. 구체예 1에 있어서, 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린이 임의의 적합한 비율로 존재하는 약학적 조성물.
18. 구체예 17에 있어서, 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린이 약 1:0.5 내지 1:40의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린의 비율로 존재하는 약학적 조성물.
19. 구체예 18에 있어서, 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린이 1:1 내지 약 1:30, 약 1:1 내지 약 1:20, 약 1:1,32 내지 약 1:20, 약 1:2 내지 약 1:20, 약 1:3 내지 약 1:20, 약 1:4 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:20, 약 1:6 내지 약 1:20, 약 1:6.6 내지 약 1:20의 비율 또는 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.32, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:3, 1:3.3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:6.5, 1:6.6, 1:6.7, 1:6.8, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10 또는 1:20과 같은 비율의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린으로 존재하는 약학적 조성물.
20. 구체예 14에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌이 임의의 적합한 비율로 존재하는 약학적 조성물.
21. 구체예 20에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌이 약 1:2.2:2 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린:N-아세틸-D-알라닌의 비율로 존재하는 약학적 조성물.
22. 구체예 15에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 임의의 적합한 비율로 존재하는 약학적 조성물.
23. 구체예 22에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.067:2:2, 1:0.67:2:2, 1:1.32:2:2, 1:2:2:2, 1:2.2:2:2, 1:0.67:30:20, 1:0.67:20:20, 1:6.7:20:20, 1:6.7:30:20 또는 1:20:20:20의 비율로 존재하는 약학적 조성물.
24. 구체예 4에 있어서, 화학적 안정성이 적어도 약 4주 후 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양을 측정함으로서 입증되며, 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양은 소정의 글리코펩티드 항생제의 양과 동일하거나 그보다 큰 약학적 조성물.
25. 구체예 24에 있어서, 소정의 글리코펩티드 항생제의 양이 초기에 존재하는 글리코펩티드 항생제의 약 85% 내지 100%인 약학적 조성물.
26. 구체예 4에 있어서, 물리적 안정성이 육안 검사시 약학적 조성물 중의 혼탁도 또는 미립자 물질의 실질적인 부재에 의해 입증되는 약학적 조성물.
27. 구체예 1에 있어서, 안정성이 적어도 약 4주 후 약학적 용액의 항생제 활성 수준을 측정함으로서 입증되며, 항생제 활성 수준이 소정의 항생제 활성 수준과 동일하거나 그보다 큰 약학적 조성물.
28. 구체예 27에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신이고, 소정의 항생제 활성 수준이 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 29213, 엔테로코커스 페칼리스 ATCC 29212 또는 스트렙토코커스 뉴모니애 ATCC 49619에 대한 최소 억제 농도로서 표현되는 약학적 조성물.
29. 구체예 28에 있어서, 항생제 활성 수준이 임상 및 실험실 표준 기관(CLSI) 지침 M100-S23/S24; M07-A9에 따라 결정정되는 약학적 조성물.
30. 구체예 15에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.67:30:20의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH가 약 4.5-5.5인 약학적 조성물.
31. 구체예 15에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 5% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.067:2:2의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH가 약 4.5-5.5인 약학적 조성물.
32. 구체예 15에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 10% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:2:1:1의 몰비로 존재하며, 조성물이 9.6% v/v 에탄올을 추가로 포함하며, 약 4.5-5.5의 pH를 갖는 약학적 조성물.
33. 구체예 1-32중 어느 한 구체예에 있어서, 약학적 조성물이 비경구 투여를 위해 제조된 약학적 조성물.
34. 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린을 포함하는 약학적 액체 조성물을 투여함으로써 대상체에서 박테리아 감염을 치료하는 방법으로서, 약학적 조성물이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 4주 동안 안정한 방법.
35. 구체예 34에 있어서, 약학적 조성물이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 10주 동안 안정한 방법.
36. 구체예 34에 있어서, 약학적 조성물이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 12주 동안 안정한 방법.
37. 구체예 34에 있어서, 약학적 조성물이 화학적으로 안정하거나 물리적으로 안정한 방법.
38. 구체예 34에 있어서, 약학적 제형의 pH가 약 2.0-6.0인 방법.
39. 구체예 34에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 달바반신 또는 오리타반신인 방법.
40. 구체예 39에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 방법.
41. 구체예 34에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.1% 내지 15% w/V인 방법.
42. 구체예 41에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5 w/V, 5% w/V 또는 10% w/V인 방법.
