SA517381446B1 - تركيبات مضاد حيوي - Google Patents
تركيبات مضاد حيوي Download PDFInfo
- Publication number
- SA517381446B1 SA517381446B1 SA517381446A SA517381446A SA517381446B1 SA 517381446 B1 SA517381446 B1 SA 517381446B1 SA 517381446 A SA517381446 A SA 517381446A SA 517381446 A SA517381446 A SA 517381446A SA 517381446 B1 SA517381446 B1 SA 517381446B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- vancomycin
- acetyl
- alanine
- lysine
- molar ratio
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 66
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title description 24
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 claims abstract description 391
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 claims abstract description 299
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 claims abstract description 294
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 261
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 120
- KTHDTJVBEPMMGL-GSVOUGTGSA-N n-acetylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 186
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 127
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 claims description 127
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 123
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 94
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 85
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 claims description 54
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 claims description 46
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 36
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 claims description 32
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 31
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 29
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 29
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 28
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 22
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 15
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 13
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 10
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 9
- AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N D-Ornithine Chemical compound NCCC[C@@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-SCSAIBSYSA-N 0.000 claims description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 claims description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 claims description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 192
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 abstract description 162
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 22
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 8
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 4
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 abstract description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 179
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 153
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 121
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 70
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 56
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229960001572 vancomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 37
- LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N vancomycin monohydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 LCTORFDMHNKUSG-XTTLPDOESA-N 0.000 description 37
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 34
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 28
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 28
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 27
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 20
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 18
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 17
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 15
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 12
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- 108010032807 vancomycin B Proteins 0.000 description 11
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 10
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 9
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 5
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 4
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 3
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241001430312 Amycolatopsis orientalis Species 0.000 description 2
- 101000878595 Arabidopsis thaliana Squalene synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 2
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- RAHHITDKGXOSCO-UHFFFAOYSA-N ethene;hydrochloride Chemical compound Cl.C=C RAHHITDKGXOSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960005337 lysine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N oritavancin Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@](C)(NCC=4C=CC(=CC=4)C=4C=CC(Cl)=CC=4)C2)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 VHFGEBVPHAGQPI-MYYQHNLBSA-N 0.000 description 2
- 229960001607 oritavancin Drugs 0.000 description 2
- 108010006945 oritavancin Proteins 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 description 2
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 description 2
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- HZRUTVAFDWTKGD-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;hydrate Chemical compound O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O HZRUTVAFDWTKGD-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- OGDDUPYYEQZVHV-KDDYFZQKSA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OGDDUPYYEQZVHV-KDDYFZQKSA-N 0.000 description 1
- MCIBYIIODNXVSL-ZSLBOAEBSA-N (2s)-5-[[(2s)-6-azaniumyl-1-[[(2r)-1-[[(1r)-1-carboxylatoethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-2-[[(2s)-2-azaniumylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCC[NH3+])C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](C)C([O-])=O MCIBYIIODNXVSL-ZSLBOAEBSA-N 0.000 description 1
- LFRHMTZYADABJZ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,3-benzodioxol-5-yl)butan-2-amine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCC(N)CC1=CC=C2OCOC2=C1 LFRHMTZYADABJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100168915 Caenorhabditis elegans cul-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N D-alanyl-D-alanine Chemical compound C[C@@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C)C([O-])=O DEFJQIDDEAULHB-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- 229930182845 D-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 229930182818 D-methionine Natural products 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N D-threonine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229930182822 D-threonine Natural products 0.000 description 1
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-DYCDLGHISA-N Deuterium chloride Chemical compound [2H]Cl VEXZGXHMUGYJMC-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000726740 Homo sapiens Homeobox protein cut-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001109792 Homo sapiens Pro-neuregulin-2, membrane-bound isoform Proteins 0.000 description 1
- 101000761460 Homo sapiens Protein CASP Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 206010027783 Moaning Diseases 0.000 description 1
- DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N N-D-alanyl-D-alanine Natural products CC(N)C(=O)NC(C)C(O)=O DEFJQIDDEAULHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N N-acetyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(C)=O KTHDTJVBEPMMGL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 102100022668 Pro-neuregulin-2, membrane-bound isoform Human genes 0.000 description 1
- 102100024933 Protein CASP Human genes 0.000 description 1
- 108010081391 Ristocetin Proteins 0.000 description 1
- 101150026088 SOD4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150107869 Sarg gene Proteins 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N acetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O RRNJROHIFSLGRA-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000245420 ail Species 0.000 description 1
- 108010056243 alanylalanine Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000004469 amino acid formulation Substances 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N chembl1095986 Chemical compound C1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(C(=C(O)C=4)C)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(=O)N3)[C@H](O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=C(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]5[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O5)O)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C4=CC2=C1 BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002488 dalbavancin Drugs 0.000 description 1
- 108700009376 dalbavancin Proteins 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- ZCMWSKHHXLCVHI-VROPFNGYSA-N ethyl (2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoyl]amino]-3-(4-fluorophenyl)propanoate hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C1=CC=C(F)C=C1 ZCMWSKHHXLCVHI-VROPFNGYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027136 gram-positive bacterial infections Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000012237 paracetamol poisoning Diseases 0.000 description 1
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004257 ristocetin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N zeven Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=C4)C(=O)NCCCN(C)C)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)OC=5C=C6C=C(C=5O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O5)C(O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)C)OC5=CC=C(C=C5)C[C@@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@H]6C(=O)N2)=O)C=2C(Cl)=C(O)C=C(C=2)OC=2C(O)=CC=C(C=2)[C@H](C(N5)=O)NC)=CC=C(O)C=1C3=C4O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O KGPGQDLTDHGEGT-JCIKCJKQSA-N 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
محاليل تشتمل على مضاد حيوي ببتيدي سكري glycopeptide antibiotic، على سبيل المثال فانكومايسين Vancomycin، و حمض أميني amino acid أو مشتق حمض أميني مثل N-أسيتيل جلايسين N-acetyl-Glycine أو N- أسيتيل – D-ألانين N-acetyl-D-Alanine يتم توفيرهم. وتكون هذه المحاليل ثابتة أو يتم تثبيتها لفترات طويلة المدى مثل ظروف الاستخدام العادي والتخزين، ومن الممكن تركيبها كمحاليل دوائية لاستخدام الأفراد. ويتم أيضا توضيح طريقة تصنيع واستخدام تلك المحاليل، مثل طرق تثبيت المضادات الحيوية الببتيدية السكرية glycopeptide antibiotic ، على سبيل المثال الفانكومايسين Vancomycin، باستخدام أحماض أمينية amino acids أو مشتقات الأحماض الأمينية مثل N-أسيتيل جلايسين أو N- أسيتيل – D-ألانين. شكل 1
Description
تركيبات مضاد حيوي ANTIBIOTIC COMPOSITIONS الوصف الكامل خلفية الاختراع يعد الفاتكومايسين Vancomycin من الببتيدات السكرية ثلاثية الحلقات tricyclic glycopeptide المشتقة من أميكولاتووسيس أورينتاليس Amycolatopsis orientalis (نوكارديا أورينتاليس Nocardia orientalis سابقا). في الاستخدام الدوائي؛ يتم إعطاؤه sale على هيئة ملح الهيدروكلوريد hydrochloride ((10)؛ هيدروكلوريد فانكومايسين M85. Vancomycin hydrochloride تم استخدام هذا الملح سابقا للاستخدام الفموي أو الحقن الوريدي parenteral كمستحضر جاف صلب أو كسائل مجمد. وحتي الآن؛ لم تجد التركيبات الساثلة من هيدروكلوريد الفانتكومايسين Lad Lat Vancomycin hydrochloride يخص المستحضرات الدوائية نتيجة الثبات المحدود لهيدروكلوريد الفانكومايسين في المحاليل المائية المناسبة للاستخدام الوريدي. وقد لوحظت Jie تلك العواقب بالنسبة للمحاليل السائلة المصنوعة من مضادات الببتيدات السكرية الحيوية glycopeptide antibiotics ذات الصلة بالفانكومايسين. ويتم وصف هيدروكلوريد الفانكومايسين لعلاج الالتهابات infections الفعلية لأو الشديدة والتي تحدث بسبب فصائل معينة من البكتيريا العنقودية staphylococci المقاومة للميثيسيلين methicillin-resistant (مقاومة للبيتا لاكتام اص0مائله8:-5602-1061000). ودتم وصفه للمرضى الذين لديهم حساسية من البنسلين epenicillin-allergic المرضى الذين لا يستطيعون تلقي أي عقار AT أو فشل الاستجابة لأى عقار AT 15 ؛ بما في ذلك البنسلين penicillins أو السيفالوسبورين 0601010500:105؛ وللالتهابات التي تحدث بسبب الكائنات organisms المستجيبة للفانكومايسين والمقاومة لأي عقار آخر مضاد للميكروبات Leads antimicrobial drugs المضادات الببتيدية السكرية الحيوية ذات الصلة؛ Jie التيكويلانين Teicoplanin والتيلافانسين Telavancin يتم استخدامهم أيضا لعلاج الالتهابات البكتيرية bacterial infections إيجابية الجرام gram-positive والتي تقاوم العديد من العقاقير -multi-drug resistant وقد تم إجراء العديد من المحاولات لتثبيت الفانكومايسين والببتيدات السكرية الحيوية ذات الصلة في مستحضرات سائلة.
وتكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 4670258 حماية الفانكومايسين من Dal الحراري thermal 0 بواسطة خلط أسيتيل ثنائي ببتيدات acetylated dipeptides أو ثلاثي ببتيدات tripeptides معينة مع الفانكومايسين في محلول في نسبة مولية ضيقة تساوي 1 إلى 2 مول من الببتيد إلى الفانكومايسين. ولم يتم اقتراح أو محاولة استخدام حمض أميني amino acid أحادي مماثل By.
Gide تم تصميم _الببتيدات المؤستلة acetylated peptides والمدروسة في تلك البراءة لمحاكاة ربط الفانكومايسين بهدفه داخل الجسم؛ ويعتقد المخترعون أن ذلك يمنع إيقاف نشاط الفانكومايسين عن طريق منع تكوين هيئة الأيزوبارتات isoaspartate من بقايا الأسباراجين asparagine المكون للفانكومايسين. وبالرغم من ذلك؛ فقد تم قياس ثبات الفانكومايسين حتى 66 ساعة فقط في درجة حرارة الغرفة وعند 80 درجة Agia 10 وتكشف براءة الاختراع الدولية رقم 9719690 محاليل ثابتة لهيدروكلوريد الفانكومايسين تشتمل على 730-53 حجم/حجم إيثانول Jag .)20011( ethanol أن تلك المحاليل مفيدة بشكل خاص للتخزين في الحالة السائلة والتي لا تتطلب تجميد أو تجميد بالتجفيف من أجل الحفاظ على الثبات. وذكرت براءة الاختراع اليابانية رقم 1 أن محاليل حقن injection solutions الفاتكومايسين لديها ثبات تخزين storage stability تحتوي على الماء؛ فانكومايسين و 10-0.1 وزن 7 أحماض أمينية (مثل الجلايسين (Glycine لتثبيط تكوين لون. وتكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم 8778873 دراسة ثبات لاتتحاد السيفترايازون Ceftriazone مع الفانكومايسين عند درجة حموضة 8.8. Jlrs أن —L أرجينين —L «L-arginine ليسين L-Lysine و آ- هستيدين L-Histidine "عامل ثبات/توافق ."compatibility/stabilizing agent وكشفت براءة الاختراع الدولية رقم 2014026052 أن خليط دي-ايه ايه DAA قد حسن تأثير ريغامبيسين (Rifampin كلينداميسين (نهل«ة01100؛ وفانكوميسين Lage إلى نقص ملحوظ في سي اف يو اس CFUs البكتيري بالأغشية الحيوية biofilms وذكرت براءة الاختراع الأمريكية رقم 1120140260098 أن مثبتات stabilizers و/ أو مذيبات solubilizers قد أضيفت إلى محلول هيدروكلوريد فانكومايسين للحصول على محلول خليط من هيدروكلوريد فانكومايسين وسواغات (Sarg excipients أن تحتوي المثبتات على المركبات السكرية saccharides 25 5 | أو الكحولات عديدة الهيدروكسيل polyols التركيبة المكونة من تريهالوز trehalose وتوين tween لديها ثبات المنتج الأفضل.
وتكشف براءة الاختراع الدولية رقم 2014085526 عن تركيبات فانكومايسين ثابتة ذات قاعدة-دهنية 110100 حيث تقوم الأحماض الأمينية أو مشتقاتها من خلالها بتثبيت فانكومايسين. وقد قامت مجموعات متعددة بدراسة التفاعلات مابين فانكومايسين والمضادات الحيوبة البيبتيدية السكرية ذات الصلة بروابط ligands معينة من أجل استيعاب أفضل التفاعلات الخاصة بأهداف جزيئات المضاد الحيوي antibiotic molecules في الجسم الحي. وعلى سبيل المثال)1997 ,13 «McPhail and Cooper, J.
Chem.
Soc, Faraday Trans., vol 93. no قارن الديناميكا الحرارية thermodynamics لتشتت فانكومايسين ودايمرات ربيستوسيتين Ristocetin 35 في حالة وجود وعدم وجود روابط ضعيفة الترابط (أسيتات acetate آ١-أسيتيل-0- ألا N- Lady) (acetyl-D-Ala قوية الترابط SNe «Na الأسيتيل-لايس-0-ألا-0-ألا No,Ne- (diacetyl-Lys-D-Ala-D-Ala 10 في مجموعة من الظروف. وكشف 1998 ,5 Loll et al, Chemistry and Biology, vol. 5 no. التكوين البلوري crystal structure للفانكومايسين مركبا مع ١١-أسيتايل -0-ألانين Ally ((AcDA) N-acetyl-D-Alanine توضح أن الفانكومايسين يكون دايمرات dimers وجها لوجه بواسطة رابطة وكذلك دايمرات ظهرا لظهر بدون رابطة والتي تمت ملاحظتها سابقا عن طريق الرنين المغناطيسي النووي nuclear magnetic resonance (NMR) 5 وقد أظهر 1999 ,4715 22 Loll et al, Journal of Medicinal Chemistry, 1999, Vol. 42, No. كيفية ارتباط 17-أسيتيل -0-ألانين و17-أسيتيل -جليسين N-acetyl-Glycine مع فانكومايسين. وقد تم دراسة مجموعات أخرى من التفاعل بين روابط البيبتيد والحمض الأميني الأحادي مع فانكومايسين من Cus الصلاية الجزيئية molecular rigidity والتغيرات التكوينية conformation changes الحاصلة للفانكومايسين بمثل هذه التفاعلات الرباطية. وأظهرت هذه المجموعات أن الروابط الببتيدية تتفاعل مع الأساس الجزيئي للفانكومايسين والمضادات الحيوية الببتيدية السكرية ذات الصلة في أماكن مختلفة؛ في حين أن روابط الحمض الأميني الأحادي (ie 17-أسيتيل-0-ألانين تتفاعل بطريقة محدودة أكثر e.g., Brown JP et al. (1975), Mol.
Pharmacol. 11:126-132; Harris CM et al. ¢ ail, J.
Antibiotics 38(1): 51-57; Williams DH et al. (1993), Proc.
Nat.
Acad.
Sci.
US ,)1984( Pearce CM et al. (1995), J.
Chem.
Sci.
Perkins Trans. 2: 159-162; and Rao 25 ;90:1172-1178 Chem. & Biol. 6: 353-359. Harris CM et al. ,)1999( .له Jet اقترح أن الصلابة الهيكلية النسبية relative structural rigidity المنقولة إلى جزئ الفاتكومايسين عند الارتباط بثنائي- وثلاثي - الببتيدات di- and tri-peptides في محلول قد منعت sale] تشكيل أسبارجين داعم للفانكومايسين إلى أيزو
أسباراتيت عن طريق وسيط إيميد الحلقي imide intermediate عناءين. وهذا يتماشى مع ملاحظات المبتكرين في براءة الاختراع الأمريكية رقم 467258 الذي تمت مناقشتها مسبقا. ومع ذلك؛ بالرغم من أن روابط الحمض الأميني الأوحد مثل 7١-أسيتيل-0-ألانين من الممكن أن تشارك في اصطناع ثنائي للمضاد الحيوي البيبتيدي السكري glycopeptide antibiotic في محلول تحت ظروف معينة؛ فمن غير الواضح أن تعطي fie هذه الروابط صلابة هيكلية Ailes في مركب من المضادات الحيوية Jie الفاتكومايسين وكذلك الروابط ثنائية- وثلاثية-الببتيد. وعلاوة على ذلك»؛ فإن هذه الدراسات لا تحقق أو تناقش الثبات طويل الأمد للفانكومايسين والمضادات الحيوية البيبتيدية السكرية ذات الصلة في محاليل للاستخدام الدوائي. وقد لاحظ (1179-1182 :68 ;2013 Raverdy et al (J Antimicrob Chemother ثبات محلول للحقن الووبدي مكون من 10 جرام/لتر فانكومايسين في جلوكوز glucose 75 لمدة 48 ساعة في ظروف مشابهة لظروف إعطاء المحلول للمريض؛ ولمدة أقصاها 72 ساعة عند 50 درجة مئوية. ولقد اختبرت الدراسة أيضا توافق المحلول مع مواد مختلفة تم إعطائها من خلال موصل واي ¢Y-connector لمدة ساعة من التواصل في درجة حرارة الغرفة. واستنتج المؤلفون cast تحت الظروف والأوقات الملحوظة؛ كان الفانكومايسين ثابتا وأن 17-أسيتيل-سيستيين Neacetyl-Cysteine (استخدم كمضاد للأكسدة antioxidant 15 في حالات تسمم الباراسيتامول (Paracetamol ومحاليل حمض أميني amino acid solutions (استخدمت للتغذية الوريدية (parenteral nutrition لم تتسبب في تغيير بالفانكومايسين عندما تم تناولها. وبالرغم من ذلك؛ فإن الظروف والمكونات الضرورية للثبات طويل الأمد لمحاليل الفانكومايسين لم يتم التحقق منها أو مناقشتها. ولذلك؛ لازال يوجد احتياج لمحاليل من الفاتكومايسين والببتيدات السكرية ذات الصلة والتي تمتلك ثبات طويل الأمد تحت ظروف الاستخدام والتخزين الطبيعي والتي لاتزال مناسبة للاستهلاك الشخصي خلال فترة ثباتها. الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات دوائية مستقرة تشتمل على مضادات حيوية من الببتيدات السكرية. في النماذج المفضلة؛ يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات دوائية مستقرة تشتمل على الفانكومايسين. يوفر الاختراع الحالي تركيبات مضادات حيوية من الببتيدات السكرية تشتمل على N أسيتيل D حمض أميني N-acetyl-D-amino acid أو N أسيتيل جليسين.
