CN107334730B - 一种硫酸头孢喹肟注射液及其低温高剪切制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫酸头孢喹肟注射液及其低温高剪切制备方法，该注射液包括如下质量百分比的组分：硫酸头孢喹肟2.25~2.75%、卵磷脂0.9~1.1%、硬脂酸铝1.8~2.2%、余量为油酸乙酯。制备时，将硫酸头孢喹肟进行低温高剪切得到超细微悬浮液，然后通过胶体磨均质，最终制得硫酸头孢喹肟注射液。与现有技术相比，本发明采用低温高剪切制备方法，剪切时药液温度控制在2~8℃，最终得到的产品按照质量标准进行检测，各项检测指标均符合规定，“有关物质”检测项各杂质峰面积的和小于对照溶液主峰面积的3倍（3.0%），且产品收率更高，制备步骤简便，易操作。

Description

一种硫酸头孢喹肟注射液及其低温高剪切制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体是一种硫酸头孢喹肟注射液及其低温高剪切制备方法。
背景技术
头孢喹肟的分子式为C23H24N6O5S2，分子量为528.60，为白色或类白色结晶粉末，微溶于水，pH为7.0时的溶解度为11-12mg/mL，高温、潮湿环境中不稳定、易分解。其化学结构式如下，
Figure 949948DEST_PATH_IMAGE001
头孢喹肟结构式的特点是：分子中3位上有1个四价氮正电荷，可形成两性离子；7位侧链上的2-氨基噻唑基-乙酰氨基及1个α-氧代亚氨基，由此可以防止酶对母核作用而提高对β-内酰胺酶的稳定性，同时7位上的α碳上大部分被取代后也可减少β-内酰胺酶的接近。
头孢喹肟是头孢菌素类抗生素。通过抑制细胞壁的合成达到杀菌效果，具有广谱的抗菌活性，对青霉素酶与β-内酰胺酶稳定。细菌的细胞膜上特殊的蛋白分子能与青霉素类或头孢菌素类抗生素相结合，是β-内酰胺类抗生素的作用靶位，称为青霉素结合蛋白(PBP)，β-内酰胺类抗生素与PBP结合后，可引起细菌形态的改变，最终导致细菌被杀灭。硫酸头孢喹肟与PBP结合时，由于它的分子上有带正电荷的四价铵基，分子呈弹头样两性离子，阳极在前，而细菌外膜蛋白为阴极，两者相互作用，使药物分子很快进入细菌体内，其快速通过的结果为使药物在细胞质中达到较高的浓度。硫酸头孢喹肟通过各种菌株的速率比第三代头孢菌素如头孢噻肟、头孢曲松快的多，而且与PBP有更高的亲合力，可发挥出更强的杀菌作用。体外抑菌试验表明头孢喹肟对常见的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌，包括大肠埃希氏杆菌、枸橼酸杆菌、克雷伯菌、巴氏杆菌、变形杆菌、沙门氏菌、粘质沙雷菌、牛嗜血杆菌、化脓放线菌、芽胞杆菌属的细菌、棒状杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、类杆菌、梭状芽孢杆菌、梭杆菌属的细菌、普雷沃菌、放线杆菌和猪丹毒杆菌。在养殖临床上主要用于治疗由多杀性巴氏杆菌或胸膜肺炎放线杆菌引起的猪呼吸道疾病。
硫酸头孢喹肟微溶于水，应用微粉化技术，可增加药物的溶解度,提高药物的吸收率和生物利用度。利用高剪切机高的转速和剪切率制备硫酸头孢喹肟注射液，其剪切速率可以超过100.00 rpm，转子的速度可以达到40m/s。在该速度范围内，由剪切力所造成的湍流结合专门研制的电机可以使粒径范围小到纳米级，可以获得超细微悬浮液。但是转子在高速旋转时会产生大量热量，使药液温度急速升高；硫酸头孢喹肟活性成分在60℃以上高温环境下发生快速降解，效价下降，性状发生变化，产品的收率降低，同时也导致成品的有关物质超标。
发明内容
本发明要解决的问题是：克服现有技术中硫酸头孢喹肟注射液制备时有关物质偏高、收率低的不足，提出一种可行的硫酸头孢喹肟注射液及其低温高剪切制备方法，对硫酸头孢喹肟注射液的生产和应用具有重大的现实意义。
实现本发明目的的技术方案是：
一种硫酸头孢喹肟注射液，包括如下质量百分比的组分：
硫酸头孢喹肟2.25~2.75%，
卵磷脂0.9~1.1%，
硬脂酸铝1.8~2.2%，
余量为油酸乙酯。
所述硫酸头孢喹肟注射液的低温高剪切制备方法，包括以下步骤：
（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；
硫酸头孢喹肟2.25~2.75%，
卵磷脂0.9~1.1%，
硬脂酸铝1.8~2.2%，
余量为油酸乙酯；
