JP2001509157A - 時間特異的放出制御型投与製剤及びその製法 - Google Patents

時間特異的放出制御型投与製剤及びその製法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする患者への医薬活性をもつ物質の時間特異的配送を達成する方法を提供する。この方法は、（ａ）配送すべき前記医薬活性をもつ物質を含むコアと、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層とを含む医薬製剤投与することを含む。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる。前記コアを取り囲む前記膨潤性ポリマーコーティング層は、（Ｉ）前記コアをバインダー溶液で濡らし、（ii）コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含む新規な方法により提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 時間特異的放出制御型投与製剤及びその製法 関連出願 本願は、１９９７年１月２９日に出願された米国特許特許出願第０８／７９０ ，５３０号の一部継続出願であり、この出願に係る優先権を主張する。引用によ り親出願である米国特許第０８／７９０，５３０号の内容全体がここに含まれて いることにする。 発明の属する分野 本発明は放出制御型投与製剤（controlled release dosage formulations）に 関する、より詳細には、本発明は時間特異的放出制御型投与製剤（time-specifi c controlled release dosage formulations）に関する。 発明の背景 経口投与用医薬製剤は、胃腸管を通過する間の製剤の団結性を保つ目的で種々 のコーティングを使用するものであった。高い酸性度並びにタンパク質分解性酵 素及び他の酵素の存在によって、ある種の耐胃防御を持たない医薬製剤を容易に 崩壊させる非常に消化性の高い環境が生じる。 近年、活性成分が結腸で直接放出されるように十二指腸、空腸及び回腸等の小 さな腸の全領域を通過することができる製剤が求められている。例えば、ヨーロ ッパ特許出願第３６６６２１号明細書には、活性成分を含むコアとそのコアの周 りに存在する溶解性がそれぞれ異なる３つの保護層とを含む結腸での配送（deli very）に適す る製剤が記載されている。もう１つの例として、本願出願人のヨーロッパ特許出 願第５７２９４２号明細書（引用によりその開示がここに含まれていることにす る）には、活性成分を含むコアと、そのコア内に含まれている活性成分の放出を プログラム化された時間遅らせる中間コーティング層と、その溶解が前記中間層 の膨潤／溶解／浸食の過程を活性化する外層とを含む経口投与用医薬組成物が記 載されている。ヨーロッパ特許出願第５７２９４２号に記載されている組成物に おいて、コーティング層は、水性若しくは有機フィルムコーティングにより又は プレスコーティング技術、例えばダブルプレスコーティング（double press coa ting）により逐次適用される。これらのコーティング法の主な欠点は、これらの 方法がコーティングポリマーの溶液を使用し、そのコーティングポリマーが水系 環境中で非常に高い粘度を有することである。 ダブルプレスコーティング技術は、製剤のコアがコーティング内側で適切に中 心とならない場合があり、比較的多量のポリマーが適切なコーティングに必要と されることに幾つかの欠点がある。 体内で所定の待ち時間又は遅滞期間の後に活性成分を放出する医薬製剤、すな わち時間特異的放出型製剤が当該技術分野で依然として求められている。 発明の要旨 従って、本発明の目的は、従来のコーティング技術よりも速い時間特異的放出 型医薬製剤の製法を提供することである。さらされる環境のｐＨとは関係なく時 間経過によりその崩壊が誘発される時間特異的な医薬製剤を提供することも本発 明の目的である。 第１の側面として、本発明は、医薬活性をもつ物質（pharmaceutically activ e agent）の治療効果を必要とする患者への医薬活性 をもつ物質の時間特異的配送を達成する方法を提供する。この方法は、（ａ）配 送すべき医薬活性をもつ物質を含むコアと、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む 膨潤性ポリマーコーティング層とを含む医薬製剤を投与することを含む。前記膨 潤性ポリマーコーティング層は、前記コアからの医薬活性をもつ物質の放出を、 その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる。 第２の側面において、本発明は、前記コアを取り囲む前記膨潤性ポリマーコー ティング層を提供する方法を提供する。この方法は、（Ｉ）バインダー溶液でコ アを濡らし、（ii）コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ま しい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造す るのに十分な回数交互に繰り返すことを含む。 第３の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする 患者に医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するためのもう１つの方法を提供 する。この方法は、（ａ）医薬活性をもつ物質を含むコアと、（ｂ）前記コアを 実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層であって、前記コアからの前記 医薬活性をもつ物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存 する所定の期間遅らせるものとを含む医薬製剤を投与することを含む。前記膨潤 性ポリマーコーティング層は粉末状ポリマー粒子から形成される。 第４の側面において、本発明は医薬活性をもつ物質の時間特異的配送のための 時間特異的投与製剤を製造する方法を提供する。この方法は、医薬活性をもつ物 質を含むコアを、前記コアからの医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマ ーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティ ング層でコーティングすることを含む。コアを膨潤性ポリマーコーティング層で コーティングするステップは、（Ｉ）コアをバインダー溶液で濡らし、（ii）コ アを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリ マーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互 に繰り返すことを含む。 第５の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする 患者に医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するためのもう１つの方法を提供 する。この方法は、（ａ）液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルからなるコ アと、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層とを含 む。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、前記コアからの前記医薬活性をもつ 物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間 遅らせる。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、（Ｉ）コアをバインダー溶液 で濡らし、（ii）コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望まし い厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造する のに十分な回数交互に繰り返すことにより提供される。 第６の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする 患者に医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するためのさらに別の方法を提供 する。この方法は、（ａ）液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルからなるコ アと、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層とを含 む。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、前記コアからの前記医薬活性をもつ 物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間 遅らせる。前記膨潤性ポリマーコーティング層は粉末状ポリマー粒子から形成さ れる。 第７の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の時間特異的配送のため の時間特異的投与製剤を製造するもう１つの方法を提 供する。