CN102058601A

CN102058601A - 注射用的头孢泊肟组合物

Info

Publication number: CN102058601A
Application number: CN 201010574421
Authority: CN
Inventors: 王宇; 李琴; 张玉芝; 卓敏; 商晶; 张明明
Original assignee: NANJING HAILING PHARMACEUTICAL CO Ltd OF YANGTZE RIVER PHARMACEUTICAL GROUP; NANJING HAILING CHINESE MEDICINE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY RESEARCH Co Ltd; Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: NANJING HAILING PHARMACEUTICAL CO Ltd OF YANGTZE RIVER PHARMACEUTICAL GROUP; NANJING HAILING CHINESE MEDICINE PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY RESEARCH Co Ltd; Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2010-12-06
Filing date: 2010-12-06
Publication date: 2011-05-18

Abstract

本发明提供了一种注射用的头孢泊肟组合物，包括头孢泊肟酸和助剂，所说的助剂选自碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机盐或有机盐，其中头孢泊肟酸与碱性氨基酸助剂的重量比为（0.25-3）:1，头孢泊肟酸与碱金属或碱土金属的无机盐或有机盐助剂的重量比为（1.5-6）:1。本发明具有如下技术效果：1、避免了头孢泊肟直接与强碱直接成盐而产生有毒物质；2、所用助剂为常用药用辅料，毒性很小，且能与头孢泊肟酸形成具有足够水溶性的盐，所形成的水溶液pH为7.0-9.0，接近人体血液pH值，对血管刺激性小；3、在水溶液中迅速转换成活性成分头孢泊肟酸而发挥药效；4、水溶性高，成本低，稳定性好，药效迅速且持久。相比较口服制剂，生物利用度高，副作用大大降低。

Description

注射用的头孢泊肟组合物

技术领域

本发明涉及以第三代头孢菌素类抗菌素头孢泊肟为有效成分的注射用药物组合物，属于医药生产技术领域。

背景技术

抗生素头孢泊肟酯（Cefpodoxime Proxetil，C₂₁H₂₇N₅O₉S₂）是第三代头孢菌素类抗生素，其作用机理主要是口服进入胃肠道后经肠壁酯酶水解后形成活性的头孢泊肟酸而发挥作用。头孢泊肟酸对革兰氏阳性菌和阴性菌有广谱抗菌作用，尤其对革兰氏阳性菌中的葡萄球菌属、链球菌属以及革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、克雷伯氏杆菌属、变形杆菌属、淋球菌、流感嗜血杆菌显示卓越抗菌力。另外，对厌氧菌中的消化链球菌属也显示卓越抗菌力。它具有广谱、高效、耐酶、低毒等特点，是临床上广泛应用的口服头孢类药物。然而该类药物仍存在以下缺点（1）头孢泊肟酯目前上市的剂型均为口服给药剂型（片剂、胶囊、颗粒剂、干混悬剂），但是由于其溶解度小，导致上市剂型的生物利用度均较低，其中干混悬剂的绝对生物利用度为54%，而片剂的绝对生物利用度仅为45%左右。但是由于其溶解度低，又无法将其开发成具有高生物利用度的注射产品。（2）口服后以腹泻、恶心、呕吐为主的胃肠道副反应严重，导致部分病人无法耐受而终止治疗。（3）头孢泊肟酯是由头孢泊肟游离酸经酯化后形成，这种生产工艺得到的产品有关物质易超标，且收率不到80%，质量和成本都难以控制，同时也给患者造成了潜在的用药安全隐患。将头孢泊肟开发成可供注射用的药物组合物，可以有效克服上述缺点，给患者提供更为安全有效的治疗药品，具有一定的社会经济价值。魏敏吉在专利200310101845.1中公布了一种供临床使用的注射用头孢泊肟盐，该发明是直接采用头孢泊肟和强碱成盐后的头孢泊肟纳为原料制成的无菌粉针剂，这种方法所制备得到的粉针剂有关物质过高（2.4%，专利200310101845.1中所公布的结果），pH值也不符合要求（5.4，专利200310101845.1中所公布的结果），无法安全的供临床使用。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种注射用的头孢泊肟组合物。

本发明的注射用的头孢泊肟组合物，包括头孢泊肟酸和助剂，所说的助剂选自碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机盐或有机盐，其中头孢泊肟酸与碱性氨基酸助剂的重量比为（0.25-3）:1，头孢泊肟酸与碱金属或碱土金属的无机盐或有机盐助剂的重量比为（1.5-6）:1。

优选地，

所说的碱性氨基酸选自L-精氨酸、DL-精氨酸、组氨酸或赖氨酸。

所说的碱金属或碱土金属的无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸锌、碳酸氢锌，所说的碱金属或碱土金属的有机盐枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酸的钠、钾、钙、镁或锌盐。