43. 구체예 34에 있어서, 약학적 제형이 유기 용매를 추가로 포함하는 방법.
44. 구체예 43에 있어서, 유기 용매가 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 방법.
45. 구체예 44에 있어서, 유기 용매가 에탄올 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 방법.
46. 구체예 44 또는 45에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 수 평균 분자량이 400인 방법.
47. 구체예 34에 있어서, 약학적 제형이 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신으로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함하는 방법.
48. 구체예 47에 있어서, 약학적 제형이 아미노산을 추가로 포함하는 방법.
49. 구체예 48에 있어서, 아미노산이 D-알라닌, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌으로부터 선택되는 방법.
50. 구체예 34에 있어서, 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린이 임의의 적합한 비율로 존재하는 방법.
51. 구체예 50에 있어서, 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린이 약 1:0.5 내지 1:40의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린의 비율로 존재하는 방법.
52. 구체예 51에 있어서, 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린이 1:1 내지 약 1:30, 약 1:1 내지 약 1:20, 약 1:1.32 내지 약 1:20, 약 1:2 내지 약 1:20, 약 1:3 내지 약 1:20, 약 1:4 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:20, 약 1:6 내지 약 1:20, 약 1:6.6 내지 약 1:20의 비율 또는 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.32, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:3, 1:3.3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:6.5, 1:6.6, 1:6.7, 1:6.8, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10 또는 1:20과 같은 비율의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린으로 존재하는 방법.
53. 구체예 47에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌이 임의의 적합한 비율로 존재하는 방법.
54. 구체예 53에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌이 약 1:2.2:2의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린:N-아세틸-D-알라닌의 비율로 존재하는 방법.
55. 구체예 48에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 임의의 적합한 비율로 존재하는 방법.
56. 구체예 55에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.067:2:2, 1:0.67:2:2, 1:1.32:2:2, 1:2:2:2, 1:2.2:2:2, 1:0.67:30:20, 1:0.67:20:20, 1:6.7:20:20, 1:6.7:30:20 또는 1:20:20:20의 비율로 존재하는 방법.
57. 구체예 37에 있어서, 화학적 안정성이 적어도 약 4주 후 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양을 측정함으로서 입증되며, 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양은 소정의 글리코펩티드 항생제의 양과 동일하거나 그보다 큰 방법.
58. 구체예 57에 있어서, 소정의 글리코펩티드 항생제의 양이 초기에 존재하는 글리코펩티드 항생제의 약 85% 내지 100%인 방법.
59. 구체예 37에 있어서, 물리적 안정성이 육안 검사시 약학적 조성물 중의 혼탁도 또는 미립자 물질의 실질적인 부재에 의해 입증되는 방법.
60. 구체예 34에 있어서, 안정성이 적어도 약 4주 후 약학적 용액의 항생제 활성 수준을 측정함으로서 입증되며, 항생제 활성 수준이 소정의 항생제 활성 수준과 동일하거나 그보다 큰 방법.
61. 구체예 60에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신이고, 소정의 항생제 활성 수준이 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 29213, 엔테로코커스 페칼리스 ATCC 29212 또는 스트렙토코커스 뉴모니애 ATCC 49619에 대한 최소 억제 농도로서 표현되는 방법.
62. 구체예 61에 있어서, 항생제 활성 수준이 임상 및 실험실 표준 기관(CLSI) 지침 M100-S23/S24; M07-A9에 따라 측정되는 방법.
63. 구체예 48에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.67:30:20의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH가 약 4.5-5.5인 방법.
64. 구체예 48에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 5% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.067:2:2의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH가 약 4.5-5.5인 방법.
65. 구체예 48에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 10% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:2:1:1의 몰비로 존재하며, 조성물이 9.6% v/v 에탄올을 추가로 포함하며, 약 4.5-5.5의 pH를 갖는 방법.
66. 구체예 34-65중 어느 한 구체예에 있어서, 약학적 조성물이 비경구 투여를 위해 제조되는 방법.
67. 구체예 66에 있어서, 개체에 투여되는 약학적 조성물 중의 글리코펩티드 항생제가 박테리아 감염을 치료하기에 충분한 양으로 존재하는 방법.
68. 약학적 액체 용액 중의 글리코펩티드 항생제를 안정화시키는 방법으로서, 약학적 용액이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 4주 동안 안정한 글리코펩티드 항생제 대 설포부틸에테르-베타 사이클로덱스트린의 비율로 설포부틸에테르-베타 사이클로덱스트린 및 글리코펩티드 항생제를 혼합하는 것을 포함하는 방법.