يوفر الاختراع الحالي تركيبات مضادات حيوية من الببتيدات السكرية تشتمل على N أسيتيل D حمض أميني أو 17 أسيتيل جليسين للاستخدام كعلاج. يوفر الاختراع الحالي تركيبات مضادات حيوية من الببتيدات السكرية تشتمل على N أسيتيل D حمض أميني أو 17 أسيتيل جليسين للاستخدام في علاج الالتهابات البكتيرية ‘bacterial infections يوفر الاختراع الحالي تركيبات مضادات حيوية من الببتيدات السكرية تشتمل على N أسيتيل © ألانين أو 17 أسيتيل جليسين. يوفر الاختراع الحالي تركيبات مضادات حيوية من الببتيدات السكرية تشتمل على N أسيتيل © ألانين أو 17 أسيتيل جليسين للاستخدام كعلاج. يوفر الاختراع الحالي تركيبات مضادات حيوية من الببتيدات السكرية تشتمل على N أسيتيل © ألانين أو 17 أسيتيل جليسين للاستخدام في علاج الالتهابات البكتيرية. في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ تكون التركيبات مائية. في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ تكون التركيبات مائية وذات درجة حموضة حوالي 7-2. في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ تكون التركيبات مائية وذات درجة حموضة حوالي 6-3. في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ تكون التركيبات مائية وذات درجة حموضة حوالي 5.5-4.0. في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ تكون التركيبات مائية وذات درجة حموضة حوالي 5.5-4.5. في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ تشتمل التركيبات أيضا على حمض أميني و/أو مذيب عضوي organic .solvent في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ تشتمل التركيبات أيضا على حمض أميني يتم اختياره من جلايسين؛ الانين <Alanine سيرين «Serine ليوسين (Leucine فالين «Valine لايسين (Lysine أرجينين Arginine 20 وأورنيثين .Ornithine في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ تشتمل التركيبات أيضا على حمض أميني يتم اختياره من - ألانين «<D-Alanine 0 - سيرين D «D-Serine - ليوسين D «D-Leucine - فالين «D-Valine .1 - لايسين <L-Lysine © - لايسين L «D-Lysine - أورنيقين «L-Ornithine © - أورنيقين D-Ornithine أوآ — أرجينين .L-Arginine 25 في أحد نماذج الاختراع الحالي؛ تشتمل التركيبات أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 7 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ © - Loop - لايسين ؛ 0 - لايسين» ,1 - أورنيثين » © - أورنيثين أو آ - أرجينين.
وتكون التركيبات طبقا للاختراع الحالي مناسبة للتخزين في الحالة السائلة؛ ويهذا توفر القنائن» السرنجات والعبوات الوريدية "الجاهزة للاستخدام؟» كما هو معروف في المجال؛ امشتملة على تركيبات الفانكومايسين Vancomycin compositions المستقرة. وعند إعطائهم للمرضى؛ فلا يكون هناك حاجة لخطوة sale] تجهيز بودرة الفانكومايسين المجفدة ¢lyophilized Vancomycin powder وبالرغم من ذلك؛ فمن الممكن أن يتم تخفيف القنائن والسرنجات بشكل إضافي للتركيز المطلوب قبل الإعطاء.
وتتضمن مخففات diluents المحاليل الملائمة للاختراع أي مخفف معروف ومقبول للاستخدام الدوائي (مثلء الإعطاء الوريدي ¢(intravenous administration على سبيل المثال؛ celal المحلول الملحي الفسيولوجي physiological saline محلول دكستروز dextrose solution 75؛ محلول لاكتات aly lactated Ringer’s solution أو خليط منهم.
ويوفر الاختراع الحالي أيضا طريقة لاستقرار المضاد الحيوي الببتيدي السكري Ally تتضمن إضافة N أسيتيل 0 أحماض أمينية إلى محاليل تشتمل على مضاد حيوي ببتيدي سكري أو إضافة المضاد الحيوي الببتيدي السكري إلى محلول يشتمل على N أسيتيل D أحماض أمينية. في أحد النماذج؛ يتم إضافة حمض أميني واحد على الأقل و/أو يتم إضافة مذيب عضوي واحد مقبول دوائيا على الأقل.
يوفر الاختراع الحالي طريقة لاستقرار المضاد الحيوي الببتيدي السكري lg تتضمن إضافة 17 أسيتيل 0 ألانين إلى محاليل تشتمل على مضاد حيوي ببتيدي سكري أو إضافة المضاد الحيوي الببتيدي السكري إلى محلول يشتمل على N أسيتيل 0 ألانين. في أحد النماذج؛ يتم إضافة حمض أميني واحد على الأقل و/أو يتم إضافة مذيب عضوي واحد مقبول دوائيا على الأقل.
يوفر الاختراع الحالي محاليل تشتمل على حوالي 71-0.1 w/v من الفاتكومايسين و 17 أسيتيل D ألانين» حيث تكون درجة حموضة المحاليل حوالي 6-4. في أحد النماذج؛ تشتمل المحاليل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من - ألانين؛ 0 - سيرين؛ - D ليوسين؛ © - Lol - لايسين ؛ 0 - لايسين» ,1 - أورنيثين » © - أورنيثين أو آ - أرجينين. في نموذج آخرء تشتمل المحاليل Lad على .1 - لايسين.
في نموذج «aT تشتمل المحاليل Lad على .1 - لايسين ولديها درجة حموضة حوالي 5.5-4.5. في نموذج آخرء تشتمل المحاليل أيضا على .1 - لايسين ولديها درجة dagen حوالي 5.5-4.5؛ حيث تكون النسبة المولية بين المضاد الحيوي الببتيدي السكري إلى ,1 - لايسين حوالي 5:1 = 30:1.
في نموذج آخرء تشتمل المحاليل أيضا على .1 - لايسين ولديها درجة dagen حوالي 5.5-4.5؛ حيث تكون النسبة المولية بين المضاد الحيوي الببتيدي السكري إلى 17 أسيتيل © ألانين حوالي 5:1 - 40:1 وحيث تكون النسبة المولية بين المضاد الحيوي الببتيدي السكري إلى L - لايسين حوالي 5:1 - 30:1 يوفر الاختراع الحالي محاليل تشتمل على حوالي 710-3 W/V من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و 17 أسيتيل (TD حيث تكون درجة حموضة المحاليل حوالي 6-4. يوفر الاختراع الحالي محاليل تشتمل على حوالي 71-0.1 w/V من المضاد الحيوي الببتيدي و N أسيتيل © ألانين» حيث تكون درجة حموضة المحاليل حوالي 6-4. يوفر الاختراع الحالي محاليل تشتمل على حوالي 710-1 w/V من المضاد الحيوي الببتيدي و N 0 أسيتيل ID حيث تكون درجة حموضة المحاليل حوالي 6-4. في أحد النماذج؛ تشتمل المحاليل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من - ألانين؛ 0 - سيرين؛ - D ليوسين؛ © - Lol - لايسين ؛ 0 - لايسين» ,1 - أورنيثين » © - أورنيثين أو آ - أرجينين. في نموذج آخرء تشتمل المحاليل Lad على .1 - لايسين. في نموذج آخرء تشتمل المحاليل أيضا على .1 - لايسين ولديها درجة حموضة حوالي 5.5-4.5. في نموذج آخرء تشتمل المحاليل أيضا على .1 - لايسين ولديها درجة dagen حوالي 5.5-4.5؛ حيث تكون النسبة المولية بين المضاد الحيوي الببتيدي السكري إلى ,1 - لايسين حوالي 0.5:1 - 4:1 في نموذج A ¢ تشتمل المحاليل أيضا على L - لايسين ولديها درجة حموضة حوالي 5.54.5 حيث تكون النسبة المولية بين المضاد الحيوي الببتيدي السكري إلى 17 أسيتيل © ألانين حوالي 1:1 - 4:1 وحيث تكون النسبة المولية بين المضاد الحيوي الببتيدي السكري إلى L - لايسين حوالي 0.5:1 - 4:1. يوفر الاختراع الحالي محاليل مائية تشتمل على حوالي 70.5 w/V من المضاد الحيوي الببتيدي و L - لايسين و 17 أسيتيل © ألانين في نسبة مولية تساوي 30:20:1 حيث تكون درجة حموضة المحاليل حوالي 5.5-4.5. يوفر الاختراع الحالي محاليل مائية تشتمل على حوالي 75 w/V من المضاد الحيوي الببتيدي و L - لايسين و 17 أسيتيل © ألانين في نسبة مولية تساوي 2:2:1 حيث تكون درجة حموضة المحاليل حوالي 5.5-4.5.
شرح مختصر. للرسومات يوضح الشكل 1 التركيبات الجزيتئية للفانكومايسين» تيكويلانتين (Teicoplanin تيلافانسين 17 دلبافانسين Dalbavancin وأوربتافانسين .Oritavancin 5 يعد الفانكومايسين من الببتيدات السكرية ثلاثية الحلقات. يتم توضيح تركيبه في المركب 1. ومن الممكن تقييم درجة تنقاؤه عن طريق محتوى الفانكومايسين ب 3 .Vancomycin A Fo. on = HRY Soi me YL NY LA NE Re BNE SHER URRY I Fag <3 Ng” 3 حي “ae XH :0 ا pe A bos ال م ل مركب 1 والفانكومايسين كما هو مستخدم هنا يعني المركب الموضح في المركب 1 وأيضا الأملاح المقبولة دوائيا 0 1 الخاصة do على سبيل المثال هيدروكلوريد فانكومايسين . التركيبات المائية المشتملة على " هيدروكلوريد فانكومايسين”" يقصد بها أن تغطي؛ ولكن لا يقصد بها أن تقصرء المحاليل المصنوعة عن طريق إذابة هيدروكلوريد فانكومايسين أو عن طريق إضافة كميات مكافئة موليا من حمض الهيدروكلوريك إلى قاعدة الفانكومايسين .Vancomycin base يتحلل الفانكومايسين إلى شوائب التحلل الأساسية التالية: DAMS (:08- (أميدو)- ساكسيناميدو- فانكومايسين ب 135 «(Des-(amido)-succinimido-Vancomycin والذي يتحول بعد ذلك إلى —Des (أميدو )- أيزويارتات-فانكومايسين ب المصغر /المكبر 5 Des-(amido)-isoaspartate-Vancomycin minor/major 10/-0001)._يتم تحديد الشوائب —Des (أميدو)-أيزوبارتات-فانكومايسين ب المصغر/المكبر كشائبة واحدة تعرف بوع0 - (أميدو)- أيزوبارتات-فانكومايسين ب Des-(amido)- .(CDP1) isoaspartate- Vancomycin 3 وبتم توضيح تركيب هاتين الشائبتين بالأسفل في المركبات 2؛ B58
— 0 1 — I SE. oe at 0 & a, Ne 1 م HIE Pa دنا لآ نآ We, A INE } 5 hE = he ار 1 7 A “any oh he py “ : Ty a pa Fay ري ws) + 01 قل 1 الل RAFU Ea a y = ن 5 0 ox Te oe د nN LET مركب 2. ~Des (أميدو)- ساكسيناميدو -فانكومايسين ب don 1 0 مص ب Te & a oo ا 0 2 “ 4 ~~ لي 2 je a, a do ب A ا م اير Sg 0 A es i Fe) ¥ 8 5 1 1 لين i pM Po id pu Bl ~~ p مركب 3ا. مصغر Des (أميدو)-ايزوبارتات-فانكومايسين ب سك أ سر ل الاك Hy A > N ] LS le I XT i re” ب Rar Ey Tg wi dd pe hm a >< EEN we i pes oi 2 ري bh شي الك ا ّ 0 ا ب ل م بهد por Sts
مركب 3ب. Des - (أميدو)-ايزويارتات-فانكومايسين ب مكبر والمضادات الحيوبنة الببتيدية السكرية ذات الصلة بالفانكوميسين تكون أيضا ضمن نطاق الاختراع. وكما هو مستخدم هناء فإن "المضادات الحيوية الببتيدية السكرية" تعني الجزيئات التي تحتوي على تركيب سداسى الببتيدات heptapeptide structure مما يوفر جاذبية معينة لطرف ل- ألانيل-ل0-ألانين D- alanyl-D-Alanine 10 الخاص بالببتيدوغليكان خماسى الببتايد peptidoglycan pentapeptide متضمناء
على سبيل المثال؛ الفانكوميسين Vancomycin ؛ التيليفانسين 1618780010 ؛ كوريتافانسين ؛ تيكويلانين Teicoplanin ودلبافانسين 08008780010ا(انظر بارنتي وكافليري» صحيفة المضادات الحيوية ديسمبر1989؛ صفحة 1862 ) . يتم توضيح تركيب بعض هذه الجزيئات في الشكل 1؛ والتي تمت ملائمتها من كانج وبارك؛ صحيفة ale البكتيريا والفيروسات؛ 2015 الجزء 45 رقم 2 صفحات 78-67
"التركيبة" هي أي خليط يشتمل على مركب واحد أو أكثرء على سبيل (JE خليط من مكونين نشطين أو خليط من مركب دوائي نشط وسواغ دوائي واحد أو أكثر. "التركيبات" طبقا للاختراع الحالي تتضمن؛ وليست مقصورة على؛ معظم المحاليل؛ والمحاليل المصنوعة بواسطة إذابة بودرة مجفدة lyophilized
powder والمحاليل الدوائية.
10 "التركيبة الدوائية" هي أي تركيبة مناسبة ومصنوعة للاستخدام داخل الجسم الحي؛ على سبيل المثال؛ لإعطاءها لشخص أو لهدف. وكما هو مستخدم هنا فإن مصطلح "مربض" و"شخص” قابل (Jalal ويشير إلى أي انسان أو أي حيوان يتلقى تركيبة الاختراع. "التركيبة الدوائية المائية" هو محلول مناسب ويستخدم داخل الجسم الحي؛ على سبيل المثال؛ لإعطاءه لمريض» إما مباشرة أو بعد تخفيفه بواسطة مخفف diluent مناسب.
15 مصطلح الحمض الأميني" يعني أي حمض أميني متضمناء وليس مقصورا على العشرين حمض أميني الموجودين بطبيعتهم في الببتيدات في كلا من هيئة 0 Ly ويقصد بها أي ملح خاص بهم؛ وبشكل خاص الأملاح المقبولة دوائيا. على سبيل (Jaa) فإن مصطلح”الحمض الأميني" يتضمن ألانين» أرجينين» أسبراجين» حمض الأسبارتك (Aspartic acid السستايين «Cysteine حمض الجلوتاميك «Glutamic acid الجلوتامين (Glutamine الجليسين» الهيستيدين Histidine الأيزوليوسين
Isoleucine 20 الليوسين» الليسين؛ ميثيونين (Methionine فينيل ألانين cls yw Phenylalanine «Proline سيرين» ثريونين «Threonine تريبتوفان «Tryptophan تيروسين (Tyrosine فالين وأورنيثين» وأي موافقات خاصة بها. ويذلك اللفظ "الحمض الأميني" يتضمن .1-ألانين».1-أرجينين» ,1-أسبرجين؛ .1-حمض الأسبارتك L- —L ¢Aspartic acid سيستايين <L-Cysteine ,1-حمض الجلوتاميك ¢L-Glutamic acid ,آ-الجلوتامين
—L ]-ليوسين» L-Isoleucine .1-أيزوليوسين «L-Histidine (paiwa—L «L-Glutamine 25 «L-Proline (pls »—L <L-Phenylalanine فينيل ألاتين -1. «L-Methionine لايسين».1- ميثيونين
آ-سيرين» ,آ-ثريونين <L-Threonine ,آ-تريبتوفان «L-Tyrosine (pug iL «L-Tryptophan آ[- فالين وآ أورنيثين. ell يكون متضمنا 7-ألانين»7-أرجينين» 7-أسبرجين» 7-حمض الأسبارتك «D-Aspartic acid —D سيستايين «D-Cysteine ©-حمض الجلوتاميك (D-Glutamic acid 7-الجلوتامين D- «Glutamine 5 ©-هيستيدين «D-Histidine -أيزوليوسين «D-Isoleucine 7ليوسين» 0- لايسين»1- ميثيونين —D <D-Methionine فينيل ألانين «D-Phenylalanine «برولين «D-Proline -سيرين» -ثريونين «D-Threonine ©-تريبتوفان «D-Tryptophan (1-تيروسين «D-Tyrosine 0- فالين و0 أورنيثين. 7١-أسيتيل-جلايسين" مركب يتم توضيحه بالتركيب التالي: 0 AL ag en 7 he ‘ ركب We 10 ° أو المركب كما تم توضيحه عن طريق كاس CAS رقم التسجيل 543-24-8. من الممكن أن يكون موجودا على هيئة حمض أو مركب مزال البروتون. ومصطلح "17-أسيتل-0- جلايسين" يعني أيضا أن يشتمل على أي ملح خاص به؛ ويالأخص الأملاح المقبولة دوائيا. 7١-أسيتيل-7-ألانين” عبارة عن مركب يتم تمثيله عن طريق التركيب التالي: 1 سل بط | Hep CN | 0 Ho 7 8 5 أو المركب كما تم توضيحه عن طريق CAS رقم التسجيل 19436-52-3. من الممكن أن يكون موجودا على هيئة حمض أو مركب مزال البروتون. ومصطلح "17-أسيتل-0- "ou يعني أيضا أن يشتمل على أي ملح خاص به؛ وبالأخص الأملاح المقبولة دوائيا. "الأحماض الأمينية 17-أسيتل -0" هي مركبات يتم توضيحها بالتركيب التالي:
— 3 1 — I. HT : >» H مركب 4 حيث a RI السلسلة الجانبية للأحماض الأمينية .g—amino acids Wl أمثلة على مثل تلك السلسلة الجانبية تتضمنو(و1ا1)6ا©- , ~CH,OH ,وًا©-_والتي تكون سلاسل جانبية للألانين» السيرين؛ والفالين؛ بالتبعية. اللفظ "الأحماض الأمينية ا١١-أسيتيل-0]" يقصد به أنه يشتمل على أي ملح خاص به وخاصة الاملاح المقبولة دوائيا. 'الأحماض الأمينية -N المعدلة acids D— ممنصة-0ا-0001560-ل" هي مركبات يتم توضيحها بالتركيب التالي ل me” لودل 1 اير : 2 م ص 47
مركب 5 حيث يتم اختيار 1 من د(ا1)6©- ,1ا1:0ا©- ,ياا©- وبتم اختيار 2 من -H, -CH3, C H ,C H 3 - المصطلح "الأحماض الأمينية =N المعدلة 'D— يقصد به أنه يتضمن الأملاح (يتضمن الأملاح المقبولة دوائيا) الخاصة به.
dad 15 الحموضة" هى وحدة القياس المعتادة لنشاط أيون الهيدروجين فى المحلول عند 25 درجة مئوية مالم تحدد درجة حرارة أخرى .