（2）辅料的高温灭菌及降温；
按配比取油酸乙酯加入配液罐中，然后加入配方量的硬脂酸铝和卵磷脂，搅拌均匀；加热至121℃，保持恒温，持续搅拌30min，加热温度不超过130℃；向配液罐夹层中循环通入冷水，降温至50℃后，缓慢加入配方量的硫酸头孢喹肟，边加边搅拌至均匀；然后用油酸乙酯定容，搅拌均匀；
（3）硫酸头孢喹肟经过低温高剪切得到超细微悬浮液；
向配液罐夹层中循环通入2～5℃冷冻水，将药液温度降到4℃以下，然后启动高剪切机进行剪切，通过温控面板将药液温度控制在2~8℃，在转子高速旋转所产生的高切线速度和高频机械效应带来的强劲动能，使物料在定、转子狭窄的间隙中受到强烈的机械及液力剪切、离心挤压、液层摩擦、撞击撕裂和湍流等综合作用，硫酸头孢喹肟经过低温高剪切得到超细微悬浮液；
（4）在持续搅拌的状态下将硫酸头孢喹肟超细微悬浮液转移至胶体磨中，经过胶体磨得到硫酸头孢喹肟注射液纳米溶液；
（5）硫酸头孢喹肟注射液中间产品检验合格后，在持续搅拌的状态下进行分装，即得成品。
所制得的硫酸头孢喹肟注射液成品按照质量标准进行检测，各项检测指标均符合规定，“有关物质”检测项各杂质峰面积的和小于对照溶液主峰面积的3倍（3.0%），且产品收率更高。
现有硫酸头孢喹肟注射液的制备方法，油酸乙酯等辅料高温灭菌后使用饮用水降温到50℃后，降温速度缓慢，很难在规定时间内完成配制、分装；配制药液进行搅拌时，药液温度很快上升到60℃以上，生产的成品粒度很难达到标准要求；而且，因配制时药液温度大于60℃，“有关物质”检测项不合格，产品收率低。
本发明方法与现有技术相比，具有如下特点：
（1）本发明最终得到的成品“有关物质”检测项各杂质峰面积的和小于对照溶液主峰面积的3倍（3.0%）；
（2）本发明最终得到的成品照粒度和粒度分布测定法（《中国兽药典》（2015年版）一部）附录0982第三法测定，颗粒100%小于5μm；
（3）本发明配制步骤简便，易操作；
（3）本发明获得硫酸头孢喹肟注射液的平均收率为100.5%，与现有方法相比明显提高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明内容作进一步的说明，但不是对本发明的限定。
实施例1
制备硫酸头孢喹肟注射液，包括如下步骤：
（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；
硫酸头孢喹肟2.3%，
卵磷脂1.0%，
硬脂酸铝2.0%，
余量为油酸乙酯；
（2）辅料的高温灭菌及降温；
将85%的油酸乙酯加入配液罐中，然后加入配方量的硬脂酸铝和卵磷脂，搅拌均匀；加热至121℃，保持恒温，持续搅拌30min（最高温度控制不超过130℃）；向配液罐夹层中循环通入冷水，降温至50℃后，缓慢加入处方量的硫酸头孢喹肟，边加边搅拌至均匀；然后用油酸乙酯定容，搅拌均匀；
（3）硫酸头孢喹肟经过低温高剪切得到超细微悬浮液；
向配液罐夹层中循环通入2～5℃冷冻水，将药液温度降到4℃以下，然后启动高剪切机进行剪切，通过温控面板将药液温度控制在2~8℃，在转子高速旋转所产生的高切线速度和高频机械效应带来的强劲动能，使物料在定、转子狭窄的间隙中受到强烈的机械及液力剪切、离心挤压、液层摩擦、撞击撕裂和湍流等综合作用，形成超细微悬浮液；
（4）在持续搅拌的状态下将硫酸头孢喹肟超细微悬浮液转移至胶体磨中，经过胶体磨得到硫酸头孢喹肟注射液纳米溶液；
（5）硫酸头孢喹肟注射液中间产品检验合格后，在持续搅拌的状态下进行分装，即得成品。
实施例2
制备硫酸头孢喹肟注射液，按下述质量百分比称取各组分，备用；
硫酸头孢喹肟2.4%，
卵磷脂1.0%，
硬脂酸铝2.0%，
油酸乙酯加至全量；
其余制备方法同实施例1。
实施例3
制备硫酸头孢喹肟注射液，按下述质量百分比称取各组分，备用；
硫酸头孢喹肟2.5%，
卵磷脂1.0%，
硬脂酸铝2.0%，
油酸乙酯加至全量；
其余制备方法同实施例1。
对比例1
硫酸头孢喹肟注射液配制时采用常规搅拌桨搅拌，油酸乙酯等辅料高温灭菌后及配制药液搅拌混合时使用饮用水进行降温。
制备硫酸头孢喹肟注射液，包括如下步骤：
（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；
硫酸头孢喹肟2.6%，
卵磷脂1.0%，
硬脂酸铝2.0%，
余量为油酸乙酯；
（2）辅料的高温灭菌及降温；