69. 구체예 68에 있어서, 약학적 조성물이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 10주 동안 안정한 방법.
70. 구체예 68에 있어서, 약학적 조성물이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 12주 동안 안정한 방법.
71. 구체예 68에 있어서, 약학적 조성물이 화학적으로 안정하거나 물리적으로 안정한 방법.
72. 구체예 68에 있어서, 약학적 제형의 pH가 약 2.0-6.0인 방법.
73. 구체예 68에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 달바반신 또는 오리타반신인 방법.
74. 구체예 73에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 방법.
75. 구체예 68에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.1% 내지 15% w/V인 방법.
76. 구체예 75에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5 w/V, 5% w/V 또는 10% w/V인 방법.
77. 구체예 68에 있어서, 약학적 제형이 유기 용매를 추가로 포함하는 방법.
78. 구체예 77에 있어서, 유기 용매가 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 방법.
79. 구체예 78에 있어서, 유기 용매가 에탄올 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 방법.
80. 구체예 78 또는 79에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 수 평균 분자량이 400인 방법.
81. 구체예 68에 있어서, 약학적 제형이 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신으로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함하는 방법.
82. 구체예 81에 있어서, 약학적 제형이 아미노산을 추가로 포함하는 방법.
83. 구체예 82에 있어서, 아미노산이 D-알라닌, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌으로부터 선택되는 방법.
84. 구체예 68에 있어서, 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린이 약 1:0.5 내지 1:40의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린의 비율로 존재하는 방법.
85. 구체예 84에 있어서, 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린이 1:1 내지 약 1:30, 약 1:1 내지 약 1:20, 약 1:1.32 내지 약 1:20, 약 1:2 내지 약 1:20, 약 1:3 내지 약 1:20, 약 1:4 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:20, 약 1:6 내지 약 1:20, 약 1:6.6 내지 약 1:20의 비율 또는 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.32, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:3, 1:3.3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:6.5, 1:6.6, 1:6.7, 1:6.8, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10 또는 1:20과 같은 비율의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린으로 존재하는 방법.
86. 구체예 81에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌이 약 1:2.2:2 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린:N-아세틸-D-알라닌의 비율로 존재하는 방법.
87. 구체예 82에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.067:2:2, 1:0.67:2:2, 1:1.32:2:2, 1:2:2:2, 1:2.2:2:2, 1:0.67:30:20, 1:0.67:20:20, 1:6.7:20:20, 1:6.7:30:20 또는 1:20:20:20 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린:N-아세틸-D-알라닌:아미노산의 비율로 존재하는 방법.
88. 구체예 71에 있어서, 화학적 안정성이 적어도 약 4주 후 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양을 측정함으로서 입증되며, 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양은 소정의 글리코펩티드 항생제의 양과 동일하거나 그보다 큰 방법.
89. 구체예 88에 있어서, 소정의 글리코펩티드 항생제의 양이 초기에 존재하는 글리코펩티드 항생제의 약 85% 내지 100%인 방법.
90. 구체예 71에 있어서, 물리적 안정성이 육안 검사시 약학적 조성물 중의 혼탁도 또는 미립자 물질의 실질적인 부재에 의해 입증되는 방법.
91. 구체예 71에 있어서, 안정성이 적어도 약 4주 후 약학적 용액의 항생제 활성 수준을 측정함으로서 입증되며, 항생제 활성 수준이 소정의 항생제 활성 수준과 동일하거나 그보다 큰 방법.
92. 구체예 91에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신이고, 소정의 항생제 활성 수준이 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 29213, 엔테로코커스 페칼리스 ATCC 29212 또는 스트렙토코커스 뉴모니애 ATCC 49619에 대한 최소 억제 농도로서 표현되는 방법.
93. 구체예 92에 있어서, 항생제 활성 수준이 임상 및 실험실 표준 기관(CLSI) 지침 M100-S23/S24; M07-A9에 따라 측정되는 방법.
94. 구체예 82에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.67:30:20의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH가 약 4.5-5.5인 방법.
95. 구체예 82에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 5% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.067:2:2의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH가 약 4.5-5.5인 방법.
96. 구체예 82에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 10% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:2:1:1의 몰비로 존재하며, 조성물이 9.6% v/v 에탄올을 추가로 포함하며, 약 4.5-5.5의 pH를 갖는 방법.
