SOLUBILIZACION DE BASES DEBILES
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se encuentra en el campo de mejoramiento de la solubilidad en agua y un derivado de bencimidazol y otras bases débiles para proporcionar formulaciones farmacéuticas de las mismas. Los derivados de bencimidazol son útiles para inhibir el crecimiento de canceres, tumores y virus en mamíferos, particularmente en humanos y en animales de sangre caliente (Patentes Estadounidenses Nos. 6,479, 526; 5,880,144; 6,245,789; 5,767,138; 6,265,437). Se ha reportado que ciertos derivados de bencimidazol usados en combinación con otros compuestos son útiles como funguicidas (Patentes Estadounidenses Nos. 3,954,993; 4,593,040; 5,756,500; 4,835,169; 4,980,346). Sin embargo, los derivados de bencimidazol, incluyendo el carbendazim, son pobremente solubles en agua. La dosis oral proyectada de carbendazim para el tratamiento del cáncer es de hasta varios cientos de mg por día la cual está muy pobre encima de su solubilidad en agua. Otras bases débiles sufren de la misma falta de solubilidad del agua. Es necesario un método para mejorar la solubilidad en agua de derivados de bencimidazol y otras bases débiles y formulaciones farmacéuticas de las mismas.
Ref: 158333 SUMARIO DE LA INVENCION Se proporcionan composiciones de bases débiles que tienen mayor solubilidad en agua que las bases débiles solas. De manera más específica, se proporcionan composiciones que comprenden una base débil que tiene un pKa inferior a aproximadamente 7; un amortiguador ácido que tiene un pKa de amortiguador inferior a aproximadamente 7; y aditivos farmacéuticamente aceptables opcionales, donde la composición tiene un pH inferior a aproximadamente 5. También se proporcionan métodos para incrementar la solubilidad en agua de una base débil, que comprende: poner en contacto la base débil con un amortiguador ácido, y agregar, opcionalmente, uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables. También se proporcionan composiciones farmacéuticas de bases débiles. Las composiciones farmacéuticas particulares adecuadas para administrarse a mamíferos comprende: un compuesto de base débil farmacéuticamente activo que tiene un pKa del compuesto inferior a aproximadamente 7; un amortiguador ácido que tiene un pKa del amortiguador inferior a aproximadamente 7; y aditivos farmacéuticamente aceptables opcionales, donde la composición tiene un pH inferior a aproximadamente 5. Como se usa aquí, "base débil" o "bases débiles" son aquellos compuestos que tienen un pKa inferior a aproximadamente 7. Las bases débiles incluyen profármacos y sales de bases débiles y sales de profármacos. Las bases débiles preferidas tienen un pKa inferior a aproximadamente 5. Otras bases débiles preferidas tienen un pKa inferior aproximadamente 4. Las bases débiles que tienen valores de pKa inferiores a aproximadamente 7 y compuestos en todos los intervalos de pKa inferior a aproximadamente 7 están incluidos en la invención. Algunas clases de bases débiles incluyen: derivados de imidazol que tienen un pKa inferior a aproximadamente 7, derivados de piridina que tienen un pKa inferior a aproximadamente 7, derivados de anilina que tienen un pKa inferior a aproximadamente 7 y compuestos que contienen combinaciones de los mismos que tienen un pKa inferior a aproximadamente 7. Los derivados de imidazol son definidos como compuestos que incluyen la estructura:
Algunos derivados de imidazol preferidos incluyen los siguientes :
Compuesto pKa Cimetadina 6.8 R H
H H R = CN G lio d ¡ na ~ 7 Miconazol 6. 7
Los derivados de piridina son definidos como compuestos los cuales incluyen la estructura:
Algunos derivados de piridina preferidos incluyen los siguientes : Compuesto pKa Nicotinamida 3.4
Nicetamida 3.5
Derivados de anilinas son definidos como compuestos los cuales incluyen la estructura:
donde R es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. El anillo aromático puede tener otros sustituyentes, como es sabido en la técnica. Algunos derivados de anilina preferidos incluyen los siguientes : Compuesto pKa BPU NSC 639829 ~ 5
AMPB 4
Minioxadil 4.6
Benzocaiona 2.5 Compuesto pKa Butam en 5.4
Una clase de derivados de imidazol incluye aquellos con fórmula :