'درجة الحموضة من 6-3" يقصد بها أن تتضمن أي قيمة درجة حموضة من 6-3 متضمنة درجة الحموضة 3 ودرجة الحموضة 6 وأي قيمة درجة حموضة بين 3 و6. dad الحموضة من 5.5-4" يقصد بها أن تتضمن أي dad درجة حموضة من 5.5-4 متضمنة درجة الحموضة 4 ودرجة الحموضة 5.5 وأي قيمة درجة حموضة بين 4و 5.5.
درجة حموضة تركيبات الفانكومايسين طبقا للاختراع الحالي تتأثر بتركيز كل مكون. درجة حموضة محاليل الفانكومايسين طبقا للاختراع الحالي من الممكن تعديلها بأي طريقة dies أي عن Gob إضافة محاليل حمض الهيدروكلوريك المائي أو محاليل هيدروكسيد الصوديوم sodium hydroxide المائية. مثل تلك المحاليل من الممكن تخفيفها أو تركيزها. وفي ذلك؛ تتضمن عوامل تعديل درجة الحموضة المناسبة؛ وليست مقتصرة علي 0.01مول من كلوريد الهيدروجين؛ 0.1 مول من كلوريد
الهيدروجين؛ 1 مول من كلوريد الهيدروجين» 2 مول من كلوريد الهيدروجين» 3 مول من كلوريد الهيدروجين»؛ 4 مول من كلوريد الهيدروجين» 5 مول من كلوريد الهيدروجين؛ 6 مول من كلوريد الهيدروجين» 0.01 مول من هيدروكسيد الصوديوم» 0.1 مول من هيدروكسيد الصوديوم؛ 1 مول من هيدروكسيد الصوديوم»؛ 2 مول من هيدروكسيد الصوديوم» 3 مول من هيدروكسيد الصوديوم؛ 4 مول من هيدروكسيد الصوديوم؛ 5 مول من هيدروكسيد الصوديوم» و6 مول من هيدروكسيد الصوديوم. وفي
ذلك؛ تتضمن عوامل تعديل درجة الحموضة pH adjusting agents المناسبة؛ وليست قصرا على 6-1 مول من كلوريد الهيدروجين و6-0.01 مول من هيدروكسيد الصوديوم. "الماء فائق النقاوة "Ultrapure water تعني الماء النقي بشكل كبير»؛ أي المياه المنقاة بواسطة التقطير أو عملية التنقية purification process المكافئة أو الأعلى من التقطير في إزالة الكيماويات. "التركيبة المائية ' تعني أي محلول يكون فيه الماء هو المذيب الأساسي (المساوي أو أعلى من 750
0 | حجم/حجم). تتضمن المحاليل المائية؛ وليست قصرا على المحاليل المشتملة على حوالي 750 760؛ 0 80 285 90 295 298 أو 799 حجم/حجم من الماء. من الممكن أن تشتمل المحاليل الماثية على مذيب عضوي مقبول دوائيا Jie الإيثانول؛ بولي إيثيلين جليكول polyethylene (PEG) glycol (بولي إيثيلين جليكول 200؛ بولي إيثيلين جليكول 300؛ بولي إيثيلين جليكول 400؛ بولي إيثيلين جليكول 600« بولي إيثيلين جليكول 4000 إلخ). من الممكن أن تشتمل المحاليل المائية
— 5 1 — على حوالي 750 حجم/حجم أو أقل من مذيب عضوي مقبول دوائيا مثل الإيثانول؛ بولي إيثيلين جليكول 300« بولي إيثيلين جليكول 400؛ إلخ. "معظم المحاليل” هو أي محلول مناسب للتجفيد lyophilization أو للتعبيئة في قنائن» سرنجات أو خزانات تسريب infusion containers (أي زجاجات أو أكياس وريدية) .
lig 5 من الممكن أن تكون تركيبات المضادات الحيوية الببتيدية السكرية طبقا للاختراع في الحالة السائلة؛ أي؛ محاليل مائية مع الماء كمذيب وحيد أو محاليل مائية تشتمل أيضا على مذيب عضوي (أي 4 إضافة حوالي 750-2 حجم/حجم مذيب عضوي ¢ إضافة حوالي 740-2 حجم/حجم مذيب عضوي 3 حوالي 740-2 حجم/حجم مذيب عضوي 3 حوالي 0 1 -730 حجم/حجم مذيب عضوي إلخ. ( . المذيبات العضوية المناسبة لتثبيت تركيبات المضادات الحيوية الببتيدية السكرية طبقا للاختراع تتضمن
10 أي مذيب مقبول دوائيا قادر على sab) ذويان الأحماض الأمينية فى محلول المضاد الحيوي الببتيدي السكري. تتضمن؛ وليست مقصورة ee الإيثانول ويولي إيثيلين جليكول (بولي إيثيلين جليكول 200؛ بولي إيثيلين جليكول 300؛ بولي إيثيلين جليكول 400؛ بولي إيثيلين جليكول 600؛ بولي إيثيلين جليكول 4000 إلخ.) وطبقا لنموذج الاختراع الحالي المفضل»؛ تشتمل محاليل المضادات الحيوية الببتيدية السكرية على حوالي
15 30-5 7 حجم/حجم من ١ لإيثانول . وطبقًا لنموذج AT من نماذج J لاختراع الحالي المفضل» تشتمل محاليل المضادات الحيوبة الببتيدية السكرية على sa 10 7 حجم/حجم من الإيثانول. وطبقا لنموذج آخر من نماذج الاختراع الحالي المفضل؛ تشتمل محاليل المضادات الحيوية الببتيدية السكرية على حوالي 60-50 7 حجم/حجم من بولي إيثيلين جليكول. وطبقا لنموذج الاختراع الحالي المفضل؛ تشتمل محاليل المضادات الحيوبة الببتيدية السكرية على Jes 60-50 7 حجم/حجم من
20 بولي إيثيلين جليكول 400. وطبقا لنموذج الاختراع الحالي المفضل؛ تشتمل محاليل المضادات الحيوية الببتيدية السكرية على حوالي 60-50 7 حجم/حجم من بولي إيثيلين جليكول 300. وطبقا لنموذج الاختراع الحالي المفضل؛ تشتمل محاليل المضادات الحيوية الببتيدية السكرية على da 55 7 حجم/حجم من بولي إيثيلين جليكول 400. في النموذج المفضل؛ تشتمل محاليل الاختراع على الفانكومايسين.
eli يوفر الاختراع الحالي تشتمل محاليل مضادات حيوية ببتيدية سكرية ثابتة أو مثبتة؛ على سبيل المثال محاليل الفانكومايسين. ومن الممكن تحديد ثبات محلول المضاد الحيوي الببتيدي السكري طبقا للاختراع عن طريق قياس كمية المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ على سبيل المثال الفانكومايسين» المتبقي في محلول الاختراع بعد مدة محددة من الوقت؛ ويفضل أن يتم التعبير عنها كنسبة مئوية؛ على سيل المثال كنسبة مساحة القمة المئوية للفصل الاستشرابي كما هو موضح بالتفصيل بالأسفل. على سبيل المثال» من الممكن أن يكون المحلول الثابت أو المثبت طبقا للاختراع المحلول الذي لديه على الأقل حوالي 5؛ مقن لق 88/ 89/« 90 91 2و9 د93 جو 5و9 96 7 298 299 299.5؛ أو 2100 من المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ على سبيل المثال الفانكومايسين» المتبقي بعد مدة محددة من الوقت.
على سبيل المثال» من الممكن أن تكون المدة المحددة من الوقت 18 شهرا من تاربخ التصنيع. ومن الممكن أن تكون كمية المضاد الحيوي المحددة أو نقاء المضاد الحيوي المحدد بأي قيمة حسب الطلب طبقا للإرشادات الدوائية أو السلطات الدوائية» Jie نقاء فصل استشرابي chromatographic purity معطى للمكون النشط ما تم قياسه بواسطة دستور ١ لأدوي | لأوروبي European Pharmacopoeia أو دستور ١ لأدوية | لأمريكي .(USP) United States Phamacopoeia
وبشكل تبادلي؛ فإن كمية المضاد الحيوي الببتيدي السكري إلى نواتج تكسير المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ على سبيل المثال الفانكومايسين إلى نواتج تكسير الفانكومايسين؛ في المحلول بعد مدة محددة من الوقت من الممكن أن تكون ذات صلة ببعضها من أجل التعبير عن ثبات المحلول؛ ويفضل أن تكون النسبة المئوية للمضاد الحيوي الببتيدي السكري المتبقة أو شوائب المضاد الحيوي الببتيدي السكري المتكونة. على سبيل المثال» من الممكن أن يكون المحلول الثابت أو المثبت طبقا للاختراع المحلول
الذي لديه على الأقل حوالي 5,؛ 86./« لق 88/« 9ق J90 791 92 93 94 195 96 7297 798 7299 299.5 أو 7100 من المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ على سبيل المثال الفانكومايسين؛ المتبقي بعد Bae محددة من الوقت. من الممكن أيضا التعبير عن ثبات المحاليل الحالية بكمية المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ على سبيل المتال الفاتكومايسين» والشوائب الموجودة بعد فترة محددة من الوقت. على سبيل JE من الممكن
5 أن يكون المحلول الثابت أو المثبت طبقا للاختراع المحلول الذي لديه على الأقل حوالي 715 714
JS 6 JT 8 9 10 111 S12 3 34 323 22 21 أو 70.5 من الشوائب الموجودة بعد فترة محددة من الوقت. وليس مهما قياس جميع أنواع نواتج تكسير المضاد الحيوي الببتيدي السكري الموجودة؛ مثل نواتج تكسير الفانكومايسين الموجودة. ولهذا يتأمل الاختراع الحالي؛ في النموذج التوضيحي؛ أن يمكن تحديد ثبات المحاليل الحالية عن Gob قياس كمية 065- (أميدو)- ساكسينًميدو-فانكومايسين ب (صيغة 2) في dial) بعد فترة محددة من الوقت؛ وبتم التعبير عن الثبات؛ على سبيل المثال؛ بكمية الفانكومايسين المتبقية أو 065- (أميدو)- ساكسيناًميدو -فانكومايسين ب الموجود. وبالمثل؛ يتأمل الاختراع الحالي أن يمكن تحديد ثبات المحاليل الحالية عن طريق قياس كمية 065- (أميدو)-أيزوبارتات-فانكومايسين ب المصغر/المكبر (الصيغة 13 و 3ب) في العينة بعد فترة محددة من الوقت وبتم التعبير عن الثبات؛ على سبيل المثال؛ بكمية الفانكومايسين المتبقية أو 0065- (أميدو)- ساكسيناًميدو-فانكومايسين ب و/أو 065- (أميدو)-أيزوبارتات-فانكومايسين ب المصغر/المكبر الموجود. تركيز المضاد الحيوي الببتيدي السكري أو شوائب المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ على سبيل المثال الفانكومايسين أو شوائب الفانكومايسين؛ في المحاليل الحالية من الممكن أن تتم قياسها بواسطة أي تقنية مناسبة؛ ويتم التعبير عنها بالوحدات الشائعة (أي ؛ النسبة المئوية لمساحة قمة الفصل الاستشرابي chromatogram peak— Ma cara percentage 15 مولية؛ إلخ. ). وسوف يدرك أي خبير في المجال أن هناك طرق أخرى لتحديد النسبة المئوية للببتيد السكري أو نواتج تكسير الببتيد السكري؛ على سبيل المثال الفانكومايسين أو نواتج تكسير الفانكومايسين» في محاليل الاختراع بعد فترة محددة من الوقت. من الممكن أيضا التعبير عن ثبات المحاليل الحالية بمصطلحات غير النسبة المئوية للمضاد الحيوي الببتيدي السكري أو نواتج تكسير المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ Jie الفانكومايسين المتبقي أو نواتج تكسير الفانكومايسين؛ في المحلول بعد فترة محددة من الوقت. من الممكن أيضا التعبير عن الثبات عن طريق التركيز أو الكمية المطلقة إما للمضاد الحيوي الببتيدي السكري (مثل الفانكومايسين ب) أو أي مضاد حيوي ببتيدي سكري آخرء مثل الفانكومايسين؛ نواتج التكسير أو اتحاد نواتج التكسير. من الممكن أيضا التعبير عن الثبات عن طريق نقاء المكونات النشطة في محلول الاختراع. على سبيل المثال؛ إذا كان المحلول يحتوي في البداية على مضاد حيوي ببتيدي سكري بنقاء معين؛ فإن ثبات المحلول سوف ينعكس بتقليل نقاء الفصل الاستشرابي chromatographic purity للمضاد الحيوي الببتيدي السكري على مدار الوقت. ومن الممكن أن يحتوي المحلول الثابت على مضاد حيوي ببتيدي
سكري بنقاء فصل استشرابي معين بعد فترة محددة من الوقت. في الجدول 1؛ يكون نقاء الفص الاستشرابي المبدئي للفانكومايسين حوالي 796 ويقل إلى حوالي 787 خلال التخزين لمدة 4 أسابيع عند 25 درجة مئوية في المحاليل التي لم يتم تثبيتها. التقنيات المناسبة لقياس تركيز المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ مثل الفانكومايسين ( وبقاس عامة كفانكومايسين ب) أو المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ على سبيل المثال الفانكومايسين» وتكون نواتج تكسير المحاليل الحالية معروفة في المجال؛ ويتضمن الاستشراب السائل Je الأداء high (HPLC) performance liquid chromatography وطرق الفصل الاستشرابي RY للسوائل كما تم الكشف عنه في دستور الأدوية الأمريكي- الصيغة المحلية لهيدروكلوريد فانكومايسين(دستور الأدوية الأمريكي 36- إن اف 3131 (NF الكشف الذي تم إدراجه هنا كمرجع. وهناك طريقة مفضلة لقياس تركيز المضادات الحيوية الببتيدية السكرية ونواتج تكسير المضاد الحيوي الببتيدي السكري ؛ Jie الفانكومايسين و/أو نواتج تكسير الفانكومايسين» موضحة في الأمثلة بالأسفل وتم الكشف عنها في دستور الأدوية الأوروبي 8.0؛ صفحات 3527-3525( الكشف الذي تم إدراجه هنا كمرجع. من الممكن أيضا قياس ثبات المحاليل الحالية عن طريق اختبار نشاط المضاد الحيوي الببتيدي السكري في المحلول عند نهاية المدة الزمنية المحددة. على سبيل المثال؛ قدرة المحلول على تثبيط نمو البكتيريا من الممكن قياسها ومقارنتها» على سبيل المثال» بنشاط eda من المحلول تم اختباره عند بداية الفترة الزمنية المحددة. وبشكل متبادل؛ فإن نشاط المضاد geal) الببتيدي السكري لمحلول الاختراع من الممكن مقارنته بمحلول مطابق؛ حديث الصنع أو محلول نموذجي من المضاد الحيوي الببتيدي السكري. في النموذج المفصل؛ تشتمل المحاليل الحالية على الفانكومايسين. وهنال طرق مناسبة لتحديد نشاط الفانكومايسين في محاليل الاختراع تتضمن اختبارات لتحديد أقل تركيز مثبط للفانكومايسين minimum (MIC) inhibitory concentration 20 في محلول الاختراع aca أحياء الاختبار المجهرية النموذجية؛ Jie العنقودية الذهبية «Staphylococcus aureus ويتم توضيح طريقة مفضلة لتحديد نشاط الفانكوميسين في المحاليل الحالية في مثال 5 بالأسفل. يوفر الاختراع الحالي مضاد حيوي ببتيدي سكري ثابت أو مثبت من الممكن نقله؛ تخزينه واستخدامه بدون ظروف خاصة og) التجميد) كما أنه من الممكن صياغته حتى سنتين من إنتاجه. وكما هو مستخدم هناء فإن محاليل الاختراع الثابتة أو المثبتة من الممكن أن تكون المحاليل الثابتة أو المثبتة WS) تم مناقشته بالأعلى) في الحالة السائلة بين حوالي أسبوع و 24شهر. على سبيل المثال» محلول
الاختراع الثابت أو المثبت من الممكن أن تكون المحلول الثابت أو المثبت (كما تم مناقشته بالأعلى) في الحالة السائلة لحوالي أسبوع؛ 2أسبوع؛ 3أسابيع؛ 4أسابيع؛ 5أسابيع؛ 6أسابيع؛ 7أسابيع؛ 8أسابيع؛ 9أسابيع؛ 10أسابيع؛ 11أسبوع أو 12أسبوع. على سبيل المثال؛ محلول الاختراع الثابت أو المثبت من الممكن أن تكون المحلول الثابت أو المثبت (كما تم مناقشته بالأعلى) في الحالة السائلة حتى حوالي 3 6« 8 10 12 14 16 18« 20« 21؛ 22؛ 23 أو 24 شهر تحت ظروف الشحن والتخزين الطبيعية؛ أي عند درجات حرارة حوالي 25 درجة مثوية. في أحد النماذج؛ محاليل الاختراع تكون ثابتة أو مثبتة لحوالي 17( ¢18 21 أو 24 شهر عند حوالي 25 درجة Agia محاليل الاختراع الثابتة أو المثبتة مناسبة لإعطاءها لشخص في أي وقت خلال فترة الثبات (على سبيل (Jal) مابين حوالي أسبوع و24شهر). ومناسبة لإعطاءها لشخص تعني أن محاليل الاختراع الثابتة 0 أو المثبتة تحتوي على مضاد حيوي ببتيدي سكري كافي؛ على سبيل المثال الفاتكوميسين؛ ويكون خالي بشكل كافي من الشوائب (متضمنة منتجات تكسير المضاد الحيوي الببتيدي السكري) بحيث ينتج المحلول التأثير العلاجي المطلوب على الشخص. وبذلك؛ يوفر الاختراع طريقة علاج الالتهاب البكتيري في الشخص؛ مشتملة على إعطاء محلول الاختراع للشخص؛ وبذلك يتم توصيل الكمية المؤثرة علاجيا من المضاد الحيوي الببتيدي السكري. في النموذج المفضل يتم توصيل كمية فعالة علاجيا من الفانكوميسين. وكما هو مستخدم هناء تعني Lal فعالة علاجيا من مضاد حيوي ببتيدي سكري" كمية كافية لعلاج الالتهابات البكتيرية في شخص. يتم علاج الالتهاب البكتيري عندما يظل عرض أو أكثر كما هو بشكل كبير؛ أو يتحسن بأي درجة؛ أو يتم date من الحدوث. يتضمن علاج الالتهابات البكتيرية أيضا وجود إما تأثير قاتل للبكتيريا bactericidal أو تأثير كابح للبكتيريا bacteriostatic والممارس الطبي الخبير قادر على تقييم ما إذا كان الالتهاب البكتيري يتحسن عند إعطاء عند محاليل الاختراع. طريقة العلاج طبقا للاختراع تتضمن توصيل المضاد الحيوي الببتيدي السكري إلى الهدف بحيث تتقابل معايير حرائك الدواء pharmacokinetic parameters على سبيل المثال محاليل الاختراع؛ إذا ما تم توصيلها عن طريق التسريب الوريدي. من الممكن أن تؤدي إلى معايير حرائك الدواء الموصوفة في الجدول 2 من740-749 :)7(8 Van Bambeke, F (2006), Curr.