97. 구체예 68-96중 어느 한 구체예에 있어서, 약학적 조성물이 비경구 투여를 위해 제조되는 방법.
98. 약학적 용액이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 4주 동안 안정한 글리코펩티드 항생제 대 설포부틸에테르-베타 사이클로덱스트린의 비율로 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린을 혼합하는 단계를 포함하는 안정한 약학적 액체 용액을 제조하는 방법.
99. 구체예 98에 있어서, 약학적 조성물이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 10주 동안 안정한 방법.
100. 구체예 98에 있어서, 약학적 조성물이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 12주 동안 안정한 방법.
101. 구체예 98에 있어서, 약학적 조성물이 화학적으로 안정하거나 물리적으로 안정한 방법.
102. 구체예 98에 있어서, 약학적 제형의 pH가 약 2.0-6.0인 방법.
103. 구체예 98에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 달바반신 또는 오리타반신인 방법.
104. 구체예 103에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 방법.
105. 구체예 98에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.1% w/V 내지 15% w/V인 방법.
106. 구체예 105에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5 w/V, 5% w/V 또는 10% w/V인 방법.
107. 구체예 106에 있어서, 약학적 제형이 유기 용매를 추가로 포함하는 방법.
108. 구체예 107에 있어서, 유기 용매가 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 방법.
109. 구체예 108에 있어서, 유기 용매가 에탄올 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 방법.
110. 구체예 108 또는 109에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜의 수 평균 분자량이 400인 방법.
111. 구체예 98에 있어서, 약학적 제형이 N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신으로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함하는 방법.
112. 구체예 111에 있어서, 약학적 제형이 아미노산을 추가로 포함하는 방법.
113. 구체예 112에 있어서, 아미노산이 D-알라닌, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌으로부터 선택되는 방법.
114. 구체예 98에 있어서, 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린이 약 1:0.5 내지 1:40의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린의 비율로 존재하는 방법.
115. 구체예 114에 있어서, 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린이 약 1:1 내지 약 1:30, 약 1:1 내지 약 1:20, 약 1:1,32 내지 약 1:20, 약 1:2 내지 약 1:20, 약 1:3 내지 약 1:20, 약 1:4 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:20, 약 1:6 내지 약 1:20, 약 1:6.6 내지 약 1:20의 비율 또는 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.32, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:3, 1:3.3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:6.5, 1:6.6, 1:6.7, 1:6.8, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10 또는 1:20과 같은 비율의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린으로 존재하는 방법.
116. 구체예 111에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌이 약 1:2.2:2 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린:N-아세틸-D-알라닌의 비율로 존재하는 방법.
117. 구체예 112에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.067:2:2, 1:0.67:2:2, 1:1.32:2:2, 1:2:2:2, 1:2.2:2:2, 1:0.67:30:20, 1:0.67:20:20, 1:6.7:20:20, 1:6.7:30:20 또는 1:20:20:20 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린:N-아세틸-D-알라닌:아미노산의 비율로 존재하는 방법.
118. 구체예 101에 있어서, 화학적 안정성이 적어도 약 4주 후 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양을 측정함으로서 입증되며, 약학적 용액에 잔류하는 글리코펩티드 항생제의 양은 소정의 글리코펩티드 항생제의 양과 동일하거나 그보다 큰 방법.
119. 구체예 118에 있어서, 소정의 글리코펩티드 항생제의 양이 초기에 존재하는 글리코펩티드 항생제의 약 85% 내지 100%인 방법.
120. 구체예 101에 있어서, 물리적 안정성이 육안 검사시 약학적 조성물 중의 혼탁도 또는 미립자 물질의 실질적인 부재에 의해 입증되는 방법.
121. 구체예 98에 있어서, 안정성이 적어도 약 4주 후 약학적 용액의 항생제 활성 수준을 측정함으로서 입증되며, 항생제 활성 수준이 소정의 항생제 활성 수준과 동일하거나 그보다 큰 방법.
122. 구체예 121에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신이고, 소정의 항생제 활성 수준이 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 29213, 엔테로코커스 페칼리스 ATCC 29212 또는 스트렙토코커스 뉴모니애 ATCC 49619에 대한 최소 억제 농도로서 표현되는 방법.
123. 구체예 122에 있어서, 항생제 활성 수준이 임상 및 실험실 표준 기관(CLSI) 지침 M100-S23/S24; M07-A9에 따라 측정되는 방법.
