KR102173549B1 - 복합 생약재 추출물 함유 방출 조절 제제 - Google Patents

복합 생약재 추출물 함유 방출 조절 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR102173549B1
KR102173549B1 KR1020190150866A KR20190150866A KR102173549B1 KR 102173549 B1 KR102173549 B1 KR 102173549B1 KR 1020190150866 A KR1020190150866 A KR 1020190150866A KR 20190150866 A KR20190150866 A KR 20190150866A KR 102173549 B1 KR102173549 B1 KR 102173549B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
release
extract
hours
leila
controlled
Prior art date
Application number
KR1020190150866A
Other languages
English (en)
Inventor
고현숙
Original Assignee
고현숙
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고현숙 filed Critical 고현숙
Priority to KR1020190150866A priority Critical patent/KR102173549B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102173549B1 publication Critical patent/KR102173549B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/21—Amaranthaceae (Amaranth family), e.g. pigweed, rockwort or globe amaranth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
    • A61K36/232—Angelica
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/23—Apiaceae or Umbelliferae (Carrot family), e.g. dill, chervil, coriander or cumin
    • A61K36/234—Cnidium (snowparsley)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/25—Araliaceae (Ginseng family), e.g. ivy, aralia, schefflera or tetrapanax
    • A61K36/254—Acanthopanax or Eleutherococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A61K36/286—Carthamus (distaff thistle)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/51—Gentianaceae (Gentian family)
    • A61K36/515—Gentiana
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/54—Lauraceae (Laurel family), e.g. cinnamon or sassafras
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/71—Ranunculaceae (Buttercup family), e.g. larkspur, hepatica, hydrastis, columbine or goldenseal
    • A61K36/716—Clematis (leather flower)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/73—Rosaceae (Rose family), e.g. strawberry, chokeberry, blackberry, pear or firethorn
    • A61K36/732—Chaenomeles, e.g. flowering quince
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
    • A61K36/898—Orchidaceae (Orchid family)
    • A61K36/8988—Gastrodia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 천연물 의약품의 방출 조절 제제에 관한 것으로서, 12가지 생약재를 혼합하여 추출한 복합 생약재 추출물을 함유하며, 1일 1회 경구 투여에 적합한 방출 조절 제제에 관한 것으로서, 구체적으로 본 발명은 레일라 추출물(건조물로서)과 팽윤성 폴리머를 포함하는 제1 방출-제어 상(first release-controlling phase); 및 친수성 폴리머로부터 선택되는 서방출조절 폴리머를 매트릭스로 포함하는 제2 방출-제어상(second release-controlling phase)으로 구성되고, 상기 제1 방출-제어 상이 상기 제2 방출-제어 상에 균일하게 분산되어 존재하는 2상의(2-phases) 방출-제어 시스템을 갖는 방출 조절 제제로서, 대한민국약전 용출 제2법(패들법)을 50rpm에서 사용한, 37±0.5℃ 온도의 중성 pH (예컨대, 물 또는 완충수용액) 또는 산성 (예컨대, 0.1N HCl) 용해 매체에서 측정할 때 레일라 추출물에 포함되어 있는 아칸토사이드 D의 용출률이 4시간에 20~40%, 10시간에 40~60%, 18시간에 80~100%이고, 투여 후 2 내지 4.5시간대에서 6 내지 10 ng/㎖의 아칸토사이드 D 평균 최대혈중농도가 생체내에서 얻어지며, 정상상태 조건을 통해 24시간마다 반복투여한 후 평균 10 내지 14시간대까지에서 3 내지 5 ng/㎖의 평균 최소혈중농도를 수득하는 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제에 관한 것이다.

Description

복합 생약재 추출물 함유 방출 조절 제제{Controlled-release formulation comprising the extract of a mixture of crude drugs}
본 발명은 천연물 의약품의 방출 조절 제제에 관한 것으로서, 12가지 생약재를 혼합하여 추출한 복합 생약재 추출물을 함유하며, 1일 1회 경구 투여에 적합한 방출 조절 제제에 관한 것이다.
본 발명은 대한민국 등록특허공보 제540033호 및 제1669023호에 개시되어 있는 12가지 생약재 추출물의 투여용법 및 투여용량을 개선하여, 상기 12가지 생약재 추출물을 주성분으로 함유하며 1일 1회 경구 투여에 적합한 방출 조절 제제에 관한 것이다.
상기 대한민국 등록특허공보 제540033호 및 대한민국 등록특허공보 제1669023호에 기재되어 있는 12가지 생약재로 이루어진 처방은 한방임상보감, 최신한방임상학 등 한방서적에 개시되어 있다. 상기 한방서적에는 모과, 우슬, 오가피, 계피, 진교, 위령선, 당귀, 천궁, 천마, 홍화, 속단 및 방풍의 생약재로 구성된 처방을 ‘활맥모과주’라 하여 요통, 각기통, 퇴행성 관절염, 류머티스 관절염, 견비통, 견배통, 항강증, 구안와사, 버거씨병 등에 효능이 있는 것으로 기재되어 있다.
그런데, 상기 ‘활맥모과주’는 12가지 생약재를 술에 침지하여 우러난 것을 약술의 형태로 복용하는 것이라서, 퇴행성 관절염 등의 환자가 상기 약술을 음용하면 염증이 심해지는 문제점이 있다.
대한민국 특허 제540033호는 상기 종래기술인 ‘활맥모과주’의 문제점을 해결한 것으로서, 상기 12가지 생약재를 알코올로 추출한 후, 알코올을 제거하고 제제화 함으로써, 상기 한방서적 등에 수재된 다양한 유용성 중에서 관절염의 치료 효과를 과학적으로 확인하였다.
그런데, 상기 대한민국 특허 제540033호에 개시되어 있는 12가지 생약재 추출물을 주성분으로 하여 의약품으로 개발하는 과정에서 약효의 일관성 내지 동등성(consistency)이 확보되지 않아 의약품으로 개발될 수 없는 문제점이 대두되었다.