Opin.
Invest.
Drugs ¢ الكشف الذي تم إدراجه هنا كمرجع. في النموذج المفضل؛ محاليل الاختراع المشتملة على الفانكوميسين؛ )13 ما تم توصيلها عن طريق التسربب egal) من الممكن أن تؤدي إلى معايير حرائك دواء الموضحة في
هيدروكلوريد فانكوميسين لإدخال تعبئة الحقن من (Hospira ويتم إدراجه هنا كمرجع. ويهذاء الحقن الووبدي لمحاليل الاختراع إلى هدف من الممكن أن ينتج متوسط تركيز بلازما mean plasma concentration يساوي 63 ميكروجرام / مللي لتر hed بعد حقن 1 جرام فانكوميسين (15 مللي جرام/كجم) على مدى 60 دقيقة. والجرعات المتعددة ب 500 مللي جرام فانكوميسين التي يتم تسريبها لمدة 30 دقيقة من الممكن أن تنتج متوسط تركيز بلازما حوالي 49 ميكروجرام/ مللي لتر عند إكتمال التسريب. ومتوسط تركيزات بلازما تساوي 19 ميكروجرام/ مللي لتر ساعتين بعد الحقن. ومتوسط تركيزات بلازما تساوي 10 ميكروجرام /مللي لتر لمدة ست ساعات بعد الحقن. ويجب التنويه أن محاليل الاختراع من الممكن صياغتها وإيصالها بطريقة مناسبة؛ كما هو معروف في المجال. على سبيل المثال؛ من الممكن إعطاء المحاليل الحالية بالحقن الوربدي؛ أي؛ بالتسريب Syl infusion 10 10027005. من الممكن أيضا إعطاء المحاليل الحالية عن طريق الجهاز الهضمي؛ على سبيل المثال فمويا. وتتضمن تركيبات المضاد الحيوي الببتيدية السكرية في الحالة السائلة طبقا للاختراع الحالي أي تركيز مقبول دوائيا من المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ على سبيل المثال الفانكوميسين. وتتضمن أيضا أي تركيز من المضاد الحيوي الببتيدي السكري والذي عند تخفيفه بواسطة مخفف مناسب سيؤدي إلى تركيز مقبول دوائيا. أي تركيز المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ على سبيل المثال الفانكوميسين؛ في المحاليل طبقا للاختراع الحالي تتضمن حوالي من W/V7i20-0.1 720-0.5/اريان Ww/VZ15-3 5- 5» أو 0//0/710-3. التركيزات المفضلة للمضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ على سبيل المثال الفانكوميسين» في المحاليل طبقا للاختراع الحالي تتضمن حوالي WVZ15-0.5 والأكثر تفضيلا من تركيز المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ على سبيل المثال في المحاليل طبقا للاختراع الحالي تتضمن حوالي .W/VZ10-0.5 والمفضلة أيضا المحاليل المشتملة على حوالي70.5 W/V حوالي 1/75//لا أو حوالي 710 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ على سبيل المثال الفانكوميسين. وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المناسبة للحمض الأميني !ا- المؤستل-0 إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ مثل الفانكومايسين» حوالي 1:0.5 إلى 1:40. وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المفضلة للحمض الأميني ل١- المؤستل-10 إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ مثل 5 | الفانكومايسين؛ حوالي 1:1 إلى 1:20. وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المناسبة للحمض
الأميني ل١- المؤستل-10 إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ Jie الفانكومايسين؛ حوالي 1:1 إلى 1:30. وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المناسبة NJ -أسيتيل-0 ألانين إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ Jin الفانكومايسين» حوالي 1:0.5 إلى 1:40. وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المفضلة ل لا -أسيتيل-0 ألانين إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ Jie الفانكومايسين» حوالي 1:1 إلى 1:20. وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المناسبة ل ل١-أسيتيل-0 ألانين إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ مثل الفانكومايسين؛ حوالي 1:1 إلى 1:30. وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المناسبة NJ -أسيتيل-0 ألانين إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ Jin الفانكومايسين» حوالي 1:5 إلى 1:40 بالنسبة لمحلول يشتمل على 70.5 W/V 10 من المضاد الحيوي الببتيدي السكري. وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المفضلة ل ١١-أسيتيل-0 ألانين إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ مثل الفانكومايسين؛ حوالي 1:30 بالنسبة لمحلول يشتمل على 70.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري. وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المناسبة NJ -أسيتيل-0 ألانين إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ مثل الفانكومايسين» حوالي 1:0.1 إلى 1:10 بالنسبة لمحلول يشتمل على 75 W/V 15 من المضاد الحيوي الببتيدي السكري. وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المفضلة ل ١١-أسيتيل-0 ألانين إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ مثل الفانكومايسين؛ حوالي 1:2 بالنسبة لمحلول يشتمل على 75 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري. وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المناسبة ل !1 -أسيتيل-0 جليسين إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ مثل الفانكومايسين» حوالي 1:0.5 إلى 1:40. وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المفضلة ل !1 -أسيتيل-0] جليسين إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ مثل الفانكومايسين» حوالي 1:1 إلى 1:30. وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المناسبة ل ل١-أسيتيل-0 جليسين إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ مثل الفانكومايسين؛ حوالي 1:1 إلى 1:20. وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المناسبة للحمض الأميني إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ Jia الفانكومايسين؛ حوالي 1:0.5 إلى 1:40. وطبقا للاختراع Mall تكون النسبة المولية 5 المفضلة للحمض الأميني إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ Jie الفانكومايسين؛ حوالي 1:1 إلى
— 2 2 — 1:30 وطبقا للاختراع الحالي؛ تكون النسبة المولية المناسبة للحمض الأميني إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري » مثل الفانكومايسين» حوالي 1:1 إلى 1:20. وكما هو مستخدم هناء فإن "النسبة المولية المناسبة" هي النسبة المولية للسواغ إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري على سبيل JE الفانكومايسين 3 في محاليل J لاختراع التي تتيح تكوين محلول اختراع cul 5 أو مثتبت كما هو معرف هناء وتتضمن النسب المولية الموضحة فى الفقرات بالأعلى. تركيبات المضادات الحيوية الببتيدية السكرية الثابة أو المثبتة طبقا للاختراع Jad) تتضمن اختياريا حمض أميني. في النموذج المفضل؛ تركيبات المضادات الحيوية الببتيدية السكرية الثابة أو المثبتة طبقا للاختراع الحالي تشتمل على فانكومايسين وتتضمن اختياريا حمض أميني. تتضمن الأحماض الأمينية المفضلة «NT سيرين؛ ليوسين؛ فالين»؛ ليسين» أرجنين وأورنيثين. وتتضمن الأحماض الأمينية الأكثر تفضيلا 0 - ألانين». 0 - سيرين؛ 0 = ليوسين؛ 0 - فالين» - لايسين De - لايسين» 1 - أورنيثين De = أورنيثين أو ا - أرجينين. من الممكن إن يتم إضافة الأحماض الأمينية إلى التركيبات على هيئة أملاح مقبولة دوائيا. —L ie لايسين من الممكن إضافته إلى التركيبات على هيئة ملح الكلوريد ¢ هيدروكلوريد ا-لايسين L-Lysine 0:00010:08. من الممكن إضافة 1-لايسين إلى التركيبات على هيئة ملح الأسيتات أيضا؛ أسيتات ا-لايسين .L-Lysine acetate ومشتق الحمض ١ لأميني المؤستل لاا N-acetylated amino acid الأكثر تفضيلا يتضمن ل١-أسيتيل- جليسين و ل١-أسيتيل-0 -ألانين. ومن بين الصيغ التي تم توفيرها طبقا للاختراع الحالي؛ تتضمن أيضا التالي: © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- 0 أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-0.5:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني. » تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 ويدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني.
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -آلانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -آلانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من ألانين» سيرين؛ ليوسين» فالين» ليسين» أرجنين وأورنيثين. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -آلانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من ألانين» سيرين؛ ليوسين» فالين» ليسين» أرجنين وأورنيثين. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -آلانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على 5 | حمض أميني يتم اختياره من ألانين؛ سيرين؛ ليوسين؛ فالين» ليسين» أرجنين وأورنيثين. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -آلانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛ —L أرجينين» 0 - أورنيثئين Lgl - أورنيثين. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -آلانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛ —L أرجينين» 0 - أورنيثئين Lgl - أورنيثين. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- 5 أسميتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛ —L أرجينين» 0 - أورنيثئين Lgl - أورنيثين.
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛ - أرجينين» 0 - أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي
1:20-1. * تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WN من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛ - أرجينين» 0 - أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي
1:30-1. * تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WN من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛ - أرجينين» 0 - أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي
1:20-1. * تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WN من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛ - أرجينين» 0 - أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي
1:30-1. * تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WN من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛ - أرجينين» 0 - أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي
1:20-1. * تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WN من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على
حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛
ا- أرجينين» 00 - أورنيثين أوا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي
.1:30-1
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١-
أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على
حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛
- أرجينين» 0 - أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي
1:30-1؛ وتشتمل أيضا على حوالي 130-5 حجم/حجم من مذيب عضوي مقبول دوائيا.
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- 0 أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على
حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛
- أرجينين» 0 - أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي
1:30-1؛ وتشتمل أيضا على حوالي 750-5 حجم/حجم من مذيب عضوي مقبول دوائيا.
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- 5 أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على
حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛
- أرجينين» 0 - أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي
1:30-1؛ وتشتمل Lad على حوالي 710 حجم/حجم من الإيثانول.
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- 0 | أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على
حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛
- أرجينين» 0 - أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي
1:30-1؛ وتشتمل أيضا على حوالي 750-5 حجم/حجم من بولي إيثيلين جليكول.
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- 5 | أميتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على
حمض أميني يتم اختياره من 1 - لايسين ؛ 0 = Lean - أرجينين» 00 = أورنيثين أو ا - أورنيثين
بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي 1:20-1:1.
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 1 - لايسين ؛ 0 = Lean - أرجينين» 00 = أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي 1:30-1:1.
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 1 - لايسين ؛ 0 = Lean - أرجينين» 00 = أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي 1:30-1:1. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١-
أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ويدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على L - لايسين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي 1:30-1:1. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 71-0.1 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-5:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على ا - لايسين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي 1:30-1:1. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 70.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١-أسيتيل- (-ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1 وبدرجة حموضة حوالي 6.5-4.5 وتشتمل أيضا على 1 - لايسين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي 20:1-1:1. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 70.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١-أسيتيل- (YD بنسبة مولية حوالي 30:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-4 وتشتمل أيضا على 1 - لايسين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي 20:1. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 70.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١-أسيتيل- (-ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1 وبدرجة حموضة حوالي 5.5-4.5 وتشتمل أيضا على 1 - لايسين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي 20:1. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري وحمض 5 أميني لا١-معدل-0 بنسبة مولية حوالي20:1-1:1 ويدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا حمض أميني أختياريا.
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري وحمض أميني لا-معدل-0ا بنسبة مولية حوالي30:1-1:1 dang حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا حمض أميني أختياريا. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري وحمض أميني لا١-معدل-0 بنسبة مولية حوالي40:1-1:1 ويدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا
حمض أميني أختياريا. تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري وحمض أميني لا-معدل-0ا بنسبة مولية حوالي40:1-1:1 dang حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا حمض أميني.
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -آلانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛ - أرجينين» 0 - أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي 1:20-1؛ وتشتمل أيضا على حوالي 710 حجم/حجم من الإيثانول.
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -آلانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛ - أرجينين» 0 - أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي 1:20-1؛ وتشتمل أيضا على حوالي 710 حجم/حجم من الإيثانول.
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-0 -آلانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 وبدرجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 0 - ليوسين؛ 00 - Legals - لايسين ؛ 00 - لايسين؛ - أرجينين» 0 - أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى المضاد الحيوي الببتيدي السكري تساوي 1:30-1؛ وتشتمل Lad على حوالي 710 حجم/حجم من الإيثانول.
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-00 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 وتشتمل أيضا على حمض أميني.
© تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-00 -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 وتشتمل أيضا على حمض أميني. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- أسيتيل-00 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 وتشتمل أيضا على حمض أميني. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- Dad -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- Dad -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- Dad -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و “N Dad 15 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-4 وتشتمل أيضا على ا- لايسين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 وأيضا على حوالي 760-50 حجم/حجم بولي إيثيلين جليكول clog 0.5. © تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١- Dad -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-5 وتشتمل أيضا على ا- لايسين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 وأيضا على حوالي 760-50 حجم/حجم بولي إيثيلين جليكول 400 أو بولي إيثيلين جليكول 300 ماء 19.8 » تركيبات دوائية مائية تشتمل على 75 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١-أسيتيل- (0-ألانين بنسبة مولية حوالي 2:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-4 وتشتمل أيضا على ا- لايسين بنسبة مولية حوالي 2:1 وأيضا على حوالي 760-50 حجم/حجم بولي إيثيلين جليكول 400 ماء 9.8 » تركيبات دوائية مائية تشتمل على 75 WV من المضاد الحيوي الببتيدي السكري و ل١-أسيتيل- 0-ألانين بنسبة مولية حوالي 2:1 ولديها درجة حموضة حوالي 5.5-4.5 وتشتمل أيضا على ا-
لايسين بنسبة مولية حوالي 2:1 وأيضا على حوالي 755 حجم/حجم بولي إيثيلين جليكول 400 ماء 5.. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-0.5:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني.
0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة
مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني.
0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من سيرين؛ ليوسين؛ فالين» ليسين» أرجنين وأورنيثين.
0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة
مولية حوالي 30:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من سيرين» ليوسين» فالين» ليسين» أرجنين وأورنيثين 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من سيرين؛ ليوسين؛ فالين» ليسين» أرجنين وأورنيثين.
0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 00 = ليوسين؛ 0 - فالين» 1 - لايسين ؛ 00 = Lega = أرجينين» =D أورنيثين أو ا - أورنيثين.
0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة
مولية حوالي 30:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 00 = ليوسين؛ 0 - فالين» 1 - لايسين ؛ 00 = Lega = أرجينين» =D أورنيثين أو ا - أورنيثين.
0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 00 = ليوسين؛ 0 - فالين» 1 - لايسين ؛ 00 = Lega = أرجينين» =D أورنيثين أو ا - أورنيثين.
0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 00 = ليوسين؛ 0 - فالين» 1 - لايسين ؛ 00 = Lega = أرجينين» =D أورنيثين Ll - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانتكومايسين حوالي 1:20-1:1.
0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 00 = ليوسين؛ 0 - فالين» 1 - لايسين ؛ 00 = Lega = أرجينين» =D أورنيثين Ll - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانتكومايسين حوالي 1:30-1:1. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 00 = ليوسين؛ 0 - فالين» 1 - لايسين ؛ 00 = Lega = أرجينين» =D أورنيثين Ll - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانتكومايسين حوالي 1:20-1:1. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 00 = ليوسين؛ 0 - فالين» 1 - لايسين ؛ 00 = Lega = أرجينين» =D أورنيثين أوا - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 1:30-1:1. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 00 = ليوسين؛ 0 - فالين» 1 - لايسين ؛ 00 = Lega = أرجينين» =D أورنيثين Ll - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانتكومايسين حوالي 1:20-1:1. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره
من 0 - سيرين؛ 00 = ليوسين؛ 0 - فالين» 1 - لايسين ؛ 00 = Lega = أرجينين» =D أورنيثين Ll - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانتكومايسين حوالي 1:30-1:1. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 00 = ليوسين؛ 0 - فالين» 1 - لايسين ؛ 00 = Lega = أرجينين» =D أورنيثين أوا - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 1:30-1:1؛ وتشتمل أيضا على حوالي5- 0 حجم/حجم من مذيب عضوي مقبول دوائيا. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 00 = ليوسين؛ 0 - فالين» 1 - لايسين ؛ 00 = Lega = أرجينين» =D أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 1:30-1:1؛ وتشتمل أيضا على حوالي 5- 0 حجم/حجم من مذيب عضوي مقبول دوائيا. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 00 = ليوسين؛ 0 - فالين» 1 - لايسين ؛ 00 = Lega = أرجينين» =D أورنيثين أوا - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 1:30-1:1؛ وتشتمل أيضا على حوالي 710 حجم/حجم من الإيثانول. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين؛ 00 = ليوسين؛ 0 - فالين» 1 - لايسين ؛ 00 = Lega = أرجينين» =D أورنيثين أوا - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 1:30-1:1؛ وتشتمل أيضا على حوالي 5- 0 حجم/حجم من البولي إيثيلين جليكول. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره 5 | - لايسين » 0 - Lega - أرجينين» 1 - أورنيثين Dsl - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 1:20-1:1.
0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من 1 - لايسين ؛ 0 = لايسين»! - أرجينين» 1 - أورنيثين Dsl - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 1:30-1:1.
0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على حمض أميني يتم اختياره من 1 - لايسين ؛ 0 = لايسين»! - أرجينين» 1 - أورنيثين Dsl - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 1:30-1:1.