124. 구체예 112에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.67:30:20의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH가 약 4.5-5.5인 방법.
125. 구체예 112에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 5% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.067:2:2의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH가 약 4.5-5.5인 방법.
126. 구체예 112에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 10% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:2:1:1의 몰비로 존재하며, 조성물이 9.6% v/v 에탄올을 추가로 포함하며, 약 4.5-5.5의 pH를 갖는 방법.
127. 구체예 98-126 중 어느 한 구체예에 있어서, 약학적 조성물이 비경구 투여를 위해 제조되는 방법.
128. 구체예 1-33 중 어느 한 구체예의 약학적 용액을 포함하는 키트.
129. 구체예 128에 있어서, 약학적 용액의 저장 또는 사용을 위한 지침을 추가로 포함하는 키트.
실시예
본 발명에 따른 제형의 안정성은 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 반코마이신 B 함량, 2개의 주요 불순물 - DAMS 및 CDP-1의 정량화의 측정은 물론 색상 및 외형의 육안 검사를 포함하여, 특정 시점에서 많은 방식으로 결정될 수 있다.
재료 및 방법
반코마이신의 순도는 HPLC 방법을 이용하여 결정하였으며, 280 nm에서 검출하였다. 2개의 주요 분해 불순물(DAMS 및 CDP-1)의 수준은 또한, 동일한 파장에서 동일한 HPLC 방법에 의해 측정되었으며, 양은 총 면적 퍼센트에 따라 계산하였다. 초기 분석 후, 제형은 2-8℃, 25℃ 및 30℃에서 4주 동안 저장하고, 반코마이신의 순도 및 불순물의 함량은 동일한 HPLC 방법을 이용하여 다시 측정하였다.
이용된 HPLC 조건은 유럽 약전 8.0, 3525-3527 페이지에 기재된 것으로서, 하기 조건을 사용하여 특정 샘플에 대해 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 조건에 대한 허용가능한 변형을 사용한다.
반코마이신 B. 액체 크로마토그래피 (2.2.29). 제조 4시간 내에 용액을 사용한다.
시험 용액 (a). 이동상 A 중에 시험할 물질 10.0 mg을 용해시키고, 이동상 A를 사용하여 5.0 mL로 희석한다.
시험 용액 (b). 2.0 mL의 시험 용액 (a)를 이동상 A를 사용하여 50.0 mL로 희석한다.
시험 용액 (c). 0.5 mL의 시험 용액 (b)를 이동상 A를 사용하여 20.0 mL로 희석한다.
기준 용액. 반코마이신 하이드로클로라이드 CRS의 바이알의 내용물을 물 R에 용해시키고 동일한 용매로 희석하여 0.5 mg/mL를 함유하는 용액을 수득한다. 65℃에서 24시간 동안 가열한다. 냉각되게 한다.
칼럼:
-크기: l = 0.25 m, Ø= 4.6 mm;
-고정상: 크로마토그래피 R에 대한 옥타데실실릴 실리카 겔(5 μm).
이동상:
- 이동상 A : 4 mL의 트리에틸아민 R에 1996 mL의 물 R을 첨가하고 인산 R로 pH 3.2로 조정하고; 920 mL의 이 용액에 10 mL의 테트라하이드로푸란 R 및 70 mL의 아세토니트릴 R을 첨가함;
- 이동상 B : 4 mL의 트리에틸아민 R에 1996 mL의 물 R을 첨가하고 인산 R로 pH 3.2로 조정하고; 700 mL의 이 용액에 10 mL의 테트라하이드로푸란 R 및 290 mL의 아세토니트릴 R을 첨가함;
Figure pct00009
유량 : 1.0 mL/분
검출: 280 nm에서 분광광도계.
주입: 20 μL.
시스템 적합성:
- 분리: 기준 용액으로 수득된 크로마토그램에서 2개의 주요 피크 사이의 최소 5.0;
- 신호-대-잡음 비: 시험 용액 (c)로 얻은 크로마토그램에서 주요 피크에 대해 최소 5;
- 대칭 인자: 시험 용액 (b)로 얻은 크로마토그램에서 반코마이신으로 인한 피크에 있어서 최대 1.6.
하기 식을 사용하여 반코마이신 B 하이드로클로라이드의 함량 백분율을 계산한다:
Figure pct00010
Ab = 시험 용액 (b)로 얻은 크로마토그램에서 반코마이신 B로 인한 피크의 면적;
At = 시험 용액 (a)로 얻은(40) 크로마토그램에서 불순물로 인한 피크의 면적의 합.