donde n es un entero de 1 a 3, R es hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, cloro, bromo, flúor, oxicloro, hidroxi, sulfhidrilo, o un alcoxi que tiene la fórmula -0 (CH2) y (CH3) , donde y es un entero de 0 a 6. Un compuesto particular de esta clase es el PG 300995:
Otra clase de derivados de imidazol incluye a los bencimidazoles y derivados de bencimidazol . Como se usa aquí, "bencimidazoles" son aquéllos que tienen la fórmula:
donde X es hidrógeno, halógeno, alquilo de menos de 7 átomos de carbono o alcoxi de menos de 7 átomos de carbono; n es un entero positivo de menos de 4; Y es hidrógeno, cloro, nitro, metilo, etilo, u oxicloro; R es hidrógeno, alquilaminocarbonilo donde el grupo alquilo tiene de 3 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilo de que tiene de 1 a 8 carbonos y ? es 4-tiazolilo, NHCOORi donde Ri es hidrocarburo alifático de menos de 7 átomos de carbono, o un grupo alquilo de menos de 7 átomos de carbono. Una clase preferida de bencimidazoles son aquéllas donde R es hidrógeno. Otra clase preferida de bencimidazoles son:
donde R es un alquilo de 1 hasta 8 átomos de carbono y R2 se selecciona del grupo que consiste de 4-tiazolilo o NHCOORi donde Ri es metilo, etilo o isopropilo y sales de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos con ácidos orgánicos e inorgánicos. Como se usa aquí, "derivados de bencimidazol" incluyen bencimidazoles como se definió anteriormente, profármacos y sales bencimidazoles y sales de profármacos. Se considera que los "profármacos" son cualesquier vehículos unidos covalentemente que liberan el fármaco de origen activo (base débil) de acuerdo a la fórmula del fármaco original descrito anteriormente in vivo cuando ese profármaco es administrado a un sujeto mamífero. Los profármacos de bases débiles son preparados modificados grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones sean escindidas, ya sea por la manipulación de rutina o in vivo, a los compuestos originales . Los prof rmacos incluyen compuestos donde los grupos hidroxi, amino o sulfhidrilo son unidos a cualquier grupo que, cuando se administre a un sujeto mamífero, se escinda para formar un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de acetato, formiato, o benzoato de grupos funcionales alcohol y amina en las bases débiles; esteres de fosfato, ésteres de dimetil glicina, ésteres de aminoalquilbencilo, ésteres de aminoalquilo y ésteres de carboxialquilo de grupos funcionales alcohol y fenol en las bases débiles; y similares. Las sales de derivados de bencimidazol y otras bases débiles incluyen sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de las bases débiles incluyen las sales convencionales o las sales de amonio cuaternario de las bases débiles formadas, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, esas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos como los ácidos acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etan disulfónico, oxálico, isetiónico, y similares. Las sales de bases débiles son sintetizadas de bases débiles que contienen una entidad básica o ácido por métodos químicos convencionales. En general, esas sales son preparadas haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de esos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como el éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. , 1985, p. 1418, por ejemplo la descripción de esa referencia la cual se incorpora aquí como referencia. , Las composiciones de la invención son útiles para la administración a animales, preferiblemente mamíferos, preferiblemente humanos. Las composiciones de la invención son administradas usando cualquier forma de administración y cualquier dosis adecuada que proporcione una dosis farmacéuticamente activa en un animal, preferiblemente un mamífero, como es sabido en la. técnica. Preferiblemente, las composiciones de la invención son usadas para administración oral, por inyección intravenosa lenta o infusión, como es sabido en la técnica. Debido a que las composiciones ácidas, pueden ser adecuadas otras formas de administración. Si las composiciones son inyectadas, la velocidad de inyección deberá ser lenta para evitar la irritación local, como es sabido en la técnica. "Farmacéuticamente aceptable" y "no tóxico" significa adecuado para usarse en humanos y/o animales sin efectos laterales adversos indebidos (como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) conmensurada con una relación de beneficio/riesgo razonable. "Farmacéuticamente