대한민국 등록특허공보 제1669023호는 상기 대한민국 특허 제540033호의 문제를 해결하고 약효의 일관성 내지 동등성을 확보하여 천연물의약품으로 개발을 완성한 것이다. 즉, 대한민국 등록특허공보 제1669023호는 12가지 생약재 추출물에 포함되어 있는 아칸토사이드 D 성분의 함량이 0.01 중량% 이상 포함되어야 일정 이상의 약효를 나타내고, 또한 이러한 약효는 NO 생성 억제 활성의 크기와 선형적인 관계에 있다는 것을 밝혀 상기 12가지 생약재 추출물에 관한 규격화, 표준화를 이루고 천연물의약품으로 개발한 것에 의의가 있다.
상기 대한민국 등록특허공보 제1669023호에 개시되어 있는 12가지 생약재 추출물을 함유한 제제는 ‘레일라정’이라는 상품명으로 시판되고 있다.
본 발명은 대한민국 등록특허공보 제1669023호에 기재되어 있는 12가지 생약재 추출물, 즉 모과, 우슬, 오가피, 계피, 진교, 위령선, 당귀, 천궁, 천마, 홍화, 속단 및 방풍의 중량비가 2 : 2 : 2 : 2 : 1.25 : 1.25 : 1.25 : 1.25 : 1.25 : 1.25 : 1 : 1인 비율로 혼합되고, 추출물 중에 아칸토사이드 D를 총 중량 대비 0.01 중량% 이상 포함하는 25% 에탄올 추출물을 사용하며, 본 발명에서는 상기 대한민국 등록특허공보 제1669023호에 기재되어 있는 12가지 생약재 추출물을 “레일라 추출물”이라 정의한다.
현재 시판되고 있는 ‘레일라정’은 레일라 추출물 건조물로서 300mg 함유되는 정제의 속방출형(immediate release, IR) 제제로 판매되고 있으며, 환자에게 1일 2회로 투여된다. ‘레일라정’은 골관절증의 증상 완화를 위해 주로 진통제 약물과 병용 투여되는데, 1일 1회 투여하는 관절염 치료제와 병용 투여하는 환자의 경우, 환자가 ‘레일라정’의 복용 시간을 잊어 1일 2회 복용하지 못하는 경우가 종종 발생하여 약물이 정해진 시간에 공급되지 않아서 환자의 유효혈중농도가 유지되지 못하고 증상이 개선되지 않아 치료기간이 길어질 수 있다는 문제점이 있다.
1일 2회 투여되는 ‘레일라정’을 투여받는 많은 환자들은 아마도 1일 1회 투여로 전환된다면 환자의 복약 순응도를 개선할 수 있으며, 최대 혈액 수준을 감소시킴으로써 잠재적으로 바람직하지 않은 용량-관련 효과를 줄이거나 예방할 수 있고, 최소 혈장 농도를 증가시킴으로써 약물 효능을 증가시킬 수 있어, 1일 1회 복용으로 2회 복용과 동일한 효과를 나타내는 레일라 지속 방출 제제의 개발이 요구되었다.
따라서 1일 1회 경구 투여로 IR 제제와 동일한 효과를 유지하기 위해서는, 위내체류시스템, 즉 IR 제제보다 위에서 긴 시간 동안 유지되는 제제를 개발할 경우, ‘레일라정’의 서방화를 달성할 수 있을 것이다. 통상 위내체류 약물전달 시스템은 크게 3가지 시스템, 즉 팽윤 또는 팽창시스템(expansion system): 부유 또는 부력 시스템(floating system): 생체접착성 시스템(bioadhesive system)으로 구분할 수 있다. 팽창 시스템은 팽윤성폴리머를 이용하여 제제를 팽윤시켜 위의 유문을 통과하지 못하도록 하여 약물을 위장 내부에 장기간 체류시키는 시스템이고, 부유 시스템은 기포발생제를 사용하여 발생되는 기포에 의한 밀도저하로 제제가 위액 내에서 부유하는 성질을 이용하여 약물을 장기간 위장내 체류 시키는 시스템이며, 생체접착성 시스템은 점착성폴리머를 사용하여 위벽에 약물을 흡착시켜 장기간 위장내부에 약물을 체류 시키는 시스템이다. 그러나 생체접착성 시스템의 경우 사람사이의 점액의 양, 점조도 및 대사 회전의 차이 때문에 일관성을 갖기 어렵고 위 점막에 부착된 약물이 위액 등의 분비에 의하여 예상치 못한 빠른 시간에 떨어지는 문제점이 발생할 수 있다. 따라서, 레일라 추출물의 서방출 조절을 위한 위체류약물전달시스템은 부유시스템, 팽창시스템 중에 선택되는 것이 적절하다. 그러나, 상기의 부유시스템 또는 팽창시스템을 이용한 위체류약물전달시스템은 제제의 형태를 꾸준히 유지하면서 제제의 표면에 발생한 포어를 통하여 유입된 수분으로 약물이 용해되어 포어를 통하여 빠져나오는 시스템으로 여러 생약재 추출물이 혼합된 레일라 추출물은 난용성 물질이면서 강한 점착성을 가진 물질을 포함할 수 있어 이러한 일반적인 부유시스템 및 팽창시스템을 이용한 위체류약물전달시스템을 적용할 경우 제제로부터 약물의 용출이 용이하지 못한 단점이 있다.
또한, 레일라 추출물의 1일 1회 투여 제제를 개발하기 위해서는 수많은 과제가 존재한다. 1일 1회 복용할 수 있는 방출 조절 제제를 개발하기 위해서는 약물프로파일을 조절할 수 있어야 하는데, 지금까지 천연물의약품은 추출물 중에 수많은 성분을 포함하고 있고, 그 성분들 중 활성성분이 전부 밝혀져 있는 것이 아니라서 약물동태를 파악하기 어려워 방출 제어 기능 등의 약물 프로파일을 개선하기 위한 연구가 전무한 상태이다. 레일라 추출물 역시 천연물의약품으로서 약물프로파일을 조절하는 것을 시도조차 하지 않았다.
다만, 상기 대한민국 등록특허공보 제1669023호는 레일라 추출물 중에 아칸토사이드 D가 많이 포함되어 있을수록 산화질소(NO)의 생성을 크게 억제할 수 있다는 상관관계가 있음을 밝혀, 아칸토사이드 D가 0.01 중량% 이상 포함되는 레일라 추출물은 관절염의 통증 또는 부종을 억제할 수 있는 유효한 효과를 나타냄으로써 일정 이상의 균일한 효과를 나타낼 수 있도록 한 것이다.
