CN1593423A - 供注射用的头孢克肟药物复合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种供注射用的头孢克肟药物复合物，它由活性组分头孢克肟和助溶剂按1～15∶1的重量配比，在无菌环境下充分混合配制而成，所述的助溶剂选用碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐，本发明制剂稳定性好，成本低，其水溶性高，更利于人体的吸收，药效快而持久，生物利用度高，毒副作用较头孢克肟本身有明显的降低。

Description

供注射用的头孢克肟药物复合物
技术领域：
本发明涉及一种头孢菌素类抗菌素药物复合物，尤其是涉及以第三代头孢菌素类抗菌素头孢克肟为有效成分，碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐为助溶剂，配制而成的注射用药物复合物。
背景技术：
抗生素头孢克肟(Cefixime，C16H15N5O7S2)是第三代口服头孢菌素类抗菌素。头孢克肟对靶酶具有很强的亲和力，同时对β-内酰鞍酶具有高稳定性。头孢克肟对革兰氏阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌中的流感菌属(如：肺炎链球菌、表皮链球菌)、肺炎球菌及革兰氏阴性菌中的流感嗜血杆菌、莫拉克氏菌属、卡他菌属、奇异变形菌、淋球菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌属、沙雷氏菌属、变形杆菌属、流杆菌等显示出比其它口服头孢烯类更强的杀菌作用。它具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点，是临床上广泛应用的抗感染口服药物。
然而，经研究发现，该药仍存在以下缺点：(1)目前上市的剂型为片剂、胶囊、颗粒剂，但由于该药在水中溶解度小，导致这些口服制剂的生物利用度低；同时正是由于其溶解度小的原因，致使其无法直接制成注射剂。(2)该药由于口服而导致一系列不良反应，包括胃肠道功能紊乱，尤以腹泻为主，并拌有恶心、呕吐等现象。
发明内容：
本发明旨在解决头孢克肟无法直接制成注射剂，其口服制剂生物利用度低，存在一系列胃肠不良反应的问题，提供一种可用于注射的头孢克肟制剂，该制剂能充分发挥头孢克肟的抗菌作用，进而克服了头孢克肟口服制剂带来的缺陷。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种供注射用的头孢克肟药物复合物，其特征在于由活性主分头孢克肟和助溶剂按1～15∶1的重量配比配制而成。
所述的活性组分头孢克肟和助溶剂的优选重量配比为1～8∶1。
所述的头孢克肟为由甲醇精制，经75％的乙醇无菌洗涤干燥所得的精制品。
所述的助溶剂选用碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐。
所述的碱性氨基酸选自L-精氨酸、DL-精氨酸、组氨酸、赖氨酸，优选为L-精氨酸、赖氨酸，最优选为L-精氨酸。
所述的碱金属或碱土金属的无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸锌、碳酸氢锌，优选为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾，最优选为碳酸钠、碳酸氢钠。
所述的有机酸盐选自枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酸的钠、钾、钙、镁、锌盐。
本发明是在无菌环境下，将头孢克肟精制品与助溶剂按上述重量配比在无菌铝桶中充分混合即得头孢克肟复合物制剂，然后再分装并以丁基橡胶塞封口。
所述的头孢克肟复合物制剂溶液的pH值为6.0～9.5。
本发明的优点在于：
1、虽然头孢克肟的分子结构中含有酸性基团，可以和碱性物质成盐，但如果使用强碱性物质成盐，会使制剂的生产过程中产生有害成分。本发明是将头孢克肟与碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐直接混合即可制成直接供注射用的头孢克肟复合物，无需先制成盐，因此避免了有害成分的产生。
2、经高效液相色谱检查，本发明制剂与头孢克肟具有相同的保留时间，其水溶液易于释放出头孢克肟，并能在体内迅速而充分地发挥抗菌作用。
3、本发明所使用的碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐为医药上允许使用的辅料，其毒性小，能与头孢克肟生成具有足够水溶性的复合物，且该水溶液的pH值为6.0～9.5，接近人体血液的PH值，对血管无刺激性，所制成的供注射用的头孢克肟复合物可用于头孢克肟的全部适应症。
4、本发明制剂稳定性好，成本低，其水溶性高，更利于人体的吸收，药效快而持久，生物利用度高，毒副作用较头孢克肟本身有明显的降低。
具体实施方式：
实施例1：制备例
处方：
         原料名称                 用量
         头孢克肟                 100g
         L-精氨酸                 100g
                                  制成1000支
制备工艺：
无菌环境下，将头孢克肟精制品(甲醇精制，经75％的乙醇无菌洗涤、干燥所得)100g和L-精氨酸无菌粉末100g在无菌铝桶中充分混合，分装成1000支，用丁基橡胶塞封口。
实施例2：制备例
处方：
         原料名称                 用量
         头孢克肟                 100g
         无水碳酸钠               33.3g
                                  制成1000支
制备工艺：
无菌环境下，将头孢克肟精制品(甲醇精制，经75％的乙醇无菌洗涤、干燥所得)100g和无水碳酸钠无菌粉末33.3g在无菌铝桶中充分混合，分装成1000支，用丁基橡胶塞封口。
实施例3：
取头孢克肟无菌粉与L-精氨酸的无菌粉按不同比例混合，检测其溶解度、pH值及有关物质，结果见下表：
    重量比 溶解度(g/100ml)     pH值  有关物质(％)
    4∶1      0.450     4.89      1.24
    3.51∶1      8.211     4.92      1.25
    3.01∶1      15.456     5.02      1.23
    2.5∶1      13.256     5.51      1.19
    2∶1      15.111     5.76      1.23
    1.75∶1      16.454     6.04      1.22
    1.5∶1      18.383     6.35      1.21
    1.12∶1      12.265     6.55      1.25
    1∶1      10.265     7.35      1.22
    0.8∶1      8.211     7.98      1.24
    0.52∶1      5.894     8.46      1.56
    0.44∶1      5.156     8.62      2.02
    0.25∶1      7.102     9.35      2.15
从上表可看出：头孢克肟与L-精氨酸按1.5∶1的重量配比配制而成的头孢克肟复合物在水中有很好的溶解度，且pH值适中，有关物质合格。
实施例4：
取头孢克肟无菌粉与碳酸钠的无菌粉按不同比例混合，检测其溶解度、pH值及有关物质，结果见下表：
   重量比 溶解度(g/100ml)     pH值  有关物质(％)
    8∶1      3.654     5.46      1.22
    6∶1      18.022     6.15      1.19
    4∶1      22.325     7.21      1.25
    3∶1      25.035     8.28      1.24
    2∶1     29.251     8.56     1.26
    1.5∶1     30.358     9.01     1.29
    1∶1     15.862     9.23     1.32
    0.5∶1     12.254     10.45     2.45
    0.25∶1     11.251     10.89     2.58
从上表可看出：头孢克肟与碳酸钠按4∶1的重量配比配制而成的头孢克肟复合物在水中有很好的溶解度，且pH值适中，有关物质合格。
实施例5：高效液相色谱对比实验
材料：高效液相色谱仪、紫外检测器
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L氢氧化四丁基铵溶液(取10％的氢氧化四丁基铵溶液26.4ml或40％的氢氧化四丁基铵6.6ml，加水稀释至1000ml)-乙睛(67∶33)(用10％磷酸溶液或氨水调节pH值为6.8～7.0)为流动相；流速每分钟1.5ml；检测波长为254nm。取头孢克肟对照品适量，加水制成每1ml中约含头孢克肟0.4mg的溶液，水浴加热60分钟，取出放冷，滤过，即得降解产物溶液(E-异构体)，取10μl注入液相色谱仪，头孢克肟与E-异构体之间的分离度应符合规定。理论板数按头孢克肟峰计算，应不小于2000。
将头孢克肟复合物样品按同样方式配制并测定，结果头孢克肟主峰保留时间与对照品头孢克肟主峰完全一致，峰面积也基本一致，表明头孢克肟经与L-精氨酸混粉后稳定性不受影响。
实施例6：药理及毒理实验比较
实验药品：供注射用的头孢克肟复合物作为供试品，以头孢克肟原料及其制剂作为对照。
(1)药效实验：
抗菌试验结果表明：供注射用的头孢克肟复合物对肠道杆菌如大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌、普通杆菌和枸橼酸杆菌等的＜1mg/L；对流感嗜血杆菌的MIC≤1mg/L，对淋球菌和粘膜炎布兰汉氏球菌的MIC≤0.5mg/L；对无乳链球菌的、化脓性链球菌的MIC＜0.5mg/L，对肺炎链球菌的MIC≤1mg/L；大多链球菌的MIC＜0.5mg/L。
与头孢克肟的口服固体制剂相比，注射用的头孢克肟复合物没有生物利用度低的问题，其抗菌谱及抗菌能力与头孢克肟相同，具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点。
(2)急性毒性实验
头孢克肟小鼠给药LD50＞10000mg/Kg(口服)；4420～5840mg/Kg(静注)。大鼠给药LD50＞10000mg/Kg(口服)；6990～7890mg/Kg(静注)。头孢克肟L-精氨酸混粉对小鼠注射给药的LD50为4982.5mg/Kg，95％可信限为4733.4～5231.6mg/Kg，说明供注射用的头孢克肟复合物的毒性不大。