activo" significa capaz de producir un cambio fisiológico pretendido en un animal, preferiblemente un mamífero. Los "aditivos farmacéuticamente aceptables" incluyen cosolventes, tensoactivos , complejantes, hidrotropos y otros componentes que son deseables para uso farmacéutico, como es sabido en la técnica, como vehículos farmacéuticamente aceptables, preservativos, agentes emulsificantes , diluentes, edulcorantes, saborizantes, agentes para controlar la viscosidad, espesantes, colorantes y agentes de fusión. Puede ser usado cualquier . nivel de aditivos farmacéuticamente aceptables y cualquier aditivo farmacéuticamente aceptable individual o combinación de aditivos, en tanto esos aditivos no reduzcan la solubilidad por debajo de un nivel deseado o hagan la composición tóxica, como se definió anteriormente. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" es conocido en la técnica, véase, por ejemplo la Patente Estadounidense No. 6,479,526. Como se usa aquí, "cosolvente" significa un líquido o sólido que se mezcla con agua para formar una solución de menor polaridad que el agua pura. Los ejemplos de cosolventes son el etanol, etilen glicol, glicerina, propilen glicol (PG) , poli(etilen glicol) y glicerol. Las concentraciones preferidas se cosolventes se encuentran entre 0.5 a 50% en volumen y todos los valores individuales e intervalos en este. Como se usa aquí "tensoactivo" es una sustancia la cual puede orientarse y acumularse en la interfaz agua-aire o agua-compuesto orgánico y reducir la tensión superficial o interfacial. Los ejemplos de tensoactivos incluyen Tween 20, Tween 80, lauril sulfato de sodio (SLS) y miristoil carnitina (MC) . Las concentraciones preferidas de tensoactivos se encuentran entre 0.5 a 20% en volumen y todos los valores individuales en intervalos en este. Como se usa aquí, "complej ante" significa una sustancia la cual forma una interacción molecular que tiene una estequiometria definida (complejo) . El complejo puede ser más soluble o menos soluble que el soluto puro. La mayoría de los agentes complejantes que son usados para solubilizar solutos orgánicos en agua son de la variedad de inclusión o apilamiento. Losa gentes complej antes de inclusión pueden aceptar el soluto en una cavidad mientras que los completantes de apilamiento forman complejos estratificados. Como se usa aquí, "hidrotropos" significa una sustancia la cual se asemeja a un agente complej ante de apilamiento pero que no forma un complejo estequiométrico . Los hidrotropos son una cruza entre un complej ante y un tensoactivo. Los ejemplos de complej antes incluyen a las ciclodextrinas (hidroxipropil ß-ciclodextrina, ??ß??, sulfobutil éter ß-ciclodextrina, ???ß??) , y otras ciclodextrinas alfa, beta o gamma sustituidas y compuestos aromáticos planos los cuales son solubles en agua como las sales de benzoato e hidroxibenzoato, cafeína y nicotinamida . Las concentraciones preferidas de complej antes y/o hidrotropos se encuentran entre 0.5 a 40% en volumen y todos los valores individuales e intervalos en él. Como se usa aquí, "amortiguador ácido" significa un compuesto o compuestos que, cuando es agregada una solución acuosa, reduce el pH y hace que la solución resultante resista un incremento en el pH cuando la solución sea mezclada con soluciones de pH mayor. El amortiguador ácido debe tener un pKa inferior a aproximadamente 7. Algunos intervalos actualmente preferidos de pKa del amortiguador ácido se encuentran por debajo de aproximadamente 5, por debajo de aproximadamente 4 y por debajo de aproximadamente 3. Los amortiguadores ácidos contienen los valores individuales e intervalos de pKa por debajo de aproximadamente 7 están incluidos en la invención. Los ejemplos de amortiguadores ácidos son los de fosfato, citrato, acetato, succinato y combinaciones de los mismos. Los amortiguadores ácidos adecuados incluyen ácidos y bases como es sabido en la técnica. Un amortiguador ácido preferido es una combinación de ácido fosfórico y azúcares que tienen pH entre 1 y 2. Una composición de 10 mi de líquido que contiene 3.75 g de fructosa, y 3.75 g de glucosa, estabilizada a pH 1.3 a 2.0 con ácido ortofosfórico . Una de esas combinaciones es el Emetrol® (Pharmacia & Upjohn Company Corporation, Kalamazoo, Michigan) . Otros ejemplos incluyen j rabes para bebidas carbonatadas. El pH de la composición