この方法は、液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルからなるコアを 、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーティ ング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層でコ ーティングすることを含む。コアを膨潤性ポリマーコーティング層でコーティン グするステップは、（Ｉ）コアをバインダー溶液で濡らし、（ii）コアを粉末状 ポリマー粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーテ ィング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返す ことを含む。前記コアは、（１）溶液、リポソーム分散体、水中油滴型エマルシ ョン、マイクロエマルション（microemulsion）、マイクロエマルション及びリ ポソームの前駆体、マイクロパーティクル（microparticle）の分散体、ナノパ ーティクル（nanoparticle）の分散体、固形脂質ナノパーティクルの分散体並び に懸濁液からからなる群から選ばれる液状の医薬活性をもつ物質を提供するステ ップ、並びに（２）コアを膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングする前 に前記液状の医薬活性をもつ物質をカプセルに封入するステップにより提供され る。 もう１つ別の側面において、本発明は、医薬活性をもつ物質の時間特異的配送 のための医薬製剤を提供することである。この製剤は、（ａ）液状の医薬活性を もつ物質を含むカプセルからなるコア、及び（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む 膨潤性ポリマーコーティング層を含む。前記膨潤性ポリマーコーティング層は、 前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出を、その膨潤性ポリマーコーティ ング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる。前記膨潤性ポリマーコーティング 層は、（Ｉ）コアをバインダー溶液で濡らし、（ii）コアを粉末状ポリマー粒子 でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有 する時間特異的投与製剤を 製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含む。 本発明の前記目的及び他の目的及び側面を以下の詳細な説明及び実施例におい て詳細に説明する。ここで引用する参考文献の全内容は、引用により本願明細書 に含まれていることにする。 発明の詳細な説明 医薬活性をもつ物質の時間特異的放出を達成すること及び所定の期間の後に配 送されることが望ましい医薬活性をもつ物質のための時間特異的放出制御型医薬 製剤を提供することに、本発明の方法を使用することができる。本発明の方法及 び製剤を使用することにより投与できる適切な医薬活性をもつ物質には、錠剤、 カプレット及びカプセルのような固形剤形に製剤することができる医薬活性をも つ物質並びに液状、特に液体充填型カプセルに製剤することができる医薬活性を もつ物質が包含される。本発明の方法及び製剤は、種々の医薬活性をもつ物質を 投与するのに適切である。特に、本発明の方法において使用できる医薬的に活性 剤には、限定するわけではないが、 ステロイド、例えばベタメタゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、 プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、ブデソニド、ヒドロコルチ ゾン及び医薬的に許容可能なヒドロコルチゾン誘導体； キサンチン、例えばテオフィリン及びドキソフィリン； β−２−アゴニスト気管支拡張剤、例えばサルブタモール、フェンテロール、 クレンブテロール、バムブテロール、サルメテロール、フェノテロール； 抗ぜんそく抗炎症剤、抗関節炎抗炎症剤及び非ステロイド性炎症剤を包含する 炎症剤、これらの例としては、限定するわけではない が、スルフィド、メサルアミン、ブデソニド、サラゾピリン、ジクロフェナク、 医薬的に許容可能なジクロフェナク塩、ニメスリド、ナプロキセン、アセトミノ フェン、イブプロフェン、ケトプロフェン及びピロキシカムが挙げられる； 鎮痛剤、例えばサリチレート； カルシウムチャンネルブロッカー、例えばニフェジピン、アムロジピン及びニ カルジピン； アンギオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリル、塩酸ベナゼプリル、 ホシノプリルナトリウム、トランドラプリル、ラミプリル、リシノプリル、エナ ラプリル、塩酸キナプリル及び塩酸モエキシプリル； β−ブロッカー（すなわち、β−アドレナリンブロッキング剤）、例えば塩酸 ソタロール、マレイン酸チモロール、塩酸エスモロール、カルテオロール、塩酸 プロパノロール、塩酸ベタキソロール、硫酸ペンブトロール、酒石酸メタプロロ ール、コハク酸メタプロロール、塩酸アセブトロール、アテノロール、ピンドロ ール及びフマル酸ビソプロロール； 中心活性α−２−アゴニスト、例えばクロニジン； α−１−アンタゴニスト、例えばドキサゾシン及びプラゾシン； 抗コリン作動剤／抗痙攣剤、例えば塩酸ジサイクロミン、臭化水素酸スコポラ ミン、グリコピロレート、臭化クリジニウム、フラボキサート及びオキシブチニ ン； バソプレシン類似物、例えばバソプレシン及びデスモプレシン； 抗不整脈剤、例えばキニジン、リドカイン、塩酸トカイニド、塩酸メキシレチ ン、ジゴキシン、塩酸ベラパミル、塩酸プロパフェノン、酢酸フレカイニド、塩 酸プロカイナミド、塩酸モリシジン及びリン酸ジソピラミド； 抗パーキンソン剤、例えばドーパミン、Ｌ−ドーパ／カルビドパ、セレギリン 、ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、アポモルフィン及びブロモクリプチン ； 抗アンギナ剤及び抗高血圧症剤、例えばイソソルビド一硝酸塩、イソソルビド 二硝酸塩、プロプラノロール、アテノロール及びベラパミル： 抗凝血剤及び抗血小板剤、例えばクマジン、ワルファリン、アセチルサリチル 酸及びチクロピジン； 鎮静剤、例えばベンゾジアザピン及びバルビツレート； 抗不安剤、例えばロラゼパム、ブロマゼパム及びジアゼパム： ペプチド剤及び生体高分子剤、例えばカルシトニン、ロイプロリド及び他のＬ ＨＲＨアゴニスト、ヒルジン、サイクロスポリン、インシュリン、ソマトスタチ ン、プロチレリン、インターフェロン、デスモプレシン、ソマトトロピン、チモ ペンチン、ピドチモド、エリトロポエチン、インターロイキン、メラトニン、顆 粒白血球／マクロファージ−ＣＳＦ、並びにヘパリン； 抗腫瘍剤、例えばエトポシド、リン酸エトポシド、シクロホスファミド、メト トレキセート、５−フルオロウラシル、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シス プラチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリンカルシウム、タモキシフェン、フルタ ミド、アスパラギナーゼ、アルトレタミン、ミトタン及び塩酸プロカルバジド； 緩下剤、例えばセンナ濃縮物、カサンスラノール、ビサコジル及びピコ硫酸ナ トリウム； 止瀉剤、例えば塩酸ジフェノキシン、塩酸ロペラミド、フラゾリドン、塩酸ジ フェノキシレート、及び微生物； ワクチン、例えば細菌ワクチン及びウイルスワクチン； 抗微生物剤、例えばペニシリン、セファロスポリン及びマクロラ イド； 抗菌剤、例えばイミダゾール及びトリアゾール誘導体；並びに 核酸、例えば生体タンパク質をコードしているＤＮＡ配列、及びアンチセンス オリゴヌクレオチド； が挙げられる。 本発明の方法において使用されるコアは、固形の錠剤状コアであっても液体が 充填されたカプセルコアであってもよい。固形の錠剤状コアの場合には、コアは 、典型的には、医薬活性をもつ物質に加えて１種以上の医薬的に許容可能な賦形 剤を含む。使用することができる医薬的に許容可能な賦形剤は当業者に周知であ り、そのようなものとしては例えば任意の常用の医薬的に許容可能な錠剤化用賦 形剤が挙げられる。適切な賦形剤の例として、限定するわけではないが、微結晶 性セルロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、スターチ、ナトリウムスタ ーチグリコレート、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリ ン酸マグネシウム、ラクトース、マレイン酸、コロイド二酸化ケイ素、タルク及 びグリセリルベヘネートが挙げられる。 当業者に周知の任意の技術によりコアを調製することができる。例えば、医薬 活性をもつ物質を賦形剤と混合し、常用の打錠機を使用して錠剤又はカプレット に成形することが都合良い。 コアが液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルである態様において、医薬活 性をもつ物質は、溶液、リポソーム分散体、水中油滴型エマルション、マイクロ エマルション、マイクロエマルション及びリポソームの前駆体、マイクロパーテ ィクルの分散体、ナノパーティクルの分散体、固形脂質ナノパーティクルの分散 体並びに懸濁液のような液状形態物で提供される。