본 발명자는 시판 중인 ‘레일라정’의 약물프로파일을 분석하여 매우 놀라운 사실을 발견하였다. 즉, 시판제제인 레일라정은 대한민국약전 용출 제2법(패들법)에 따라 시험할 때, 30분 및 60분에서의 각 용출률은 레일라 추출물 중에 포함되어 있는 오가피의 아칸토사이드 D가 30% 이상, 70% 이상이고, 진교의 겐티오피크로시드는 20% 이상, 70% 이상이며, 천마의 가스트로딘은 30% 이상, 70% 이상이어야 한다. 그런데, Simulations Plus사의 약동학 소프트웨어인 GastroPlus를 사용하여 계산한 결과, 방출된 레일라 추출물 중에 포함되어 있는 아칸토사이드 D는 일정한 Tmax(혈중 최고농도 도달시간), t1/2(반감기)를 나타내는 패턴을 가지나, 겐티오피크로시드와 가스트로딘은 Tmax와 t1/2가 일정한 패턴을 보이지 않음을 확인하였다.
이에 본 발명자는 레일라 추출물의 약동학적 특성을 고려하여 1일 1회 복용에 적당한 혈중농도패턴을 확보하기 위한 시뮬레이션을 실시하였으며, 이를 통해 일반적인 부유시스템 및 팽창시스템을 변형시킨 새로운 약물의 방출 시스템을 창안하여 본 발명에 적용함으로써, 이를 이용한 방출 조절 제제에서 약 2~4.5 시간에 레일라 추출물 중에 포함되어 있는 아칸토사이드 D가 초기 혈중 최고농도에 도달하면서 방출 초기에서부터 종료시점까지 거의 일정한 속도로 서서히 방출되어 인체 내에서 지속적으로 레일라 추출물의 약리효과를 나타나게 하는 1일 1회 복용이 가능한 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제를 개발하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 레일라 추출물을 함유하는 약물의 위체류 시간을 연장시켜 1일 1회 투여 가능한 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 다른 목적은 실질적으로 모든 환자에 있어서 관절염의 통증 또는 부종 처치의 효율성과 질을 실질적으로 향상시킬 수 있는 레일라 추출물 함유 제제를 제공하는 것이다.
상술한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 레일라 추출물(건조물로서)과 팽윤성 폴리머를 포함하는 제1 방출-제어 상(first release-controlling phase); 및 친수성 폴리머로부터 선택되는 서방출조절 폴리머를 매트릭스로 포함하는 제2 방출-제어상(second release-controlling phase)으로 구성되고, 상기 제1 방출-제어 상이 상기 제2 방출-제어 상에 균일하게 분산되어 존재하는 2상의(2-phases) 방출-제어 시스템을 갖는 방출 조절 제제가 제공한다.
또한, 상기 방출 조절 제제는 1일 1회 레일라 추출물의 300mg 내지 600mg/일 범위의 일정한 용량으로 투여되고, 대한민국약전 용출 제2법(패들법)을 50rpm에서 사용한, 37±0.5℃ 온도의 중성 pH (예컨대, 물 또는 완충수용액) 또는 산성 (예컨대, 0.1N HCl) 용해 매체에서 측정할 때 레일라 추출물에 포함되어 있는 아칸토사이드 D의 용출률이 4시간에 20~40%, 10시간에 40~60%, 18시간에 80~100%이고, 투여 후 2 내지 4.5시간대에서 6 내지 10 ng/㎖의 아칸토사이드 D 평균 최대혈중농도가 생체내에서 얻어지며, 정상상태 조건을 통해 24시간마다 반복투여한 후 평균 10 내지 14시간대까지에서 3 내지 5 ng/㎖의 평균 최소혈중농도를 수득하는 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제를 제공한다. 본 발명의 방출 조절 제제는 정제가 바람직한 제제형태이다.
본 발명의 방출 조절 제제는 일반적인 부유시스템 및 팽창시스템을 변형시킨 위체류약물전달시스템으로 물에 접촉시 30분 이내에 부유되고, 12시간 이상 부유가 유지될 수 있도록 제제의 외층부에서 일부 조각들이 꾸준히 떨어져 나와 떨어진 조각으로부터 약물이 방출되는 새로운 약물의 방출 시스템을 갖는다.
본 발명에서 제1 방출-제어 상(first release-controlling phase)에 포함되는 팽윤성폴리머는 ‘히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 중에서 선택되는 셀룰로오스 유도체 팽윤성폴리머’를 의미하며, 상기 팽윤성폴리머는 위액 등의 수성매질과 접촉시에 급속히 팽윤하여 제제의 밀도를 낮추어 주고 약물의 초기 급속방출을 제어하는 역할을 수행한다. 상기 제1 방출-제어 상에 함유되는 팽윤성폴리머의 함량은 정제 총 중량에 대하여 10 ∼ 50 중량%일 수 있다. 10% 미만으로 사용할 경우 활성 성분의 용출이 빨라져 초기 급속방출 제어가 어려울 수 있으며, 50% 초과하여 사용할 경우 기대되는 팽윤 효과를 넘어서 약물방출의 조절이 곤란할 수 있다.