formada a partir de la base débil y el amortiguador ácido y aditivos farmacéuticamente aceptables opcionales debe estar por debajo de aproximadamente 5 y todos los valores e intervalos en él . Algunos intervalos de pH actualmente preferidos de la composición resultante se encuentran por debajo de aproximadamente 4, por debajo de aproximadamente 3, por debajo de aproximadamente 2, por debajo de aproximadamente 1.5 y por debajo de aproximadamente 1. Como se usa aquí, "aproximadamente" pretende indicar un intervalo encausado por la incertidumbre experimental. Cuando se usa en conjunto con un pH "aproximadamente" significa un valor de + 0.5 unidades de pH. Cuando se usa en conjunto con un pKa, "aproximadamente" significa un valor de ± 0.5 unidades de pKa. BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra una estructura de carbendazim (2-bencimidazolcarbamato de metilo) La Figura 2 muestra el perfil de solubilización de pH del carbendazim. Las Figuras 3A y 3B muestran la solubilidad total del carbendazim en soluciones de cosolvente a (3A) pH 7.00, (3B) pH 2.10. Las Figuras 4A y 4B muestran la solubilidad total del carbendazim en soluciones de tensoactivo a (4A) pH 7.00, (4B) pH 2.10. La Figura 5 muestra la solubilidad total del carbendazim en soluciones de tensoactivo a pH 2.05; el círculo lleno indica MC, el círculo abierto indica SLS. Las Figuras 6A y 6B muestran la solubilidad total de carbendazim en soluciones del cosolvente a (6A) pH 7.00, (6B) pH 1.95. La Figura 7 muestra el perfil de pH del compuesto designado como PG 300995. La Figura 8 muestra el perfil de pH del compuesto designado como BPU NSC 639829. La Figura 9 muestra el perfil de pH del compuesto designado como AMPB. La Figura 10 muestra la concentración de plasma del carbendazim como función del tiempo. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención puede ser comprendida mejor con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Un experto en la técnica apreciará que todas las bases débiles diferentes a aquellas particularmente ejemplificadas pueden ser usadas sin experimentación indebida. Síntesis Las bases débiles, incluyendo los derivados de bencimodazol se encuentran comercialmente disponibles pueden ser preparadas en numerosas formas bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica sin experimentación indebida . Los derivados de bencimidazol son sintetizados usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos como será apreciado por aquellos expertos en la técnica sin experimentación indebida. Cada una de las referencias citadas más adelante se incorporan por lo tanto aquí como referencia . Los derivados de bencimidazol pueden ser preparados de acuerdo al método descrito en la Patente Estadounidense No. 3,738,995 expedida a Adams et al. Jun 12, 1973. Los derivados de tiazolilo pueden ser preparados de acuerdo al método descrito en Brown et al., J. Am. Chem. Soc . 83 1764 (1961) y Grenda et al., J. Org. Chem., 30, 259 (1965).
Materiales El carbendazim fue proporcionado por Procter & Gamble Company y usado como se recibió. La hidroxipropil ß-ciclodextrina (??ß??) con un peso molecular promedio numérico de 1390 y un grado promedio de sustitución de 4.4 se obtuvo de Cyclodextrin Technologies Development Inc. (Gainesville , FL) . La sulfobutil éter ß-ciclodextrina (SBEpCD) con un peso molecular promedio de 2160 y un grado promedio de sustitución de 7 fue una donación de Cydex, L.C. (Overland Park, KS) . Todos los otros compuestos químicos fueron grado reactivo, comprado de Sigma (St. Louis, MO) o Aldrich (St. Louis, MO) y se usaron sin mayor purificación. Los amortiguadores fueron preparados de acuerdo a la ecuación de Henderson-Hasselbalch. Perfil de pH-solubilización Los sistemas amortiguadores usados para el perfil de pH-solubilización fueron citrato de sodio 0.01 M/HCl con un intervalo de pH 1.2-4.0, citrato-fosfato-borato 0.01 M/HCl con un intervalo de pH de 4.0-8.0, y glicina 0.01M/NaOH con un intervalo de pH de 8.0-12.0. En todos los amor iguadores mencionados anteriormente la fuerza iónica fue mantenida en 0.1 M usando cloruro de sodio. El efecto de las especies amortiguadoras sobre la solubilidad del carbendazim a pH muy bajo y alto no fue observado debido a que no se alcanzaron los Ksp de cada sal. La solubilidad a diferente pH fue determinada de la misma manera que se describe más adelante.
