KR19990021897A

KR19990021897A - 경구용 고형 제형

Info

Publication number: KR19990021897A
Application number: KR1019970708372A
Authority: KR
Inventors: 우발도 콘테; 라우레타 마기; 알베르토 라이너
Original assignee: 루이도 베르나소코니; 에이피알 어플라이드 파르마 리서어치 에스.에이.
Priority date: 1995-06-09
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 1999-03-25
Also published as: CA2224267A1; ITMI951223A0; EP0833618A1; IT1276689B1; DE69620606D1; ITMI951223A1; DE69620606T2; EP0833618B1; WO1996041617A1; PT833618E; ES2174073T3; ATE215816T1

Abstract

경구 투여용 고형 제형 적절하게는 이중 층으로 된 정제형에 물 또는 수용액에 바로 용해될 수 있는 형태의 동일한 활성 성분과 동일한 제형에 지연된 그리고 예정된 서방형을 복합시킴으로써 투여 후에 높은 혈장 수준을 즉각적으로 얻을 수 있어 신속한 치료요법적 효과를 얻고 투여후 장시간동안 높은 혈장 수준을 유지할 수 있게 된다. 두 가지 형태의 활성 성분 형태는 바로 용해될 수 있는 활성 성분을 신속하게 분해시킬 수 있고 서방형에 있는 활성 성분은 지연 방출시킬 수 있는 적절한 어쥬번트와 부형제를 이용하여 가능하다.

Description

경구용 고형 제형

동통과 같은 급성 임상적인 징후를 치료하기 위해 약물을 투여를 허용하는 다수의 제형이 있다. 일반적인 예로는 이하에서 주로 언급하는 예가 될 수도 있는 진통 및 항-염증 활성을 가지는 약물이 되나 이에 한정하고자 하는 의도는 아니다.

일반적으로 진통, 항-앙기나 및 무통 활성을 가지는 활성 성분을 포함하는 제형에 조건 중에 하나는 신속하게 혈장 수준으로 높이고 따라서 소요의 치료요법적 효과를 신속히 개시하는 것이다.

대부분의 경우에, 경구 투여는 비 경구 투여와 비교할 때 치료요법적 효과의 개시가 지연되는데 그 이유는 고형 제형(캡슐 또는 정제)은 그 안에 포함된 활성 성분의 분해 및 용해 과정을 거쳐야 한다. 사실, 용해된 또는 분해된 활성 성분만이 흡수될 수 있는데 그 이유는 흡수에 의해 특정 혈장 농도로 인한 결과로써 혈장 수준에 의해 치료요법적 효과를 가져오기 때문이다.

물 또는 산성 매체에서 활성 성분의 용해도에 따라 이와 같은 일련의 과정은 매우 다양한 시간대와 매우 다양한 방식으로 일어나고 따라서, 치료요법적 효과는 투여후 상당 시간이 흐른 후에 명백해진다; ADME(흡수, 분포, 대사 및 제거) 약어로 나타내는 문제의 일련의 과정과 처음 두 공정(흡수, 분포)에 필요한 시간으로 인하여 급성 동통을 치료하고자 하는 의도의 제형의 치료요법적 효과를 급격히 감소시키거나 또는 방해할 수 있다.

이미 언급한 것과 같이, 경구로 투여되는 활성 성분의 치료요법적 효과의 개시는 궁극적으로 수용성 매체 또는 위장관 유체에 약물의 낮은 용해도에 의해 상당히 제한을 받게된다.

이와 같은 단점을 극복하기 위해 많은 제안서 및 해법이 제시되어 왔는데, 이는 용해도를 개선시켜 흡수를 촉진시킬 수 있는 적절한 부형제로 피복을 하거나 이에 포함된 활성 성분을 만들거나 또는 사이클로덱스트린을 만드는 것과 같은 많은 무통 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물(소위 NSAID)을 제시한다.

용해도가 개선되고 동시에 생체이용성 특징이 개선된 이와 같은 복합체 및 이의 유도체는 일반적으로 복합체를 만드는 것은 활성 성분의 용해도를 개선하기 위해 실질적인 부형제와 활성 성분 및 사이클로덱스트린을 동량으로 이용하는 것과 연관된다.

이와 같은 기술로 인하여 실제 분자량이 증가하게 되고 이와 같은 중량의 증가로 동일한 양의 활성 성분을 가지는 최종 제형에 영향을 끼치는데 가령, 투여가 어렵게되거나 환자가 용이하게 수용하기에 어렵다는 것이다.

어떠한 경우이건 간에, 정제에 요구조건 또는 임의 속도에서 무통 약물의 경구 투여를 위한 고형 제형의 요구 조건은 신속한 고통완화를 가져야 하고 통증이 사라지지 않는 경우에 이와 같은 요구 조건에 추가하여 또 다른 중요한 요구조건은 효과가 상당시간 지속되어야 하고 따라서 매일 투여하는 것을 간단히 할 수 있게 한다.

이와 같은 해법을 위해 상당수의 제형이 개발되어 왔는데 여기에는;

- 미국 특허 2,951,792(지질 매트릭스);

- 영국 특허 2,230,185(이중층 정제);

- 국제 특허 출원 WO-A-88 08299;

- 국제 특허 출원 WO-A-95 01781, 이때 동일 활성 성분이 여러 속도로 방출되는 상이한 약량을 포함하는 두 개 층을 가진 이중 층 정제에 대해 상술하고 있다;

- 국제 특허 출원 WO-A-94 05277, 이때, 방출이 조절되는 이중층 정제로써 이에는 즉각 방출 층에 나프록센 나트륨을 포함하고, 지연 방출 층에는 나프록센 산을 포함하는데, 이때 나프록센 산 층은 나프록센 산을 신속히 방출하는 입자와 서로 압착된 지연 방출되는 입자로 구성되는데 이들 두층은 지질 매트릭스에 제공된다.

본 발명은 원칙적으로 경구용 방출 역학에 따라 제형 내에 포함된 활성 물질을 방출할 수 있는 고형 제형에 관계하는데 이때, 방출 역학은 시험관 실험에 적합한 수단을 통하여 유익하게 사전 결정될 수 있다.

좀 더 구체적으로는, 본 발명은 고형 제형 특히, 정제로써 물이나 산성 매체에 잘 용해되지 않고 활성 물질의 용해도로 인하여 흡수가 상당히 제한 받아 비정상적인 치료요법적 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 활성 물질의 경구투여를 위한 것으로 고형 제형에 관계한다.

본 발명의 목적은 진통제, 항-염증제 및 항-앙기나 약물과 같은 운반체 활성 성분 및 일반적으로 즉각적인 치료요법적 효과를 가질 뿐만 아니라 상당 시간동안 활성을 유지하는데 요구되는 다른 활성 물질을 유도하는데 적절하다.

이것이 본 발명의 목적이 되는데, 즉 두 개 성분 부분을 가지는 특정 고형 제형을 이용하고 물에 잘 녹지 않는 활성 성분의 제형에서 새로운 측정을 이용함으로써 다음과 같은 특징을 가지는 고형 제형을 만드는 것이 가능하다;

- 유도체형에 있는 부분에 포함된 활성 성분의 신속한 용해로 인하여 두 가지 성분 부분중 하나의 신속하고 완전한 분해와 신속한 혈장 수준을 가져오고 결과적으로 소요의 치료요법적 효과를 명확히 하고;

- 제 2 부분은 비-유도체형으로 포함된 활성 성분의 느리고 예정된 과정에 의해 제형의 제 2 부분은 서서히 그리고 점진적인 분해 또는 용해되어 약물 혈장 수준이 지속적이고 일정하게 유지되어 지속된 치료요법 효과를 가진다.

활성 성분의 투여를 위한 신규한 제형은 투여후 바로 작용할 수 있고 일정기간이상으로 지속적으로 치료요법적 효과를 유지하고 즉, 혈액에서 즉각적인 높은 수준을 가져와서 매우 짧은 사간 내에 치료요법적 효과가 나타나고 상당시간동안에 이와 같은 효과를 유지하는 것이다.

본 발명은 적절하게는 비-스테로이드성 항-염증성 약물의 제형에 사용되고 좀더 구체적으로는 용해도가 낮은 무통약물의 투여에 이용될 수 있다.

정립된 생산 기술과 새로운 제형 기준 및 특정 부형제를 이용하여 본 발명은 높은 생체이용성을 가지기 위해 제형에 용해된 형으로 포함하고 있는 활성 성분을 짧은 시간범위내에 완전히 방출할 수 있고 용해도가 낮은 활성 성분은 상당 시간동안에 걸쳐 제 2 부분으로부터 방출되기 때문에 상당 기간에 치료요법적 효과를 유지는 경구 투여용으로 이용될 수 있다.

본 발명의 목적이 되는 신규한 제형은 가장 간단한 형으로 다음의 두 가지 성분 부분으로 구성된 것을 특징으로 한다;

a) 제 1 부분은 가용성 유도체(염, 에스테르, 아미드 또는 또 다른 제약학적 수용 가능한 유도체) 형태의 활성 성분과 물질을 압착할 수 있게 하는 부형제 및 어쥬번트로 구성되어 여기에 포함된 활성 성분(또는 하나 이상인 경우에는 활성 성분들)을 바로 방출하고;

b) 제 2 부분은 물 또는 수용성 액체에 잘 용해되지 않는 것을 특징으로 하는 비-유도체형에 있는 동일 활성 성분과 압착시킬 수 있도록 기술적인 부형제와 어쥬번트로 구성되어 정확하게 예정된 역학에 따라 여기에 포함된 활성 성분을 방출한다.

따라서 본 발명은 동일 제형에 한 쌍의 활성 성분을 포함하는데 이때, 한 성분은 염 또는 유도체형으로써 임의 속도에서 용해도가 상당히 크고 다른 성분은 염이 아닌 형으로 물 또는 수용성 액체에서 제한된 용해도를 가지는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 활성 성분이 분절의 한편 또는 양쪽에 키랄 중심을 가지는 경우에 활성 성분은 라세미형 또는 인엔티오머형으로 포함될 수 있는데 이는 더 활성이 크다.

두 개의 전술한 성분 부분을 준비하는데 있어, 활성 성분에 추가하여 그리고 물 또는 수용성 액체에 용해도에 따라 활성 성분의 방출을 강화하거나 또는 느리게 하는 등의 조절을 할 수 있는 중합물질이 이용될 수 있다.

두 가지 성분 부분을 포함하는 고형 제형은 이중 층으로된 정제로써 각 층은 두 성분 부분의 하나에 상응하는 것으로 이해하면 되고; 또한,

i) 염에 하나 이상의 활성 성분을 포함하는(따라서 가용성 형태인) 하나 이상의 정제와 염이 아닌 형에 활성 성분을 포함하는(따라서 용해도가 낮은) 하나 이상의 정제를 포함하는(또는 도입되는) 경성 젤라틴 캡슐;

ii) 전술한 방법에 따라 준비된 하나 이상의 이중-층으로된 정제를 포함하는 경성 젤라틴 캡슐;

iii) 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 또는 염의 형태에 포함된 활성 성분으로 가용성형을 포함하고 동일 또는 상이한 활성 성분은 염이 아닌 형으로 용해성이 낮은 형을 포함하는 상이한 입자 또는 작은 입자로된 시스템을 유도시킨 경성 젤라틴 캡슐.

물에 잘 용해되지 않는 활성 성분의 경우, 예를 들면, p-이소부틸페닐프로피온산(이부프로펜)의 경우에, 제 1 부분에 포함된 활성 성분은 염의 형태로(신속하게 분해 및 용해되고), 반면 제 1 부분에 있는 동일한 활성 성분은 염이 아닌 형태로 사용된다.

전술한 제형에는 비-스테로이드성 항-염증성 약물(소위 NSAID) 또는 스테로이드성 항-염증성 약물, 수면 유도 및 안정제 약물, 앙기나와 고혈압에 때해 방해 활성을 가지는 물질 또는 항-히스타민과 항-천식 약물과 같은 활성 성분을 포함할 수 있다.

활성 성분의 화학적 성질을 고려하면, 염(산, 유기 또는 무기 염기의), 에스테르, 아미드 및 임의 유도체의 경우 비-유도성 활성 성분의 것과는 상이한 용해도를 가지는 경우 유도체의 형태를 이용하는 것이 가능하다.

이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 인도메타신, 아세틸살리사이클산, 메페나민산, 플루페나민산, 티아프로펜산, 톨펜아민산, 디플니살과 같은 비-스테로이드성 항-염증성 약물의 경우에, 일반적으로 무기 염기의 또는 유기염기의 나트륨과 칼륨과 같은 가용성 유도체형으로 이용하거나 또는 라세미형 또는 선택적으로 활성형인 글리신, 베타인, 히스티딘, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 루이신, 티로신으로 이용할 수 있다.

유사하게, 전술한 활성 성분은 라세미형 또는 하나 이상의 활성 디아스테레오머 형태로 이용될 수 있다.

신속하게 방출되는 제 1 성분 부분을 만드는 경우에, 희석제, 결합제, 분해제와 본 기술에 숙지의 지식을 가진 자에게 공지된 모든 물질을 포함한 통상적인 제약학적 부형제를 이용할 수 있다.

활성 성분의 신속한 방출부분의 즉각적인 분해를 촉진시키기에 적합한 폴리머 물질로는, 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈, 교차 결합된 키르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, 카르복시메틸 전분, 메타아크릴레이트와 디비닐벤젠의 공고분자, 폴리비닐알코올, 전분 및 이의 유도체, 베타-사이클로덱스트린과 일반적인 덱스트린의 유도체와 같은 초(super)-분해성 부형제를 이용할 수 있다. 폴리머 성분은 부분의 중량에 때해 1.0 내지 90%로 구성된다.

소위 비등성 물질에 의해 형성된 다른 어쥬번트 물질을 제 1 부분에 이용할 수 있는데, 즉 정제의 신속한 분해를 시킬 수 있는 물질 또는 이와 같은 특정한 경우에 수용성 액체 적절하게는 위산액와 제형이 접촉하게 될 때 제 1 층의 분해를 신속하게 시킬 수 있는 물질이 된다.

이와 같은 물질에는 탄산 나트륨염과 중탄산나트륨염 및 다른 금속 및 알칼리 토금속 나트륨 및 중탄산나트륨염, 글리코콜 탄산 나트륨염 및 산 매체에서 발포를 할 수 있는 제약학적 수용 가능한 염을 포함한다.

제 1 부분에 이용될 수 있는 어쥬번트에는 산성 또는 염기성 특징을 가지는 제약학적 수용 가능한 유기 또는 무기 물질 또는 용해단계에서 활성 성분의 용해를 위해 적절한 pH 값을 유지할 수 있는 마이크로매체를 유지하는데 이용되는 완충액 혼합물을 포함한다. 또한 라세미형 또는 적절한 활성형으로 글리신, 베타인, 히스티딘, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 루이신, 티로신과 같은 목적 아미노산을 이용할 수 있다.

서방형의 또는 제 1 부분의 방출속도와는 상이한 활성 성분 방출속도를 가지는 제 2 부분을 만드는데 있어서, 제 2층으로부터 활성 성분을 서서히 방출할 수 있는 소위 겔형성 또는 침식성 친수성 고분자 분류에 속하는 천연 또는 합성 또는 반합성 생체적응성 있는 고분자 물질을 이용한다.

서방형 층을 만드는데 적절한 것으로는 셀룰로오즈 유도체, 좀더 정확하게는 분자량이 1,000 내지 4,000,000달톤을 가지는 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈, 분자량이 1,000 내지 2,000,000달톤을 가지는 하이드록시프로필셀룰로오즈, 카르복시비닐 고분자, 폴리비닐 알코올, 글루칸, 산탄, 만난스, 갈락토만난스, 세크로글루칸, 알지네이트, 펙틴, 상이한 교차결합정도를 가지는 아밀로즈, 카르복시메틸셀룰로오즈와 이의 유도체, 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈 및 이의 염 또는 유도체 그리고 일반적으로 제약학적 관점에서 수용 가능한 생체적응성이 있는, 적절하게는 생체분해가능한 셀룰로오즈 유도체로 구성된 집단에서 선택될 수 있다.

전술한 모든 종류의 상이한 형태의 고분자는 시판되고 어떤 형태로든 이용될 있고 용해도와 겔형성 또는 침식성 성질에 있어서 상이한 물리-화학적 성질을 특징으로 한다.

하이드록시프로필메틸셀룰로오즈의 경우에, 전술한 분자량의 범위 내에 있고 그리고 상이한 치환정도를 가지는 다양한 형태를 이용할 수 있다.

하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 종류는 수용성 층과 접촉 시에 침식 또는 겔형성 과정을 겪는 상이한 특징을 가지고 이와 같은 성질은 고분자 물질에 의해 나타나는 점성도와 연관이 있다.

활성 성분의 용해도에 따라 그리고 서방형 층에 포함된 활성 성분에서 요구되는 소요의 방출 속도에 따라 주로 겔형성 또는 침식성 고분자 유도체를 이용할 수 있다.

고분자 물질의 양과 질은 적절한 테스트 수단을 이용하여 시험관에서 실험 결과를 토대로 결정할 수 있다.

고분자 물질은 서방층의 총 중량에 대해 5 내지 90% 까지 다양할 수 있는데 적절하게는 3 내지 75%가 된다.

친수성 고분자 물질, 소수선 부형제 또는 친지성 물질 예를 들면 글리세롤 모노스테아레이트, 플리세롤 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 수소화된 카스터 오일, 다른 제약학적 수용 가능한 식물성 또는 동물성 오일 고형 유도체, 왁스, 모노-, 디- 또는 트리-치환된 글리세리드, 활성물질의 서방을 조절할 수 있는 지방 물질 및 이의 유도체와 연합하여 또는 이에 대신하여 제 2 층으로부터 활성물질의 방출을 제한시키는 또는 지연시키는 물질을 이용할 수 있다.

마지막으로, 만니톨, 락토즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석 가루, 콜로이드성 실리카 및 글리세릴 모노스테아레이트, 스테아린산, 수소화된 카스터 오일, 왁스, 모노-, 디- 및 트리-치환된 글리세리드와 분자량이 400 내지 50,000을 가지는 폴리옥시에틸렌 글리콜과 같은 제약학적 기술에 이용되는 통상적인 부형제를 이중-층 정제의 모든 부분에 이용될 수 있다.

정제가 십이지장관에 도달 후에 시스템의 활성을 허용하기 위해 최종 정제에 장(enteric)-가용성 고분자 물질 필름을 적용할 수 있다. 이와 같은 방법으로 내장 또는 결장에서 방출을 위한 제형을 만들 수 있다.

장(enteric)-피복된 시스템을 얻는데 고분자 물질을 이용할 수 있는데; 셀룰로오즈 아세토프탈레이트, 셀룰로오즈 아세토프로피오네니트, 셀룰로오즈 트리메틸라이트, 아크릴과 메타아크릴 고분자와 상이한 분자량과 상이한 pH-의존성 용해도를 가지는 공고분자등이 있다. 최종 제형에 이와 같은 물질의 적용은 유기 용매 또는 수용성 분산액을 이용하여 공지의 기술에 따라 유체화된 배드 또는 용기에서 작동하여 통상적인 필름-코팅 방법을 이용하면 된다.

위액에 저항성을 가지는 장-가용성 물질은 고분자를 지체시킬 때 이용될 수 있다.

실시예와 실험으로 얻은 결과는 본 발명의 신규한 제형의 새로운 특징과 기능을 설명한다.

이와 같은 경우에 구체예의 신규한 특징은 현재 생산에 이용되는 확립된 방법을 이용하여 청구된 제형 시스템을 얻을 수 있는데, 다시 말하면 이와 같은 시스템은 산업에 바로 적용될 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명에 따라 생산된 어느 정도의 고형 제형을 설명하나 이에 한정하는 것은 아니다.

실시예 1

100㎎에 상응하는(리신처리된 이부프로펜)의 양을 가지는 이부프로펜 200㎎을 포함하는 이중-층 정제는 신속하게 방출되는 제 1 층에 포함되고 이부프로펜 100㎎은 활성 성분을 서서히 방출하는 제 2 층에 포함된다.

1-a- 활성 성분으로써 리신처리된 이부프로펜을 포함하는 신속방출 제 1 층으로 구성된 입자의 준비(입자 A)

리신처리된 이부프로펜 175㎎

(100.0㎎ 이부프로펜과 동량)

옥수수전분(분자내 입상) 40.0㎎

메틸셀룰로오즈 1.0㎎

옥수수전분(분자외 입상) 20.0㎎

카르복시메틸 전분 16.0㎎

교차 결합된 폴리비닐피롤리돈 6.0㎎

스테아레이트 마그네슘 3.2㎎

콜로이드성 실리카 1.3㎎

총 262.5㎎

리신처리된 이부프로펜과 옥수수전분(분자내 입상) 제 1양을 혼합하고 혼합물은 균질하게 가습된 물질이 수득될 때까지 1.3% 메틸셀룰로오즈 수용액으로 가습한다. 가습된 물질은 25메쉬 체를 통과시키고 수득된 입자는 오븐에서 건조시켜 일정한 중량을 가지도록 하고 동일한 체에 다시 통과시킨다. 옥수수전분 제 2 양(분자외 입상), 카르복시메틸 전분, 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈, 스테아레이트 마그네슘 및 콜로이드성 실리카를 첨가하고 Turbula에서 15분간 혼합한다.

수득된 입자는 우수한 유동성과 압축성을 가진다. 그 다음 입상은 압축단께를 거치게 된다.

1-b-활성 성분으로 산에 이부프로펜을 포함하는 서방형 제 2 층으로 구성된 입자의 준비(입자 B)

이부프로펜 100.0㎎

만니톨 30.0㎎

하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(Methocel K 15M) 50.0㎎

폴리비닐피롤리돈 15.0㎎

스테아레이트 마그네슘 2.0㎎

활석 가루 3.0㎎

콜로이드성 실리카 1.0㎎

총 201.0㎎

이부프로펜, 만니톨과 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈를 혼합하고, 혼합물은 균질하게 가습된 물질이 수득될 때까지 10% 폴리비닐피롤리돈 용액으로 가습한다. 가습된 물질은 25메쉬 체를 통과시키고 수득된 입자는 오븐에서 건조시켜 일정한 중량을 가지도록 하고 동일한 체에 다시 통과시킨다. 스테아레이트 마그네슘, 활석 가루 및 콜로이드성 실리카를 첨가하고 Turbula에서 15분간 혼합한다.

수득된 입자는 우수한 유동성과 압축성을 가진다. 그 다음 입상은 압축단계를 거치게 된다.

1-c- 최종 정제의 준비

정제를 준비하는데 있어서 다중-층 정제를 생산할 수 있는 층-프레스 로터리 정제를 만드는 기계(manesty-Liverpool UK) 또는 등가의 기계를 이용하였다. 본 기술 분야에 숙지된 지식을 가진 가가 이해할 수 있는 것과 같이, 이와 같은 계는 두 개 또는 세 개 충전 스테이션을 가지고 이층 또는 삼층으로 된 정제를 만들 수 있는 회전 정제를 만드는 기계로써; 본 경우에 기계는 이층으로된 정제를 만든다.

사용된 장비는 타원형의 스탬프(캡슐형 16×6㎜)를 갖추고 있다.

제 1 충전 호퍼는 1-a(입상 A)에서 상술하고 있는 입자로 채워져 있고 제 2 호퍼는 1-b(입자 B)에서 상술하고 있는 입자로 채워져 있다.

제 1 충전 스테이션은 입자 A 262.5㎎(리신처리된 이부프로펜 175㎎과 동량의 즉, 이부프로펜 100㎎과 동량의)의 층을 만들도록 조정되고, 제 2 충전 스테이션은 입자 B 201㎎(이부프로펜 100㎎과 동량의)의 양을 제공하도록 조정된다.

전술한 것과 같이 처리함으로써 평균 중량 463.5㎎을 가지는 총 200㎎ 이부프로펜를 포함하는 정제를 얻을 수 있다.

이와 같은 최종 시스템은 아래에서 상술하고 있는 용해 테스트를 받게된다.

1-d- 용해 테스트(시험관 테스트)

최종 시스템의 방출 특징을 평가하기 위해, pH 7.5, 37℃에서 U.S.P.에 따라 용해 액으로 모의 내장액(효소 없음) 1000㎖을 이용하고 100rpm에서 작동시키는 장치 1, 바스켓(USP XXII에서 상술됨)을 이용하였다.

활성 성분의 방출은 샘플링과 정량적인 결정을 자동으로 하는 시스템과 데이터를 처리하는 자동 프로그램(Spectracomp 602, Advanced Products-Milan에서 제작) 을 이용하여 223㎚에서 U.V. 분광광도기에의해 모니터 한다.

실행한 실험 결과는 표 1에 나타낸 것과 같다.

시간(분)	방출된 이부프로펜 양 ㎎
5	101.2
15	108.9
30	117.2
60	132.1
120	151.2
240	178.5
360	202.8
420	203.4

운반체에 포함된 활성 성분 200㎎중 약 100㎎은 15분 이내에 신속하게 방출되고, 제 2 부분의 100㎎은 약 6시간 내에 방출된다.

1-e- 생체이용성 테스트(건강한 지원자의 생체 테스트)

신규한 제형의 생체적응성을 평가하기 위해, 1-c에서 상술한 정제는 상당히 엄격히 제어된 조건하에 두 명의 건강한 자원자에게 투여하였다.

활성 성분의 생체이용성은 수득된 혈장 수준을 결정하여 이루어지는데, 이 값은 표 2에 나타낸 것과 같다(두 명의 지원자로부터 취한 평균 값).

시간(분)	mcg/㎖
5	5.2
15	13.0
30	17.8
60	16.0
120	10.7
240	7.9
360	4.2
420	2.1
720	0.7

실시예 2; 비교실시예

본 발명의 치료요법 효과를 평가하기 위해, 비교를 목적으로 실시예 1 에서 상술하고 있는 것과 유사한 시스템을 준비하였으나 1-a에서 상술하는 층은 염이 아닌 형에 이부프로펜 활성 성분을 포함하는 입자로 대체하고 동일한 조성물은 기술적인 부형제와 어쥬번트로 이용하였다. 따라서, 관련된 정제는 특히, 신속 방출 제 1 층에 포함된 이부프로펜 100㎎과 제 2 층에는 100㎎ 이부프로펜 활성 성분을 서서히 방출하는 제 2 층(따라서, 제 2층은 1-b에서 상술하고 있는 조성물을 가진다)으로 된 200㎎ 이부프로펜을 포함하는 이중-층으로된 정제이다.

2-a- 100㎎ 이부프로펜 활성 성분(입자 C)을 포함하는 신속하게 방출되는 제 1 층으로 구성된 입자를 준비.

이와 같은 입자의 조성물과 준비 방법은 실시예 1과 동일하나 단, 175.0㎎ 리신처리된 이부프로펜 대신에 100.0㎎ 이부프로펜을 이용하였다.

2-b- 활성 성분으로써 산 형태에 이부프로펜을 포함하는 서방형 제 2 층으로 구성된 입자의 준비

동일한 조성물을 이용하여, 실시예 1의 1-b-에서 상술한 동일한 공정을 이용한다.

2-c- 최종 시스템의 준비(압착에 의해)

실시예 1의 1-c의 과정을 반복한다.

전술한 것과 같이 작동함으로써 200㎎ 이부프로펜을 포함하는 평균 중량이 388.5㎎을 가지는 정제를 얻을 수 있다.

최종 정제는 용해 테스트를 받는다.

2-d- 용해 테스트(시험관 테스트)

실험은 전술한 동일한 장치와 동일한 방법(실시예 1-d)을 이용하여 실행한다.

실행한 실험 결과는 표 3 에 나타낸 것과 동일하다.

시간(분)	방출된 이부프로펜 양 ㎎
5	8.7
15	24.5
30	52.6
60	84.2
120	105.8
180	124.6
240	142.1
360	172.4
420	183.1
480	196.7
600	203.5

운반체에 포함된 활성 성분 200㎎중 약 100㎎은 90분 내지 120분 이내에 신속하게 방출되고, 제 2 부분의 100㎎은 약 6시간 내에 방출된다.

2-e- 생체이용성 테스트(건강한 지원자에서 생체 테스트)

실시예 2-c의 정제의 활성 성분의 최종 혈장 수준을 결장하는 생체이용성 테스트는 동일한 약량을 가지는 활성 성분을 가지는 실시예 1의 1-C에서 상술하고 있는 조성물 또는 실시예 2의 2-c에서 상술하고 있는 조성물을 동일 개체(씻어내기 위한 일정기간후에)에 투여하여 비교를 한다.

표 4에는 수득된 결과를 나타낸다.

시간(분)	mcg/㎖	mcg/㎖
15	5.2	0
30	13.0	7.8
60	17.8	13.1
120	16.0	10.1
180	10.7	8.0
240	7.9	6.5
360	4.2	4.2
480	2.1	1.9
720	0.7	0.9

상기 표에서 나타난 결과에서 제 1 층에 염이 아닌 형의 동량의 이부프로펜(실시예 2)을 포함하는 비교 제형과 비교할 때 제 1층에 리신 염의 이부프로펜(실시예 1)을 포함하는 제형을 투여한 결과는 혈장 수준을 신속하게 상승시키는 것을 설명한다. 또한, 실시예 1의 제형에 의해 수득된 혈장 농도는 실시예 2의 제형에 의해 수득된 것보다 더 오랜 시간동안 유지된다.

실시예 3

1-a- 활성 성분으로써 베타인화된 형에 나프록센을 포함하는 신속방출 제 1 층으로 구성된 입자의 준비(입자 D)

베타인화된 나프록센 301.7㎎

(200.0㎎ 나프록센과 동량)

옥수수전분(분자내 입상) 40.0㎎

메틸셀룰로오즈 1.0㎎

옥수수전분(분자외 입상) 20.0㎎

카르복시메틸 전분 16.0㎎

폴리비닐피롤리돈 6.0㎎

스테아레이트 마그네슘 3.2㎎

콜로이드성 실리카 1.3㎎

총 389.2㎎

베타인화된 나프록센과 옥수수전분(분자내 입상) 제 1양을 혼합하고 혼합물은 균질하게 가습된 물질이 수득될 때까지 1.3% 메틸셀룰로오즈 수용액으로 가습한다. 가습된 물질은 25메쉬 체를 통과시키고 수득된 입자는 오븐에서 건조시켜 일정한 중량을 가지도록 하고 동일한 체에 다시 통과시킨다. 옥수수전분 제 2 양(분자외 입상), 카르복시메틸 전분, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 스테아레이트 마그네슘 및 콜로이드성 실리카를 첨가하고 Turbula에서 15분간 혼합한다.

3-b-활성 성분으로 산에 나프록센(300㎎)을 포함하는 서방형 제 2 층으로 구성된 입자의 준비(입자 E)

나프록센 300.0㎎

만니톨 30.0㎎

하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(Methocel K 4M) 50.0㎎

폴리비닐피롤리돈 15.0㎎

스테아레이트 마그네슘 2.0㎎

활석 가루 3.0㎎

콜로이드성 실리카 1.0㎎

총 401.0㎎

나프록센, 만니톨과 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈를 혼합하고, 혼합물은 균질하게 가습된 물질이 수득될 때까지 10% 폴리비닐피롤리돈 용액으로 가습한다. 가습된 물질은 25메쉬 체를 통과시키고 수득된 입자는 오븐에서 건조시켜 일정한 중량을 가지도록 하고 동일한 체에 다시 통과시킨다. 스테아레이트 마그네슘, 활석 가루 및 콜로이드성 실리카를 첨가하고 Turbula에서 15분간 혼합한다.

3-c- 최종 시스템의 준비(압착에 의한)

실시예 1-c에서 이용한 것과 동일한 과정을 이용하여 정제를 준비한다.

전술한 것과 같이 처리함으로써 평균 중량 790.2㎎(나프록센 200㎎에 상응하는 제 1 층에는 389.2㎎을 포함하고 제 2 층에는 나프록센 300㎎에 동량인 401.0㎎을 포함하는)가지는 정제를 얻을 수 있는데, 용해 테스트를 받게되는 나프록센은 총 500㎎이다.

3-d- 용해 테스트(시험관 테스트)

실시예 1-d에서 상술하는 것과 동일하게 처리하여(용해 액으로써 1000㎖ 증류수를 이용하고, 활성 성분을 결정하기 위해 265㎚에서 작동함), 수득된 실험 결과는 표 1에 나타낸 것과 같다.

시간(분)	방출된 이부프로펜 양 ㎎
5	82.5
15	202.3
30	253.6
60	337.8
120	380.4
240	445.1
360	485.0
420	507.2

운반체에 포함된 활성 성분 500㎎중 약 200㎎은 15분 이내에 신속하게 방출되고, 제 2 부분의 300㎎은 약 6 내지 7시간 내에 방출된다.

실시예 4

활성 성분으로써 R(+) 이부프로펜 나트륨을 포함하는 신속한 방출-층(발포성)으로 구성된 입자의 준비(입자 F).

R(+) 이부프로펜 나트륨 2수화물 128.2㎎

(100.0㎎ 이부프로펜과 동량)

옥수수전분 40.0㎎

폴리비닐피롤리돈 8.0㎎

시트르산 20.0㎎

변형된 중탄산나트륨 10.0㎎

스테아린산 3.0㎎

콜로이드성 실리카 1.3㎎

총 210.7㎎

R(+) 이부프로펜 나트륨과 옥수수전분 및 시트르산을 혼합하고, 혼합물은 균질하게 가습된 물질이 수득될 때까지 10% 폴리비닐-피롤리돈 에탄올 용액으로 가습한다. 가습된 물질은 25메쉬 체를 통과시키고 수득된 입자는 오븐에서 건조시켜 일정한 중량을 가지도록 하고 동일한 체에 다시 통과시킨다. 변형된 중탄산나트륨, 스테아린산 및 콜로이드성 실리카를 첨가하고 Turbula에서 15분간 혼합한다.

수득된 입자는 우수한 유동성과 압축성을 가진다. 그 다음 입상(입자 F)은 압축단계를 거치게 된다.

4-b-활성 성분으로 R(+) 이부프로펜 산을 포함하는 서방형 제 2 층으로 구성된 입자의 준비(입자 G)

R(+) 이부프로펜산 100.0㎎

만니톨 30.0㎎

하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(Methocel K 15M) 50.0㎎

폴리비닐피롤리돈 15.0㎎

스테아레이트 마그네슘 2.0㎎

활석 가루 3.0㎎

콜로이드성 실리카 1.0㎎

총 401.0㎎

R(+) 이부프로펜 산, 만니톨과 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈를 혼합하고, 혼합물은 균질하게 가습된 물질이 수득될 때까지 10% 폴리비닐피롤리돈 용액으로 가습한다. 가습된 물질은 25메쉬 체를 통과시키고 수득된 입자는 오븐에서 건조시켜 일정한 중량을 가지도록 하고 동일한 체에 다시 통과시킨다. 스테아레이트 마그네슘, 활석 가루 및 콜로이드성 실리카를 첨가하고 Turbula에서 15분간 혼합한다.

수득된 입자(입자 G)는 우수한 유동성과 압축성을 가진다. 그 다음 입상은 압축단계를 거치게 된다.

4-c- 최종 시스템의 준비(압착에 의한)

전술한 것과 같이 처리함으로써 평균 중량 411.7㎎(총 200㎎ R(+) 이부프로펜을 포함하는)가지는 정제를 얻을 수 있는데, 용해 테스트를 받게된다.

4-d- 용해 테스트(시험관 테스트)

실시예 1-d에서 상술하는 것과 동일하게 처리하여 수득된 실험 결과는 표 7에 나타낸 것과 같다.

시간(분)	방출된 이부프로펜 양 ㎎
5	68.9
15	97.8
30	116.5
60	124.7
120	147.0
240	169.6
360	190.6
420	204.6

운반체에 포함된 활성 성분 200㎎중 약 100㎎은 15분 이내에 신속하게 방출되고, 제 2 부분의 100㎎은 약 6 시간 내에 방출된다.

실시예 5-비교 테스트

이미 언급한 WO-A-94-05277에서 상술하고 있는 조성물보다 본 발명의 조성물이 더 우수하고 개선되었음을 증명하기 위해, 생체 비교 약리학적 테스트를 실시하였다. 이와 같은 목적을 위하여, 조성물은 전술한 실시예에 따라 준비하고 이는 나프록센 나트륨을 포함하는 제 1 신속 방출 층과 나프록센을 포함하는 제 2 서방 층으로 구성된다. 조성물은 이하에서 보고되는 것과 같다;

제 1 층(나프록센)

나프록센 나트륨 235.50㎎

(215.0㎎ 나프록센과 동량)

옥수수전분(분자내 입상) 43.02㎎

알루미늄 레이크 옐로우 0.02㎎

메틸셀룰로오즈 1.08㎎

글리콜리에트 전분 나트륨 17.20㎎

교차 결합된 폴리비닐피롤리돈 6.44㎎

옥수수전분(분자외 입상) 21.50㎎

스테아레이트 마그네슘 3.44㎎

콜로이드성 실리카 1.40㎎

제 2 층(나프록센)

나프록센 산 500.00㎎

하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 50.00㎎

만니톨 100.00㎎

폴리비닐피롤리돈 16.70㎎

활석 가루 30.00㎎

스테아레이트 마그네슘 4.00㎎

이산화실리콘 1.70㎎

이와 같은 약리학적 역학 테스트는 세명의 건강한 지원자에서 실시하였는데, 나프록센의 간에 수준은 72시간동안에 걸쳐 모니터 하였고 표 8에 그 결과를 나타내었다.

	칼럼 1	칼럼 2	칼럼 3
시간(hr)	㎍/㎖	㎍/㎖	㎍/㎖
0.0	00.00	00.00	00.00
0.3	24.82		34.20
0.5	39.57	37.00
0.6			41.70
0.8	52.96
1.0	56.11	49.80	50.20
2.0	70.62	57.10	57.40
3.0	76.13	59.70	63.00
4.0	78.88	59.40	61.10
6.0	65.75	50.60	56.10
8.0	68.55	44.50	50.80
12.0	51.55	35.70	45.30
24.0	27.14	21.60	33.00
48.0	11.01	07.70	13.50
72.0	04.96	03.20	05.70

칼럼 1에서, 세명의 지원자의 간에서 수준의 평균값을 나타내고; 칼럼 2에서는 상기 전술한 PCT 출원에서 실시예 2 와 3 의 각 조성물에 상응하는 나프록센의 간 수준을 나타낸 것이다.

본 발명의 조성물과 산행 기술의 것과의 차이를 좀 더 명확하게 이해하기 위해, 상기 데이터는 도 1에 나타내고 여기에서 본 발명의 조성물을 이용하면 즉각적인 나프록센 방출이 더 많이 이루어진다는 것을 볼 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 정제는 선행 기술 보다 더 효과가 있는 것이 외에도, 좀더 용이하고 강화된 생산 기술에 의해 제조될 수 있어 경제적인 측면에서 장점을 가진다.

실시예 6

현재 상업적으로 이용할 수 있는 것과 비교할 때, 본 발명의 조성물의 우수한 효과를 보이기 위해 비교 테스트를 실시하였다. 이를 위해 이부프로펜계로 준비된 정제는 아래와 같은 조성물을 가진다.

이부프로펜 나크륨 층

이부프로펜 나트륨 336.00㎎

(이부프로펜 300㎎과 동량)

메틸셀룰로오즈 1.05㎎

전분 150.00㎎

라우릴 설페이트 나트륨 0.75㎎

교차 결합된 폴리비닐피롤리돈 9.00㎎

염료(E 124) 0.15㎎

카르복실메틸전분 나트륨 24.00㎎

스테아레이트 마그네슘 4.05㎎

콜로이드성 실리카 2.00㎎

셀룰로오즈(Avicel PH 101) 62.00㎎

탄산 칼슘염 30.00㎎

활석 20.00㎎

이부프로펜 층

이부프로펜 산(미소화된) 500.00㎎

메틸셀룰로오즈 50.00㎎

만티롤 100.00㎎

폴리비닐피롤리돈 16.70㎎

활석 35.00㎎

스테아레이트 마그네슘 8.04㎎

코롤이드성 실리카 1.07㎎

폴리에틸렌글리콜 5.00㎎

전술한 정제에서 이부프로펜의 간 수준과 스위스에서 구할 수 있는 정제(Brufen^R)과 독일에서 구할 수 있는 정제(Anco^R)로 모두 동일한 이부프로펜 함량(800㎎)을 포함하는 두 개의 이부프로펜을 가지는 것으로 비교하여 약리학적 테스트를 실시하였다. 그 결과는 도 2에 나타내었는데 세명의 지원자의 간 수준의 평균값을 나타내었다. 도 2 로부터, 본 발명의 정제로부터 수득될 수 있는 이부프로펜의 즉각적인 생체이용성이 얼마나 높은 가를 볼 수 있다.

실시예 7

이전 실시예에서 상술한 것과 같이, 또 다른 비교 실시예는 하기의 조성을 가지는 정제를 이용하여 실시하였다.

이부프로펜 나트륨 층

이부프로펜 나트륨 504.00㎎

(이부프로펜 450㎎과 동량)

메틸셀룰로오즈 1.60㎎

전분 220.00㎎

라우릴 설페이트 나트륨 1.12㎎

폴리비닐피롤리돈 XL 13.50㎎

카르복실메틸전분 나트륨 36.00㎎

스테아레이트 마그네슘 6.00㎎

콜로이드성 실리카 2.00㎎

셀룰로오즈(Avicel PH 101) 93.00㎎

활석 10.00㎎

이부프로펜 층

이부프로펜 산(미소화된) 50.00㎎

메틸셀룰로오즈 5.00㎎

만티롤 10.00㎎

폴리비닐피롤리돈 1.60㎎

활석 3.50㎎

스테아레이트 마그네슘 0.80㎎

폴리에틸렌글리콜 0.50㎎

이탈리아 시장에서 사용할 수 있는 정제(Brufen^R와 Ratard^R)를 이용하여 수득된 간 수준을 비교하였고, 도 3 에 보고된 결과로부터 동일한 결과를 얻을 수 있다. 도 4에서 볼 수 있는 것과 같이, 용해 테스트의 결과를 나타내었다.

활성 성분이 정상적으로 이용할 수 있는 또는 수득된 형태에 가용성인 경우에 제 1 부분에 사용할 수 있고, 즉, 즉각적으로 방출할 수 있고, 예정한 서방형 제 2 부분에는 장기간 방출에 공지의 조성물중 하나 또는 용해도가 낮은 유도체를 사용하면 된다.

마지막으로, 상기 실시예는 본 발명의 구체예를 포함하는 이중층으로된 정제를 설명하는데, 전술한 특히, 전술한 부분을 포함하는 캡슐을 제공하는 다른 실시예로 이용할 수 있다.

Claims

적어도 하나의 활성 성분을 연속적으로 그리고 상이한 속도로 방출할 수 있는 경구용 고형 제형에 있어서,

a) 제 1 부분에는 용해된 형으로 된 활성 성분과 물질을 압착하고 처리할 수 있는 기술적인 부형제와 어쥬번트를 포함하는데 이는 이 부분에 포함된 활성 성분(또는 하나이상인 경우 활성 성분들)을 신속하게 방출하게 하고,

b) 제 2 부분에는 물 또는 수용액에 잘 용해되지 않는 것을 특징으로 하는 비-유도성 형의 활성 성분과 물질을 압착하고 처리할 수 있는 기술적인 부형제와 어쥬번트를 포함하는데 이는 이 부분에 포함된 활성 성분의 방출을 정확하게 예정된 역학과 속도에 따라 조절되는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 1 항에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분은

i) 스테로이드성 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물;

ii) 수면 유도 및 안정 물질;

iii) 앙기나 공격과 고혈압공격을 방지할 수 있는 물질;

iv) 항-히스타민과 항-천식제

에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 2 항에 있어서, 항-염증성 약물은 이부프로펜, 케토프로펜, 아세틸살리사이클산, 메펜아민산, 플루페나민산, 티프로페닌산, 톨페나민산, 디플루니살, 피록시캄, 나프록센, 플로비프로펜, 디클로페난 나트륨, 인도메타신에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 2 항에 있어서, 이들 화합물의 가용성 유도체로써 항-염증성 화합물의 나트륨, 칼륨 또는 무기 염 또는 유기염기를 이용하는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 4 항에 있어서, 유도체는 라세미형 또는 선택적으로 활성형의 글리신, 베타인, 히스티딘, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 루이신, 티로신인 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 2항에 있어서, 수면 유도제와 안정제는 디아제팜, 니트로제팜, 클로나제팜과 옥사제팜에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 2 항에 있어서, 항-앙기나 및 항-고혈압 물질은 딜티아젬, 유라피딜, 트라피딜, 벤지오다론 및 디피리다몰에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 2 항에 있어서, 히스타민 또는 항-히스타민제는 테르페나딘, 클로로페니라민, 테르부탈린 및 이의 복합물질에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 1 항에 있어서, 제 1 성분 부분에 있는 어쥬번트 물질은 분해제 또는 초-분해제 종류에 속하는 천연 또는 합성 또는 반합성 고분자에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 9항에 있어서, 고분자는 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈, 교차 결합된 키르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, 카르복시메틸 전분, 메타아크릴레이트와 디비닐벤젠의 공고분자, 폴리비닐알코올, 전분 및 이의 유도체, 미소결정 셀룰로오즈 및 셀룰로오즈의 유도체, 베타-사이클로덱스트린과 일반적인 덱스트린의 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 10항에 있어서, 제 1 부분에 있는 고분자는 부분의 중량에 기초하여 1.0 내지 90%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 10항에 있어서, 제 1 부분에 있는 고분자는 부분의 중량에 기초하여 20 내지 70%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 1 항에 있어서, 희석제로 작용하는 어쥬번트 물질로는 활성 성분의 친수성에 따라 선택되는데, 전분, 선겔화된 전분, 인산 칼슘 만니톨, 락토즈, 사카로즈, 글루코즈, 솔비톨 및 미소결정 셀룰로오즈에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 1 항에 있어서, 응집물질로 작용하는 어쥬번트는 결합력을 가지는 고분자에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 14 항에 있어서, 고분자는 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오즈, 풀먹인 전분, 에틸셀룰로오즈, 아라비아고무 및 트라가칸 검에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 1 항에 있어서, 활성 성분의 습윤성과 용해도를 촉진시키는 기능을 하는 어쥬번트 물질로는 이온성 또는 비-이온성 계면활성제 또는 스테롤에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 16 항에 있어서, 활성 성분의 습윤성과 용해도를 촉진시키는 기능을 하는 어쥬번트 물질은 활성 성분의 중량에 기초하여 0.01 내지 25% 포함되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 1 항에 있어서, 윤활제와 항-접착제로 작용할 수 있는 어쥬번트 물질로는 스테아레이트 마스네슘, 스테아린산, 콜로이드성 실리카 및 글리세릴 모노스테아레이트, 분자량이 400 내지 50,000을 가지는 폴리옥시에틸렌 글리콜, 수소화된 카스터 오일, 왁스, 모노-, 디- 및 트리-치환된 글리세리드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 1 항에 있어서, 발효효과를 가지는 어쥬번트는 탄산 나트륨염과 중탄산나트륨염 및 다른 금속 및 알칼리 토금속 나트륨 및 중탄산나트륨염, 글리코콜 탄산 나트륨염 및 산 매체에서 발포를 할 수 있는 제약학적 수용 가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 1 항에 있어서, 발포효과를 내는 어쥬번트 물질은 시트르산, 타르타르산 및 퓨마르산에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 19 항과 20항에 있어서, 발포효과를 내는 어쥬번트는 제 1 부분의 중량의 3 내지 40중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 1 항에 있어서, 제 2 부분에는 제 2 부분으로부터 활성 성분을 서서히 방출할 수 있는 소위 겔형성 또는 침식성 친수성 고분자 분류에 속하는 천연 또는 합성 또는 반합성 생체적응성 있는 고분자 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 2 항에 있어서, 친수성 고분자는 분자량이 1,000 내지 2,000,000달톤을 가지는 하이드록시프로필셀룰로오즈, 카르복시비닐 고분자, 폴리비닐 알코올, 글루칸, 산탄, 만난스, 갈락토만난스, 세크로글루칸, 알지네이트, 펙틴, 상이한 교차결합정도를 가지는 아밀로즈, 카르복시메틸셀룰로오즈와 이의 유도체, 메틸셀룰로오즈, 에틸셀룰로오즈 및 이의 염 또는 유도체에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 22 항과 23 항에 있어서, 고분자 물질은 서방부분의 총 중량에 5 내지 90중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 22 항과 23 항에 있어서, 고분자 물질은 서방부분의 총 중량에 30 내지 75중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 1 항에 있어서, 각 층이 성분 부분으로 구성된 이중 층으로 된 정제인 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 26 항에 있어서, 활성 성분은 중량의 1 내지 90중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 26 항에 있어서, 크기 분포가 20 미크론 이하인 활성 성분으로써 이부프로펜을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 26 항에 있어서, 계면활성제로써 라우릴 설페이트 나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 1 항에 있어서, 물 또는 수용액에 용해된 형태의 적어도 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 정제와 지연된 그리고 예정된 서방형에 적어도 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 정제로 구성된 경성 젤라틴 캡슐형인 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 1 항에 있어서, 제 26항에 따른 하나 이상의 이중층으로된 정제를 포함하는 경성 젤라틴 캡슐형인 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 1 항에 있어서, 물 또는 수용액에 바로 용해될 수 있는 적어도 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 적어도 하나의 입자와 지연된 그리고 예정된 서방형에 적어도 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 적어도 하나 이상의 입자로 구성된 적어도 두 개의 상이한 입자를 포함하는 경성 젤라틴 캡슐형인 것을 특징으로 하는 고형 제형.
제 32 항에 있어서, 입자는 펠렛형인 것을 특징으로 하는 고형 제형.