0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة 0 ._ مولية حوالي 30:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على 1 - لايسين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 1:30-1:1. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على .1 - لايسين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 1:30-1:1. « تركيبات دوائية مائية تشتمل على 71-0.1 WV من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-5:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل على .1 - لايسين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 1:30-1:1. » تركيبات دوائية مائية تشتمل على 70.5 WV من فانكومايسين و ل١-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6.5-4.5 وتشتمل أيضا على 1 - لايسين بنسبة dds 20 إلى الفانكومايسين حوالي 20:1. » تركيبات دوائية مائية تشتمل على 70.5 WV من فانكومايسين و ل١-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-4 وتشتمل أيضا على L - لايسين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 20:1. » تركيبات دوائية مائية تشتمل على 70.5 WV من فانكومايسين و ل١-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1 ولديها درجة حموضة حوالي 5.5-4.5 وتشتمل أيضا على 1 - لايسين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 20:1.
* تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 W/V من فانكومايسين وحمض أميني لا-معدل-(] بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل اختياريا أيضا على حمض أميني. * تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من فانكومايسين وحمض أميني لا-معدل-(] بنبة مولية حوالي 30:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل اختياريا أيضا على حمض أميني. * تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من فانكومايسين وحمض أميني لا-معدل-(] بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل اختياريا أيضا على حمض أميني. * تركيبات دوائية مائية تشتمل على 715-0.5 WV من فانكومايسين وحمض أميني لا-معدل-(] بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين» D = ليوسين؛ 00 - فالين» 1 - لايسين ؛ 0 = لايسين»! - أرجينين» =D 15 أوونيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 1:20-1:1؛ وتشتمل أيضا على حوالي 710 حجم/حجم من الإيثانول. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين» D = ليوسين؛ 00 - فالين» 1 - لايسين ؛ 0 = لايسين»! - أرجينين» =D 20 أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 1:20-1:1؛ وتشتمل أيضا على حوالي 710 حجم/حجم من الإيثانول. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني يتم اختياره من 0 - سيرين» D = ليوسين؛ 00 - فالين» 1 - لايسين ؛ 0 = لايسين»! - أرجينين» =D 5 | أورنيثين أو ا - أورنيثين بنسبة مولية إلى الفانكومايسين حوالي 1:30-1:1؛ وتشتمل أيضا على حوالي 710 حجم/حجم من الإيثانول.
0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لاا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 وتشتمل أيضا على حمض أميني. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 وتشتمل أيضا على حمض أميني. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 وتشتمل أيضا على حمض أميني. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 20:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-3 وتشتمل أيضا على حمض أميني. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-4 وتشتمل أيضا على | - لايسين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 وأيضا على حوالي 760-50 حجم/حجم بولي إيثيلين جليكول وماء 0.5. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 15-0.5 7 W/V من فانكومايسين و لا-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 40:1-1:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-5 وتشتمل أيضا على 1 - لايسين بنسبة مولية حوالي 30:1-1:1 وأيضا على حوالي 760-50 حجم/حجم بولي إيثيلين جليكول 400 أو بولي إيثيلين جليكول 300 وماء 1.5. 0 | * تركيبات دوائية مائية تشتمل على 75 WV من فانكومايسين و ل١-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 2:1 ولديها درجة حموضة حوالي 6-4 وتشتمل أيضا على 1 - لايسين بنسبة مولية حوالي 1 وأيضا على حوالي 755 حجم/حجم بولي إيثيلين جليكول 400 وماء 0.5. 0 تركيبات دوائية مائية تشتمل على 75 WV من فانكومايسين و ل١-أسيتيل-0 -ألانين بنسبة مولية حوالي 2:1 ولديها درجة حموضة حوالي 5.5-4.5 وتشتمل أيضا على 1 - لايسين بنسبة مولية حوالي 2:1 وأيضا على حوالي 755 حجم/حجم بولي إيثيلين جليكول 400 وماء 0.5. يوفر Lad الاختراع طرق تثبيت المضادات الحيوية الببتيدية السكرية؛ مثل الفانكومايسين» في محلول الاختراع الدوائي؛ تشتمل على خلط ل١ا-أسيتيل-0 -ألانين أو لا١- أسيتيل جليسين مع الفانكومايسين.
ولا يمثل ترتيب خلط تلك المكونات مشكلة. digg فإنه من الممكن إضافة N -أسيتيل-0 -ألانين أو ا١- أسيتيل جليسين إلى محلول يشتمل على المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ أو من الممكن إضافة المضاد الحيوي الببتيدي السكري إلى المحلول المشتمل على N -أسيتيل-0 -ألانين أو ل١- أسيتيل جليسين. في النموذج المفضل؛ يتم إضافة N -أسيتيل-0 -ألانين إلى المحلول المشتمل على المضاد الحيوي الببتيدي السكري؛ أو إضافة المضاد الحيوي الببتيدي السكري إلى المحلول المشتمل على ١١ - أسيتيل-00 -ألانين. يوفر أيضا الاختراع طرق تصنيع المضادات الحيوية الببتيدية السكرية الثابتة؛ Jie الفانكومايسين» ومحاليل دوائية تشتمل على خطوات خلط المضاد الحيوي الببتيدي السكري والسواغ الذي يتم اختياره من 1 -أسيتيل-0 -ألانين أو لاا- أسيتيل جليسين. ومجدداء ولا يمثل ترتيب خلط تلك المكونات مشكلة. في النموذج المفضل؛ يتم خلط المكونات بالترتيب قاعدة فانكومايسين + حمض الهيدروكلوريك المخفف بكمية متكافئة N+ -أسيتيل-0 -ألانين؛ ويؤدي ذلك إلى التغيير الكامل في قاعدة الفانكومايسين إلى هيدروكلوريد فانكومايسين. وهناك أمثلة توضيحية غير محدودة Cufil الفانكومايسين أو لتصنيع المحاليل طبقا للاختراع موضحة في الأمثلة بالأسفل. والمحاليل المثبتة أو المصنوعة طبقا لطرق الاختراع الحالي من الممكن جعلها ملائمة للاستخدام الآدمي والحيواني بواسطة تقنيات معروفة في المجال» على سبيل المثال عن طريق تعقيم المحلول بأي طريقة مناسبة؛ وتعبئة المحاليل في خزانات مغلقة يمكن من خلالها استخدام المحلول بعد ذلك بواسطة المريض. يزود الاختراع أيضا مجموعات محاليل الاختراع. من الممكن أن تشتمل المجموعة على خزان واحد أو أكثر لتخزين محلول الاختراع» ويفضل الجاهزة للاستخدام لعلاج الالتهابات البكتيرية في المرضى. وعلى الرغم من ذلك»؛ فيجب التأمل أنه من الممكن أن يتم تخفيف المحاليل في خزان أو أكثر باستخدام مخفف مقبول دوائيا قبل إعطائه للمريض. وتشتمل المجموعة أيضا على alge جهاز واحد أو AST من جهاز للتخلص من أو لتوصيل محاليل الاختراع للمريض» أو لتخفيف المحاليل الحالية. من الممكن أن تشتمل المجموعة على تعليمات التخزين و/أو استخدام محاليل الاختراع. يتم توضيح الاختراع بواسطة الأمثلة التالية غير القاصرة: أمثلة تم تقييم تأثير التثبيت لعوامل مختلفة مثل استخدام تركيبات الأحماض الأمينية في تركيبات الفانكومايسين 5 | المائية؛ تركيز الفانكومايسين ودرجة حموضة التركيبة الدوائية المائية؛ النسبة المولية للفانكومايسين إلى
— 6 3 — الأحماض الأمينية واستخدام المذيبات العضوية organic solvents (مثل الإيثانول؛ بولي إيثيلين جليكول 300 و بولي إيثيلين جليكول 400) تحت ظروف اختبارات الثبات القياسية. التقنيات العامة تم تحضير كل الصيغات الموضحة في الأمثلة التالية مع ماء فائق النقاوة بحجم مبدئي يساوي حوالي 780-750 من حجم ا لكمية النهائية. تشتمل تركيبات الفانكومايسين المائية المقدمة على ما بين 710-0.5 (W/V) من الفانكومايسين. "الفانكومايسين "ae ll المركبات (75 و 710 فانكومايسين» (W/V والمركبات بدون N-acetyl=D— Alanine أو N-acetyl=Glycine يتم إظهارهم للمقارنة. تم اختبار جميع المحاليل باستخدام طرق الاستشراب السائل عالي الأداء المصدقة lly تستطيع تحديد كمية الشوائب 086- (أميدو)- ساكسيناًميدو -فانكومايسين ب و 065- (أميدو)-أيزوبارتات-فانكومايسين ب. تم تحليل المحاليل فورا بعد التحضير (بدء التحليل) » وملؤها في قنائن؛ وخلقها وتخزينها لمدة 4 أسابيع عند 25+ 2 درجة مئوية ]75460 رطوية نسبية أو 230 2 درجة digi وإعادة اختبارها بعد انتهاء فترة محددة من الوقت. وقد كانت ظروف الاستشراب السائل عالي الأداء المستخدمة هي تلك التي تم الكشف عنها في دستور الأدوية الأوروبي 8.0؛ صفحات 3527-3525؛ والتي تستخدم اختلافات مقبولة للظروف كما هو مفهوم لخبراء المجال لعينة معينة؛ باستخدام الظروف التالية: الفصل الاستشرابي السائل لفانكومايسين ب (2.2.29). تم استخدام المحاليل خلال 4 ساعات من محلول الاختبار (أ). إذابة 10.0 pale من المادة لفحصها في المرحلة المتحركة أ وتخفيفها إلى 5.0 مللي لتر مع المرحلة المتحركة أ. 0 > محلول الاختبار (ب). تخفيف 2.0 Ale لتر من محلول الاختبار (أ) إلى 50.0 Ae لتر مع المرحلة محلول الاختبار (ج). تخفيف 0.5 (Ale لتر من محلول الاختبار (ب) إلى 20.0 AL لتر مع المرحلة
— 7 3 — المحلول المرجعي. إذابة محتويات قنينة هيدروكلوريد فانكومايسين سي آر اس CRS في مياه آر R وتخفيفها (ots المذيب للحصول على محلول يحتوي على 0.5 ملجم/مللي لتر. وتسخينه حتى 65 درجة ge لمدة 24 ساعة. وتركه حتى يبرد. العمود: الحجم: 1= 0.25 مترء = 4.6 مللي متر. مرحلة الثبات: جيل سيليكا أوكتاديكيل سيليل octadecylsilyl silica gel من أجل الفصل الاستشرابي R )5 بي (pm المرحلة المتحركة: المرحلة المتحركة أ: إلى 4 Me لتر من ثلاثي إيثيل أمين R triethylamine تم إضافة 1996 مللي لتر من الماء 4ا وتعديل درجة الحموضة إلى 3.2 مع حمض الفوسفوريك ¢R phosphoric acid وإلى 0 مللي لتر من هذا المحلول تم إضافة إلى 10 مللي لتر من تتتراهيدروفيوران R و 70 مللي من أسيتونيتريل .R acetonitrile المرحلة المتحركة ب: : إلى 4 مللي لتر من ثلاثي إيثيل أمين R تم إضافة 1996 مللي لتر من الماء R وتعديل days الحموضة إلى 3.2 مع حمض الفوسفوريك ؟ا؛ وإلى 700 مللي لتر من هذا المحلول 5 5 إضافة إلى 10 مللي لتر من تتتراهيدروفيوران 5R 290 مللي من أسيتونيتريل ؟؛ الزمن المرحلة المتحركة أ المرحلة المتحركة ب (دقيقة) (مئوية حجم/حجم) (مئوية حجم/حجم) 13-0 100 0 22-13 -0<100 -1000 معدل السريان: 1.0 مللي/دقيقة التحديد: مقياس الطيف الضوئي spectrophotometer عند 280 نانومتر.
— 8 3 — الحقن: 20 ميكرولتر ملائمة النظام :System suitability درجة الوضوح : على الأقل 5.0 بين 2 قمة أساسية في الفصل ١ لاستشرابي chromatogram المحصول عليه مع المحلول المرجعي؛ نسبة الإشارة إلى الضوضاء: على الأقل 5.0 للقمة الأساسية في الفصل الاستشرابي المحصول عليه
مع المحلول (ج)؛ معامل التجانس isymmetry factor على الأكثر 1.6 للقمة الأساسية نتيجة الفانكومايسين في الفصل الاستشرابي المحصول عليه مع محلول الاختبار (ب). حساب النسبة المئوية لمحتوى هيدروكلوريد فانكومايسين ب باستخدام الصيغة التالية:
(Abx100)/(Ab+(At/25) ( 10 Ab = مساحة القمة نتيجة فانكومايسين ب في الفصل الاستشرابي الذي تم الحصول عليه مع محلول الاختبار (ب)؛ At = مجموع مساحتي القمم نتيجة الشوائب في الفصل الاستشرابي التي تم الحصول عليها مع محلول الاختبار (أ).
15 المواد ذات الصلة. تم إجراء الفصل الاستشرابي السائل (2.2.29) كما هو موضح في الاختبار الخاص بفانكومايسين ب مع التعديلات الآتية: الحقن: محلول الاختبار (أ)» (ب) و (ج). حساب النسبة المئوية لمحتوى كل شائبة باستخدام الصيغة التالية: ((Ai/25)x100)/(Ab+(At/25)
Ai 20 = مساحة القمة نتيجة الشائبة في الفصل الاستشرابي التي تم الحصول عليها مع محلول الاختبار )(4
— 9 3 — الاختبار (ب)؛ الاختبار (أ). Jie 5 1- تأثير الثبات للأحماض الأمينية: تم تحضير تركيبات دوائية مائية من قاعدة فانكومايسين وهيدروكلوريد الفانكومايسين بتركيزات محددة وفي تركيبات معينة (كما هو موضح بالأسفل). تم تعديل درجة حموضة المحلول أيضا باستخدام محلول حمض الهيدروكلوربك المخفف أو محلول هيدروكسيد الصوديوم المخفف. وبعد إضافة الفانكومايسين والأحماض الأمينية في المحلول بالنسب المولية المذكورة في جدول 1؛ تم خلط المحلول حتى ذويان المواد.
مثال 1 —Des —Des . (أميدو)- } : (أميدو)- ساكسيناميدو التقاء (7) أيزويارتات- 0 . النس 8 فانكومايسين تركيز a فانكومايسين . : به ARE التركيبة الفانكومايس الحمو ب (7) )0 المول ين )7( ial 4 4 4 ب أساب أساب أساب البدا البدا البدا ية ية ية 25 25 25 فانكومايسين .96 |.86 ١ 5 33 او ol 5 ]02 هيدروكلوريد فانكومايسين 10 / 3.05 6 87.1 7 ]43 ا0.2 521 هيد روكلوريد 2 S| N -أسيتيل-7- الانين+ .96 94.2 فانكومايسين 5 2 3.06١ 5 9 2 ]02 ]1.1 قاعدي+ 4مول هيد روكلوريد # N -أسيتيل-7- ألانين+ .96 ,95 2 3.22 1 021 فانكومايسين 5 3 قاعدي TL .96 87.2 1:2 208 4.1 ]021 521 فانكومايسين 2 |6
هيدروكلوريد+ 4مول هيد روكلوريد# D -سيرين+ فانكومايسين هيدروكلوريد+ ]10 1:2 3.00 > 4 02 ]43 4مول هيد روكلوريد# N -أسيتيل-- الانين+ 0 — سيرين+ 5 331 7 > 0.2 فانكومايسين قاعدي D -ليوسين+ فانكومايسين هيدروكلوريد+ ]10 1:1 ]3.02 i 4 02 ]43 4مول هيد روكلوريد# N -أسيتيل-7[- Del - ليوسين+ 5 340 7 2 02 ]0.7 فانكومايسين قاعدي ,آ-لايسين+ هيدروكلوريد+
4مول هيد روكلوريد # 1-لايسين +1 - الانين+ فانكومايسين 2:
١ 208 10 ا ]07 ]15 ]01 )17 هيد روكلوريد+ 1:2 75 4مول هيد روكلوريد # L -لايسين+.1 - الانين+ : .91 فانكومايسين 2: 96 3.1 2.1
INI 71 70 0 10 هيد روكلوريد+ 1:2 1 )*( ) ( ) ( 4مول هيد روكلوريد # -- لايسين +جلايسي ن+ فانكومايسين 2: 96 ol. 3.2 25
10 3.00 ا 02 ا هيد روكلوريد+ 1:2 2 )*( ) ( ) ( 4مول هيد روكلوريد # N -أسيتيل -- الانين+1 -
2: لايسين+ 5 ووو .74.196 0 ]02 ]1.1 1:2 5 8 فانكومايسين هيد روكلوريد+
4مول هيد روكلوريد # N -أسيتيل-- الانين+ 1 - 96.١ 96. :2 لايسين + 5 4.1 7 ]02 |05 1:2 4 1 فانكومايسين هيدروكلوريد N -أسيتيل-0- الانين+ 1 - لايسين+ 2: .96 |.94 فانكومايسين 10 2.99 3 ]03 ]15 1:2 1 3 هيد روكلوريد+ 4مول هيد روكلوريد # - أرجينين+ فانكومايسين .92 96 3.1 2.1 هيدروكلوريد+ Of 7١ 300 2 10١ م S03] 4 * )*( )*( 4مول )© هيد روكلوريد # N -أسيتيل-- الانين+ 1 - 2: أرجينين+ 5 405 30.1 75.1 7 ]02 1:2 5 9 فانكومايسين هيدروكلوريد
—Des —Des . (أميدو)- } : (أميدو)- ساكسيناميدو ١ النقاء (7) أيزوبيارتات- : النس فانكومايسين تركيز apn فانكومايسين ا "0 به ب )7( التركيبة الفانكوماي الحمو ب )7( 7 المول سين (7) | اضة 4 4 4 3 أس أس أس البدا البدا البدا ابيع ابيع ابيع a a ية 25 25 25 فانكومايسين هيدروكلوريد+ 1- لايسين N+ - 95.١ 96. :1 : : أسيتيل --ألانين+ | 5 5.45 02 2:2 2 8 0.4 مول هيدروكسيد الصوديوم# فانكومايسين هيدروكلوريد+ [- أوونيثين +11 - : 1: .96 |.95 أسيتيل —D— 5 5.48 2 0.7 2:2 2 8 الانين+2مول/0.4 مول | هيدروكسيد الصوديوم# فانكومايسين 1: .96 |.95 5.49 2 0.7 هيد روكلوريد+ L - 2:2 2 8
— 5 4 — أوونيثين +11 - أسيتيل —D— ألانين +2مول/0.4 مول | هيدروكسيد الصوديوم# فانكومايسين هيدروكلوريد+ L - لايسين أحادي الهيدرات L- 95.2١ 96. :1 Lysine 5.54 0.7 ]02 0.7 monohydrate + 2:2 3 9 N -أسيتيل-0- الانين+0.5. مول هيدروكسيد الصوديوم# فانكومايسين هيدروكلوريد+ ,آ - لايسين أحادي هيدروكلوريد Lo Lysine 1: monohydrochlori | 5 546 .96 | .93 0.2 N+ de -أسيتيل- 2:2 4 8 -D ألانين +2مول/5 . a0 ول | هيدروكسيد الصوديوم# فانكومايسين 1: .96 .95 5 5.48 7 03 هيدروكلوريد+ of 3 2:2 - L
N+ لايسين
-D- -أسيتيل
ألانين+2مول/0.5م
ول | هيدروكسيد
الصوديوم# # يتم استخدامه كمعامل تعديل درجة الحموضة
(*) بيانات 2 أسبوع die) 25 + 2 درجة مثوية/ 60 + 75 رطوية نسبية)
مثال 2- تأثير تثبيت تركيز الفاتكومايسين ودرجة حموضة المستحضر: تم تحضير تركيبات دوائية مائية من الفانكومايسين بتركيزات مختلفة؛ وفي تركيبات معينة وتم تعديل درجة حموضة المحلول Lad باستخدام محلول حمض الهيدروكلوريك المخفف و/أو محلول هيدروكسيد الصوديوم المخفف. وبعد إضافة الفانكومايسين والأحماض الأمينية في المحلول بالنسب المولية المذكورة في جدول 2؛ تم خلط المحلول حتى ذوبان المواد.