更优选地，

所说的碱性氨基酸选自L-精氨酸或赖氨酸。

所说的碱金属或碱土金属的无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。

更进一步优选地

所说的碱性氨基酸为L-精氨酸。

所说的碱金属或碱土金属的无机盐选自碳酸钠。

所说的头孢泊肟酸与L-精氨酸的重量比为（0.8-2）:1，头孢泊肟酸与碳酸钠的重量比为（2-3.5）:1。

所说的头孢泊肟酸与L-精氨酸的重量比为0.95:1。

所说的头孢泊肟酸与碳酸钠的重量比为2.85:1。

本发明的注射用的头孢泊肟组合物具有如下技术效果：

1、本发明将头孢泊肟与碱性氨基酸或碱金属或碱土金属的无机盐或有机盐混合制成可直接供注射用的头孢泊肟组合物，避免了头孢泊肟直接与强碱直接成盐而产生有毒物质；

2、本发明中的组合物中所使用的碱性氨基酸或碱金属、碱土金属的无机、有机酸盐为常用药用辅料，毒性很小，且能与头孢泊肟酸形成具有足够水溶性的盐，所形成的水溶液pH为7.0-9.0，接近人体血液pH值，对血管刺激性小；

3、所制成的供注射用头孢泊肟组合物在水溶液中迅速转换成活性成分头孢泊肟酸而发挥药效，可用于头孢泊肟的全部适应症；

4、本发明制剂水溶性高，成本低，稳定性好，药效迅速且持久。较之头孢泊肟酯口服剂型本发明制剂生物利用度高，副作用大大降低。

具体实施方式

下面结合具体的实施例来对本发明做进一步的详细说明。

实施例1：

处方：

原料名称	用量
		头孢泊肟酸	95g
L-精氨酸	100g
			制成950支

制备工艺：

无菌环境下，将头孢泊肟酸精制品（甲醇精制，经75%乙醇无菌洗涤、干燥所得）95g和L-精氨酸无菌粉末100g在无菌铝桶中充分混合，分装成950支，用丁基橡胶塞封口。

实施例2：

处方：

原料名称	用量
		头孢泊肟酸	95g
无水碳酸钠	33.3g
			制成950支

制备工艺：

无菌环境下，将头孢泊肟酸精制品（甲醇精制，经75%乙醇无菌洗涤、干燥所得）95g和无水碳酸钠无菌粉末33.3g在无菌铝桶中充分混合，分装成950支，用丁基橡胶塞封口。

实施例3

取头孢泊肟酸无菌粉与L-精氨酸无菌粉按不同比例混合检测溶解度、pH值及有关物质，结果见表1：

表1：头孢泊肟酸:L-精氨酸

质量比	溶解度（g/mL）	pH值	有关物质（%）
				4:1	1.563	4.56	0.24
3:1	5.127	5.12	0.28
				2.5:1	13.679	5.71	0.31
2:1	17.234	6.32	0.33
				1.75:1	21.842.	6.74	0.37
1.5:1	23.567	7.03	0.40
				1.25:1	24.673	7.31	0.41
1.05:1	25.031	7.47	0.43
				1:1	24.734	7.49	0.43
0.95:1	23.421	7.51	0.45
				0.8:1	17.976	7.96	0.47
0.5:1	7.354	8.21	0.73
				0.25:1	3.216	8.74	0.93
0.1:1	2.412	9.05	1.34

由上表可以看出：头孢泊肟酸与L-精氨酸按2:1～0.8:1质量比制备而成的头孢泊肟组合物在水中有较好的溶解度，且pH值适中，有关物质合格。

实施例4

取头孢泊肟酸无菌粉与无水碳酸钠无菌粉按不同比例混合检测溶解度、pH值及有关物质，结果见表二：

表2：头孢泊肟酸:无水碳酸钠

质量比	溶解度（g/mL）	pH值	有关物质（%）
				8:1	5.286	4.94	0.66
6:1	8.349	5.11	0.69
				4:1	13.345	5.69	0.75
3.5:1	21.234	6.34	0.79
				3.15:1	23.651	6.52	0.82
3:1	25.384.	6.75	0.87
				2.85:1	26.911	6.91	0.89
2.5:1	29.131	7.33	0.92
				2:1	32.512	7.79	0.95
1.5:1	35.121	8.31	0.98
				1:1	26.553	9.13	1.23
0.5:1	18.345	9.45	1.38
				0.25:1	13.336	9.77	1.94

由上表可以看出：头孢泊肟酸与无水碳酸钠按3.5:1～2:1质量比制备而成的头孢泊肟组合物在水中有较好的溶解度，且pH值适中，有关物质合格。

实施例5 高效液相色谱对比试验

色谱条件及方法：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，水-甲醇（55:45）为流动相；检测波长为240nm；柱温40℃。取头孢泊肟对照品适量，加适量甲醇溶解，再用流动相稀释成每1ml中约含头孢泊肟1mg的溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按头孢泊肟A、B异构体的顺序出峰，头孢泊肟A、B异构体峰之间的分离度应不小于4.0。