본 발명은 제1 방출-제어 상에 용해 보조제를 추가로 포함할 수 있고, 용해보조제는 “비이온성 친수성 계면활성제”를 의미하며, 구체적으로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester), 소르비탄 지방산 에스테르(sorbitan fatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(polyoxyethylene fatty acid ester), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체(polyoxyethylene polyoxypropylene copolymer), 천연 또는 수소화 식물성 오일과 에틸렌 글리콜의 반응 생성물(reactant of natural or hydrogenated vegetable oil and ethylene glycol), 디옥틸 술포숙신산 나트륨(dioctylsulfosuccinic acid sodium salt), 인지질, 프로필렌 글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르(propylene glycol mono or di fatty acid ester), 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 반응 생성물, 모노-, 디- 또는 모노/디 글리세라이드(mono-, di- or mono/di glyceride), 프로필렌 글리콜 모노 또는 디 지방산 에스테르와 모노-, 디- 또는 모노/디 글리세라이드의 혼합물 및 그 유도체로 이루어진 군으로부터 하나 이상을 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명의 제2 방출-제어 상(second release-controlling phase)에 포함되는 서방출조절 폴리머는 ‘유드라짓 또는 메타크릴산-아크릴 산 에틸 에스테르 공중합체인 메타아크릴산 공중합체’를 의미하며, 상기 서방출조절 폴리머는 난용성이면서 점착성이 있어 레일라 추출물의 용출을 용이하게 하기 위하여 제제의 외층부로부터 조각을 떼어내는 역할을 수행함과 동시에 약물의 급속한 방출을 제어하는 역할을 수행한다. 상기 제2 방출-제어 상에 함유되는 서방출조절 폴리머는 정제 총 중량에 대하여 5 ∼ 30 중량% 포함할 수 있다. 5% 미만으로 사용할 경우 충분한 방출 조절이 일어나기 어려울 수 있으며, 30%를 초과하여 사용할 경우에는 두터운 매트릭스 형성으로 약물의 용출이 적정 치료농도 이하로 늦어질 우려가 있다.
본 발명은 제2 방출-제어 상에 기포발생제를 추가로 포함할 수 있고, 기포발생제는 “탄산의 금속염인 기포발생제”를 의미하며, 탄산의 금속염으로 탄산칼륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 중에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등이 좋고, 또한 산-알칼리 중화반응을 촉진하기 위하여 알칼리화제를 첨가할 수도 있다. 상기 기포발생제는 위액 등의 수성매질과 접촉시에 급속히 기포를 생성하여 내부에 보유 또는 외부로 배출함으로써 제제의 부유성을 유지하고 제거된 기포에 의하여 형성된 포어(pore)를 통하여 약물의 방출을 제어하는 역할을 수행한다.
또한, 상기 제2 방출-제어 상은 필요에 따라 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제, 예를 들어 희석제, 활택제 등을 포함할 수 있다. 상기 희석제로는 유당을 들 수 있으며, 활택제로는 스테아르산 마그네슘염, 경질무수규산 등을 들 수 있다.
본 발명은 또한 2상의 방출-제어 시스템을 갖는 방출 조절 제제의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 2상의 방출-제어 시스템을 갖는 방출 조절 제제의 제조방법은 (a) 레일라 추출물 및 팽윤성 폴리머를 혼합하여 과립화하는 단계; (b) 단계(a)에서 얻어진 상기 과립을 친수성 폴리머로부터 선택되는 서방출조절 폴리머 및 약학적으로 허용가능한 첨가제와 혼합하고, 얻어진 혼합물을 타정하는 단계를 포함한다. 상기 방출 조절 제제는 고형 정제로 타정되며, 별도로 코팅제 적량을 제조하여 상기에 타정한 정제를 통상적인 필름코팅 방법에 의해 코팅한다.
본 발명에서 레일라 추출물은 단위 제형 당 건조물로서 200mg 내지 1,000mg 포함할 수 있고, 300mg 내지 600mg를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제는, 대한민국약전 용출 제2법(패들법)을 50rpm에서 사용한, 37±0.5℃ 온도의 중성 pH (예컨대, 물 또는 완충수용액) 또는 산성 (예컨대, 0.1N HCl) 용해 매체에서 측정시 아칸토사이드 D의 용출률이 4시간에 20~40%, 10시간에 40~60%, 18시간에 80~100%이다. 또한, 본 발명은 환자의 관절염의 통증 또는 부종 처치에 있어서 그 효율과 질을 실질적으로 향상시키기 위해 1일 1회 투여할 수 있는 제제에 관한 것으로, 상기 제제는 투여 후 2 내지 4.5시간대에서 6 내지 10 ng/㎖의 아칸토사이드 D 평균 최대혈중농도가 생체내에서 얻어지며, 정상상태 조건을 통해 24시간마다 반복투여한 후 평균 10 내지 14시간대까지에서 3 내지 5 ng/㎖의 평균 최소혈중농도를 나타낸다.
통상적으로, 1일 1회 투여하는 서방성 약물 제제를 얻기 위해서는, 제약 업계 기술분야에서는 투여 후 약 4∼8시간 사이에 약물의 최대 혈중농도를 나타내는 제제를 제조한다. 본 발명자는 놀랍게도 본 발명의 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제는 투여후 2∼4.5시간 사이에서의 최대 혈중농도가 적어도 16시간의 통증 또는 부종을 제거를 한다는 사실과, 더욱 놀랍게도 그와 같은 제제로 얻은 통증 또는 부종 제거는 시판 제제보다 크다는 사실을 확인하였다. 실질적으로 pH와 무관하게 일정속도로 레일라 추출물을 방출하는 본 발명 제제의 또 다른 이점은 그것이 경구투여로 내버리게 되는 도스를 피할 수 있다는 것이다. 다시 말해, 본 발명의 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제는 위장관을 통과하는 동안 내내 고르게 방출된다.
본 발명에 따른 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제는 천연물 의약품 제제임에도 불구하고 인체 투여시 초기의 급격한 레일라 추출물의 방출현상 없이, 조절되고 연장된 프로파일을 보이며 약물의 방출을 효과적으로 제어할 수 있는 1일 1회 투여가 가능한 서방성 제제이다. 특히, 본 발명에 따른 방출 조절 제제는 지속적인 용출패턴을 나타내어, 제1 방출-제어 상 및/또는 제2 방출-제어 상의 중합체의 함량을 적절히 조절하여 방출시간 및 체류 특성을 조절함으로써, 최대 혈중 농도(Cmax) 및 생체이용률의 조절이 가능하다. 또한, 본 발명의 방출 조절 제제는 1일 1회 투여가 가능하여 치료 초기부터 치료적 유효량으로 투여될 수 있으며, 그에 의해 환자 및 간병인의 복약 순응성, 편의성이 개선된다.