Determinación de la solubilidad Se agregó una cantidad en exceso de carbendazim a frascos que contenían 2 mi de una solución acuosa de pH 2.00 ± 0.15 y 7.00 + 0.15 a diferentes concentraciones (0, 1, 2.5, 5 y 10%) de cosolventes (EtOH, PG, PEG 400, y Glicerol) tensoactivos (Tween 20, Tween 80, lauril sulfato de sodio (SLS) , y miristoil carnitina (MC) ) y ciclodextrinas (HP CD y ???ß??) . Además los cosolventes y ciclodextrinas fueron estudiados al 20%. Los frascos muestra fueron girados a 20 rpm usando un dispositivo giratorio mecánico (Glas-Col Laboratory rotator, Terre Haute, IN) a temperatura ambiente durante 10 días. Se seleccionaron 10 días para asegurar el equilibrio debido a la estructura cristalina fuerte y el alto punto de fusión (305°C) (Budavari, S., 1996. The Merck Index, Twelfth ed. Merck & Go, New Jersey) del carbendazim contribuye a una velocidad de disolución muy lenta. Para soluciones que tienen un pH mayor 9, la solubilidad fue medida después de girar durante 3 días en lugar de 10 días debido a la naturaleza inestable del carbendazim en condición alcalina. Las muestras fueron filtradas a través de un filtro de 0.45 µp? y el pH a equilibro fue medido antes de efectuar el análisis por CLAD. Análisis por cromatografía de líquidos de alto desempeño (CLAD) El ensayo de CLAD usó una columna Econosphere C8 (150*4.6 mm, Alltech, Los Altos, CA) con una fase móvil compuesta de metanol puro. La velocidad de flujo fue controlada a 1.0 ml/min (módulo de solvente 125, Beckman, Fullerton, CA) y el efluente fue detectado a 280 nm (detector 168, Beckman, Fullerton, CA) . Todos los datos experimentados son el promedio de valores por duplicado con un error promedio de menos del 3%. La Figura 1 muestra las formas no ionizada e ionizada del carbendazim. Se cree que la formación de un catión y anión estabilizados por resonancia es responsable de las altas solubilidades a pH bajo y alto que son mostradas en la Figura 2. La Figura 2 muestra que el carbendazim tiene una solubilidad intrínseca de 6.11 µg/ml y su solubilidad se incrementa con la disminución del pH por debajo de 4.5 (el pKa de su grupo guanadinio básico) , y con el incremento del pH por encima de 10.6 (el pKa de su grupo carbamida) . La Figura 2 también muestra que el perfil de pH-solubilización experimental se ajusta muy bien dentro de la línea teórica calculada por la ecuación de Henderson-Hasselbalch para una solubilidad intrínseca de 6.11 µg/ml, un pKa básico de 4.5 y un pKa ácido de 10.6. Las Figuras 7-9 muestra en el perfil de pH de otros tres fármacos, obtenidos usando métodos análogos. La Figura 3A muestra la solubilidad acuosa del carbendazim contra la concentración de EtOH (círculo lleno) , PG (triángulo) , PEG 400 (diamante) , y Glicerol (círculo abierto) a pH 7. En todos los casos existió un incremento exponencial en la solubilidad con el incremento de la concentración de solvente. El grado de solubilización depende de la concentración y la polaridad de los cosolventes . El orden de solubilización para cuatro cosolventes es PEG 400> EtOH>PG>Glicerol . La Figura 3B muestra la solubilidad acuosa del carbendazim contra la concentración de los mismos cosolventes a pH 2. De la Figura 3B, podemos concluir que únicamente existe un ligero efecto en el cosolvente sobre la solubilidad total de fármaco a pH 2 , con los cosolventes siguiendo el mismo orden que a pH 7. Aunque el incremento en el porcentaje es menor a pH 2 , el número de miligramos solubilizados es más grande . La Figura 4 muestra la solubilidad total del carbendazim a pH 7 y 2 respectivamente, para diferentes concentraciones de soluciones de Tween 20 (círculo lleno) y 80 (círculo abierto) . Las concentraciones críticas de núcelas de Tween 20 y 80 son 0.006 y 0.0014%, respectivamente (Florence, A.T., Attwood, D., 1988. Physicochemical Principies of Pharmacy, Segunda Ed. Chapman and may, New York) las cuales están muy por debajo de la concentración mínima de tensoactivo usado para la solubilización. A pH 7, la solubilidad total del fármaco se incrementa igualmente con el incremento de la concentración de cualquier tensoactivo. Por otro lado, no existe cambio significativo en la solubilidad