Claims (10)

1、一种供注射用的头孢克肟药物复合物，其特征在于由活性组分头孢克肟和助溶剂按1～15∶1的重量配比，在无菌环境下充分混合配制而成。
2、如权利要求1所述的药物复合物，其特征在于所述的活性主组分头孢克肟和助溶剂的优选重量配比为1～8∶1。
3、如权利要求1或2所述的药物复合物，其特征在于所述的头孢克肟为由甲醇精制，经75％的乙醇无菌洗涤干燥所得的精制品。
4、如权利要求1或2所述的药物复合物，其特征在于所述的助溶剂选用碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐。
5、如权利要求4所述的药物复合物，其特征在于所述的碱性氨基酸选自L-精氨酸、DL-精氨酸、组氨酸、赖氨酸。
6、如权利要求4所述的药物复合物，其特征在于所述的碱性氨基酸优选为L-精氨酸、赖氨酸。
7、如权利要求4所述的药物复合物，其特征在于所述的碱金属或碱土金属的无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸锌、碳酸氢锌。
8、如权利要求4所述的药物复合物，其特征在于所述的碱金属或碱土金属的无机盐优选为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾，最优选为碳酸钠、碳酸氢钠。
9、如权利要求4所述的药物复合物，其特征在于所述的碱金属或碱土金属的有机酸盐选自枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酸的钠、钾、钙、镁、锌盐。
10、如权利要求1或2所述的药物复合物，其特征在于所述的头孢克肟复合物制剂溶液的pH值为6.0～9.5。
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