将85%的油酸乙酯加入配液罐中，然后加入配方量的硬脂酸铝和卵磷脂，搅拌均匀；加热至121℃，保持恒温，持续搅拌30min（最高温度控制不超过130℃）；向配液罐夹层中循环通入冷水，降温至50℃后，缓慢加入处方量的硫酸头孢喹肟，边加边搅拌至均匀；然后用油酸乙酯定容，搅拌均匀；
（3）硫酸头孢喹肟经过搅拌混合得到悬浮液；
向配液罐夹层中循环通入饮用水，将药液温度降到20℃以下，然后启动搅拌浆将药液搅拌均匀，形成悬浮液；
（4）在持续搅拌的状态下将硫酸头孢喹肟悬浮液转移至胶体磨中，经过胶体磨得到硫酸头孢喹肟注射液；
（5）硫酸头孢喹肟注射液中间产品检验合格后，在持续搅拌的状态下进行分装，即得成品。
对比例2
硫酸头孢喹肟注射液配制时采用常规搅拌桨搅拌，油酸乙酯等辅料高温灭菌后及配制药液搅拌混合时使用饮用水进行降温。
制备硫酸头孢喹肟注射液，按下述质量百分比称取各组分，备用；
硫酸头孢喹肟2.7%，
卵磷脂1.0%，
硬脂酸铝2.0%，
油酸乙酯加至全量；
其余制备方法同对比例1。
对比例3
硫酸头孢喹肟注射液配制时采用常规搅拌桨搅拌，油酸乙酯等辅料高温灭菌后及配制药液搅拌混合时使用饮用水进行降温。
制备硫酸头孢喹肟注射液，按下述质量百分比称取各组分，备用；
硫酸头孢喹肟2.75%，
卵磷脂1.0%，
硬脂酸铝2.0%，
油酸乙酯加至全量；
其余制备方法同对比例1。
试验
硫酸头孢喹肟注射液的质量检测：证明制备产品的质量是否符合要求。
试验目的：验证采用本发明方法所制备的硫酸头孢喹肟注射液检测的含量、粒度、有关物质等是否达到规定要求。
试验方法：按照《中国兽药典》（2015年版）一部第349页硫酸头孢喹肟注射液质量标准进行检测。
实施例及对比例的质量检测结果，如表所示：
含量 粒度 有关物质 结论
实施例1 93.2% 100%小于5μm 2.6 符合规定
实施例2 95.8% 100%小于5μm 2.8 符合规定
实施例3 100.3% 100%小于5μm 2.6 符合规定
对比例1 85.4% 有超过50μm的颗粒 4.9 不符合规定
对比例2 88.5% 有超过50μm的颗粒 5.1 不符合规定
对比例3 90.1% 有超过50μm的颗粒 4.8 不符合规定
注：质量标准要求，含头孢喹肟应为标示量的90~110%；含粒度小于5μm的颗粒应不得少于80%，小于10μm的颗粒不得少于90%，小于20μm的颗粒不得少于95%，不得有超过50μm的颗粒；有关物质各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的4倍（4.0%）。
从上表检测结果可见，实施例所提供的硫酸头孢喹肟注射液的含量、粒度、有关物质等检测项目完全符合规定。
对比例所提供的硫酸头孢喹肟注射液的粒度、有关物质均不符合规定；对比例1和对比例2的含量不合格。
按照硫酸头孢喹肟原料的投料量及所得成品有效成分含量计算，实施例的平均收率为100.5%，对比例的平均收率为82.0%，实施例的平均收率比对比例高18.5%。
本发明中所用的硫酸头孢喹肟由湖北龙翔药业科技股份有限公司提供，社会公众亦可通过上述渠道获得。鉴于本发明的实现原理，本发明中的原料也可以使用其它市售的硫酸头孢喹肟合格样品。

Claims (1)

1.一种硫酸头孢喹肟注射液的低温高剪切制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）按下述质量百分比称取各组分，备用；
硫酸头孢喹肟2.25~2.75%，
卵磷脂0.9~1.1%，
硬脂酸铝1.8~2.2%，
余量为油酸乙酯；
（2）辅料的高温灭菌及降温；
按配比取油酸乙酯加入配液罐中，然后加入配方量的硬脂酸铝和卵磷脂，搅拌均匀；加热至121℃，保持恒温，持续搅拌30min，加热温度不超过130℃；向配液罐夹层中循环通入冷水，降温至50℃后，缓慢加入配方量的硫酸头孢喹肟，边加边搅拌至均匀；然后用油酸乙酯定容，搅拌均匀；
（3）硫酸头孢喹肟经过低温高剪切得到超细微悬浮液；
向配液罐夹层中循环通入2～5℃冷冻水，将药液温度降到4℃以下，然后启动高剪切机进行剪切，通过温控面板将药液温度控制在2~8℃，硫酸头孢喹肟经过低温高剪切得到超细微悬浮液；
（4）在持续搅拌的状态下将硫酸头孢喹肟超细微悬浮液转移至胶体磨中，经过胶体磨得到硫酸头孢喹肟注射液纳米溶液；
（5）硫酸头孢喹肟注射液中间产品检验合格后，在持续搅拌的状态下进行分装，即得成品。
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