total con el incremento de la concentración de tensoactivo a pH 2 , debido a que las especies catiónicas polares no se reparten en la región no polar de la micela. También a altas concentraciones de micela (las cuales no forman soluciones acuosas homogéneas) , el volumen de agua libre se reduce. Esto reduce la cantidad de las especies ionizadas en el agua libre. Por lo tanto, el efecto neto de la micelización de la solubilidad total del fármaco es el resultado del incremento en al solubilidad del fármaco no ionizado por la micela, la disminución en la cantidad del fármaco ionizado del agua libre, (es decir, el volumen de la solución ocupado por la micela) , y el incremento (si lo hay) en la solubilidad del fármaco ionizado en la micela. La Figura 4 también muestra que no existe diferencia significativa sobre una base en peso entre el Tween 20 y 80 en la solubilizacion del carbendazim a pH 7 o 2. La solubilizacion a pH 2 es más eficiente que la solubilizacion a pH 7. Debido a la alta polaridad del carbendazim ionizado a pH 2, también fueron estudiados los tensoactivos iónicos, lauril sulfato de sodio (SLS) y miristoil carnitina (MC) , a pH 2. La Figura 5 muestra la solubilidad total del fármaco de carbendazim a pH 2 para diferentes concentraciones de SLS (círculo abierto) y MC (círculo lleno) . Esos tensoactivos también son solubilizadores eficientes de fármaco ionizado a bajo H. La Figura 6 muestra que la solubilidad total del fármaco se incrementa a pH 7 y 2 para HP CD (círculo lleno) y SBEPCD (círculo abierto) . Esto sugiere la formación de un complejo de inclusión entre la ß-ciclodextrina y el anillo de benceno de la molécula del fármaco aún cuando se une un grupo polar grande al anillo de benceno cuando el fármaco sea ionizado a pH 2. La Figura 6 muestra que ambos del HPPCD y el SBEpCD tienen la misma capacidad de solubilizar carbendazim no ionizado a pH 7. Por otro lado, la Figura 6B muestra que el SBEPCD incrementa la solubilidad más que el ??ß?? a pH 2 , debido a que el complejo resultante es estabilizado por interacción entre la ciclodextrina aniónica y el fármaco catiónico . Las formulaciones de derivados de bencimidazol para el uso del fármaco, incluyen aquellas discutidas aquí, así como otras formulaciones (composiciones) que incluyen componentes que incrementan la solubilidad en agua de los derivados de bencimidazol y pueden incluir otros componentes conocidos en las técnicas farmacéuticas, como aquéllos descritos anteriormente . Uno de esos componentes es una solución de ácido-azúcar como el Emetrol® (Pahrmacia & Upjohn Company Corporation, Kalamazoo, Michigan) (un líquido antinauseas) disponible sobre el contador. Esta es una solución de ácido fosfórico y azucares con un pH entre 1 y 2 que es un vehículo excelente para el carbendazim y otras bases débiles. Esas soluciones de ácido-azúcar pueden ser proporcionadas a humanos oralmente en dosis de 15-30 mi, 5 minutos en una hora, 4 veces al día. Esto contribuye a una dosis diaria máxima de 600 mi. Puesto que la solubilidad del carbendazim a pH 1 y 2 son 16 y 1.6 mg/ml, pueden darse hasta 100 mg de carbendazim oralmente en 100 mi del vehículo. También pueden ser usados arabes carbonatados (con o sin agentes edulcorantes) y otras soluciones ácidas adecuadas para el consumo por mamíferos para formulaciones orales. Puesto que una formulación oral es administrada típicamente con un fluido como el agua o jugo es esencial estudiar el efecto de la dilución de la formulación con esos fluidos. Esto puede ser investigado por un estudio de precipitación por dilución en serie simple, por ejemplo, diluciones en serie de la formulación con volúmenes iguales de Seven Up, agua, y amortiguador de pH 7. Se agregó 0.1 mi de formulación a un tubo de prueba que contenida 1, 10 ó 25 mi de cada solución de soda o refresco (Seven Up) , solución amortiguadora de fosfato 0.01 M, pH 7, o agua. La solución mezclada fue agitada con la mano durante 5 segundos. La presencia o ausencia de cristales de carbendazim se determinó visualmente y el pH final fue registrado. La determinación visual de los cristales de carbendazim también se efectuó al final del día después de la dilución.