관련 물질. 하기와 같이 변형하면서 반코마이신 B에 대한 시험에 기술된 바와 같은 액체 크로마토그래피(2.2.29):
주입: 시험 용액 (a), (b) 및 (c).
하기 식을 사용하여 각 불순물의 함량 백분율을 계산한다:
Figure pct00011
Ai = 시험 용액 (a)로 얻은 크로마토그램에서 불순물로 인한 피크의 면적;
Ab = 시험 용액 (b)로 얻은 크로마토그램에서 반코마이신 B로 인한 피크의 면적;
At = 시험 용액 (a)로 얻은 크로마토그램에서 불순물로 인한 피크의 면적의 합.
항박테리아 민감성 시험은 임상 및 실험실 표준 기관(CLSI) 지침 M100-S23/S24; M07-A9에 따른 브로쓰 희석 방법을 사용하여 수행될 수 있다; 이의 기재 내용은 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 항생제 활성을 측정하고, 주입용 기준 완제품의 활성과 비교할 수 있다. 항생제 활성은 품질 관리 균주에 대하여 측정될 수 있다: 스타필로코커스 아우레우스 ATCC 29213, 엔테로코커스 패칼리스 ATCC 29212 및 스트렙토코커스 뉴모니애 ATCC 49619.
표 1에서, CLSI 프로토콜에 따라 시험한 품질 관리 균주에 대한 반코마이신 용액 활성의 평가를 위한 관련 최소 억제 농도(MIC) 범위가 제공된다.
표 1 . 반코마이신의 관련 최소 억제 농도(MIC)
Figure pct00012
본 발명의 제형은 단순히 성분들을 혼합 및 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 그러나, 상이한 화합 절차, 상이한 조성, 개별 물질의 상이한 농도, 상이한 몰 비 및 상이한 pH 조절제를 갖는 제형의 3가지 예가 하기 기술되나, 당업자에 있어서, 본 출원에 기술된 다른 제형을 제조하는 방법이 하기 실시예로부터 자명해질 것이다.
농축물 용액의 예:
10% w/V 반코마이신 HCl을 포함하는 액체 조성물(최종 배치 부피 = 100 mL ):
10 g의 반코마이신 HCl(API 효능과 관련하여 조절된 중량)을 초순수에 용해시켜 100 mg/mL(즉, 10% w/V 용액)의 최종 농도를 달성하였다. 반코마이신의 용해 후, 반코마이신:사이코덱스트린 = 1:1.32의 최종 몰 비를 달성하기 위해 9.6% V/V의 에탄올을 첨가하고, 이어서 19.69 g의 SBEβ-CD를 첨가하였다. 성분들을 용해시키고, 사전 배치 부피를 구성한 후, 용액의 pH를 묽은 HCl로 약 pH 3.0으로 조절하였다.
5% w/V 반코마이신 HCl을 포함하는 액체 조성물(최종 배치 부피 = 100 mL ):
5 g의 반코마이신 HCl(API 효능과 관련하여 조절된 중량)을 초순수에 용해시켜 50 mg/mL(즉, 5% w/V 용액)의 최종 농도를 달성하였다. 반코마이신의 용해 후, 1.260 g의 L-리신 HCl, 0.905 g의 N-아세틸-D-알라닌 및 0.5 g의 SBEβ-CD를 첨가하여 반코마이신:리신:N-아세틸-D-알라닌:SBEβ-CD = 1:2:2:0.067의 최종 몰 비를 달성하였다. 모든 성분들을 용해시키고, 사전 배치 부피를 구성한 후, 용액의 pH를 묽은 NaOH로 pH 약 5.0으로 조절하였다.
반코마이신을 함유하는 농축물 용액은 환자 투여 전에 적합한 희석액으로 추가로 희석될 수 있으며, 여기에서 희석액은 멸균수, 주사용 정균수(BWFI), pH 완충액(예를 들어, 인산염-완충된 염수), 멸균 염수액, 링거액, 덱스트로스 용액, Normosol®-M 및 ISOLYTE®E, 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택된다.