도 1은 레일라 추출물 함유 시판 제제인 비교예 1의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 의한 레일라 방출 조절 제제인 실시예 3, 4, 7, 8, 10, 13의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 비교예 2 내지 23의 용출시험 결과를 나타낸 그래프로서,
도 3a는 비교예 2 내지 7에서 제조된 레일라 추출물 함유 서방성 매트릭스 정제이고,
도 3b는 비교예 8 내지 10에서 제조된 서방성 물질을 함유하는 일반적 형태의 서방성 정제이며,
도 3c는 비교예 11 내지 16에서 제조된 레일라 추출물 함유 이층 정제이며,
도 3d는 비교예 17에서 제조된 레일라 추출물 함유 장용 코팅 정제이며,
도 3e는 비교예 18 내지 23에서 제조된 위체류시스템을 이용한 레일라 추출물 함유 정제이다.
도 4는 가스트로-플러스 소프트웨어 팩키지(Gastro-Plus software package) v.4.0.2에 의해 예상된 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 레일라 방출 조절 제제와 레일라의 시판 제제(비교예 1)의 단일 용량 투여 이후 24시간의 기간에 걸친 아칸토사이드 D혈장 농도를 나타내는 그래프이다.
도 5는 제제 투여시 시간에 따른 혈중농도의 변화를 나타낸 그래프로서,
도 5a는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 방출 조절 제제 및 시판 제제(비교예 1) 투여시 시간에 따른 혈중농도의 변화를 비교한 것이고,
도 5b는 본 발명의 실시예 3, 4, 7, 8, 10, 13에서 제조된 방출 조절 제제 투여시 시간에 따른 혈중농도의 변화를 나타낸 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
하기 실시예 및 실험예는 본 발명의 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제를 예시하는 것이나, 이것이 특허청구범위를 한정하는 것은 아니다.
<실시예 1 내지 18> 정제 형태의 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제의 제조
하기 표 1 내지 표 3에 기재된 성분 및 함량에 따라 본 발명에 따른 정제 형태의 방출 조절 제제를 제조하였다. 표 1 내지 표 3에서 각 함량은 1정당 함유된 중량(mg)을 나타낸다.
하기 표 1 내지 표 3에 기재된 조성에 따라 레일라 추출물 및 팽윤성 폴리머를 50% 에탄올 수용액, 필요에 따라 용해보조제(비이온성 계면활성제)와 함께 고속혼합기에 넣고, 약 250 rpm으로 3분간 고속회전하여 과립을 제조하였다. 이후, 상기 과립을 0.8㎜의 판이 장착된 분쇄기를 통해 분쇄 및 건조시킨 후, 여기에 친수성 폴리머로부터 선택되는 서방출조절 폴리머, 필요에 따라 기포발생제(중탄산 나트륨)를 넣어 혼합하고 스테아린산 마그네슘을 혼합하여 정제를 타정하고 각각 실시예 1 내지 18로 하였다.
Figure 112019120149236-pat00001
Figure 112019120149236-pat00002
Figure 112019120149236-pat00003
<비교예 1> 레일라 추출물 함유 시판 제제
시판 제품인 레일라정은 글리세릴베헤네이트, 폴리크릴린칼륨, 경질무수규산, 히드록시프로필셀룰로오스, 스테아린산 마그네슘을 첨가하여 정제를 제조한 후 오파드라이 흰색(OY-C-7000A) 및 오파드라이 노란색(80W42096)으로 코팅하여 제조된 정제(식품의약품안전처, 의약품상세정보, 레일라정 참조)로서, 이를 비교예 1로 하였다.
<비교예 2 내지 7> 레일라 추출물 함유 서방성 매트릭스 정제의 제조
하기 표 4에 기재된 매트릭스에 주입되는 서방성 물질을 포함하는 조성으로 레일라 추출물 함유 서방성 매트릭스 정제를 제조하여 각각 비교예 2 내지 7로 하였다.
표 4에 기재된 조성에 따라 레일라 추출물, 유당수화물, 친수성 폴리머 또는 서방성물질을 30호체로 체과하여 혼합한 뒤 유드라짓 RS-30D 분말을 정제수(0.2ml/정)에 녹인 결합액과 연합하였다. 이 연합물을 60℃에서 건조한 뒤 18호체로 내려 일정한 입도분포를 갖는 과립을 형성하였다. 과립을 혼합기에 넣고 스테아린산 마그네슘(FACI)을 추가한 후 3분간 혼합하여 최종 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 타정하였다.
Figure 112019120149236-pat00004
<비교예 8 내지 10> 레일라 추출물 함유 서방성 정제의 제조
레일라 추출물(건조물로서), 표 5에 기재된 서방성 물질인 친수성 고분자, 유당수화물을 30호체로 체과하여 혼합한 뒤 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910을 정제수(0.2ml/정)에 녹인 결합액과 연합하였다. 이 연합물을 60℃에서 건조한 뒤 18호체로 내려 일정한 입도분포를 갖는 과립을 형성하였다. 과립을 혼합기에 넣고 스테아린산 마그네슘을 추가한 후 3분간 혼합하여 최종 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 타정하여 정제를 제조하여 각각 비교예 8 내지 10으로 하였다.
Figure 112019120149236-pat00005
<비교예 11 내지 16> 레일라 추출물 함유 이층 정제의 제조
하기 표 6에 기재된 조성으로 레일라 추출물 함유 속방부 및 서방부를 포함하는 이층 정제를 제조하여 각각 비교예 11 내지 16으로 하였다.
<단계 1> 속방부 과립의 제조
히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 여기에 레일라 추출물, 유당수화물 및 옥수수전분을 24메쉬로 체과하여 혼합하였다. 그리고 나서, 하이 스피드믹서(MIC Developer-5, COMASA)를 사용하여 습식과립을 제조하고, 건조 및 체과 공정을 실시한 후, 35메쉬로 체과한 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 스테아르산마그네슘 및 경질무수규산 등을 혼합하여 속방부를 제조하였다.
<단계 2> 서방부 과립의 제조
히드록시프로필셀룰로오스(저점도)를 정제수에 녹여 결합액을 제조한 후 여기에 레일라 추출물, 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 방출조절용 고분자로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(고점도)를 24메쉬로 체과하여 혼합하였다. 그리고 나서, 하이 스피드믹서(MIC Developer-5, COMASA)를 사용하여 습식과립을 제조하고, 건조 및 체과 공정을 실시한 후, 35메쉬로 체과한 경질무수규산, 스테아르산마그네슘을 혼합하여 서방부를 제조하였다.