Tabla 1 Resultados de precipitación para formulaciones orales
Formulación Dosis (mg/ml) Dilución con Vehículo (pH) Seven Up (3.26) Agua (5.50) Amortiguador de pH 7 Relación 1 :10 1:100 1:250 1:10 1:100 1 :250 1:10 1 :100 1 :250 PH 3.01 3.18 3.22 3.00 3.75 4.15 6.50 6.96 6.97
Amortiguador de 1 Inicial - - + - - pH 2 2 1 día + C al 5% pH 2 Inicial + - - 1 día - - +
precipitación; (-) : sin precipitación
Tabla 2 Resumen de solubilidad de carbendazim en diferentes vehículos
Vehículo Solubilidad del carbendazim (mg/ml) No ionizado (pH Ionizado (pH 2.00 7.00 + 0.15) + 0.15) Solución 0.006 1.64 amortiguada Etanol al 20% 0.016 1.94 PG al 20% 0.014 1.66 Glicerina al 20% 0.010 1.52 PEG 400 al 20% 0.027 1.93 Tween 20 al 10% 0.030 1.26 Tween 80 al 10% 0.028 1.33 SIS al 5% N/A 3.66 MC al 5% N/A 2.73 HPPCD al 20% 0.049 2.96
SBE CD al 20% 0.050 5.20
La Tabla 1 muestra los resultados de un estudio precipitación para dos formulaciones orales, 1 mg/ml de solución amortiguada de carbendazim a pH 2 y 2 mg/ml de carbendazim en solución de MC amortiguada al 5% a pH 2. Es evidente de la Tabla 1 que ambas formulaciones anteriores no precipitaron en Seven Up y agua a diluciones que varían de 10 a 250 veces. Los pH finales de las soluciones diluidas también fueron medidos y listados en la Tabla 1. Cuando la formulación es diluida al punto en el cual la concentración de ion hidrógeno o hidrógeno no es suficiente para mantener la solubilidad del fármaco por encima de la concentración presente, ocurrirá la precipitación. Por lo tanto, puede ser usada sola o refresco y agua eficientemente para administrar las formulaciones, anteriores oralmente. La desviación dramática en el pH de las formulaciones de 2 a 6.9 es responsable de la precipitación cuando se diluyen con solución amortiguadora de pH en una relación de 1:10. Sin embargo, cuando se diluyen de 100 a 250 veces con solución amortiguadora de pH 7 no es observada precipitación visualmente. En la observación bajo el microscopio, las formulaciones diluidas 100 veces mostraron algunos cristales pequeños del fármaco. La Tabla 2 resume la solubilidad del carbendazim en diferentes vehículos a pH 7 y pH 2. Estudio en Ratón Se estudió la biodisponibilidad del carbendazim el ratón. Se dio una dosis intravenosa, una formulación de carbendazim en aceite de maíz, y una formulación de carbendazim en ácido fosfórico correspondiente a la concentración de ácido fosfórico en Emetrol a un ratón. Los niveles en sangre contra el perfil de tiempo de la formulación de Emetrol se muestra en la Figura 10. El nivel en sangre en la gráfica es indicativo de la cantidad de fármaco observada dividida por el volumen de sangre del ratón. La biodisponibilidad de 75% del carbendazim de la formulación de Emetrol es más de diez veces mayor que la de la formulación con aceite de maíz. Tabla 3
Aunque la descripción anterior contiene muchas especificidades, eso no deberá constituirse en limitante del alcance de la invención, sino que proporciona únicamente ilustraciones de algunas de las modalidades de la invención actualmente preferidas. Por ejemplo, pueden ser usados aditivos farmacéuticamente aceptables diferentes a aquéllos mencionados específicamente para mejorar la solubilidad en agua de las bases débiles. Además, pueden ser usadas bases débiles muy diferentes a aquéllas ejemplificadas específicamente sin experimentación indebida usando la guía presentada aquí . Todas las referencias citadas aquí se incorporan como referencia en el grado no consistente con la descripción de la presente. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.