사전-혼합된 사용 준비된 주입 제형의 예:
0.5% w/V 반코마이신 HCl을 포함하는 액체 조성물(최종 배치 부피 = 100 mL ):
0.5 g의 반코마이신 HCl(API 효능과 관련하여 조절된 중량)을 0.9% NaCl에 용해시켜 5 mg/mL(즉, 0.5% w/V 용액)의 최종 농도를 달성하였다. 반코마이신의 용해 후, 1.260 g의 L-리신 HCl, 1.357 g의 N-아세틸-D-알라닌 및 0.5 g의 SBEβ-CD를 첨가하여 반코마이신:리신:N-아세틸-D-알라닌:SBEβ-CD = 1:20:30:0.67의 최종 몰 비를 달성하였다. 모든 성분들을 용해시키고, 사전 배치 부피를 구성한 후, 용액의 pH를 묽은 NaOH로 pH 약 5.0으로 조절하였다.
상기 및 하기 제시된 예 모두에서, L-리신을 L-리신 모노하이드로클로라이드(약어 LY) 형태로 첨가하였다.
하기 표에서, 약어를 하기와 같은 방식으로 사용하였다:
Van - 반코마이신 또는 반코마이신 HCL
SBEβ-CD 또는 CD - 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린
ALA - D-알라닌
리신 또는 LYS - L-리신 또는 L-리신 모노하이드로클로라이드
NADA - N-아세틸-D-알라닌
표 2 . 에탄올과 초순수의 혼합물에서 SBEβ-CD를 함유하는 반코마이신 액체 제형의 2-8℃에서 장기 안정성 및 25℃/60% RH에서 가속화된 안정성 데이터 비교
Figure pct00013
표 3 . 에탄올과 초순수의 혼합물에서 SBEβ-CD 및 아미노산을 함유하는 반코마이신 액체 제형의 2-8℃에서 장기 안정성 및 25℃/60% RH에서 가속화된 안정성 데이터
Figure pct00014
표 4. 다양한 용매의 혼합물에서 SBEβ-CD를 함유하는 반코마이신 액체 제형의 2-8℃에서 장기 안정성 및 25℃/60% RH에서 가속화된 안정성 데이터
Figure pct00015
표 5. 다양한 용매의 혼합물에서 SBEβ-CD 및 N-아세틸-D-알라닌을 함유하는 반코마이신 액체 제형의 2-8℃에서 장기 안정성 및 25℃/60% RH에서 가속화된 안정성 데이터
Figure pct00016
표 6 . 다양한 용매의 혼합물에서 SBEβ-CD, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산을 함유하는 반코마이신 액체 제형의 2-8℃에서 장기 안정성 및 25℃/60% RH에서 가속화된 안정성 데이터
Figure pct00017
Figure pct00018
표 7. SBEβ-CD를 함유하는 반코마이신 사전-혼합된 사용 준비된 액체 제형의 2-8℃에서 장기 안정성 및 25℃/60% RH에서 가속화된 안정성 데이터
Figure pct00019
Figure pct00020
표 8 . 다양한 용매의 혼합물에서 SBEβ-CD, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산을 함유하는 반코마이신 사전-혼합된 사용 준비된 액체 제형의 2-8℃에서 장기 안정성 및 25℃/60% RH에서 가속화된 안정성 데이터
Figure pct00021
표 9 . SBEβ-CD를 함유하는 반코마이신 액체 제형의 30℃/65% RH에서 안정성 데이터
Figure pct00022
Figure pct00023
표 10 . 다양한 포장 물질에서 SBEβ-CD를 함유하는 반코마이신 액체 제형의 안정성 데이터
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
표 11 . 다양한 포장 물질에서 반코마이신 액체 제형의 안정성 데이터
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035

Claims (38)

  1. 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린을 포함하는 약학적 액체 조성물로서, 약학적 조성물이 밀폐된 용기에서 25℃에서 적어도 약 4주 동안 안정한 약학적 액체 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신(Vancomycin), 테이코플라닌(Teicoplanin), 텔라반신(Telavancin), 달바반신(Dalbavancin) 또는 오리타반신(Oritavancin)인 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 2.0 내지 약 6.0의 pH를 갖는 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.1% w/V 내지 15% w/V인 약학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5 w/V, 5% w/V 또는 10% w/V인 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린이 약 1:0.5 내지 1:40의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린의 비율로 존재하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린이 1:1 내지 약 1:30, 약 1:1 내지 약 1:20, 약 1:1.32 내지 약 1:20, 약 1:2 내지 약 1:20, 약 1:3 내지 약 1:20, 약 1:4 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:20, 약 1:6 내지 약 1:20, 약 1:6.6 내지 약 1:20의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린의 비율 또는 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.32, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:3, 1:3.3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:6.5, 1:6.6, 1:6.7, 1:6.8, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10 또는 1:20과 같은 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린의 비율로 존재하는 약학적 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 용매를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 유기 용매가 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 약학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신으로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌이 약 1:2.2:2의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린:N-아세틸-D-알라닌의 비율로 존재하는 약학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 아미노산을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 아미노산이 D-알라닌, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.067:2:2, 1:0.67:2:2, 1:1.32:2:2, 1:2:2:2, 1:2.2:2:2, 1:0.67:30:20, 1:0.67:20:20, 1:6.7:20:20, 1:6.7:30:20 또는 1:20:20:20의 비율로 존재하는 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.67:30:20의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH가 약 4.5-5.5인 약학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 5% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.067:2:2의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH가 약 4.5-5.5인 약학적 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 10% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:2:1:1의 몰비로 존재하며, 조성물이 9.6% v/v의 에탄올을 추가로 포함하며, 조성물의 pH가 약 4.5-5.5인 약학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 비경구 투여를 위해 제조된 약학적 조성물.
  20. 약학적 액체 용액 중에 글리코펩티드 항생제를 안정화시키는 방법으로서, 약학적 용액이 밀폐된 용기에서 섭씨 25도에서 적어도 약 4주 동안 안정한 글리코펩티드 항생제 대 설포부틸에테르-베타 사이클로덱스트린의 비율로 설포부틸에테르-베타 사이클로덱스트린 및 글리코펩티드 항생제를 혼합하는 것을 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신, 테이코플라닌, 텔라반신, 달바반신 또는 오리타반신인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 글리코펩티드 항생제가 반코마이신인 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 2.0 내지 약 6.0의 pH를 갖는 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.1% w/V 내지 15% w/V인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5 w/V, 5% w/V 또는 10% w/V인 방법.
  26. 제20항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린이 약 1:0.5 내지 1:40의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린의 비율로 존재하는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 글리코펩티드 항생제 및 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린이 1:1 내지 약 1:30, 약 1:1 내지 약 1:20, 약 1:1.32 내지 약 1:20, 약 1:2 내지 약 1:20, 약 1:3 내지 약 1:20, 약 1:4 내지 약 1:20, 약 1:5 내지 약 1:20, 약 1:6 내지 약 1:20, 약 1:6.6 내지 약 1:20의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린의 비율 또는 1:1, 1:1.1, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.32, 1:1.4, 1:1.5, 1:1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9, 1:2, 1:2.1, 1:2.2, 1:2.3, 1:2.4, 1:2.5, 1:3, 1:3.3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:6.5, 1:6.6, 1:6.7, 1:6.8, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10 또는 1:20과 같은 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린의 비율로 존재하는 방법.
  28. 제20항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 유기 용매를 추가로 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 유기 용매가 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합물을 포함하는 방법.
  30. 제20항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, N-아세틸-D-알라닌 또는 N-아세틸-글리신으로부터 선택되는 부형제를 추가로 포함하는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌이 약 1:2.2:2의 글리코펩티드 항생제:설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린:N-아세틸-D-알라닌의 비율로 존재하는 방법.
  32. 제20항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 있어서, 아미노산을 추가로 포함하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 아미노산이 D-알라닌, D-세린, D-류신, D-발린, L-리신, D-리신, L-오르니틴, D-오르니틴 또는 L-아르기닌으로부터 선택되는 방법.
  34. 제32항에 있어서, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린 및 N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.067:2:2, 1:0.67:2:2, 1:1.32:2:2, 1:2:2:2, 1:2.2:2:2, 1:0.67:30:20, 1:0.67:20:20, 1:6.7:20:20, 1:6.7:30:20 또는 1:20:20:20의 비율로 존재하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 0.5% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.67:30:20의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH가 약 4.5-5.5인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 5% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:0.067:2:2의 몰비로 존재하며, 조성물의 pH가 약 4.5-5.5인 방법.
  37. 제34항에 있어서, 글리코펩티드 항생제의 농도가 약 10% w/V이고, 글리코펩티드 항생제, 설포부틸에테르-베타사이클로덱스트린, N-아세틸-D-알라닌 및 아미노산이 약 1:2:1:1의 몰비로 존재하며, 조성물이 9.6% v/v 에탄올을 추가로 포함하며, 조성물의 pH가 약 4.5-5.5인 방법.
  38. 제20항 내지 제37항 중의 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 비경구 투여를 위해 제조되는 방법.
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