<단계 3> 이층 정제의 제조
상기 제조된 속방부 및 서방부 각각을 이층정 타정기(BB-11, RIVA)를 사용하여 타정하여 각각의 층으로 구성된 이층 정제를 제조하였다. 제조한 이층 정제를 팬 코팅기(LDCS, VECTOR)에 넣은 후 오파드라이로 필름코팅하였다.
Figure 112019120149236-pat00006
<비교예 17> 레일라 추출물 함유 장용 코팅 정제의 제조
레일라 추출물(건조물로서) 600mg, 글리세릴베헤네이트 120mg, 폴라크릴린칼륨 25mg, 경질무수규산 80mg을 30호체로 체과하여 혼합한 뒤 히드록시프로필메틸셀룰로오스 45mg를 정제수(0.2ml/정)에 녹인 결합액과 연합하였다. 이 연합물을 60℃에서 건조한 뒤 18호체로 내려 일정한 입도분포를 갖는 과립을 형성하였다. 과립을 혼합기에 넣고 스테아린산 마그네슘 10mg을 추가한 후 3분간 혼합하여 최종 혼합물을 얻고, 이 혼합물을 타정하여 정제를 제조하고 장용성 코팅 현탁액으로 코팅하여 비교예 11로 하였다. 장용성 코팅 현탁액은 Eudragit™ S 12,5 9.0㎏과 함께 아세틸트리부틸시트레이트 0.135㎏, 탈크 0.9㎏ 및 이소프로판올 7.965㎏을 균질화하여 제조하였다.
<비교예 18 내지 23> 위체류시스템을 이용한 레일라 추출물 함유 정제의 제조
레일라 추출물과 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 교반기를 이용하여 에탄올에 용해시킨다. 별도로 표 7에 기재된 규산칼슘, 유당, 미결정셀룰로오스, 중탄산나트륨, 무수구연산, 크로스포비돈을 균질하게 혼합한 후 상기에 제조된 레일라 추출물 에탄올용액을 서서히 가하면서 연합하고 40도에서 건조하여 18메쉬 체가 장착된 오실레이터에 주입하여 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립에 표 5에 기재된 카보머 934피, 잔탄검, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2910, 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2208, 메타아크릴산코폴리머, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 경질무수규산을 가하여 균질하게 혼합하고 정제를 타정하였다. 별도로 코팅제 A와 코팅제 B를 제조하여 각각 적량씩 혼합하여 상기에 타정한 정제를 통상적인 필름코팅 방법에 의해 코팅하고 각각 비교예 18 내지 23으로 하였다.
Figure 112019120149236-pat00007
<실험예 1> 시험관내 용출률 평가 실험
실시예 1 내지 18, 비교예 1 내지 23에서 제조한 레일라 함유 제제들을 대상으로, 대한민국약전 용출시험 제2법에 따라 매분 50rpm으로 회전시켜 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 18시간 및 24시간에 시료를 취하여 액체크로마토그래프법에 따라 레일라 함유 제제 중의 아칸토사이드 D 피크면적 AAT 및 AAS를 측정한 다음 아래의 계산식에 따라 아칸토사이드 D의 용출률을 산출하였다.
Figure 112019120149236-pat00008
<조작조건>
· 검 출 기 : 자외부흡광도계(측정 파장 304nm)
· 칼 럼 : 안지름 약 4.6mm, 길이 약 15cm인 스테인레스강관에 5㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실리카겔
· 컬럼온도 : 40℃ 부근
· 이 동 상 : 10% 아세토니트릴 혼합액(이동상 A) 및 60% 아세토니트릴 혼합액(이동상 B)
Figure 112019120149236-pat00009
· 유 량 : 1.0 mL/분
1) 레일라 추출물 함유 시판 제제의 용출 양상
레일라 추출물 함유 시판 제제인 비교예 1의 용출시험을 하였으며, 그 결과를 하기 표 8 및 도 1에 나타내었다.
Figure 112019120149236-pat00010
표 8 및 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 레일라 추출물 함유 시판 제제는 서방성 물질을 포함하지 않아서, 용출 초기시점부터 정제의 붕해가 일어나 신속하게 약물이 방출되어 레일라 추출물에 함유되어 있는 아칸토사이드 D가 30분에 50% 이상, 60분에 80%이상 용출됨을 알 수 있어, 현 시판 제제로는 적합한 용출 패턴을 보였지만, 상기 용출패턴으로는 1일 1회 지속 방출형 제제를 얻을 수 없는 것으로 판단되었다.
2) 본 발명의 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제의 용출 양상
본 발명의 실시예 1 내지 18에서 제조된 레일라 추출물 함유 방출 조절 정제의 용출시험을 하였으며, 그 결과를 하기 표 9, 표 10 및 도 2에 실시예 3, 4, 7, 8, 10, 13의 용출시험 결과를 나타내었다.
Figure 112019120149236-pat00011
Figure 112019120149236-pat00012
표 9 및 표 10를 보면, 본 발명에 따른 방출 조절 정제는 아칸토사이드 D의 용출률이 4시간에 20~40%, 10시간에 40~60%, 18시간에 80~100%을 나타내어 1일 1회 투여할 수 있는 지속 방출 용출패턴을 가짐을 알 수 있다.
3) 레일라 추출물 함유 다양한 서방성 제제의 용출 양상
상기 비교예 2 내지 7에서 제조된 레일라 추출물 함유 서방성 매트릭스 정제, 비교예 8 내지 10에서 제조된 서방성 물질을 함유하는 일반적 형태의 서방성 제제, 비교예 11 내지 16에서 제조된 레일라 추출물 함유 이층 정제, 비교예 17에서 제조된 레일라 추출물 함유 장용 코팅 정제 및 비교예 18 내지 23에서 제조된 위체류시스템을 이용한 레일라 추출물 함유 정제의 용출시험을 하였으며, 그 결과를 하기 표 11 및 표 12에 나타내었다.