مثال 2 —Des —Des (أميدو)- (أميدو)- النقاء (7) ساكسيناميدو | أيزويارتات- حفائك Le . فائكيما ٠. تركيز النسبة | درجة نكومايسين | فانكومايسين تركيبة الفانكومايس | المول | الحمو ب (2) ب (2) التركيب نكومايس ١ ١ : 4 4 4 بن (2) ت- أسابي أسابي أسابي البدا البدا البدا 2 2 2 ية ية ية 25 25 25 فانكومايسين .9 / 3.13 86.6 4.5 021 هيد روكلوريد 3 فانكومايسين .9 / 3.05 5 07 |43 +02 521 هيد روكلوريد 2 N -أسيتيل- ©-ألانين+ ,آ-لايسين 2:2 .96 +فانكومايسين ]0.5 3.96 5 92.2 7 ]02 331 1 هيدروكلوريد + 2 مول هيد روكلوريد # فانكومايسين هيد روكلوريد+ 2:1 .96 1-لايسين + | 2.5 7 |“ 9511 3 ]15 2 N -أسيتيل- -D
الانين+0.4 مول هيدروكسيد الصوديود# N -أسيتيل- ©-ألانين+ آ-لايسين كاين | sas|?* | 2% ]96.1 0.2 هيد روكلوريد 1 3 + 1 مول هيدروكسيد الصوديود# فانكومايسين هيد روكلوريد+ آ1-لايسين + N -أسيتيل- -D 3 ]550 2 95.6 7 ]02 الانين+0.4 مول هيدروكسيد الصوديود# فانكومايسين هيد روكلوريد+ 1-لايسين + |4 1 ]547 2 95.8 02 ]07 N -أسيتيل- -D
الانين+0.4 مول هيدروكسيد الصوديود# N -أسيتيل- ©-ألانين+ آ-لايسين +فانكومايسين | 5 7 3.05 7 94.8 1.0 ]02 ]1.1 هيدروكلوريد + 4 مول هيد روكلوريد # ١ -أسيتيل- ©-ألانين+ آ-لايسين +فانكومايسين | 5 2 3.06 7 94.9 12 ]02 ]11 قاعدي + 4 مول هيد روكلوريد # فانكومايسين هيدروكلوريد+ -لايسين + |5 1 408 7 7 |02 N -أسيتيل- 0-ألانين ١ -أسيتيل- (-ألانين+ |5 2 44 2 961 7 |02 ]05 آ-لايسين ١
+فانكومايسين أ 88880" N -أسيتيل- ©-ألانين+ آ-لايسين +فانكومايسين دروك | يي ١ك |96.1 7 ]02 05 4 مول 1 5 هيدروكلوريد #+ لمول هيدروكسيد الصوديو# فانكومايسين هيد روكلوريد+ آ1-لايسين + N -أسيتيل- -D 5 4977 95.8 7 ]02 الانين+0.4 مول هيدروكسيد الصوديو# فانكومايسين هيد روكلوريد+ 1-لايسين + |5 1 ]556 95.8 02 ]07 N -أسيتيل- -D
ألانين+0.4
مول
هيدروكسيد
الصوديود#
فانكومايسين
هيدروكلوريد
- N+
أسيتيل-0- 5١ 2:1 7.89 93.9 04 ]03 271 ألاتين+1مول
هيدروكسيد
الصوديود# # يتم استخدامه كمعامل تعديل درجة الحموضة
مثال 3- تأثير الثبات للنسبة المولية للفانكومايسين والأحماض الأمينية الموجودة في التركيبات الدوائية
المائية.
تم تحضير تركيبات دوائية مائية من هيدروكلوريد الفانكومايسين بتركيزات مختلفة؛ وفي تركيبات معينة
وتم تعديل درجة حموضة المحلول أيضا باستخدام محلول حمض الهيدروكلوريك المخفف و/أو محلول هيدروكسيد الصوديوم المخفف. وبعد إضافة الفانكومايسين والأحماض الأمينية في المحلول بالنسب
المولية المذكورة في جدول 2؛ تم خلط المحلول حتى lsd المواد.
جدول 3 —Des (أميدو)- —Des (أميدو)- ساكسينًميدو- | أيزويارتات- النقاء )7( : فانكومايسين ب | فانكومايسين .ب AM SHA ) !ٍ أدرجة @ @ الفانكوما | سبة التركيبة الحمو 4 |4 4 |4 4 |4 يسين المو وا وا وا ضة اس | أس اس | أس اس ١ أس )7( لية البدا البدا البدا ابيع ابيع ابيع ابيع ابيع ابيع ية ية ية 30١ 5 30١ 5 30١ 5 فانكوماي .83 سين 96 | 86 5.1 6.2 | 313 ا 67:7 5 02١ 1 هيدروكلو 3 6 )*( ) ( ) ( ريد فانكوماي .87 سين .96 | 87 4.8 5.1 / 3.05 2 4307 )52002 هيدروكلو 2 5 )*( ) ( ) ( ريد فانكوماي سين هيدروكلو 1: Ly 1.5 .96 .95.195 5 4.04 1.410.702 لايسين : 3 |8 |0 N+ — 1.5 أسيتيل- ND
فانكوماي سين هيدروكلو 1: ريد+ —L .96 .95 د 4.08 0.7 02 1.0 2 أسيتيل- ND فانكوماي سين هيدروكلو 1: 5 3311.5 7 > 0.7 02 1.3 لايسين :3 أسيتيل- ND فانكوماي سين هيدروكلو 1: 5 1: ]332 93.95.96 0 0.21.1 2.21.1 لايسين 3 1١ او 1.5 أسيتيل- ND N 1: 0 .96 ]95.1 93.1 2.98١ :1 10 ٍِ 0 0.31.3 2.21.0 أسيتيل- 1 2 |6 1
-D الانين+ - لايسين +فاتكوما يسين هيدروكلو ريد + 4 مول هيدروكلو ريد # N - أسيتيل- -D الانين+ - لايسين Lo Salat 2: Cow |5 ]545 7 7 0.2 1.0 هيدروكلو 1 ريد + 1 مول هيدروك سيد الصوديوم
فانكوماي سين هيدروكلو L +a, لايسين N+ - Cos 1: ب" 5 3: 44 5 :75.136.196 2 07 -الانين 3 o1 ١1١
3 + 04 مول هيدروك سيد الصوديوم # فانكوماي سين هيدروكلو L +a, لايسين ١ - 1: أسيتيل- | 5 3 3.19 7 7 0.7 2 7 1.5 0-ألانين 3 + 2مول/.0 4 مول هيدروكلو ريد #
فانكوماي سين هيدروكلو لايسين Nt - 1: ٍ .95.295.296 استل- . سيتيل 5 3 ١ 5.55 د أو 4 2 0.7 1.2 0-ألانين 2 + 2مول/.0 4 مول هيدروكلو ريد # فانكوماي سين هيدروكلو لايسين 1:
93.295.296 + — : N 5 3: ]322 3 | 8 19110(02]1.0 أسيتيل- 2 ND + 2مول هيدروكلو ريد # فانكوماي | 0.5 (في | 1:
94295.26 ١ ١ ١ : 70.9 : 1.71 1.0 2 6 4| 4 5.52 :10 سين 10| (NaCl| هيدروكلو
L +a لايسين N+ - أسيتيل — 0-ألانين + 04 مول هيدروك سيد الصوديوم
—Des (أميدو)- —Des (أميدو)- ساكسينًميدو- | أيزويارتات- النقاء )7( فانكومايسين .ب | فانكومايسين ب تركيز AM : : درجة 0 0 الفانكوما | سبة التركيبة نسو ,4/04 | 040 04 | 340 ١ ES Es اس ١ أس اس ١ أس اس | أس ضة )7( لية البدا | ابيع | ابيع | البدا | ابيع | ابيع | البدا | ابيع | ابيع 4 | عند | عند ١ df عند | عند ١ df عند | عند 30١ 5 30| 5 5 |30 فانكومايسي J هيد روكلوري لايس Nt 5 (في |1: oe . 6 |.95.195 .0 ) 70.9 20: | 5.53 1.10.7 -أسيتيل- .4 ]6 31 2 (NaCl |20 (-الانين + 0.4 مول هيدروكسيد الصوديوم# فانكومايسي J هيدروكلوري | 0.5 (في | 1: . 96 .95 .0 د+ A 5.54 .30 Z09|-L 7 3 لايسين (NaCl | N+ |30 -أسيتيل- ND
-6 1 ٠ مول 0.5 + هيد روكلوري د# فانكومايسي O هيد روكلوري إ: N+ لايسين :1 | في 5 0 0. 95.195.] 96 . -أسيتيل- 0.5 5.50 ١:20 70.9 ) 3 6+6 9| 4. 0-الانين 30| (NaCl + 2مول/0.4 مول هيدروكسيد الصوديوم# فانكومايسي O هيد روكلوري
N+ لايسين :1 أستبل 0.5 (في 0. 95.195.] 96 . cen 1.3 7 5.51 :20 70.9 ) 2 2 8 3. 0-الانين 20| (NaCl + 2مول/1مو ل/0.4 مول هيدروكسيد الصوديوم#
٠ 6 2 ٠ فانكومايسي J هيدروكلوري - د+ :1 | (في 5 0. 0. 96 . N+ لايسين nal| 5 na na 549 | :20 70.9 3 5 4. -أسيتيل- 30| (NaCl ٍِ (-الانين مول 2 + هيدروكسيد الصوديوم# لم يتم تحليله - na يتم استخدامه كمعامل تعديل درجة الحموضة # درجة مثوية/ 75 + 75 رطوية نسبية) 2 + 30 die) بيانات 2 أسبوع )*(
مثال 4- تأثير ثبات المذيبات العضوية. تم تحضير تركيبات دوائية من هيدروكلوريد الفانكومايسين المحتوي على مذيب عضوي (ايثانول؛ بولي إيثيلين جليكول 300 أو بولي إيثيلين جليكول 400) بتركيزات مختلفة؛ وفي تركيبات معينة وتم تعديل درجة حموضة المحلول Lad باستخدام محلول حمض الهيدروكلوريك المخفف و/أو محلول هيدروكسيد الصوديوم المخفف. وبعد إضافة الفانكومايسين والأحماض الأمينية في المحلول بالنسب المولية المذكورة في جدول 4؛ تم خلط المحلول حتى ذويان المواد.
جدول4 —Des —Des (أميدو)- ١ (أميدو)- ٠ ساكسينامي | أيزويارتات النقاء (7) النس - 0 تركيز ٠ درجة | المذيب فانكومايسين | فانكومايسين بة التركيبة الفانكوماي المو الحمو | المستخ ب )7( ب )7( سين (7 da |د 4 4 4 )0 لية ‘ : : : : أس أس أس البدا البدا البدا ابيع ابيع ابيع ية ية ية 25 25 25 ١ -أسيتيل- ND ماء Bao at .96 | .94 2 3.06 افائق 2 ]1.1102 فانكومايسين+ 5 9 النقاوة 4مول هيدروكلوريد # ١ -أسيتيل- ND +قاحدة 79.6 فانكومايسين+ إيثانول : .96 94.2 في 9.6 إيثانول | 5 992 أفي sla 5 9 0 0.2 (حجم/حجم) فائق فى sla فائق النقاوة النقاوة +4مول هيد روكلوريد #
ماء فانكومايسين sul 305] 10 ]3% اجم salo2| a3] هيدروكلوريد 2 |3 " النقاوة
بولي فانكومايسين إيثيلين هيدروكلوريد في 740 بولي J = = ا بن 0 .96 oH جيك | ور | ]288 |00 1524 300 3 + (حجم/حجم) 160 فى cle فائق . ماء النقاوة فائق النقاوة 10 بولي فانكومايسين إيثيلين هيدروكلوريد في 740 بولي J = = ES J .> إيثيلين jo | LS ]274 ]400 اط ]07 ايد ]15001 400 5 3 + (حجم/حجم) 160 فى cle فائق ًٍ ماء النقاوة فائق النقاوة
فانكومايسين هيد روكلوريد+ آ-لايسين +11 ٍِ ماء -اسيتيل -- 1: ٍِ 5 7 افائق .96 .95 0.2 ألانين +0.4 2:2 4 3
النقاوة مول هيدروكسيد الصوديوم # فانكومايسين 20 هيد روكلوريد+ بولي
ا 0 آ-لايسين +11 إيثيلين -أسيتيل -- جليكو ol في 1720 1: ° 9696
6 | 300 2 04 se إيثيلين 2:2 I 2 جليكول 300 جليكول 780 (حجم/حجم) مام فى ماء فائةٍ يا ذم ىق فائق النقاوة 3 النقاوة فانكومايسين 20 هيدروكلوريد+ بولي لايسين 114 إيثيلين -أسيتيل-- 1: > Sy gp 5 ).90.196 7 040.3 ألانين في 720 2:2 رن 20 1١ بولي إيثيلين 400 جليكول 400 * (حجم/حجم) 80+
في ماء فائق ماء النقاوة فائق
النقاوة فانكومايسين هيد روكلوريد+ CYL هيدروكلوريد + slo N -أسيتيل- | 5 | 546 أفائق 2 > 0.2 0-ألانين + النقاوة 0.5/2 مول هيدروكسيد الصوديوم #
— 8 6- —Des —Des . (أميدو)- ١ : (أميدو)- ساكسيناميدو sll (7) أيزويارتات- ل النس i : فانكومايسين تركيز 1 da | المذيب فانكومايسين 0 A [G] rs dS all الفانكو f La المستة ١ y لتركير نكوماي المو لحمو | المستخ ب )7( سين (7 da اد 4 4 4 i ad ( ) . . . : أس أس أس البدا البدا البدا ابيع ابيع ابيع ية ية ية 25 25 2 مول هيدروكسيد الصوديوم # فانكومايسين هيدروكلوري -L +23 55م لايسين بولي هيد روكلوري إيثيلين د N+ - جليكول : 1: .96 | .96 أسيتيل-0- | 5 1 400+ 05 03 |03 2:2 3 3 cei + 145 05 ماء مول فائق هيدروكسيد النقاوة الصوديوم # في 755
بولي إيثيلين جليكول 400 (حجم/حجم ( في se فائق النقاوة فانكومايسين هيد روكلوري -L +23 لايسين هيد روكلوري 710 د N+ — بولي Ean إيثيلين لانن + جليكول vr 5 ; )548 400+ > 3 0.5 aad 790 الصوديوم # ole في 710 فق بولي إيثيلين النقاوة جليكول 400 (حجم/حجم ( في se فائق النقاوة فانكومايسين 1: :
39 |.96 5و ا -L +2 20
-0 7- لايسين الصود هيدروكلوري يوم د N+ _ —D— Juin oul + 04/12 Js هيدروكسيد الصوديوم # فانكومايسين هيدروكلوري -L +2 لايسين هيد روكلوري 5 7
د +1 - بولي أسيتيل-0- إيثيلين oul + جليكول
1: 0.5/0.1 400 |.96 1° ون 190 | 549 0.2 ]05 3١ 94.5+ 01 مول
70.9 هيدروكسيد " ند الصوديوم # ST في 25.5 الصود
بولي إيثيلين hd
جليكول 400 (حجم/حجم ( في 0.9
-1 7- #كلوريد الصوديوم فانكومايسين هيد روكلوري لايسين هيد روكلوري إ: 7 د N+ _ . بولي —D— Jia] إيثيلين oul + 1: جليكول 5 .96 مذ ين 9 550 ]400 | 5 |05 |0403 هيدروكسيد 20 +5 94 الصوديوم # 715 في 75.5 دكسترو بولي إيثيلين 5 جليكول 400 (حجم/حجم ) في15 دكستروز فانكومايسين هيدروكلوري : 70.9 +a ب 1: كلوريد | .96 لايسين |0.5 10 | 5.49 0.5 3 0.5 الصود 4 هيد روكلوري 30 يوم د N+ _ —D— Juin
— 2 7 — ألانين + 2 مول هيدروكسيد الصوديوم # فانكومايسين هيد روكلوري -L +2 لايسين هيدروكلوري
5.5 — N+ د
بولي —D— sind
Dre إيثيلين aN + 7 جليكول 2 مول 1: 400 oc هيدروكسيد | 0.5 543:0 ]+945 | 4 2 0.5 الصوديوم # 30 70.9 في 755 كلوريد بولي إيثيلين الصود جليكول يوم 400 (حجم/حجم )في 0.9 #كلوريد الصوديوم # يتم استخدامه كمعامل تعديل درجة الحموضة
مثال 5
اختبار التأثير ضد البكتيريا antibacterial susceptibility testing
تم إجراء الاختبار باستخدام طريقة تخفيف المرق طبقا لإرشادات مؤسسة المقاييس المعملية والإكلينيكية
(CLSI) Clinical and Laboratory Standards Institute 11100-523/524؛ 1107-9 وتم إدراج هذا
5 الكشف هنا كمرجع.