将头孢泊肟组合物样品按同样方式配制并测定，结果头孢泊肟组合物主峰保留时间与对照品头孢泊肟完全一致，峰面积也基本一致，表明头孢泊肟酸与L-精氨酸或无水碳酸钠混合后药理活性成分不变。

实施例6 药理及毒理实验比较

实验药品：以实施例1或2的组合物作为供试品，以头孢泊肟酯片剂（第一三共制药）为对照品

头孢泊肟注射用组合物对链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷伯杆菌、卡他莫拉菌的MIC₉₀分别为0.86、0.61、0.58、0.93、0.73、0.64、0.61 mg/L，对化脓链球菌、无乳链球菌、白喉杆菌、枸橼酸杆菌的MIC₉₀分别为0.41、0.47、0.38mg/L。

头孢泊肟酯片剂（第一三共制药）对链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷伯杆菌、卡他莫拉菌的MIC₉₀分别为2.68、3.14、3.02、2.45、3.19、3.77、2.41mg/L，对化脓链球菌、无乳链球菌、白喉杆菌、枸橼酸杆菌的MIC₉₀分别为2.14、2.45、2.17mg/L。

头孢泊肟注射用组合物的抗菌效果优于头孢泊肟酯片剂。

急性毒性实验结果表明：头孢泊肟注射用组合物小鼠给药LD₅₀=6834mg/Kg（静注）。供注射用的头孢泊肟组合物毒性不大。

实施例7

取头孢泊肟酸无菌粉与DL-精氨酸混合制备供注射用的复合物，进行抗菌实验和急性毒性实验，结果见表3。

实施例8

取头孢泊肟酸无菌粉与组氨酸混合制备供注射用的复合物，进行抗菌实验和急性毒性实验，结果见表3。

实施例9

取头孢泊肟酸无菌粉与赖氨酸混合制备供注射用的复合物，进行抗菌实验和急性毒性实验，结果见表3。

实施例10

取头孢泊肟酸无菌粉与碳酸氢钠混合制备供注射用的复合物，进行抗菌实验和急性毒性实验，结果见表3。

实施例11

取头孢泊肟酸无菌粉与碳酸钾混合制备供注射用的复合物，进行抗菌实验和急性毒性实验，结果见表3。

实施例12

取头孢泊肟酸无菌粉与草酸镁混合制备供注射用的复合物，进行抗菌实验和急性毒性实验，结果见表3。

实施例13

取头孢泊肟酸无菌粉与枸橼酸钾混合制备供注射用的复合物，进行抗菌实验和急性毒性实验，结果见表3。

实施例14

取头孢泊肟酸无菌粉与琥珀酸钙混合制备供注射用的复合物，进行抗菌实验和急性毒性实验，结果见表3。

实施例15

Figure 2010105744217100002DEST_PATH_IMAGE001

取头孢泊肟酸无菌粉与马来酸钠混合制备供注射用的复合物，进行抗菌实验和急性毒性实验，结果见表3。

与头孢泊肟口服剂型相比，注射用头孢泊肟组合物其抗菌谱及抗菌能力优于头孢泊肟口服剂型，安全性良好，具有广谱、高效、耐酶、低毒的特点。

Claims

1.注射用的头孢泊肟组合物，其特征在于，包括头孢泊肟酸和助剂，所说的助剂选自碱性氨基酸、碱金属或碱土金属的无机盐或有机盐，其中头孢泊肟酸与碱性氨基酸助剂的重量比为（0.25-3）:1，头孢泊肟酸与碱金属或碱土金属的无机盐或有机盐助剂的重量比为（1.5-6）:1。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所说的碱性氨基酸选自L-精氨酸、DL-精氨酸、组氨酸或赖氨酸。

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所说的碱金属或碱土金属的无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸锌、碳酸氢锌，所说的碱金属或碱土金属的有机盐枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、草酸的钠、钾、钙、镁或锌盐。

4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所说的碱性氨基酸选自L-精氨酸或赖氨酸。

5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所说的碱金属或碱土金属的无机盐选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。

6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所说的碱性氨基酸为L-精氨酸。

7.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所说的碱金属或碱土金属的无机盐选自碳酸钠。

8.根据权利要求6或7所述的组合物，其特征在于，所说的头孢泊肟酸与L-精氨酸的重量比为（0.8-2）:1，头孢泊肟酸与碳酸钠的重量比为（2-3.5）:1。

9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所说的头孢泊肟酸与L-精氨酸的重量比为0.95:1。

10.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所说的头孢泊肟酸与碳酸钠的重量比为2.85:1。