溶液、リポソーム分散体、水 中油滴型エマルション、マイクロエマルション、マイクロエマルシ ョン及び／又はリポソームの前駆体、マイクロパーティクルの分散体、ナノパー ティクルの分散体、固形脂質ナノパーティクルの分散体並びに懸濁液の形態にあ る活性物質を提供するための慣用的技術を用いることができる。一般的に、例え ば医薬活性をもつ物質を適切な溶剤に可溶化、分散若しくは懸濁させるか又は医 薬活性をもつ物質を含む液体を乳化させることにより医薬活性をもつ物質と１種 以上のキャリヤーとを混合することによって、医薬活性をもつ物質の液状形態物 を提供することができる。当然のことであるが、適切なキャリヤーは投与すべき 特定の医薬活性をもつ物質の活性を阻害せず、かつその製剤を投与しようとする 患者にとって有害でないという意味で医薬的に許容可能なキャリヤーである。 適切なキャリヤーには親水性キャリヤー及び親油性キャリヤーが包含され、親 水性キャリヤー及び親油性キャリヤーとしては、例えば、エタノールのような医 薬的に許容可能なアルコール；エトキシジグリコール、エチレングリコール、プ ロピレングリコール及び鎖長が種々に及ぶポリエチレングリコールのようなグリ コール（例えば、PEG-4，PEG-6，PEG-8等）；イソプロピルミリステート、イソ プロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、イソプロピルオレエート及 びポリグリセリル−６−イソステアレートのような脂肪酸のアルキルエステル； モノ−、ジ−及びトリグリセリド；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン 熱硬化性コポリマー；ホスファチジルコリンのようなリン脂質；水素化ヤシ油、 パーム油、トウモロコシ油、アーモンド油、白色鉱油、シリコン油、ジメチルポ リシロキサンのような天然油及び合成油；プロピレングリコールジペラルゴネー ト；トリラネス−４−ホスフェートが挙げられる。上記医薬活性をもつ物質のう ちのいずれかの液状形態物を調製するのに使用することができる慣用的な適切な 親水性キャリヤー及び親油 性キャリヤーの他の例は、REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES，第18版、A． Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton PA（1990）に見いだせる。液状の医薬 活性をもつ物質を提供するために、場合によっては、２種以上の親水性キャリヤ ーを組み合わせること、２種以上の親油性キャリヤーを組み合わせること、又は 親水性キャリヤーと親油性キャリヤーを組み合わせることが望ましい。 前記液状の医薬活性をもつ物質は、例えば、医薬分野の当業者に認められてい る慣用的な分散剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤等 を含んでもよい。 前記製剤のさらなる利点は、特定の活性剤の腸吸収を促進する促進剤又は腸で の酵素分解から特定の活性剤を保護する酵素阻害剤のような液状成分中に含める ことによって得られる。 医薬活性をもつ物質を、医薬分野の当業者に周知の任意の適切な慣用的技術を 使用して液状に調製することができる。REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES ，第18版、A．Gennaro，Mack Publishing Co.，Easton PA（1990）及び他の多く の一般的な医薬の教科書には、溶液、リポソーム分散体、水中油滴型エマルショ ン、マイクロエマルション、マイクロエマルション及びリポソームの前駆体、マ イクロパーティクルの分散体、ナノパーティクルの分散体、固形脂質ナノパーテ ィクルの分散体並びに懸濁液の形態にある活性剤の調製方法が記載されており、 本発明に係る液状の医薬活性をもつ物質を提供するためのそれらの方法を使用し てもよい。 例えば、医薬活性をもつ物質を含む溶液は、場合に応じて攪拌及び／又は熱を 加えて、適切なキャリヤーに医薬活性をもつ物質を溶解させることにより得るこ とができる。 エマルションは、水性層又は油性層に医薬活性をもつ物質を溶解させ、水性層 及び油性層を少なくとも１種の界面活性剤の助けによ り乳化させることによって得ることができる。 リポソーム分散体は、医薬活性をもつ物質の溶解後、リン脂質の使用を通じて 慣用的な技術により調製することができる。リポソーム分散体を調製するための 適切な慣用的技術は、Martindale，第18版、第1691〜1692頁；Pharmaceutical M anufacturing of Liposomes ，F.J．Martin，SPECIALIZED DRUG DELIVERY SYSTEM S，Marcel Dekker Inc.,第267〜316頁；Specialized Pharmaceutical Emulsions ，M．Rosoff，PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS:DISPERSE SYSTEMS，第１巻、Marce l Dekker Inc.，第245〜283頁に記載されている。 マイクロエマルションは、Martindale，第18版、第1536頁；Specialized Phar maceutical Emulsions ，M．Rosoff，PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS:DISPERSE SY STEMS，第１巻、Marcel Dekker Inc.，第245〜283頁に記載されているように得 ることができる。 マイクロエマルション及びリポソームの前駆体は、マイクロエマルション及び リポソーム分散体として同様に得られるが、少量の水を必要とするか又は全く水 を必要としない。 マイクロパーティクルは、Martindale，第18版、第1663〜1664頁；及びMicroe ncapsulation:Scale-Up Considerations and Production Technology ，V.A．Cra inich，SPECIALIZED DRUG DELIVERY SYSTEMS，Marcel Dekker Inc.，第221〜255 頁に記載されているように得ることができる。これらのマイクロパーティクルの 分散体は、上記の分散技術を使用して得ることができる。 ナノパーティクルは、Martindale，第18版、第1691頁；及びLarge-Scale Prod uction Problems and Manufacturing of Nanoparticles ，J．Kreuter，SPECIALI ZED DRUG DELIVERY SYSTEMS，Marcel Dekker Inc.，第257〜266頁に記載されて いるように得ることがで きる。これらのナノパーティクルの分散体は、上記の分散技術を使用して得るこ とができる。 固形脂質ナノパーティクルは、Nanoparticelle Lipidiche Solide Quali Siet emi Terapeutici Colloidali ，M.R．Gasco，NCF nr．7，1996,第71〜73頁に記載 されているように得ることができる。これらの粒子の分散体は、上記の分散技術 を使用して得ることができる。 懸濁液は、医薬活性をもつ物質が部分的、実質的又は完全に不溶性であるキャ リヤーに医薬活性をもつ物質を懸濁させることにより得ることができる。 液状の医薬活性をもつ物質は次に、カプセルコアを膨潤性ポリマーコーティン グ層でコーティングする前に、カプセルに液状の医薬活性をもつ物質を充填し、 液体が収容されるようにカプセルをシールすることによって、カプセルに封入さ れる。任意の慣用的な医薬用カプセルを使用することができる。適切なカプセル の例としては、ゼラチンを基剤とするカプセル（硬カプセル及び軟カプセルの両 方）、スターチを基剤とするカプセル及び植物系カプセルが挙げられる。本発明 の方法に対して、現在のところ軟ゼラチンカプセルが好ましい。ゼラチン又はス ターチカプセルが使用される場合には、液状の医薬活性をもつ物質は好ましくは 親油性キャリヤーを含み、ある場合には、キャリヤーによるゼラチン又はスター チカプセルの溶解を起こさない量で親水性キャリヤーも含む。典型的には、親水 性キャリヤーの量は、親水性キャリヤーと親油性キャリヤーを含む製剤の３０％ 以下である。しかしながら、この値は使用される個々のカプセルに依存して異な る。カプセル製造業者は、通常、個々のカプセルに封入される適切であろう親水 性キャリヤーの最大量を決めることができる。 本発明の方法によると、固形錠剤状コアであるか又は液体が充填されたカプセ ルコアである予備成形されたコアを膨潤性ポリマーコーティング層で実質的に取 り囲む。膨潤性ポリマーコーティング層は、医薬活性をもつ物質の放出を所定の 期間遅らせる。この所定の期間は、膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存 する。換言すれば、膨潤性ポリマーコーティングの厚さが厚いほど製剤のコアか らの活性成分の放出が遅くなる。従って、活性成分の放出に関する適切な時間は 製剤の調製前に決定され、活性成分の放出までの望ましい時間の遅れが得られる ように適切な厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を適用することによって製剤 は作られる。典型的には、望ましい時間の遅れは約４〜約９時間であるが、場合 によってはこれより長くても短くてもよい。 本発明の製剤は医薬活性をもつ物質の遅延放出を提供するため、本発明により 提供される製剤は、遅延型医薬配送機構を通じて治療されることが望ましい疾患 の治療に有用である。例えば、本発明の製剤は、朝に現れる病態、すなわちその 患っている対象が眠りから覚めたときに午前中に概して顕著、悪化又はより激し くなる病態、疾患、病気又は他の患いを治療するのに有効である。本願発明者は 、本願と同時に、本発明の時間特異的製剤により朝に現れる病態を治療する方法 に関する別の親出願を出願した。朝に現れる病態としては、例えば関節炎、アン ギナ、高血圧症及びぜん息が挙げられる。これらの疾患は、患っている対象が眠 りから覚める時間ごろに医薬活性をもつ物質の配送が達成されて朝に現れる病態 の症状を緩和するように、眠る前に本発明に係る時間特異的な製剤を投与するこ とにより都合良く治療される。 前記膨潤性ポリマーコーティング層は、バインダー溶液と粉末状ポリマー粒子 の２つの基本成分を含む。膨潤性ポリマーコーティン グ層は、所定の厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を構築するのに十分な回数 繰り返される２段法でコアに適用される。第１ステップで、粉末状ポリマーコー ティング粒子を濡れたコアに接着させる役割を果たすバインダー溶液で濡らす。 適切なバインダー溶液には、適切な溶剤に溶解された医薬的に許容可能なバイン ダー剤が包含される。バインダー剤の具体例としては、限定するわけではないが 、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等のようなビニルポリマー；ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ プロピルセルロース等のようなセルロース系ポリマー；メタクリル酸コポリマー 、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー等のようなアクリルポ リマー及びコポリマー；グアーゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム等のような 天然又は合成ゴム；ゼラチン、ペクチン等のようなタンパク質又は炭水化物；並 びにこれらの混合物が挙げられる。現在のところ、ポリビニルピロリドンが好ま しいバインダー剤である。 バインダー剤を溶解させるのに適する溶剤には、選ばれた特定の溶剤を実質的 に完全に溶解することができ、摂取に関して医薬的及び生物学的に許容可能な溶 剤が包含される。適切な溶剤は、当業者により容易に決定される。水は医薬的及 び生物学的に摂取に非常に適するために、現在のところ水がバインダー剤を溶解 させるのに好ましい溶剤である。しかしながら、適切な溶剤の他の例は、当業者 により容易に決定されるであろうし、本発明の方法から予想されるであろう。 バインダー溶液は、当業者に周知の任意の適切な湿潤技術によりコアの濡れを 可能にするのに十分な粘度を有するものであるべきである。例えば、バインダー 溶液を含む浴中でコアを回転させることによりバインダー溶液でコアを濡らすこ とができる。慣用的なコー ティングパン内でコアが回転している際にコアにバインダー溶液をかけることに よってバインダー溶液でコアを適切に濡らすことができる。代わりに、コアにバ インダー溶液を吹き付けることによってコアを濡らすことができる。一態様にお いて、湿潤ステップは、パンが回転している間にコアにバインダー溶液が吹き付 けられる慣用的な自動パンコーティング装置を使用して行われることが都合良い 。 コーティング層を提供するために、濡らしたコアを、乾燥した粉末状のポリマ ーコーティング粒子で被覆する。この乾燥した粉末状のポリマーコーティング粒 子は、コアの表面上のバインダーの存在のために、バインダーで濡れたコアに接 着する。ポリマーコーティング粒子は典型的には、親水性ゲル化ポリマー又は胃 腸液との接触によりコアの周りに連続膜を形成する「膨潤性」ポリマーを含む。 コーティング層は、そのコーティング層がさらされる媒体のｐＨにかかわらず、 望ましい期間の間コアの団結性を十分に保つものでなくてはならない。望ましい 配送前期間が経過したならば、コアが比較的急速に団結性を失うように、コーテ ィング層がほぼ完全に溶解するか又は浸食されるものであるであるべきである。 従って、コアが、医薬活性をもつ物質の迅速な時間特異的放出を可能にするもの であることが望ましい。実質的に、本発明の方法は、膨潤性ポリマーコーティン グ層の形成のためのポリマー溶液を必要とせず、そのため製造の容易さ及び製造 時間が短いという点で利点を与える。本発明の方法は膨潤性ポリマーコーティン グ層の形成のためのポリマー溶液を使用せず乾燥した粉末状のポリマー粒子を必 要とするが、溶液で高い粘度を示すポリマーを本発明の方法において使用してよ い。溶液で高い粘度を示すポリマーは従来のフィルムコーティング法では実用的 でない。 ポリマーコーティング粒子は、当業者に周知の任意の適切な親水性ゲル化ポリ マーからなっていてもよい。例えば、適切な親水性ゲル化ポリマーとしては、限 定するわけではないが、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒド ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ エチルセルロース等のようなセルロース系ポリマー；ポリビニルピロリドン、ポ リビニルアルコール等のようなビニルポリマー；アクリル酸ポリマー、メタクリ ル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー等のよ うなアクリルポリマー及びコポリマー；並びにこれらの混合物が挙げられる。現 在のところ、好ましいポリマー粒子はヒドロキシプロピルメチルセルロースから なる。 ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、種々の分子量、非常にさまざまな粘 度及びさまざまな置換度等の多くの形態で入手可能なポリマーである。本願発明 者は、特定の用途において２種以上のそれぞれ異なる形態のヒドロキシプロピル メチルセルロース同士の混合物又はブレンドをポリマーコーティング粒子として 使用することが望ましいことも見いだした。１つの好ましい態様において、コー ティング層のポリマーコーティング粒子は、分子量及び溶解特性がそれぞれ異な るポリマーコーティング粒子同士の混合物を含む。例えばコーティング層は、ａ ）Ｉ）２９％のメトキシル基及び８％のヒドロキシプロポキシル基に対応する典 型的置換度（重量％）並びにii）２０℃の２％水溶液で５〜１００mPa・sの範囲 にわたる呼称粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースと、ｂ）Ｉ）２ ２．１％のメトキシル基及び８．１％のヒドロキシプロポキシル基に対応する典 型的置換度（重量％）並びにii）２０℃の２％水溶液で４，０００〜１００，０ ００mPa・sの範囲にわたる呼称粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロー スとの混合物を含むポ リマーコーティング粒子からなることができる。最初のタイプのヒ あり、２番目のタイプのヒドロキシプロピルメチルセルロースの例 入手可能である。 膨潤性ポリマーコーティング層のポリマーは、摂取後にその外側表面において 部分的に水和し、コーティング層の浸食速度を調節する表皮として作用するゲル 状層を形成する。その結果、コア内に含まれている医薬活性をもつ物質の放出又 は配送は所定の期間抑制される。 種々の置換度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースの品質によっても 水和速度が異なってくる。本願発明者は、水和速度がそれぞれ異なる２種以上の ポリマーの混合物又はブレンドを使用することによって水和の速度が制御された ものであるという点で改良された特徴を有する層を得ることができることを見い だした。 本発明の製剤及び方法は、粉末状ポリマーコーティング粒子として、１種だけ のヒドロキシプロピルメチルセルロース又は２種以上の形態がそれぞれ異なるヒ ドロキシプロピルメチルセルロースのブレンドを伴うため、簡単のために、用語 「ヒドロキシプロピルメチルセルロース」は、請求の範囲を含むここで用いる場 合に、１種だけのヒドロキシプロピルメチルセルロース又は２種以上のヒドロキ シプロピルメチルセルロースのブレンドを意味する。 代わりに、前記膨潤性ポリマーコーティング層は、水性流体中での水和に続い て厳密に規定される動力学に従って自在に浸透性となることができる他の物質を 含んでもよい。そのような物質としては、例えば、ゼラチン、サッカロース、ソ ルビトール、マンナン及びジャルロン酸のようなポリサッカリド；ポリアミノ酸 ；ポリアルコ ール；ポリグリコール等が挙げられる。 さらに、膨潤性ポリマーコーティング層は、滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、粘 着防止剤、天然及び合成香味剤、並びに天然及び合成着色剤のような追加の添加 剤を含んでもよい。追加の添加剤の具体例としては、ポリエチレングリコール、 ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリ ル、ステアリン酸及び二酸化チタンが挙げられる。 濡れたコアに粉末状ポリマーコーティング粒子を適用した後、コアをバインダ ーで濡らす第１ステップと粉末状ポリマーコーティング粒子でコーティングする 第２ステップをさらに１回以上逐次繰り返してコアの周りに所定の厚さの膨潤性 ポリマーコーティング層を作製する。換言すれば、コアを濡らすステップと粉末 状ポリマーコーティング粒子でコーティングするステップとの交番ステップを、 粉末状コーティング粒子の各適用に先立ってコアをまずバインダー溶液で濡らす 交番態様で繰り返す。バインダー溶液と粉末状ポリマーコーティング粒子を繰返 し交番適用するこの態様では、膨潤性ポリマーコーティング層の厚さを望ましい 寸法になるまで増加させる。濡れとコーティングサイクルを繰り返す回数は、活 性成分を配送するのに要する望ましい所定の期間に依存する。コアの周りの膨潤 性ポリマーコーティング層の厚さが厚くなるほどますます活性成分の配送までの 待ち時間又は遅滞期間が長くなる。典型的には、コア：コーティング層の重量比 が約２０：１〜約１：５の間になるか又は厚さが約１０μｍから約３ｍｍまでの 間になるのに十分な回数、濡れとコーティングのサイクルが行われる。コア：コ ーティング層の重量比が約５：１〜約１：３の間になるか又は厚さが約５０μｍ から約１．５ｍｍまでの間になるように、十分な回数のコーティングサイクルが 行われることが好ましい。 本発明の代替態様において、膨潤性ポリマーコーティング層は、慣用的なフィ ルム（又はスプレー）コーティング技術又は医薬分野の当業者に周知のダブルプ レスコーティング技術を使用して適用することができる。フィルムコーティング 技術を使用してコアに膨潤性ポリマーコーティング層を適用する態様において、 親水性ゲル化ポリマーを水溶液に溶解させる。典型的には、フィルムコーティン グに使用されるポリマーは２％水溶液中２５℃で約３〜１００mPa・sの粘度を示 す。 膨潤性ポリマーコーティング層のフィルムコーティングの適用において幾つか の有機溶剤を使用できるが、本発明の方法において使用されるフィルムコーティ ング溶液に有機溶剤を含めることは必要ではない。 親水性ゲル化ポリマーの溶液を、限定するわけではないが、流動床又はパンコ ーティング等のフィルムコーティング手段によりコアに適用することができる。 ポリマーの溶液をコアに吹き付けて膨潤性ポリマーコーティング層を形成するこ とが好ましい。 望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層が作製されるようにポリマーが 適用される。例えば、フィルムコーティングを使用する態様では、望ましい厚さ の膨潤性ポリマーコーティング層が得られるまでポリマー溶液をコアに吹き付け る。望ましい厚さは、これらの製剤を調製する交番方法に関して先に述べたもの と同じである。 本発明の方法は、経口投与及び胃腸管における配送に適切な時間特異的投与製 剤を提供する。この製剤は、（ａ）医薬活性をもつ物質を含むコアと、（ｂ）前 記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層とを含む。一態様にお いて、前記コアは、固形錠剤状コアを含む。もう１つの態様において、前記コア は、液体が充 填されたカプセルコアを含む。前述のように、膨潤性ポリマーコーティング層は 、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を 製造するのに十分な回数交互にコアをバインダー溶液で濡らし、コアを粉末状ポ リマー粒子でコーティングすることによって適用または提供される。交互に濡ら しコーティングするプロセスの回数は、コーティング層の望ましい厚さに依存す る。コーティング層の望ましい厚さは、投与後から医薬活性をもつ物質の配送ま での遅滞時間を決める。 従って、本発明の方法は、医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする患者へ の医薬活性をもつ物質の時間特異的配送を達成する方法も包含する。この方法は 、上記の時間特異的放出型投与形態物を患者に投与することを含む。 本発明の方法を実施するのに適切な患者集団は、概して哺乳動物、特に人間で ある。 本発明を例示するために以下の例を提供するが、本発明がこれらの例に限定さ れると解釈されるべきではない。これらの実施例において、「μｇ」はマイクロ グラムを意味し、「ｍｇ」はミリグラムを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「 ｍｍ」はミリメートルを意味し、「μｍ」はマイクロメートルを意味し、「ｋｐ 」は９．８０７ニュートンを意味し、「mPa・s」はミリパスカル毎秒を意味し、 「min.」は分を意味し、「℃」は摂氏度を意味する。全ての百分率は特に断らな い限り重量百分率である。崩壊試験は、錠剤の崩壊を試験するための米国薬局方 に記載されている標準的手法に従って行った。 例１ ジクロフェナクナトリウム（２５ｍｇ）、１４０ｍｇの二塩基性リン酸カルシ ウム二水和物、２４ｍｇの微晶質セルロース及び１０ ｍｇのナトリウムスターチグリコレートを徹底的に混合した。ステアリン酸マグ ネシウム（１ｍｇ）を加え、さらに５分間徹底的に混合した。ロータリー打錠機 を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径が６．８ｍｍ、重量が２００ｍｇの錠剤コ アに成形した。コアは、水中で５分間未満の崩壊時間を示すとともに１０ｋｐよ りも高いSchleuninger硬度及び０．１％未満の脆砕性を示した。 コアを４０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティン グ層をコアに適用した。第１ステップで、１５％のポリビニルピロリドン及び８ ５％の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡らした。第２ステップで、濡れた コアを、２２．５％のMET ％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の３０ ％に相当する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。３０％ の重量増加分を適用するのに必要な時間は３時間未満であった。 コーティングされた錠剤は、３０２±５６分間よりも長い崩壊時間の遅れを示 した。これは、最初の５時間でコアからのジクロフェナクの放出がなかったこと を示している。 例２ 比較例−スプレーコーティング 例１に従って２５ｍｇのジクロフェナクを含むコア（２０，０００個）を調製 した。 コアを４０℃に加熱し、錠剤重量の６０％に相当する重量増加が 及び９２％の精製水を含む溶液をコアに連続的に吹き付けることによりコアにコ ーティング層を適用した。コーティング時間は５日間に相当した。 コーティングされた錠剤は、３００分間を超える崩壊時間の遅れと、続いてそ の急速な崩壊を示した。 例３ 塩酸ベラパミル（４０ｍｇ）、１２９ｍｇの二塩基性リン酸カルシウム二水和 物、２０ｍｇの微晶質セルロース及び１０ｍｇのナトリウムスターチグリコレー トを徹底的に混合した。ステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を加え、さらに５ 分間徹底的に混合した。ロータリー打錠機を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径 が６．８ｍｍ、重量が２００ｍｇの錠剤コアに成形した。コアは、水中で５分間 未満の崩壊時間を示すとともに１０ｋｐよりも高いSchleuninger硬度及び０．１ ％未満の脆砕性を示した。 コアを４０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティン グ層をコアに適用した。第１ステップで、５％のMET 含むバインダー溶液でコアを濡らした。第２ステップで、濡れたコ ド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の５０％に相当す る重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。 コーティングされた錠剤は、３００分間よりも長い崩壊時間の遅れと、続いて 錠剤の急速な崩壊を示した。 例４ イソソルビド−５−硝酸塩（２０ｍｇ）、１３５ｍｇのラクトースS.D.、３４ ｍｇの微晶質セルロース及び１０ｍｇのナトリウムスターチグリコレートを十分 に混合した。ステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を加え、さらに５分間徹底的 に混合した。ロータリー打錠機を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径が６．８ｍ ｍ、重量が２ ００ｍｇの錠剤コアに成形した。コアは、水中で５分間未満の崩壊時間を示すと ともに１０ｋｐよりも高いSchleuninger硬度及び０．１％未満の脆砕性を示した 。 コアを４０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティン グ層をコアに適用した。第１ステップで、７％のMET ダー溶液でコアを濡らした。第２ステップで、濡れたコアを、９０ イ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の７０％に相当する重量増加 が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。２５％、５０％及び７０％の 重量増加に対応する試料を集めた。 コーティングされた錠剤は、最後の試料の８時間に対応するタイムラグまで、 適用されたコーティング層の量に線形に比例する崩壊時間の遅れを示した。 