Figure 112019120149236-pat00013
Figure 112019120149236-pat00014
상기 표 11 및 표 12에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예 2 내지 7에서 제조된 레일라 추출물 함유 서방성 매트릭스 정제는 서방성 물질인 매트릭스 내에 레일라 추출물이 함유되어 있는데, 매트릭스의 용출이 낮아 전체적으로 용출률이 매우 저조하였고, 비교예 8 내지 10에서 제조된 레일라 추출물 함유 서방성 정제는 초기 용출률은 좋았으나, 2시간 경과 후부터 급격히 용출률이 상승하였으며, 비교예 11 내지 16에서 제조된 레일라 추출물 함유 이층 정제는 전반적으로 용출이 빠르게 나타나 일찍 모두 용출되었으며, 비교예 17의 레일라 추출물 함유 장용 코팅 정제는 전반적으로 느린 용출을 나타내어 시험 시간내 용출을 마치지 못했으며, 비교예 18 내지 23에서 제조된 위체류시스템을 이용한 레일라 추출물 함유 정제는 방출이 조절된 형태의 용출양상을 나타내었으나, 시험시간보다 이른 시간에 용출이 완료되어 이러한 방출패턴은 1일 1회 복용해야하는 제형으로는 사용하기 어려워 체내에서의 위장관 체류시간 및 대사과정에 따라 지속 방출 제제로서 개발이 힘들 것으로 판단된다.
<실험예 2> 부유시작 시간 및 부유유지 시간 측정
실시예에서 제조한 정제를 사용하여 대한민국약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 시험을 실시하였다. 용출시험기에 0.06N HCl 수용액 900 mL씩 넣고 37 ±0.5 ℃로 유지하면서 50 rpm의 회전속도로 교반한 후 부유시작 시간을 측정하였고, 부유유지 시간을 총 24시간까지 측정하였다. 그 결과는 표 13에 나타내었다. 표 13에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 제조한 정제는 30분 이내에 부유를 시작하였으며, 최소 24시간 부유가 유지됨을 알 수 있다.
Figure 112019120149236-pat00015
<실험예 3> 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제의 예측된 혈장 프로파일
본 발명에 따른 실시예 1 및 시판 제제(비교예 1)의 용해 프로파일을 사용하여, 레일라 추출물의 단일 투여로 야기된 아칸토사이드 D의 혈중 농도를 Simulations Plus사의 약동학 소프트웨어인 GastroPlus를 사용하여 계산하였다(도 4 참조).
도 4에서 보여지는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1에서 제조된 방출 조절 제제는 투여 후 2 내지 4.5시간대에서 6 내지 10 ng/㎖의 아칸토사이드 D 평균 최대혈중농도를 나타냄을 알 수 있어 일반적인 부유시스템 및 팽창시스템을 변형시킨 새로운 약물의 방출 시스템이 성공적으로 적용되었음을 보여준다. 그러므로 이를 이용한 방출 조절 제제에서 약 2~4.5 시간에 레일라 추출물 중에 포함되어 있는 아칸토사이드 D가 초기 혈중 최고농도에 도달하면서 방출 초기에서부터 종료시점까지 거의 일정한 속도로 서서히 방출되어 인체 내에서 지속적으로 레일라 추출물의 약리효과를 나타나게 하는 1일 1회 복용이 가능한 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제로 이용될 수 있다.
<실험예 4> 임상시험을 통한 혈중농도변화 평가
실시예 1, 3, 4, 7, 8, 10, 13에서 제조한 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제의 흡수패턴을 평가하였다. 구체적으로, 각 실시예별로 건강한 성인 남녀 16명을 대상으로 혈중농도의 변화를 측정하였다. 대조군으로 시판중인 레일라정(비교예 1, 레일라 추출물 300mg 함유)을 사용하였다.
투약방법으로 1기 투약군 중 실시예군은 각 실시예에서 제조된 방출 조절 제제를 시험 개시와 함께 투약하고, 대조군은 시판품인 레일라정 1정을 시험 개시와 함께 투약하고 6시간 이후 2차 투약하였다. 일정기간의 휴약기간을 가진 후, 2기 투약군에 대해서 1군과 2군의 투약 샘플을 교차한 것을 제외하고는 1기 투약법과 같은 방법으로 투약하였다. 복용한 다음 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 2, 4, 6, 6.25, 6.5, 6.75, 7, 7.5, 8, 10, 12, 12.25, 12.5, 12.75, 13, 13.5, 14, 16 및 18시간에 채혈하고, LC-MS를 이용하여 혈액을 전처리한 샘플들로부터 혈장내의 아칸토사이드 D 농도를 측정하였다. 측정결과를 하기 표 14 및 도 5a 및 도 5b에 나타내었다.
대조약으로 시판제제인 레일라정(비교예 1) 2회/일 투여한 것과 본 발명에 따른 방출 조절 제제를 1회/일 투여한 것의 체내 약물동태를 비교한 결과, 약물동태학적 파라미터인 AUC 항목에서 본 발명에 따른 실시예에서 제조된 방출 조절 제제의 AUC값은 비교예 1(시판제제)보다 1.23배~1.55배 증가하여 위 내에서 더욱 오래 머물러 방출량을 조절하였음을 알 수 있고, Cmax 증가는 생체 내 레일라 추출물의 최대혈중농도를 조절함으로써 약물의 혈중농도를 원하는 시간까지 유지시킬 수 있을 것이다. 이는 오랜기간 동안 충분히 약효가 입증된 시판 제제에 비하여 매우 우수한 수준으로서 본 발명에 따른 방출 조절 제제는 1일 1회 복용이 가능한 레일라 추출물 함유 방출 조절 제제임을 알 수 있다.
Figure 112019120149236-pat00016
<실험예 5> 관절염의 임상실험
본 발명의 실시예 1에서 제조된 방출 조절 제제에 대한 관절염 치료효과를 확인하기 위하여, 골관절염 환자 181명을 대상으로 하기와 같은 임상실험(Human study)을 실시하였다.
성인남녀 환자의 증상에 따라 1 내지 12개월 동안 상기 방출 조절 제제를 1일 1회 복용하게 하였으며, 투여후 증상의 개선정도는 통증완화 및 관절의 운동성 증진 등을 종합적으로 평가하였다.