تم تحديد نشاط المضاد الحيوي الخاص بثمانية تركيبات دوائية مائية ومقارنته بنشاط المنتج النهائي
المرجعي للحقن؛ فانكوسين؛ المصنوع بواسطة Flynn Pharma Ltd. تم تحديد نشاط المضاد الحيوي
ضد فصائل مراقبة الجودة: العنقودية الذهبية ايه تي سي سي 29213 29213 (ATCC المكورة المعوية
البرازية Enterococcus faecalis ايه تي سي .سي 29212 29212 ATCC والعقدية الرثوية Streptococcus pnemoniae 10 ايه تي سي سي 49619 49619 ATCC تم تخزين تلك المحاليل عند
5 درجة مئوية لفترة الزمن المشار clad) وقد تم توضيح النتائج في الجدول 5 بالأسفل.
تم تخزين 13 محلول إضافي تحت نفس الظروف الموضحة في جدول 5 للفترات المشار ele) وتم
اختبارهم باستخدام نفس بروتوكول مؤسسة المقاييس المعملية والإكلينيكية ضد محلولين فانكومايسين
مختلفين معياربين وأموكسيسيلين معياري. تم توضيح النتائج في جدول 6 بالأسفل. يوضح الجدول 7 مجالات أقل تركيز مثبط مرجعي لتقييم نشاط محلول الفانكومايسين ضد فصائل مراقبة الجودة طبقا
لبروتوكول مؤسسة المقاييس المعملية والإكلينيكية. وكما هو موضح في الجدول 5 و6؛ توضح كل
محاليل الاختراع نشاط المضاد الحيوي بالمقارنة بمحلول الجودة المرجعي؛ وقد كانت أقل التركيزات
المتبطة المقاسة جميعها ضمن مجالات أقل تركيز مثبط المرجعية لمؤسسة المقاييس المعملية
والإكلينيكية؛ مما يوضح أن المحاليل المختبرة كانت ثابتة.
— 4 7 — جدول 5 أقل - Sp مثبط [alias So) ملل) مدة المكورة مادة النسبة | تركيز درجة العنقود الاختب المعو | العقدية الاختب التركيبة المول | الفانكومايس االحمو اية ار ية Lgl ار ية ين (7) ضة الذهبية ١ بالايام البرازية ا لل لا أنه IEE 0 796 إيثانول +1 - ألانين +1 - لايسين +فانكومايسي | 2: 2: 1 85 10 3.02 1 4 0.25 J 1 هيد روكلوريد+ 4 مول هيدروكلوريد # N -أسيتيل- ND + آ -لايسين . 2:2 2 58 +فانكومايسى 5 3.05 1 4 0.25 hk J هيد روكلوريد+ 4 مول
— 5 7 — هيدروكلوريد # N -أسيتيل- 0-ألانين +فانكومايسي 3 58 2 5 3.6 1 4 0.5 CO + 4 مول هيدروكلوريد # N -أسيتيل- ND + آ -لايسين RY) 4 25 5 4.29 0.5 4 0.5 +فانكومايسي 1 J هيدروكلوريد N -أسيتيل- ND + آ -لايسين +فانكومايسي 22 )0 5 4.43 1 2 0.25 1 هيد روكلوريد+ 1 مول هيدروكسيد الصوديوم N -أسيتيل- 8 2:2 10 ©-الانين + 5 5.45 1 4 0.5 1 آ -لايسين
٠ 7 6 ٠ +فانكومايسي J هيد روكلوريد+ مول 1 هيدروكسيد الصوديوم -أسيتيل- N + ND آ -لايسين +فانكومايسي 0.2 D:D 4 1 5.11 5 O 7 1 هيدروكلوريد 70.9 (في كلوريد الصوديوم) فانكومايسين هيد روكلوريد+ 0.2 2:17 L 4 1 4.08 5 5 2 | = 11+ لايسين أسيتيل-7- ألانين . تستخدم كمعامل لتعديل درجة الجموضة # 6 جدول تركيز درجة المكورة مادة مدة النس العنقودية العقدية التركيبة الفانكوما | الحمو المعوية gil الاختبار | الاخ بة الذهبية البرازية da | )7( يسين
-77-= تبار المو Jd تركيز مثبط (ميكروجرام/ بالايام لية مل) 1 5 0.066 مجال ١ لاجم ١ مجال j يلين المقاييس | المقابيس | المقاييس دستور المعملية | المعملية | المعملية الأدوية = والإكلين | والإكليني | والإكليني الامريكي بكية اكية is المعيا Lak )0.5- |)0.5- |)0.03- 2 2 0.125( 1 0.125 مجال | Jae = المقاييس المقاييس دستور المقاييس المعملية المعملية الأدوية المعملية ١ والإكلين والإكليني الأمريكي 6 والإكليني ic المعيا 0 اكية ل Lak (0.5- )0.125 )4-1( 2 -0.5) فانكوسين (المنتج 1 2 0.125 المرجعي المجفد) فانكومايسين | 1: 1 5 اهدروكوري | 50 1 1١ 4 025 L+a -)2
لايسين N+ -أسيتيل- 0- الانين+2/5/ 5 مول هيدروكسيد Hass gual في 755 بولي إيثيلين جليكول 400 (حجم/حجم) في ماء فائق النقاوة فانكومايسين هيد روكلوري IN لايسين N+ -أسيتيل- 0- الانين +02 ١ أ 2 154 2 50 5.48 ]1 4 0.25 مول 2 هيدر وكسيد الصوديوم# في 710 بولي إيثيلين جليكول 400 (حجم/حجم)
-9 7- في ماء فائق النقاوة فانكومايسين هيدروكلوري L+a _ لايسين N+ -أسيتيل- -D الانين+0./2 5 مول 1 : 3 150 اهيدروكسيد | 00 ]05 3 |1 2 0.25 الصوديوم# 30 في 75.5 بولي إيثيلين جليكول 400 (حجم/حجم) في 70.9 كلوريد الصوديوم فانكومايسين هيد روكلوري L+a _ :1
N+ لايسين 0.125 2 1| 5.04 51 1 | 128 4 -أسيتيل- 2 -D الانين+2/4 مول
هيدروكسيد ا اد فانكومايسين هيد روكلوري _ [+3 لايسين +177 |1: 0.25 2 1| 5.05 S50 oof —dawk| 126 5 0-ألانين+4 | 2 مول هيدروكسيد الصوديوم# فانكومايسين هيد روكلوري _ [+3
N+ لايسين -أسيتيل- -ألانين+2 مول 1: 9 اهدروكسيد | 50 0 ]1 2 0.25 2 ١ الصوديوم# في | 218 بولي إيثيلين جليكول 400 (حجم/حجم) في ماء فائق النقاوة
— 1 8 — فانكومايسين هيدروكلوري L+a _ لايسين N+ -أسيتيل- -ألانين+2 مول 1: 7 79 هيدروكسيد | 50 5.31 ]1 2 0.25 الصوديوم# 2 في 730 بولي إيثيلين جليكول 400 (حجم/حجم) في ماء فائق النقاوة فانكومايسين هيدروكلوري L+a _ لايسين N+ -أسيتيل- 1: ©-الانين+2 78 2 50 5.14 |1 2 0.5 مول 2 هيدروكسيد الصوديوم# في 740 بولي إيثيلين جليكول 400
(حجم/حجم) في ماء فائق النقاوة فانكومايسين هيدروكلوري 2+[ _ لايسين N+ -أسيتيل- -ألانين+2 1: 70 120 0.5 5.03 ]1 2 0.125
مول
هيدروكسيد الصوديوم# في 70.9 كلوريد الصوديوم فانكومايسين هيدروكلوري 2+[ _ لايسين N+ -أسيتيل- 0-ألانين+2 i
025 4 1] 505 0.5] 0 44 10
مول
30 هيدروكسيد الصوديوم# في 71.8 بولي إيثيلين جليكول 400
(حجم/حجم) في 70.9 كلوريد الصوديوم فانكومايسين هيدروكلوري _ [+a
N+ لايسين -أسيتيل- ب 1: 11 0 ألانين+2و ]10 ]0.5 5.49 |1 2 0.25
J
هيدروكسيد الصوديوم# في 70.9 كلوريد الصوديوم فانكومايسين هيدروكلوري _ [+a
N+ لايسين -أسيتيل- 1: 0.5 2 1| 543 5١ 0» 155 12 -D . 2 الانين+2/4 مول هيدروكسيد الصوديوم#
— 4 8 — فانكومايسين هيد روكلوري لايسين N+ 58 يتيل- 1: 13 120 2: 5 3 {1 2 0.5
-D 2 £ الانين+2/4 مول هيدروكسيد الصوديوم#
# يستخدم كمعامل تعديل درجة الحموضة
جدول 7 JU 6- عدم القدرة على تثبيت المحاليل المحتوية على فانكومايسين وببتيدات. المحاليل التي تحتوي على 7<- المؤستل ثنائي وثلاثي الببتيدات مكان -N أسيتيل الأحماض الأمينية تم صناعتها. وقد وجد أن درجة حموضة المركبات المصنوعة مع 17-المؤستل ثنائي وثلاثي الببتيدات لا تستطيع الارتفاع كثيرا عن درجة الحموضة 3؛ حيث تبداً المحاليل في الظهور ضبابية بالفعل عند تلك القيمة لدرجة الحموضة. وأيضا المحلول الذي يحتوي على N - أسيتيل -0 -ألانين D— -ألانين و .1- لايسين لا يمكن صناعتها مع تركيزات الفانكومايسين أعلى من حوالي 70.2 حيث تم ملاحظة أن المحاليل تصبح ضبابية عند اقتراب تركيزات الفانكومايسين من حوالي 70.5. بالإضافة إلى ذلك؛ فإن قيم درجة الحموضة المنخفضة ضرورية للحفاظ على ذوبان الفانكومايسين في المحاليل المحتوية على -N المؤستل ثنائي وثلاثي الببتيدات مكان 17- أسيتيل الأحماض الأمينية سوف تؤدي إلى تحلل سريع للفانكومايسين. ولذلك؛ لم يتم اعتبار تلك المحاليل محاليل ثابتة أو ملائمة للاستخدام كمحلول دوائي في الإعداد الإكلينيكي. وتم توضيح نتيجة تلك التجرية في الجدول 8 بالأسفل. تم صناعة تلك المحاليل إما عن طريق إذابة 1 - أسيتيل -7 -ألانين -7 -ألانين أو ثنائي أسيتيل -1 - لايسين -0 -ألانين -0 -ألانين في الماء أو 0.9 كلوريد صوديوم.في إحدى المركبات؛ تم إضافة ,آ- لايسين بعد ذلك. ثم تم إضافة الفانكومايسين بعد ذلك وفي بعض المركبات؛ تم تعديل درجة الحموضة باستخدام حمض الهيدروكلوريك المخفف إلى حوالي درجة حموضة 3. وحيثما تم استخدام ملح الفانكومايسين» لم يتم إجراء أي تعديل على درجة الحموضة. وللمركب المحتوي على L- cLysine كان يقصد أن يحتوي المركب على 70.5 WIV من تركيز الفانكومايسين» ولكن بعد تعديل درجة الحموضة إلى حوالي 2.5؛ كان المحلول لا يزال ضبابي. ثم تم تخفيف هذا المحلول من أجل جعله أقل ضباباء وتم الحصول على تركيز 70.2 w/V فانكومايسين. تم قياس تركيز فانكومايسين ب؛ —Des (أميدو)- ساكسيناًميدو-فانكومايسين ب و 086- (أميدو)- أيزوبارتات-فانكومايسين ب بواسطة الاستشراب السائل عالي الأداء كما هو موضح بالأعلى في الأمثلة: التقنيات العامة. تم تخزين المحاليل
— 6 8 — في قنائن زجاجية وحفظها عند 25 درجة مئوية لمدة 4 أسابيع؛ ماعدا المحلول الذي يحتوي على ثنائي أسيتيل Le - لايسين -0 -ألانين -0 -ألانين + فانكومايسين هيدروكلوريد+ 4مول هيدروكلوريد؛ والذي كانت بيانات أسبوعين فقط متاحة له. جدول 8 تركيز الفانكومايسين التركيبة النسبة المولية درجة الحموضة )0 فانكومايسين / 3.13 هيدروكلوريد فانكومايسين / 3.05 هيدروكلوريد -أسيتيل-0- الانين+ فاتكومايسين 0.5 1:1 2.95 هيدروكلوريد+ . 4مول هيد روكلوريد # -أميتيل-0- الانين+ فانكومايسين | 0.5 1:1 2.67 هيدروكلوريد -أسيتيل-0- ألانين+ .1-لايسين+ فانكومايسين هيد روكلوريد+ مول ]0.2 1: 1:1 2.0 False الصوديوم N -أسيتيل-1 - } 0.5 1:1 2.95 لايسين -<1-الانين-
— 7 8 — 0-ألانين + فانكومايسين هيدروكلوريد+ 4مول False 9 70 كلوريد الصوديوم # يستخدم كمعامل تعديل درجة الحموضة Jt 7— محاليل الفانكومايسين الثابتة. تم تحضير تركيبات دوائية مائية من الفانكومايسين واختبارها كما هو موضح في الأمثلة 3-1 بالأعلى؛ وتم عرض النتائج في جدول 9. وكما هو موضح في جدول 9؛ فقد كانت محاليل f لاختبار ثابتة لمدة 3 و 6 شهور تحت الظروف المختبرة . وتلك call وخاصة بيانات a الفانكومايسين» —Des (أميدو)- ساكسيناميدو-فانكومايسين ب و —Des (أميدو)-أيزوبارتات-فانكومايسين ب بعد 3 و 6 شهور عند 25 درجة مئوية؛ من الممكن استنباط الإشارة إلى أن المحاليل ثابتة أو مثبتة حتى حوالى 1 إلى » 24 شهرا. جدول 9 —Des —Des . (x) 00 لميدو)- ساكسيناميدو النقاء (7) أيزويارتات- م . النس 8 فانكومايسين تركيز SSI فانكومايسين ا 3 ب ب )7( التركيبة الفانكوماي الحمو ب )7( لمول سين )7( ضة 6 6 6 ية : : : 1 أشه أشه أشه البدا البدا البدا J J J 4 4 4 25 25 فانكومايسين 1: .96 |.93 2 5 5.03 2 9 5 ]03 271 2 هيد روكلوريد+ 2:2
آ-لايسين هيدروكلوريد+ ب١-أسيتيل- -D ألانين+2/4 مول هيدروكسيد الصوديوم# فانكومايسين هيدروكلوريد+ آ-لايسين هيدروكلوريد+ N -أسيتيل- -D الانين+0/2/5 .5 مول 1: 6 |.95 :
sl 3 51 2 5 ّّّ 4 |03 ]205 هيدر ul g 4 الصوديوم# في 7 بولي إيثيلين جليكول 400 (حجم/حجم) في ماء فائق النقاوة.
تركيز درجة —Des —Des النس : : التركيبة leila | الحمو | النقاء (7) | ١ (eel) (أميدو)- م ات اسه رت
-9 8 — المول . فانكومايسين ية فانكومايسين اب (7) ب (2) 3 3 3 أشه أشه أشه البدا البدا البدا WD) WD) WD) a a a 25 25 فانكومايسين هيد روكلوريد+ آ-لايسين هيد روكلوريد+ —N أسيتيل- -D الاتين+2مول 1: 96 95 < ١ | 0 5 4 ]03 هيدروكسيد 2 2 |4 2 : 4 الصوديوم# في 8 7 بولي إيثيلين جليكول 400 (حجم/حجم) في ماء فائق النقاوة. فانكومايسين 1: هيد روكلوريد+ .96 |.95 2 0.5 20 549 05 3 ]12 1-لايسين 4 21 1
هيد روكلوريد+
- أسيتيل- -D الاتين+2مول هيدروكسيد الصوديوم # في 59 كلوريد الصوديوم فانكومايسين هيدروكلوريد+ CYL هيدروكلوريد+ - أسيتيل- -D الاتين+2مول هيدروكسيد 05 0 5.06 75 > 5 0 ]12 الصوديوم# في 30 48 7 بولي إيثيلين جليكول 400 (حجم/حجم) في | 70.9 كلوريد الصوديوم
مثال 8- محاليل المضاد الحيوي الببتيدي السكري الثابتة. تم تحضير تركيبات دوائية مائية من تيكوبلانين» تيلافانسين؛ دلبافانسين وأوريتافانسين واختبارها كما هو موضح في الأمثلة 1- 3 و 7 بالأعلى؛ وتم عرض النتائج في جدول 9. وكان من المتوقع أن تظل المحاليل ثابتة لمدة 3 و 6 شهور عند 25 درجة مئوية؛ ولذا من الممكن استنباط الإشارة إلى أن المحاليل ثابتة أو مثبتة حتى حوالي24 شهرا. قائمة تتابع: ".| تكوبلانين اب" فانكومايسين 'ج' دلبافانسين 0 د" اوربتافانسين "ه" تليفافانسين
Claims (1)
- عناصر الحماية1. تركيبة دوائية مائية aqueous pharmaceutical composition تشتمل على فانكومايسين Vancomycin و 177-أسيتيل-0-ألانين <N-acetyl-D-Alanine حيث تكون النسبة المولارية ل 17- N-acetyl-D-Alanine CY =D sind إلى فانكومايسين Vancomycin هي من 5: 1 إلى 40: 1 وحيث أن التركيبة تشتمل على 70.5 وزن/حجم من فانكومايسين -Vancomycin 52. تركيبة دوائية مائية aqueous pharmaceutical composition تشتمل على فانكومايسين Vancomycin و N - أسيتيل - ©- ألانين «N-acetyl-D-Alanine حيث تكون النسبة المولارية ل N - أسيتيل - ©- ألانين N-acetyl-D-Alanine إلى فانكومايسين Vancomycin هي من 0.1: 1 إلى 10: 1 وحيث أن التركيبة تشتمل على 75 وزن/حجم من فانكومايسين -Vancomycin 103. تركيبة دوائية مائية aqueous pharmaceutical composition تشتمل على فانكومايسين vancomycin و]1-أسيتيل-7-ألانين N-acetyl-D-Alanine وحمض أميني .amino acid4. التركيبة الدوائية المائية aqueous pharmaceutical composition طبقاً لعنصر الحماية 3 حيث أن الحمض ١ لأميني AL amino acid اختياره من جلايسين (Glycine ألانين عصنصدلم؛ سيرين Serine ليوسين (Leucine فالين «Valine لايسين Lysine أرجينين Arginine أو أورنيثين.Ornithine5. التركيبة الدوائية المائية aqueous pharmaceutical composition طبقاً لعنصر الحماية 4 حيث 0 أن الحمض الأميني amino acid يتم اختياره من —L ليسين L-Lysine و =D ليسين .D-Lysine6. التركيبة الدوائية الماثية aqueous pharmaceutical composition طبقاً لعنصر الحماية 3؛ التي تشتمل على 0.5- 715 وزن/حجم من فانكومايسين vancomycin حيث أن فانكومايسين vancomycin و17- أسيتيل -©- ألانين N-acetyl-D-Alanine تكون في نسبة مولارية من 1: 1- 5 40:17. تركيبة دوائية مائية aqueous pharmaceutical composition تشتمل على فانكومايسين —N_ vancomycin أسيتيل-7- N-acetyl-D-Alanine cy ومذيب عضوي organic solvent تم اختياره من إيثانول ethanol وبولي إيثيلين جليكول -polyethylene glycol8. التركيبة الدوائية المائية aqueous pharmaceutical composition طبقاً لعنصر الحماية 7 حيث يصل تركيز المذيب العضوي organic solvent إلى 50 7 حجم/حجم.9. تركيبة دوائية مائية aqueous pharmaceutical composition تشتمل على فانكومايسين vancomycin 0 و17- أسيتيل -©- ألانين (N-acetyl-D-Alanine تشتمل على 0.5 -715 وزن/حجم فاتكومايسين Gua cvancomycin أن فانكومايسين —N 5 vancomycin أسيتيل -©- ألانين N- acetyl-D-Alanine في نسبة مولارية من 1: 1- 1: 40 حيث أن التركيبة الدوائية pharmaceutical composition تشتمل على رقم هيدروجيني بين 6-3 حيث أن التركيبة الدوائية pharmaceutical composition تشتمل على حمض أميني amino acid تم اختياره من (1- سيرين —D «D-Serine 5 ليوسين =D «D-Leucine فالين عمئلة 0-7 —L لايسين <L-Lysine و- لايسين —L «D-Lysine أرجينين «L-Arginine ©- أورنيقين D-Ornithine وآ- أورنيثين عمنطان:1-0 في نسبة مولارية إلى الفاتكوميسين vancomycin من 1:1 -1:30 »؛ حيث أن التركيبة الصيدلاثية pharmaceutical composition تشتمل على ما يصل إلى 750 حجم/حجم من المذيب العضوي المقبول صيدلانياً.pharmaceutically acceptable organic solvent 200. التركيبة الدوائية المائية aqueous pharmaceutical composition طبقاً لعنصر الحماية 9 حيث يشتمل المذيب العضوي المقبول صيدلانياً pharmaceutically acceptable organic solvent على بوتي إيثيلين جليكول -polyethylene glycol 5 11. التركيبة الدوائية المائية aqueous pharmaceutical composition طبقاً لعنصر الحماية 5؛ حيث يشتمل الحمض ١ لأميني amino acid على —L لايسين Gua ¢L-Lysine أن التركيبة الصيدلانية٠ 9 4 ٠7 0.5 تركيز من vancomycin تشتمل على فانكومايسين pharmaceutical composition أسيتيل-0- —Ng L-Lysine و 1- لايسين vancomycin يوجد فانكومايسين Gua وزن/حجم؛ بنسبة مولارية من 1: 20: 30؛ حيث أن التركيبة تشتمل على رقم N-acetyl-D-Alanine ألانين هيدروجيني من 4.5 -5.5 وحيث أن التركيبة تشتمل على 1.8 حجم/حجم من بولي إيثيلين جليكول .polyethylene glycol 5الي ْ Ea A > be 3 و نبا A Tad fo 0 ب أن ha سس سس سس ا 7 م ا يط “rh a, het كت يا © لي add wn أ na.A a رخص 0 قب or ox Ne: 0 بل ' 7 TY bi prs i Ian Corey ti, و Arn م ل § ول و ا RS BUC ل لل 1 ته 8 ES © 2 Ne a Ap ا اط N A دي 5 خاي : A ¥ wes A, . . ل ايان طون Ned shim td Ld AL PN مستت * u fr 8 a, Fak : Nn و 0 رثا ا 8: Pon ذا لا 2 od A, لم خرصي Tix 1 ١ اللا CY, ١ ال 3 لامك ان i 2 { al LX . 7 SH A nS ل sd SO ا ِ 1 Fa A oa يا حب ليا ا “N ينا 1 i رق احا ا ka { بف امن Fe ssn ange 8ت888.:» وباب Es wy انيح عير ضفو SR YT ge BHT YY ol SA even He Fagg oe pa hd ™ 5: لت > ER 4 7 8 رحب Ew OL EN a قا ني 8 انا i A nop ft ل" 0" 4 H A vo uh - n 1 a ١ شكللاله الهيلة السعودية الملضية الفكرية ا Sued Authority for intallentual Property RE .¥ + \ ا 0 § 8 Ss o + < م SNE اج > عي كي الج TE I UN BE Ca a ةا ww جيثة > Ld Ed H Ed - 2 Ld وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. Ad صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > فهذا ص ب 101١ .| لريا 1*١ v= ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462076400P | 2014-11-06 | 2014-11-06 | |
| US201562168749P | 2015-05-30 | 2015-05-30 | |
| PCT/EP2015/075918 WO2016071495A1 (en) | 2014-11-06 | 2015-11-06 | Glycopeptide compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA517381446B1 true SA517381446B1 (ar) | 2020-09-21 |
Family
ID=54478023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA517381446A SA517381446B1 (ar) | 2014-11-06 | 2017-05-01 | تركيبات مضاد حيوي |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US10188697B2 (ar) |
| EP (4) | EP3834837A1 (ar) |
| JP (2) | JP6797795B2 (ar) |
| KR (2) | KR102603756B1 (ar) |
| CN (1) | CN107073072B (ar) |
| AU (1) | AU2015341763B2 (ar) |
| BR (1) | BR112017009405B1 (ar) |
| CA (1) | CA2964524A1 (ar) |
| CL (1) | CL2017001139A1 (ar) |
| CO (1) | CO2017005391A2 (ar) |
| CR (1) | CR20170234A (ar) |
| CY (2) | CY1122960T1 (ar) |
| DK (2) | DK3215173T3 (ar) |
| EA (1) | EA035368B1 (ar) |
| ES (2) | ES2852550T3 (ar) |
| HR (2) | HRP20200101T1 (ar) |
| HU (2) | HUE053347T2 (ar) |
| IL (1) | IL252120B (ar) |
| MX (1) | MX2017005749A (ar) |
| NZ (1) | NZ731955A (ar) |
| PH (1) | PH12017500720A1 (ar) |
| PL (2) | PL3215173T3 (ar) |
| PT (2) | PT3215173T (ar) |
| RS (2) | RS61418B1 (ar) |
| SA (1) | SA517381446B1 (ar) |
| SG (1) | SG11201703568WA (ar) |
| SI (2) | SI3542812T1 (ar) |
| TN (1) | TN2017000182A1 (ar) |
| WO (1) | WO2016071495A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201702767B (ar) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102603756B1 (ko) | 2014-11-06 | 2023-11-16 | 셀리아 파마슈티칼즈 에이피에스 | 글리코펩티드 조성물 |
| US20190000789A1 (en) * | 2015-12-24 | 2019-01-03 | Universiteit Leiden | Composition and method for treating infections caused by vancomycin-resistant infectious agents in a subject |
| KR20190005940A (ko) * | 2016-05-09 | 2019-01-16 | 셀리아 파마슈티칼즈 에이피에스 | 안정화된 글리코펩티드 항생제 제형 |
| WO2018096556A1 (en) * | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Gufic Biosciences Limited | Lyophilized pharmaceutical compositions of dalbavancin |
| JP7118412B2 (ja) * | 2017-07-31 | 2022-08-16 | 東洋製薬化成株式会社 | バンコマイシン懸濁液充填カプセル製剤 |
| CN109725101B (zh) * | 2017-10-31 | 2021-11-19 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 盐酸特拉万星原料中有关物质的检测方法 |
| CN109078001B (zh) * | 2018-09-21 | 2021-05-07 | 深圳浦瑞健康科技有限公司 | 一种万古霉素纳米脂质体组合物及其制备方法 |
| US20220184173A1 (en) | 2019-03-08 | 2022-06-16 | Emphascience, Inc. | Stable pharmaceutical formulations of peptide and protein drugs |
| US11433115B2 (en) * | 2020-10-30 | 2022-09-06 | Somerset Therapeutics, Llc | Glycopeptide antibiotics liquid formulations and methods and uses thereof |
| EP4014965A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-22 | EVER Valinject GmbH | Aqueous solution |
| EP4014969A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-22 | EVER Valinject GmbH | Aqueous solution |
| WO2022234036A1 (en) * | 2021-05-07 | 2022-11-10 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Oral liquid vancomycin formulations |
| CN115804832A (zh) * | 2021-09-14 | 2023-03-17 | 海南普利制药股份有限公司 | 一种万古霉素水溶液组合物 |
| WO2023171588A1 (ja) * | 2022-03-08 | 2023-09-14 | 国立大学法人大阪大学 | 抗菌薬を含有するｐｌｇａ製剤 |
| GB202207344D0 (en) | 2022-05-19 | 2022-07-06 | Arecor Ltd | Novel composition |
| GB202207345D0 (en) | 2022-05-19 | 2022-07-06 | Arecor Ltd | Novel composition |
| US20240139282A1 (en) * | 2022-10-12 | 2024-05-02 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Liquid dalbavancin compositions |
| WO2024079224A1 (en) * | 2022-10-12 | 2024-04-18 | Xellia Pharmaceuticals Aps | Liquid dalbavancin composition |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4670258A (en) | 1984-02-10 | 1987-06-02 | Vanderbilt University | Storable prepackaged aqueous solutions of vancomycin |
| PE40996A1 (es) | 1994-01-28 | 1996-10-14 | Lilly Co Eli | Derivado de antibiotico de glucopeptido |
| WO1997019690A1 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-05 | Eli Lilly And Company | Stable vancomycin hydrochloride solutions |
| JPH1180021A (ja) | 1997-09-02 | 1999-03-23 | Kayaku:Kk | バンコマイシン注射剤 |
| US6800608B2 (en) | 2001-06-22 | 2004-10-05 | Beckman Coulter, Inc. | Homogeneous assay of vancomycin using a stable particle-vancomycin conjugate, a novel rate enhancer, and a novel dose response modulator |
| JP2005521712A (ja) * | 2002-03-26 | 2005-07-21 | アリゾナ ボード オブ リージェンツ オン ビハーフ オブ ザ ユニバーシティー オブ アリゾナ | 弱塩基の可溶化 |
| GB0212622D0 (en) * | 2002-05-31 | 2002-07-10 | Natural Technologies Group Ltd | Bacterial transforming agent |
| CN1802090A (zh) * | 2002-07-09 | 2006-07-12 | 尖端医疗有限公司 | 硼脯氨酸化合物组合治疗 |
| IL166156A0 (en) | 2002-07-09 | 2006-01-15 | Point Therapeutics Inc | Boroproline compound combination therapy |
| US20050004011A1 (en) | 2002-11-18 | 2005-01-06 | Marco Cavaleri | Compositions and methods for treating bacterial infections with protein-dalbavancin complexes |
| CA2597812C (en) | 2005-02-14 | 2012-01-24 | Venus Remedies Limited | Parenteral combination therapy for infective conditions with drug resistant bacterium |
| CN1857716A (zh) * | 2006-03-14 | 2006-11-08 | 浙江大学 | 注射用盐酸万古霉素及其制备方法 |
| JP2008201778A (ja) | 2007-01-25 | 2008-09-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | バンコマイシン液状製剤 |
| CA2708762A1 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Formulation of insulinotropic peptide conjugates |
| JP2011080021A (ja) | 2009-10-09 | 2011-04-21 | Bridgestone Corp | 熱可塑性エラストマー組成物及びその成形体 |
| KR101763195B1 (ko) * | 2011-05-19 | 2017-07-31 | 사바라 인코포레이티드 | 건조 분말 반코마이신 조성물 및 관련 방법 |
| US20150182667A1 (en) | 2012-08-08 | 2015-07-02 | Vanderbilt University | Composition with Biofilm Dispersal Agents |
| BR112015012351A8 (pt) | 2012-11-29 | 2019-10-01 | Insmed Inc | composição de antibiótico de glicopeptídeo à base de lipídeo estabilizado e uso de um componente lipídico, um componente de antibiótico de glicopeptídeo e um aminoácido ou derivado do mesmo |
| CN104043104B (zh) | 2013-03-15 | 2018-07-10 | 浙江创新生物有限公司 | 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
| WO2014194296A1 (en) * | 2013-05-30 | 2014-12-04 | Scidose, Llc | Formulations of vancomycin |
| WO2015138983A1 (en) * | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Cutispharma, Inc. | Composition and method for vancomycin oral liquid |
| KR102603756B1 (ko) | 2014-11-06 | 2023-11-16 | 셀리아 파마슈티칼즈 에이피에스 | 글리코펩티드 조성물 |
| KR20190005940A (ko) | 2016-05-09 | 2019-01-16 | 셀리아 파마슈티칼즈 에이피에스 | 안정화된 글리코펩티드 항생제 제형 |
| US11433115B2 (en) | 2020-10-30 | 2022-09-06 | Somerset Therapeutics, Llc | Glycopeptide antibiotics liquid formulations and methods and uses thereof |
| EP4014965A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-22 | EVER Valinject GmbH | Aqueous solution |
| EP4014969A1 (en) | 2020-12-16 | 2022-06-22 | EVER Valinject GmbH | Aqueous solution |
-
2015
- 2015-11-06 KR KR1020177015221A patent/KR102603756B1/ko active IP Right Grant
- 2015-11-06 ES ES19174849T patent/ES2852550T3/es active Active
- 2015-11-06 TN TN2017000182A patent/TN2017000182A1/en unknown
- 2015-11-06 HU HUE19174849A patent/HUE053347T2/hu unknown
- 2015-11-06 DK DK15791287.4T patent/DK3215173T3/da active
- 2015-11-06 SI SI201531539T patent/SI3542812T1/sl unknown
- 2015-11-06 PT PT157912874T patent/PT3215173T/pt unknown
- 2015-11-06 CN CN201580060330.2A patent/CN107073072B/zh active Active
- 2015-11-06 RS RS20210108A patent/RS61418B1/sr unknown
- 2015-11-06 NZ NZ731955A patent/NZ731955A/en unknown
- 2015-11-06 DK DK19174849.0T patent/DK3542812T3/da active
- 2015-11-06 SG SG11201703568WA patent/SG11201703568WA/en unknown
- 2015-11-06 KR KR1020237020985A patent/KR20230096142A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-11-06 AU AU2015341763A patent/AU2015341763B2/en active Active
- 2015-11-06 US US15/524,653 patent/US10188697B2/en active Active
- 2015-11-06 JP JP2017523438A patent/JP6797795B2/ja active Active
- 2015-11-06 RS RS20200080A patent/RS59851B1/sr unknown
- 2015-11-06 SI SI201531067T patent/SI3215173T1/sl unknown
- 2015-11-06 MX MX2017005749A patent/MX2017005749A/es unknown
- 2015-11-06 EP EP20215453.0A patent/EP3834837A1/en active Pending
- 2015-11-06 EA EA201790997A patent/EA035368B1/ru unknown
- 2015-11-06 CA CA2964524A patent/CA2964524A1/en active Pending
- 2015-11-06 ES ES15791287T patent/ES2769849T3/es active Active
- 2015-11-06 EP EP19174849.0A patent/EP3542812B1/en active Active
- 2015-11-06 PL PL15791287T patent/PL3215173T3/pl unknown
- 2015-11-06 BR BR112017009405-3A patent/BR112017009405B1/pt active IP Right Grant
- 2015-11-06 HU HUE15791287A patent/HUE049857T2/hu unknown
- 2015-11-06 EP EP15791287.4A patent/EP3215173B8/en not_active Revoked
- 2015-11-06 PL PL19174849T patent/PL3542812T3/pl unknown
- 2015-11-06 PT PT191748490T patent/PT3542812T/pt unknown
- 2015-11-06 CR CR20170234A patent/CR20170234A/es unknown
- 2015-11-06 EP EP22203229.4A patent/EP4147710A1/en active Pending
- 2015-11-06 WO PCT/EP2015/075918 patent/WO2016071495A1/en active Application Filing
-
2017
- 2017-04-18 PH PH12017500720A patent/PH12017500720A1/en unknown
- 2017-04-19 ZA ZA2017/02767A patent/ZA201702767B/en unknown
- 2017-05-01 SA SA517381446A patent/SA517381446B1/ar unknown
- 2017-05-04 IL IL252120A patent/IL252120B/en active IP Right Grant
- 2017-05-05 CL CL2017001139A patent/CL2017001139A1/es unknown
- 2017-05-26 CO CONC2017/0005391A patent/CO2017005391A2/es unknown
- 2017-11-30 US US15/827,719 patent/US10039804B2/en active Active
-
2018
- 2018-12-11 US US16/216,446 patent/US10849956B2/en active Active
-
2019
- 2019-11-07 US US16/677,057 patent/US11000567B2/en active Active
-
2020
- 2020-01-21 HR HRP20200101TT patent/HRP20200101T1/hr unknown
- 2020-03-20 CY CY20201100266T patent/CY1122960T1/el unknown
- 2020-07-20 JP JP2020123671A patent/JP7032488B2/ja active Active
-
2021
- 2021-03-01 HR HRP20210342TT patent/HRP20210342T8/hr unknown
- 2021-03-29 US US17/215,675 patent/US11628200B2/en active Active
- 2021-04-09 CY CY20211100307T patent/CY1124011T1/el unknown
-
2022
- 2022-07-08 US US17/860,642 patent/US11517609B2/en active Active
-
2023
- 2023-01-06 US US18/151,155 patent/US20230158101A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA517381446B1 (ar) | تركيبات مضاد حيوي | |
| AU2017262943B2 (en) | Stabilized glycopeptide antibiotic formulations | |
| JP2018507848A (ja) | バンコマイシンの水溶液製剤 | |
| US20160256557A1 (en) | Injectable pharmaceutical compositions of an anthracenedione derivative with anti-tumoral activity | |
| US8772248B2 (en) | Drug delivery system |