例５ １ｍｇのロラゼパムを活性成分として含む錠剤コアを４０℃に加熱し、自動コ ーティングパンを使用して２段法でコーティングした。第１ステップで、１５％ のポリビニルピロリドン及び８５％の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡ら した。第２ステップで、濡 ９％のタルク及び１％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した 。全錠剤重量の３５％に相当する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を 繰り返した。コーティング層の厚さは約０．７〜０．８ｍｍであると求められた 。コーティング時間は６時間に相当した。コーティングされた錠剤は３００分間 を超える崩壊時間の遅れを示した。 例６ 比較例−流動床コーティング 流動床装置を使用して１ｍｇのロラゼパムを含む錠剤をコーティング層でコー ティングした。コアを４０℃に加熱し、５０％の重量 精製水を含む溶液を連続的に吹き付けることによりコーティング層を適用した。 コーティング時間は５日間に相当した。コーティングされた錠剤は３００分間を 超える崩壊時間の遅れを示した。 例７ ブロモクリプチンメシレート（２．８７ｍｇ）、３０ｍｇの微晶質セルロース 及び２ｍｇのマレイン酸を徹底的に混合した。ラクトースS.D.（１５３．７８ｍ ｇ）、１０ｍｇのナトリウムスターチグリコレート、０．３５ｍｇのコロイド二 酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウム（１ｍｇ）を加え、さらに１０分間徹 底的に混合した。ロータリー打錠機を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径が６． ８ｍｍ、重量が２００ｍｇの錠剤コアに成形した。コアは、水中で５分間未満の 崩壊時間を示すとともに１０ｋｐよりも高いSchleuninger硬度及び０．１％未満 の脆砕性を示した。 コアを４０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティン グ層をコアに適用した。第１ステップで、７％のMETH ー溶液でコアを濡らした。第２ステップで、濡れたコアを、９０％ 素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の５０％に相当する重量増加が 達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。コーティングされた錠剤は５時 間を超える崩壊時間の遅れを示した。 例８ 自動ロータリーパンを使用して２段法で、直径が０．４〜０．６ｍｍの糖衣錠 （１５ｋｇ）をジクロフェナクナトリウムで増大させた。第１ステップで、胃液 に可溶なアクリル−メタクリルコポリマーの３０％水性懸濁液で錠剤を濡らした 。第２ステップで、濡れた錠剤を、９０．１％のジクロフェナクナトリウム、９ ％のタルク及び０．９％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物で処理した。 ５０％のジクロフェナクナトリウム効力が達成されるまでこれらのステップを繰 り返した。 コア錠剤を、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティング層をコア に適用した。第１ステップで、１５％のポリビニルピロリドン及び８５％の精製 水を含むバインダー溶液で濡らした。第 ２０％のタルクを含む乾燥混合物で処理した。全錠剤重量の７５％に相当する重 量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。１００ｍｇのジクロフ ェナクナトリウムに相当するある量のコーティングされた錠剤を、硬ゼラチンカ プセル内に封入し、１つの投与形態を提供した。このカプセルは６時間を超える 崩壊時間の遅れを示した。 例９ サイクロスポリンＡ（１００ｍｇ）、１４０ｍｇの二塩基性リン酸カルシウム 二水和物、２５ｍｇの微晶質セルロース、１１ｍｇのナトリウムスターチグリコ レート及び０．５ｍｇのコロイド二酸化ケイ素を十分に混合した。グリセリルベ ヘネート（３．５ｍｇ）を加え、さらに５分間徹底的に混合した。ロータリー打 錠機を使用して顆粒混合物をそれぞれ直径が８．７ｍｍ、重量が２８０ｍｇの錠 剤コアに成形した。コアは、水中で５分間未満の崩壊時間を示すとともに１０ｋ ｐよりも高いSchleuninger硬度及び０．１％未満の脆 砕性を示した。 コアを４０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーティン グ層をコアに適用した。第１ステップで、１５％のポリビニルピロリドン及び８ ５％の精製水を含むバインダー溶液でコアを濡らした。第２ステップで、濡れた コアを、４５％のMETHOCEL イド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全錠剤重量の５０％に相当 する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。コーティングさ れた錠剤は６時間を超える崩壊時間の遅れを示した。 例１０ インシュリン（１００I.U.）、アプロチニン（１００，０００I.U.）、ポロキ サマーF127（４５ｍｇ）、精製水（１５ｍｇ）、PEG-8カプリル酸／カプリン酸 グリセリド（９０ｍｇ）及びイソプロピルミリステート（全重量が最終的に３０ ０ｍｇとなるような量）を溶解するまで混合した。 得られた溶液を、ゼラチン（１０６．０ｍｇ）、グリセリン（４１．７ｍｇ） 、べんがら（１．７ｍｇ）、ナトリウムエチルパラベン（０．４ｍｇ）及びナト リウムプロピルパラベン（０．２ｍｇ）から形成された５つの楕円形の軟ゼラチ ンカプセル中に分け入れた。 カプセルは水中で５分間未満の崩壊時間を示した。 カプセルを３５℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーテ ィング層をコアに適用した。第１ステップで、５％の むバインダー溶液で濡らした。第２ステップで、濡れたコアを、９ ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全カプセル重量の３０％に相当する重 量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。 コーティングされた錠剤は２４０分間を超える崩壊時間の遅れと、続いてカプ セルの急速な崩壊を示した。 例１１ サイクロスポリンＡ（１００ｍｇ）、エチルアルコール（８０ｍｇ）、ポロキ サマーF127（７５ｍｇ）、精製水（２５ｍｇ）、コカミドDEA（８５ｍｇ）及び イソプロピルミリステート（１３５ｍｇ）を溶解するまで十分に混合した。 得られたマイクロエマルションを、ゼラチン（２１６．９ｍｇ）、グリセリン （３．７ｍｇ）、ソルビトール７０％（７５．９ｍｇ）及び二酸化チタン（３． ５ｍｇ）から形成された８つの長楕円形の軟ゼラチンカプセル中に分け入れた。 カプセルを３０〜３５℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法で コーティング層をコアに適用した。第１ステップで、１５％のポリビニルピロリ ドン、１％のゼラチン及び８４％の精製水を含むバインダー溶液でカプセルを濡 らした。第２ステップで、 物により処理した。全カプセル重量の５０％に相当する重量増加が達成されるま でステップ１及び２を繰り返した。コーティングされた錠剤は５時間を超える崩 壊時間の遅れを示した。 例１２ 例１１のカプセルを３０〜３５℃に加熱し、全カプセル重量の３０％に相当す る重量増加が達成されるまで、７．５％のMETHOCEL E １％の精製水を含む溶液を連続的に吹き付けることによりコーティングした。コ ーティングされたカプセルは２４０分間を超える崩壊時間の遅れを示した。 例１３ エトポシド（５０ｍｇ）、エトキシジグリコール（８６．５ｍｇ）、アンズ核 油PEG-6エステル（２７．９ｍｇ）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ ５５．９ｍｇ）、ポリグリセリル−６イソステアレート（７２．６ｍｇ）、PEG- 8カプリル酸／カプリン酸グリセリド（２５１．３ｍｇ）及び精製水（５５．８ ｍｇ）を、マイクロエマルションの形態になるまで混合した。 得られたマイクロエマルションを、ゼラチン（１８５ｍｇ）、グリセロール（ ９０ｍｇ）、ナトリウムエチルパラベン（０．８ｍｇ）、ナトリウムプロピルパ ラベン（０．４ｍｇ）、二酸化チタン（２．７ｍｇ）、黄色酸化鉄（０．２ｍｇ ）、PEG 20000（７ｍｇ）及びPEG 1550（３ｍｇ）から形成された１０個の楕円 形の軟ゼラチンカプセル中に分け入れた。 カプセルを３０〜３５℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法で コーティング層をコアに適用した。第１ステップで、 バインダー溶液でカプセルを濡らした。第２ステップで、濡れたコ 物により処理した。全カプセル重量の３０％に相当する重量増加が達成されるま でステップ１及び２を繰り返した。 コーティングされた錠剤は２４０分間を超える崩壊時間の遅れを示した。 例１４ 黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（２ｍｇ，１０9個の細菌に相当） 、大腸菌（Echerichia coli）（２ｍｇ，１０9個の細菌に相当）、アエロバクタ ー・アエロゲネス（Aerobacter aerogenes）（２ｍｇ，１０9個の細菌に相当） 、プロテウス・ブルガリス(Proteusvulgaris)（２ｍｇ，１０9個の細菌に相当） 及びPEG 400を徹底的に混合した。 得られたマイクロエマルションを、ゼラチン（６７ｍｇ）、グリセリン（３３ ｍｇ）、ナトリウムエチルパラベン（０．３ｍｇ）、ナトリウムプロピルパラベ ン（０．２ｍｇ）及びE127（０．０２ｍｇ）から形成された３個の楕円形の軟ゼ ラチンカプセル中に分け入れた。 カプセルを３０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法でコーテ ィング層をコアに適用した。第１ステップで、１５％のポリビニルピロリドン及 び８５％の精製水を含むバインダー溶液で濡らした。第２ステップで、濡れたコ アを、４５％のMETHOCEL 二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全カプセル重量の３０％に相当 する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返した。 コーティングされた錠剤は２４０分間を超える崩壊時間の遅れを示した。 例１５ サーモンカルシトニン（５００I.U.）、ナトリウムメチルパラベン（１．５ｍ ｇ）、エデト酸二ナトリウム（１０．３ｍｇ）、塩素酸ナトリウム（１０．３ｍ ｇ）及び精製水（４０．６ｍｇ）を溶解させ、６０℃に昇温させた。 卵ホスファチジルコリン（３８．６ｍｇ）、コレステロール（７ ．８ｍｇ）、エチルアルコール（６１．７ｍｇ）及びトコフェノールアセテート （０．２ｍｇ）を溶解させ、６０℃に昇温させた。 得られたマイクロエマルションを、ゼラチン（６７ｍｇ）、グリセリン（３３ ｍｇ）、ナトリウムエチルパラベン（０．３ｍｇ）、ナトリウムプロピルパラベ ン（０．２ｍｇ）及びE127（０．０２ｍｇ）から形成された３個の楕円形の軟ゼ ラチンカプセル中に分け入れた。 カプセルを２５〜３０℃に加熱し、自動コーティングパンを使用して２段法で コーティング層をコアに適用した。第１ステップで、 ル及び２０％の精製水を含むバインダー溶液で濡らした。第２ステ 及び１％のコロイド二酸化ケイ素を含む乾燥混合物により処理した。全カプセル 重量の３０％に相当する重量増加が達成されるまでステップ１及び２を繰り返し た。コーティングされた錠剤は２４０分間を超える崩壊時間の遅れを示した。 上記記載は本発明を例示するものであって、本発明を限定するものではない。 本発明は請求の範囲及び請求の範囲に含まれるべきその均等物により定義される 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＭ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする患者に医薬活性をもつ物質を 時間特異的に配送する方法であって、（ａ）前記医薬活性をもつ物質を含むコア と、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層であって 、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーティ ング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層とを 含み、前記膨潤性ポリマーコーティング層が、（Ｉ）前記コアをバインダー溶液 で濡らし、（ii）コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望まし い厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造する のに十分な回数交互に繰り返すことにより提供されるものである医薬製剤を、前 記患者に投与することを含む方法。 ２．前記医薬製剤が経口投与される請求項１記載の方法。 ３．前記医薬活性をもつ物質が、ステロイド、キサンチン、β−２−アゴニス ト気管支拡張薬、抗炎症剤、鎮痛剤、カルシウム拮抗物質、アンギオテンシン変 換酵素阻害剤、β−ブロッカー、中心活性α−アゴニスト、α−１−アンタゴニ スト、抗コリン作動剤／抗痙攣剤、バソプレシン類似物、抗不整脈剤、抗パーキ ンソン剤、抗アンギナ剤及び抗高血圧症剤、抗凝血剤、抗血小板剤、鎮静剤、杭 不安剤、ペプチド剤、生体高分子剤、抗腫瘍剤、緩下剤、止瀉剤、抗微生物剤、 抗菌剤、ワクチン及び核酸からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。 ４．前記膨潤性ポリマーコーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニ ルピロリドン、ポリビニルアルコール、 アクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレートーメチルメ タクリレートコポリマー及びこれらの混合物からなる群から選ばれる粉末状ポリ マー粒子を含む請求項１記載の方法。 ５．前記バインダー溶液が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メタクリ ル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、グア ーゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、ゼラチン、ペクチン及びこれらの混合 物からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。 ６．前記膨潤性ポリマーコーティング層が高分子ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース粒子を含む請求項１記載の方法。 ７．前記バインダー溶液がポリビニルピロリドンである請求項１記載の方法。 ８．前記膨潤性ポリマーコーティング層の厚さが５０μｍ以上である請求項１ 記載の方法。 ９．前記膨潤性ポリマーコーティング層の厚さが、約２０：１〜約１：５のコ ア：コーティング層比を達成するのに十分なものである請求項１記載の方法。 １０．前記膨潤性ポリマーコーティング層の厚さが、約５：１〜約１：３のコ ア：コーティング層比を達成するのに十分なものである請求項１記載の方法。 １１．医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする患者に医薬活性をもつ物質 を時間特異的に配送する方法であって、（ａ）前記医薬活性をもつ物質を含むコ アと、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマーコーティング層であっ て、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーテ ィング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層と を含み、前記膨潤性ポリマーコーティング層が粉末状ポリマー粒子から形成され るものである医薬製剤を前記患者に投与することを含む方法。 １２．医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するための時間特異的投与製剤 の製造方法であって、医薬活性をもつ物質を含むコアを、前記コアからの前記医 薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する 所定の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含 み、前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングする前記ステ ップが（Ｉ）前記コアをバインダー溶液で濡らし、（ii）コアを粉末状ポリマー 粒子でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層 を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含 む方法。 １３．前記医薬活性をもつ物質が、ステロイド、キサンチン、β−２−アゴニ スト気管支拡張薬、抗炎症剤、鎮痛剤、カルシウム拮抗物質、アンギオテンシン 変換酵素阻害剤、β−ブロッカー、中心活性α−アゴニスト、α−１−アンタゴ ニスト、抗コリン作動剤／抗痙攣剤、バソプレシン類似物、抗不整脈剤、抗パー キンソン剤、抗アンギナ剤及び抗高血圧症剤、抗凝血剤、抗血小板剤、鎮静剤、 抗不安剤、ペプチド剤、生体高分子剤、抗腫瘍剤、緩下剤、止瀉剤、抗微生物剤 、抗菌剤、ワクチン及び核酸からなる群から選ばれる請求項１２記載の方法。 １４．前記膨潤性ポリマーコーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビ ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸コ ポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー及びこれらの 混合物からな る群から選ばれる粉末状ポリマー粒子を含む請求項１２記載の方法。 １５．前記バインダー溶液が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メタク リル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、グ アーゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、ゼラチン、ペクチン及びこれらの混 合物からなる群から選ばれる請求項１２記載の方法。 １６．前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステ ップが、厚さが５０μｍ以上の膨潤剤ポリマーコーティング層で前記コアをコー ティングすることを含む請求項１２記載の方法。 １７．前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステ ップが、約２０：１〜約１：５のコア：コーティング層比となるように前記コア を膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含む請求項１２記載 の方法。 １８．医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする患者に医薬活性をもつ物質 を時間特異的に配送する方法であって、（ａ）液状の前記医薬活性をもつ物質を 含むカプセルを含むコアと、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマー コーティング層であって、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出をその 膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリ マーコーティング層とを含み、前記膨潤性ポリマーコーティング層が（Ｉ）前記 コアをバインダー溶液で濡らし、（ii）前記コアを粉末状ポリマー粒子でコーテ ィングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有する時間 特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことにより提供される ものである医 薬製剤を、前記患者に投与することを含む方法。 １９．前記医薬製剤が経口投与される請求項１８記載の方法。 ２０．液状の前記医薬活性をもつ物質が、溶液、リポソーム分散体、水中油滴 型エマルション、マイクロエマルション、マイクロエマルション及びリポソーム の前駆体、マイクロパーティクルの分散体、ナノパーティクルの分散体、固形脂 質ナノパーティクルの分散体並びに懸濁液からなる群から選ばれる請求項１８記 載の方法。 ２１．前記医薬活性をもつ物質が、ステロイド、キサンチン、β−２−アゴニ スト気管支拡張薬、抗炎症剤、鎮痛剤、カルシウム拮抗物質、アンギオテンシン 変換酵素阻害剤、β−ブロッカー、中心活性α−アゴニスト、α−１−アンタゴ ニスト、抗コリン作動剤／抗痙攣剤、バソプレシン類似物、抗不整脈剤、抗パー キンソン剤、抗アンギナ剤及び抗高血圧症剤、抗凝血剤、抗血小板剤、鎮静剤、 抗不安剤、ペプチド剤、生体高分子剤、抗腫瘍剤、緩下剤、止瀉剤、抗微生物剤 、抗菌剤、ワクチン及び核酸からなる群から選ばれる請求項１８記載の方法。 ２２．前記膨潤性ポリマーコーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビ ニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸コ ポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー及びこれらの 混合物からなる群から選ばれる粉末状ポリマー粒子を含む請求項１８記載の方法 。 ２３．前記バインダー溶液が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メタク リル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、グ アーゴム、アラビアゴム、 キサンタンゴム、ゼラチン、ペクチン及びこれらの混合物からなる群から選ばれ る請求項１８記載の方法。 ２４．前記膨潤性ポリマーコーティング層が高分子ヒドロキシプロピルメチル セルロース粒子を含む請求項１８記載の方法。 ２５．前記バインダー溶液がポリビニルピロリドンである請求項１８記載の方 法。 ２６．前記膨潤性ポリマーコーティング層の厚さが５０μｍ以上である請求項 １８記載の方法。 ２７．前記膨潤性ポリマーコーティング層の厚さが、約２０：１〜約１：５の コア：コーティング層比となるのに十分に厚い請求項１８記載の方法。 ２８．前記膨潤性ポリマーコーティング層の厚さが、約５：１〜約１：３のコ ア：コーティング層比となるのに十分に厚い請求項１８記載の方法。 ２９．医薬活性をもつ物質の治療効果を必要とする患者に医薬活性をもつ物質 を時間特異的に配送する方法であって、（ａ）液状の前記医薬活性をもつ物質を 含むカプセルを含むコアと、（ｂ）前記コアを実質的に取り囲む膨潤性ポリマー コーティング層であって、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出をその 膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせる膨潤性ポリ マーコーティング層とを含み、前記膨潤性ポリマーコーティング層が粉末状ポリ マー粒子から形成されたものである医薬製剤を、前記患者に投与することを含む 方法。 ３０．医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するための時間特異的投与製剤 の製造方法であって、液状の医薬活性をもつ物質を含むカプセルを含むコアを、 前記コアからの前記医薬活性をもつ物質の放出をその膨潤性ポリマーコーティン グ層の厚さに依存する所定 の期間遅らせる膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含み、 前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステップが（ Ｉ）前記コアをバインダー溶液で濡らし、（ii）前記コアを粉末状ポリマー粒子 でコーティングすることを、望ましい厚さの膨潤性ポリマーコーティング層を有 する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な回数交互に繰り返すことを含む方 法。 ３１．（１）溶液、リポソーム分散体、水中油滴型エマルション、マイクロエ マルション、マイクロエマルション及びリポソームの前駆体、マイクロパーティ クルの分散体、ナノパーティクルの分散体、固形脂質ナノパーティクルの分散体 並びに懸濁液からなる群から選ばれる液状の前記医薬活性をもつ物質を提供する ステップと、（２）前記コアをコーティングするステップの前にカプセルに前記 液状の医薬活性をもつ物質を封入するステップとをさらに含む請求項３０記載の 方法。 ３２．前記医薬活性をもつ物質が、ステロイド、キサンチン、β−２−アゴニ スト気管支拡張薬、抗炎症剤、鎮痛剤、カルシウム拮抗物質、アンギオテンシン 変換酵素阻害剤、β−ブロッカー、中心活性α−アゴニスト、α−１−アンタゴ ニスト、抗コリン作動剤／抗痙攣剤、バソプレシン類似物、抗不整脈剤、抗パー キンソン剤、抗アンギナ剤及び抗高血圧症剤、抗凝血剤、抗血小板剤、鎮静剤、 抗不安剤、ペプチド剤、生体高分子剤、抗腫瘍剤、緩下剤、止瀉剤、抗微生物剤 、抗菌剤、ワクチン及び核酸からなる群から選ばれる請求項３０記載の方法。 ３３．前記膨潤性ポリマーコーティング層が、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビ ニルピロリドン、ポリビニルアルコール 、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチル メタクリレートコポリマー及びこれらの混合物からなる群から選ばれる粉末状ポ リマー粒子を含む請求項３０記載の方法。 ３４．前記バインダー溶液が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、メタク リル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、グ アーゴム、アラビアゴム、キサンタンゴム、ゼラチン、ペクチン及びこれらの混 合物からなる群から選ばれる請求項３０記載の方法。 ３５．前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステ ップが、前記コアを、厚さが５０μｍ以上の膨潤性ポリマーコーティング層でコ ーティングすることを含む請求項３０記載の方法。 ３６．前記コアを前記膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングするステ ップが、コア：コーティング層比が約２０：１〜約１：５となるように前記コア を膨潤性ポリマーコーティング層でコーティングすることを含む請求項３０記載 の方法。 ３７．医薬活性をもつ物質を時間特異的に配送するための医薬製剤であって、 （ａ）液状の前記医薬活性をもつ物質を含むカプセルを含むコア、並びに （ｂ）前記コアを実質的に取り囲み、前記コアからの前記医薬活性をもつ物質 の放出をその膨潤性ポリマーコーティング層の厚さに依存する所定の期間遅らせ る膨潤性ポリマーコーティング層であって、（Ｉ）前記コアをバインダー溶液で 濡らし、（ii）前記コアを粉末状ポリマー粒子でコーティングすることを、望ま しい厚さの膨 潤性ポリマーコーティング層を有する時間特異的投与製剤を製造するのに十分な 回数交互に繰り返すことにより提供されるもの、 を含む医薬製剤。
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