Figure 112019120149236-pat00017
하기 표 16에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 방출 조절 제제는 위약처리 환자 및 시판 제제에 비하여 통증완화, 부종억제 및 관절의 운동성 증진 효과가 상당히 개선되었음을 알 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 방출 조절 제제는 위약처리 환자 및 시판 제제에 비하여고, 통증 제거의 지속시간은 상당히 긴 활성지속 시간을 가지고 있음을 보여주었다.
그러므로 본 발명에 따른 방출 조절 제제는 인체 투여시 초기의 급격한 레일라 추출물의 방출현상 없이, 조절되고 연장된 프로파일을 보이며 약물의 방출을 효과적으로 제어할 수 있는 1일 1회 투여가 가능한 방출 조절 제제로서 골관절염의 증상완하에 현저한 효과를 나타낸다.
Figure 112019120149236-pat00018

Claims (3)

  1. 모과, 우슬, 오가피, 계피, 진교, 위령선, 당귀, 천궁, 천마, 홍화, 속단 및 방풍의 중량비가 2 : 2 : 2 : 2 : 1.25 : 1.25 : 1.25 : 1.25 : 1.25 : 1.25 : 1 : 1인 비율로 혼합되고, 추출물 중에 아칸토사이드 D를 총 중량 대비 0.01 중량% 이상 포함하는 25% 에탄올 추출물을 건조물로서 300mg 내지 600mg 함유하고, 상기 건조물은 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 또는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 중에서 선택되는 팽윤성 폴리머와 혼합물을 형성하는 제1 방출-제어 상 및 서방출조절 폴리머로서 메타크릴산-아크릴 산 에틸 에스테르 공중합체를 포함하는 제2 방출-제어 상으로 구성되고, 상기 제1 방출-제어 상이 상기 제2 방출-제어 상에 균일하게 분산되어 존재하는 2상의 방출-제어 시스템을 갖으며, 투여 후 2 내지 4.5시간대에서 6 내지 10 ng/㎖의 아칸토사이드 D 평균 최대혈중농도가 생체내에서 얻어지며, 정상상태 조건을 통해 24시간마다 반복투여한 후 평균 10 내지 14시간대까지에서 3 내지 5 ng/㎖의 평균 최소혈중농도를 수득하는 것을 특징으로 하는 1일 1회 경구 투여 가능한 방출 조절 정제.
  2. 제 1 항에 있어서, 방출 조절 정제는 37±0.5℃, pH 1.6 내지 7.2의 수용성 완충액에서 50rpm으로 대한민국약전 용출 제2법에 의해 측정할 때, 아칸토사이드 D의 용출률이 4시간에 20~40%, 10시간에 40~60%, 18시간에 80~100%인 것을 특징으로 하는 방출 조절 정제.
  3. 삭제
KR1020190150866A 2019-11-21 2019-11-21 복합 생약재 추출물 함유 방출 조절 제제 KR102173549B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190150866A KR102173549B1 (ko) 2019-11-21 2019-11-21 복합 생약재 추출물 함유 방출 조절 제제

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190150866A KR102173549B1 (ko) 2019-11-21 2019-11-21 복합 생약재 추출물 함유 방출 조절 제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR102173549B1 true KR102173549B1 (ko) 2020-11-04

Family

ID=73571358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190150866A KR102173549B1 (ko) 2019-11-21 2019-11-21 복합 생약재 추출물 함유 방출 조절 제제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102173549B1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130121717A (ko) * 2013-04-16 2013-11-06 씨제이제일제당 (주) 위체류 약물전달 시스템을 이용한 서방성 제제
KR101669023B1 (ko) * 2008-06-24 2016-11-29 주식회사 바이로메드 연골 재생, 통증 억제 및 부종 억제용 생약조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101669023B1 (ko) * 2008-06-24 2016-11-29 주식회사 바이로메드 연골 재생, 통증 억제 및 부종 억제용 생약조성물
KR20130121717A (ko) * 2013-04-16 2013-11-06 씨제이제일제당 (주) 위체류 약물전달 시스템을 이용한 서방성 제제

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9474721B2 (en) Abuse-resistant formulations
KR100823392B1 (ko) 친수성/친유성 중합체 매트릭스 용량적 제제
RU2385712C2 (ru) Рецептура с контролируемым высвобождением
RU2435568C2 (ru) Таблетки с высвобождением активного ингредиента, происходящим в определенном месте и в определенное время
KR101448523B1 (ko) 실로스타졸을 함유하는 제어방출 제제 및 이의 제조방법
US7741374B1 (en) Methods of use of fenofibric acid
KR19990021897A (ko) 경구용 고형 제형
KR20080033354A (ko) 카르비도파 및 레보도파를 함유하는 고형의 연장 방출약학적 조성물
KR20030023879A (ko) 알렌드로네이트 및/또는 기타 비스-포스포네이트의 지연형위 방출을 위한 조성물 및 제형
JP2009502807A (ja) 薬剤含有率の高い製剤および投与量形態
WO2010103544A2 (en) A novel sustained release composition of compounds selected from the class of centrally acting muscle relaxants
CA2586392A1 (en) A method for alleviating signs and symptoms of spasticity
WO2016062182A1 (zh) 一种普瑞巴林缓释制剂
TW201206501A (en) Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
KR20100099113A (ko) 만니톨 및/또는 미세결정질 셀룰로스를 포함하는 지보텐탄 조성물
KR20170008923A (ko) 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물
HUE026681T2 (en) A slow release aceclofenac formulation that provides optimal pharmacological clinical effects even when administered once a day
EP3013327A1 (en) Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin
JP2005508901A (ja) 活性成分を徐放する剤形
JP2006507216A (ja) 用量ダンピングの恐れを低減させた新規な薬物送達システムとしての徐放性固形製剤
CN112716955A (zh) 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮
KR20090031011A (ko) 위체류약물전달시스템을 이용한 애엽 추출물의 약학조성물및 이를 이용한 서방성 경구용 제제
EP2386302A1 (en) A controlled release pharmaceutical dosage form of trimetazidine and processes for the preparation thereof
KR102173549B1 (ko) 복합 생약재 추출물 함유 방출 조절 제제
ZA200504425B (en) Pharmaceutical formulations comprins beta-2 andrenoreceptor antagonists and xanthines

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant