JP5242375B2 - ホスホノ−ペント−2−エン−1−イルヌクレオシド及び類似体 - Google Patents
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Description
本発明は、米国国立アレルギー感染症研究所/国立保健研究所によって授与された授与番号第5R37AI29164の下で政府支援を受けてなされたものである。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本願は、2005年4月1日に出願されたHostetlerらの「ホスホノ-ペント-2-エン-1-イルヌクレオシド及び類似体」という名称の米国仮出願第60/667,740号の合衆国法典第35巻第119条(e)に基づき優先権を主張するものである。該仮出願の内容は、その全体が引用により本明細書に組み込まれている。
5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イルヌクレオシド及びそのエステルを本明細書で提供する。一実施態様において、該化合物は、生物活性ヌクレオチド及びその類似体のモノエステルである。別の実施態様において、本明細書で提供される化合物及び組成物を使用して、ウィルス感染及び細胞増殖に関連する様々な医学的疾患を治療、予防又は改善する方法を本明細書で提供する。
ヌクレオシドホスホン酸は、抗ウィルス性、抗増殖性、及び様々な他の治療的利点を有することが長い間知られていた。これらの中には、例えばシドフォビル、環状シドフォビル、アデフォビル及びテノフォビル等の抗ウィルス性ヌクレオシドホスホン酸、並びにアジドチミジン(azidothymidine)(AZT)の5'-ホスホン酸塩及びメチレンホスホン酸塩、ガンシクロビル及びアシクロビル等がある。これらの化合物において、糖成分の5'-ヒドロキシル、又は完全糖成分を含有しない非環状ヌクレオシド(ガンシクロビル、ペンシクロビル、アシクロビル)におけるその同等物は、亜リン酸-炭素結合に置換される。ホスホン酸メチレンの場合は、メチレン基を、5'-ヒドロキシル又はその同等物に置換し、その炭素原子を、次に、ホスホン酸塩に共有結合させる。
5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イルヌクレオシド及びその親油性エステルを本明細書で提供する。様々な疾病の治療用化合物及び組成物を使用する組成物並びに方法も提供する。一実施態様において、本明細書で提供される化合物及び組成物は抗ウィルス活性を有する。別の実施態様において、細胞増殖に関連する1以上の症状の治療、予防又は改善に有用である化合物及び組成物を本明細書で提供する。
一実施態様において、本明細書で提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式IA又はIB、又はそれらの医薬として活性な誘導体を有する:
(A.定義)
特に指定のない限り、本明細書に用いられているすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって広く理解されているのと同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願及び他の出版物は、その全体が引用により組み込まれている。本明細書の用語に複数の定義がある場合は、特に指定のない限り、本節における定義が優先される。
ヌクレオシド塩基が、本明細書で提供される化合物を製造するために使用する反応条件下で望ましくない生成物を形成するように反応し得る1以上の官能基、例えばシトシン及びアデニンのアミノ基、並びにグアニンの2-アミノ基及び6-オキソ基である場合は、ヌクレオシドの化学で広く採用されている保護基を使用して当該官能基を封鎖することができる。例えば、アデニン及びシトシンのアミノ基をベンゾイルで保護することができ、グアニンの6-オキソ及び2-アミノ基をトリフェニルメチル(トリチル)基で保護することができる。当該保護基を導入し、後に除去する方法の選択は、関連技術分野の当業者によく知られている。
本明細書に用いられている「ヌクレオシドホスホン酸の親油性モノエステル」という用語は、親油性基が、エステル結合を介してヌクレオシドホスホン酸に共有結合している化合物をさす。
本明細書で使用するように、特定の化合物又は医薬組成物の投与による特定の疾患の症状の改善は、組成物の投与に起因又は関連し得る、永久的又は一時的な、全ての持続的又は一過的軽減を意味さす。
本明細書で使用するように、EC50は、特定の試験化合物によって誘導、誘発又は増強される特定の応答の最大の発現の50%の用量依存応答を引き出す特定の試験化合物の投与量、濃度又は量を意味さす。
i)結晶の物理的分離-個々の鏡像異性体の巨視的結晶を手作業で分離する技術。この技術は、個別的な鏡像異性体の結晶が存在する場合、すなわち材料が集成体であり、結晶が視覚的に区別される場合に用いることができる。
ii)同時結晶化-個々の鏡像異性体をラセミ体の溶液から個別に結晶化する技術で、後者が固体状態の集成体である場合にのみ可能である。
iii)酵素分解-鏡像異性体と酵素との反応の速度が異なることを利用して、ラセミ体を部分的又は完全に分離する技術。
iv)酵素的非対称合成-合成工程の少なくとも1つの工程が、酵素反応を用いて、所望の鏡像異性体の異性体として純粋な前駆体又は濃縮された合成先駆体を得る合成技術。
v)化学的非対称合成-生成物において非対称性(すなわちキラリティ)をもたらす条件下でアキラル先駆体から所望の鏡像異性体を合成する合成技術で、キラル触媒又はキラル助剤を使用して達成することができる。
vi)ジアステレオ異性体分離-ラセミ化合物を、個々の鏡像異性をジアステレオ異性体に変換する異性体として純粋である試薬(キラル助剤)と反応させる技術。次いで、それらの構造的な差がより明確になることを利用して、得られたジアステレオ異性体をクロマトグラフィー又は結晶化で分離した後にキラル助剤を除去して、所望の鏡像異性体を得る。
vii)一次的及び二次的な非対称的変換-ラセミ体からのジアステレオマーが平衡して、所望の鏡像異性体からのジアステレオ異性体が溶液中で優勢になる、又は最終的には、基本的に、すべての材料が所望の鏡像異性体から結晶性ジアステレオ異性体に変換されるように、所望の鏡像異性体からのジアステレオ異性体の優先的結晶化が該平衡を乱す技術。次いで、所望の鏡像異性体をジアステレオ異性体から放出させる。
viii)動力学的分解-この技術は、動力学的条件下での鏡像異性体と、キラル、非ラセミ試薬又は触媒との反応速度が不均等であることを利用して、ラセミ体の部分分解又は完全分解(又は部分分解した化合物のさらなる分解)を達成することを指す。
ix)非ラセミ先駆体からのエナンチオ特異的合成-所望の鏡像異性体を非キラル出発材料から得る合成技術であり、該合成の過程を通じて、立体化学的保全性は全くあるいはわずかしか損なわれない。
x)キラル液体クロマトグラフィー-ラセミ体の鏡像異性体を、それらの固定相との相互作用が異なることを利用して、液体移動相で分離する技術。固定相をキラル材料で構成するか、又は移動相がさらなるキラル材料を含有することで、異なる相互作用を誘発させることができる。
xi)キラルガスクロマトグラフィー-ラセミ体を揮発させ、気体移動相での固定された非ラセミキラル吸着相を含有するカラムと該ラセミ体との相互作用が異なることを利用して、鏡像異性体を分離する技術。
xii)キラル溶媒による抽出-1種の鏡像異性体が特定のキラル溶媒に優先的に溶解することを利用して、鏡像異性体を分離する技術。
xiii)キラル膜輸送-ラセミ体を薄膜隔壁と接触させて配置する技術。典型的には、隔壁が、一方がラセミ体を含有する2つの混和性流体を分離し、濃縮又は差圧等の駆動力により、膜隔壁での優先的な輸送を引き起こさせる。ラセミ体の1つの鏡像異性体のみを通過させる膜の非ラセミキラル特性の結果として、分離が生じる。
本明細書で使用するように、「アルキニル」は、1個以上の炭素-炭素三重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基をさす。ある実施態様において、アルキニル基は、2から24個の炭素原子を含み、「置換アルキニル」は、上記の1以上の置換基をさらに有するアルキニル基をさす。
本明細書で使用するように、「ヘテロアリール」は、環構造の一部として1以上のヘテロ原子(例えばN、O又はS等)を含み、かつ3から14個の炭素原子を有する芳香族基をさし、「置換ヘテロアリール」は、上記の1以上の置換基をさらに有するヘテロアリール基をさす。
本明細書で使用するように、「有効量」という語句は、ウィルス感染、細胞増殖及び/又は骨代謝に関連する疾病又は疾患の1以上の症状の予防、治療又は改善に必要な量を意味する。
所定の置換基の数が特定されていない場合(例えばハロアルキル)は、1以上の置換基が存在し得る。例えば、「ハロアルキル」は、1以上の同一又は異なるハロゲンを含み得る。
「局所的に」という用語は、肛門投与及び吸入スプレーによる投与、並びに皮膚、及び口及び鼻の粘膜のより一般的な経路による投与、及び練り歯磨き粉による投与を包括する。
本明細書で使用するように、任意の保護基、アミノ酸及び他の化合物に対する略語は、特に指定のない限り、それらの一般的な使用法、公認の略語又はIUPAC-IUB協定生化学命名法に従っている((1972) Biochem. 11:942-944参照)。
5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イルアデニン=PPen-A
5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イルシトシン=PPen-C
5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イルグアニン=PPen-G
5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イルチミン=PPen-T、及び
5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イルウラシル=PPen-U、
ヘキサデシルオキシプロピル=HDP
オクタデシルオキシエチル=ODE
オレイルオキシエチル=OLE、及び
オレイルオキシプロピル=OLP。
ある実施態様において、5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イルヌクレオシド及びその親油性エステルを本明細書で提供する。一実施態様において、本明細書で提供される組成物及び方法に使用される化合物は、式IIA又はIIB、又はその医薬として活性な誘導体を有する:
R2及びR2aは、それぞれ独立に、-H、-O(C1〜C7)アルキル、-O(C1〜C7)アルケニル、-S(C1〜C7)アルキル、-S(C1〜C7)アルケニル、-O(C1〜C7)アシル、-S(C1〜C7)アシル、-N(C1〜C7)アシル、-NH(C1〜C7)アルキル、-N((C1〜C7)アルキル)2、オキソ、ハロゲン、-NH2、-OH、又は-SHであり;
R6は、存在する場合は、
L 1 は、原子価結合、又は式-J-(CR 7 R 7a ) t -G-の二官能性結合分子であり、式中tは、1から24の整数であり、J及びGは、独立に、-O-、-S-、-C(O)O-、又は-NH-であり、R 7 及びR 7a は、それぞれ独立に、-H、置換又は非置換のアルキル、又はアルケニルであり;
mは、0から6の整数であり;
nは、0又は1であり;及び、式中、R1、R1a、R2、R2a、R7及びR7aは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、擬ハロゲン、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される1から4の置換基、一実施態様では1、2又は3の置換基で場合によって置換されている。)。
一実施態様において、本明細書で提供される化合物におけるアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、擬ハロゲン、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択される1以上、一実施態様では1、2、3又は4以上の置換基で置換されている。
ある実施態様において、Rは、アセチル、バリル、ジピボキシル、ビス(ピバロイルオキシメチル)又はジソプロキシルである。任意に、ホスホン酸塩の両方の-OH成分を、先述の置換基で置換してもよい。
ある実施態様において、R1は、式-O-(CH2)t-CH3(式中、tは、0〜24である)を有するアルコキシ基である。他の実施態様において、tは、8、10、12、13、14、15、16、17、18、19又は20である。他の実施態様において、tは、13、14、15、16、17、18、19又は20である。他の実施態様において、tは、15、16、17、18、19又は20である。他の実施態様において、tは、17、18、19又は20である。他の実施態様において、tは、15又は17である。
R6は、H又はC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル又はシクロアルキルであり;
R7は、H、ヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル又はNR4R5であり;
R8は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル又はシクロアルキルであり;及びR9は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ハロ又はNR4R5であり、式中R4及びR5は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル又はC3〜6シクロアルキルである。)。
別の実施態様において、R4及びR5は、それぞれ独立に、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、又はC3〜6シクロアルキルである。他の実施態様において、R4は、H、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルである。一実施態様において、R4は、H、メチル又はシクロプロピルである。他の実施態様において、R5は、H、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキルである。一実施態様において、R5は、H、メチル又はシクロプロピルである。
いくつかの実施態様において、R7は、H、ヒドロキシ、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル又はNR4R5である。他の実施態様において、R7は、H、C1〜6アルキル、又はNR4R5である。一実施態様において、R7は、メチルである。別の実施態様において、R7NR4R5。他の実施態様において、R7は、NH2である。
いくつかの実施態様において、R9は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、シクロアルキル、ハロ又はNR4R5である。他の実施態様において、R9はHである。
他の実施態様において、Bは、ピリミジン-1-イル残基、ピリミジン-3-イル残基、プリン-3-イル残基、プリン-7-イル残基及びプリン-9-イル残基から選択される。ある実施態様において、Bは、チミン-1-イル、シトシン-1-イル、アデニン-9-イル又はグアニン-9-イルである。
本明細書で提供される組成物及び方法に使用するための5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イルヌクレオシド及びそのエステルについての例示的な方法を、以下及び実施例に記載するが、当該技術分野で知られている他の方法を使用して、本明細書で提供される5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イルヌクレオシド及びそのエステルを調製することは可能である。
本明細書で提供される医薬組成物は、ウィルス感染及び不適切な細胞増殖に関連する疾病又は疾患の1以上の症状の予防、治療又は改善に有用である、1以上の治療有効量の、本明細書で提供される化合物、並びに医薬として許容し得る担体を含有する。本明細書で提供される化合物の投与に好適な医薬担体としては、特定の投与形態に好適であることが当業者に知られているあらゆる当該担体が挙げられる。
加えて、該化合物を組成物における唯一の医薬活性成分として製剤してもよいし、他の活性成分と組み合わせてもよい。
医薬組成物における活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化及び排泄率、化合物の物理化学特性、投与スケジュール、及び投与される量、並びに当業者に知られている他の要因に左右されることになる。例えば、供給される量は、本明細書に記載されているウィルス感染又は不適切な細胞増殖に関連する疾病又は疾患の1以上の症状を改善するのに十分なものである。
化合物を混合又は添加する場合、得られる混合物は、溶液、懸濁液又はエマルジョン等であってよい。得られる混合物の形態は、意図する投与形態、及び選択される担体又は媒体における化合物の溶解性を含むいくつかの要因に左右される。有効濃度は、治療される疾病、疾患又は状態の症状を改善させるのに十分な濃度であり、実験的に求めることができる。
0.005%から100%の範囲で活性成分を含み、残りは無毒性の担体から構成される剤形又は組成物を調製することができる。これらの組成物を調製するための方法は、当業者に知られている。考えられる組成物は、0.001%〜100%、一実施態様では0.1〜95%、別の実施態様では75〜85%の活性成分を含有し得る。
無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように調製及び保管される必要がある。よって、無水組成物は、一般には、好適な規定のキットに含むことができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用してパッケージする。好適なパッケージの例としては、気密密閉箔、プラスチック、単位用量容器(例えばバイアル)、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、それらに限定されない。
経口医薬剤形は、固体、ゲル又は液体である。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒及び原薬粉末である。経口錠剤の種類としては圧縮咀嚼トローチ及び錠剤を含み、これらを腸溶コート化、糖コート化又は膜コート化してよい。カプセルは、硬質又は軟質のゼラチンカプセルであってよく、顆粒及び粉末は、当業者に知られている他の成分と組み合わせて非発泡性又は発泡性の形態で提供され得る。
ある実施態様において、製剤は、固体剤形であり、一実施態様ではカプセル又は錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル及びトローチ等は、結合剤、潤滑剤、希釈剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、甘味料、香味料、湿潤剤、腸溶剤及び被膜剤などの成分の1以上、又は同様の性質の化合物の1以上を含有することができる。結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム糊、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース及びデンプン糊が挙げられる。潤滑剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、ライカポジウム及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられる。滑剤としては、コロイド二酸化ケイ素が挙げられるが、それに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、認定された水溶性FD及びC染料のいずれか、それらの混合物、及びアルミナ水和物に懸濁された水不溶性FD及びC染料が挙げられる。甘味料としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、及びサッカリン等の人工甘味料、及び任意の数の噴霧乾燥香料が挙げられる。香味料としては、果実等の植物から抽出された天然香料、及びペパーミント及びサリチル酸メチル等の(ただし、それらに限定されない)好ましい感覚を生む化合物の合成配合物が挙げられる。湿潤剤としては、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリル酸ジエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。腸溶剤としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニアシェラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。被膜剤としては、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール4000及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。
単位剤形がカプセルであるときは、上記の種類の材料に加えて、脂肪油等の液体担体を含有することができる。また、単位剤形は、用量単位の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば糖の被覆剤及び他の腸溶剤を含有することができる。化合物をエリキシル、懸濁液、シロップ、ウェハ、分散物又はチューイングガム等の成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロース、及び特定の防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有することができる。
すべての実施態様において、活性成分の溶解を修飾する又は持続させるために、錠剤及びカプセル製剤を当業者に知られているように被覆することができる。したがって、例えば、それらをフェニルサリチル酸塩、ワックス及び酢酸フタル酸セルロース等の従来の腸可消化被覆剤で被覆することができる。
液体経口剤形としては、水溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液及び/又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構成される発泡性製剤が挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシル及びシロップが挙げられる。エマルジョンは、水中油又は油中水である。
エリキシルは、透明な甘味の水性アルコール製剤である。エリキシルに使用される医薬として許容し得る担体は、溶媒を含む。シロップは、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤を含有することができる。エマルジョンは、一方の液体が、他方の液体全体に液滴の形態で分散されている二相系である。エマルジョンに使用される医薬として許容し得る担体は、非水性液体、乳化剤及び防腐剤である。懸濁液は、医薬として許容し得る懸濁剤及び防腐剤を使用する。液体経口剤形に再構成される非発泡性顆粒に使用される医薬として許容し得る物質としては、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形に再構成される発泡性顆粒に使用される医薬として許容し得る物質としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。着色及び香味料は、上記剤形のすべてに使用される。
皮下、筋肉内又は静脈内注射のいずれかを特徴とする一実施態様における非経口投与も本明細書において考慮する。注射液を溶液又は懸濁液としての従来の形態、注射前の液体への溶解又は懸濁に好適な固体形態として、又はエマルジョンとして調製することができる。注射液、溶液及びエマルジョンは、1以上の賦形剤をも含有する。好適な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールである。加えて、所望ならば、投与すべき医薬組成物は、湿潤剤若しくは乳化剤、pH緩衝剤、安定化剤、溶解性向上剤、及び例えば酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン及びシクロデキストリン等の他の当該薬剤等の少量の無毒性補助物質を含有することもできる。
非経口製剤に使用される医薬として許容し得る担体としては、水性媒体、非水性媒体、抗菌剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、封鎖剤又はキレート化剤、並びに他の医薬として許容し得る物質が挙げられる。
単位用量非経口製剤は、アンプル、バイアル又は針付きシリンジ中にパッケージされる。非経口投与用のすべての製剤は、当該技術分野で知られ、かつ実施されているように、無菌でなければならない。
実例として、活性化合物を含有する無菌水溶液の静脈又は動脈内注入は、効果的な投与形態である。別の実施態様は、所望の薬理学的効果をもたらすために、必要に応じて注入される活性材料を含有する無菌の水性又は油性の溶液若しくは懸濁液である。
化合物を微粉又は他の好適な形態で懸濁してよく、又は該化合物を誘導体化し、より溶解度の高い活性生成物若しくはプロドラッグを生成してもよい。得られる混合物の形態は、意図する投与形態、及び選択された担体又は媒体への化合物の溶解性を含むいくつかの要因に左右される。効果的な濃度は、状態の症状を改善するのに十分なものであり、実験的に求めることができる。
本明細書で提供される活性成分を、放出制御手段、又は当業者によく知られている供給デバイスによって投与することができる。例としては、それぞれ引用により本明細書に組み込まれている米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号、第6,699,500及び第6,740,634号に記載されているものが挙げられるが、それらに限定されない。当該剤形を使用して、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマー基質、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層被膜、微粒子、リポソーム、微小球、又はそれらの組合せを使用する1以上の活性成分の徐放又は放出制御を提供することができ、様々な割合での所望の放出プロフィルを提供することができる。本明細書に記載されている製剤を含む、当業者に知られている好適な放出制御製剤を、本明細書で提供される活性成分との使用に向けて容易に選択することができる。
溶液、エマルジョン及び他の混合物としての投与用に再構成することができる凍結乾燥粉末も本明細書において対象となる。それらを固体又はゲルとして再構成及び製剤することもできる。
本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体を好適な溶媒に溶解させることによって、無菌凍結乾燥粉末を調製する。溶媒は、安定性を向上させる賦形剤、或いは粉末又は粉末から調製される復元溶液の他の薬理学的成分を含有してよい。使用できる賦形剤としては、抗酸化剤、緩衝剤及び増量剤が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施態様において、賦形剤は、デキストロース、ソルビタール、フルクトース、トウモロコシシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース及び他の好適な作用物質から選択される。溶媒は、クエン酸塩、リン酸ナトリウム又はカリウム等の緩衝剤、又は当業者に知られている他の当該緩衝剤を約中性のpHで含有することができる。続いて、溶液の無菌濾過を行った後、当業者に知られている標準的な条件下で凍結乾燥して、所望の製剤を得る。一実施態様において、得られた溶液は、凍結乾燥用バイアルに配分されることになる。各バイアルは、化合物の単回用量又は複数回用量を含有することになる。凍結乾燥粉末を約4℃から室温等の適切な条件下で保管することができる。
この凍結乾燥粉末を注射用の水で再構成して、非経口投与に使用するための製剤が得られる。再構成するには、凍結乾燥粉末を無菌水又は他の適切な担体に添加する。厳密な量は、選択された化合物に依存する。当該量を実験的に求めることができる。
局所混合物は、局部及び全身投与について記載されたように調製される。得られた混合物は、溶液、懸濁液又はエマルジョン等であってもよく、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、泡、煙霧剤、潅水、煙霧剤、坐剤、絆創膏、皮膚貼付剤、又は局所投与に好適な任意の他の製剤として製剤される。
これらの溶液、特に眼科使用を目的とする溶液を、適切な塩を含有し、pHが約5〜7でかつ0.01%〜10%の等張性溶液として適切な塩で製剤することができる。
イオン泳動及び電気泳動デバイスを含む経皮貼付剤、及び肛門投与等の他の投与経路も本明細書において考慮する。
イオン泳動及び電気泳動デバイスを含む経皮貼付剤は、当業者によく知られている、例えば、当該貼付剤は、米国特許第6,267,983号、第6,261,595号、第6,256,533号、第6,167,301号、第6,024,975号、第6,010715号、第5,985,317号、第5,983,134号、第5,948,433号及び第5,860,957号に開示されている。
本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体を、特定の組織、受容体、又は治療すべき被検体の体の他の部分に標的化して製剤することができる。多くの当該標的化の方法は、当業者によく知られている。すべての当該標的化の方法は、本明細書において、即座的組成物における使用について考えられる。標的化の方法の非限定的な例については、米国特許第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号及び第5,709,874号を参照されたい。
化合物、又は医薬として許容し得る誘導体を:パッケージ材料;パッケージ材料内における、ウィルス感染又は不適切な細胞増殖に関連する疾病又は疾患の1以上の症状の治療、予防又は改善に有効である、本明細書で提供される化合物、又はその医薬として許容し得る誘導体;該化合物若しくは組成物、又はその医薬として許容し得る誘導体が、ウィルス感染又は不適切な細胞増殖に関連する疾病又は疾患の1以上の症状の治療、予防又は改善に使用されることを示すラベル;とを含む製造品としてパッケージしてよい。
ヒトの治療において、医師は、予防又は治療法、及び年齢、体重、疾病の段階、及び治療すべき被検体に特異的な他の要因に応じて、最も適切な投与措置を判断することになる。医薬組成物は、他の実施態様において、1日体重1kg当たり約0.001mgから約2000mgの投与量の化合物を提供する必要がある。医薬的単位剤形は、単位剤形1個当たり約0.01mg、0.1mg又は1mgから約500mg、1000mg又は2000mg、一実施態様では約10mgから約500mgの活性成分又は必須成分の組合せを提供するように調製される。
当業者にとって明らかなように、場合によっては、本明細書に開示されている範囲外の投与量の活性成分を使用することが必要であり得る。さらに、臨床医又は治療医は、被検体応答に関連して、治療をどのように、いつ中断、調整又は終了するかを把握するであろうことを考慮する。
ある実施態様において、本明細書で提供されるものと同一の製剤の投与を繰り返すことができ、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2カ月、75日、3カ月又は6カ月の間隔をおいて投与を行うことができる。
抗ウィルス剤としての化合物の活性を、当該技術分野で知られている標準的な検定法で測定することができる。例示的な検定法としては、HFF細胞のプラーク減少検定、MRC-5細胞のDNA減少検定、MT-2細胞のp24減少検定、HFF細胞のCPE検定、及びDaudi細胞のEBVエライザ検定が挙げられるが、それらに限定されない。
表1に、本明細書で提供される化合物に対するEC50を示す。
化合物及び組成物を使用して、ウィルス感染又は不適切な細胞増殖に関連する疾病の1以上の症状を治療、予防又は改善する方法を提供する。該方法を実施する際に:化合物;又は治療有効濃度の該化合物を含む組成物;の有効量を投与する。ある実施態様において、本明細書で提供される方法は、インフルエンザ;B型及びC型肝炎ウィルス;サイトメガロウィルス(CMV)を含むが、これらに限定されないウィルス感染;水痘-帯状疱疹ウィルス、単純ヘルペスウィルス1型&2型、エプスタイン-バーウィルス、ヘルペス6型(HHV-6)及び8型(HHV-8)によって引き起こされる感染等のヘルペス感染;帯状ヘルペス又は水痘等の水痘-帯状疱疹ウィルス感染;感染性単核細胞症/腺症を含むが、それらに限定されないエプスタイン-バーウィルス感染;SIV、HIV-1及びHIV-2を含むが、それらに限定されないレトロウィルス感染;エボラウィルス;アデノウィルス及び乳頭腫ウィルスを含むが、それらに限定されないウィルス感染;に関連する疾病の1以上の症状を予防又は改善することに向けられる。
ある実施態様において、本明細書で提供される方法は、癌を含むが、それに限定されない細胞増殖関連疾病の1以上の症状を治療、予防又は改善することに向けられる。癌の例としては、肺癌、頭及び頚部扁平上皮癌、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、子宮頚癌、小児癌、小児肉腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、ヘアリーセル白血病、腎臓癌、肝臓癌、多発性骨髄腫、神経芽腫、口腔癌、膵臓癌、原発性中枢神経系リンパ腫及び皮膚癌が挙げられるが、それらに限定されない。
本明細書で提供される化合物及び組成物を、1以上の他の活性成分と組み合わせて使用してもよい。ある実施態様において、化合物を別の治療薬と組み合わせて、又は順次投与することができる。当該他の治療薬としては、ウィルス感染又は不適切な細胞増殖に関連する1以上の症状を治療、予防又は改善するためのものであることが知られている治療薬が挙げられる。当該治療薬としては、抗ウィルス薬及び抗腫瘍薬が挙げられるが、それらに限定されない。
HIVの治療のための第2の抗ウィルス剤は、一実施態様において、合成ヌクレオシド(「NRTI」)又は非ヌクレオシド化合物(「NNRTI」)のいずれかであり得る逆転写酵素阻害剤(「RTI」)であり得る。代替的な実施態様において、HIVの場合には、第2(又は第3)の抗ウィルス剤は、プロテアーゼ阻害剤であり得る。他の実施態様において、第2(又は第3)の化合物は、ピロリン酸塩類似体又は融合結合阻害剤であり得る。
プロテアーゼ阻害剤としては、クリキシバン(Merck社)、ネルフィナビル(Agouron社)、ロトナビル(Abbott社)、サキナビル(Roche社)、DMP-266(Sustiva社)及びDMP-450(DuPont Merck社)が挙げられる。
1つの有用なNS3-4Aプロテアーゼ阻害剤は、ペプチド生成物阻害剤の大環状模倣体であるBILN 2061(シルプレヴィル;Boehringer Ingelheim社)である。BILN 2061の臨床試験は、中止されたが(前臨床心臓毒性)、それは、ヒトにおいて試験された最初のNS3であった。その内容が全面的に引用により本明細書に組み込まれているLamarreらの論文、2003, Nature 426:186-189を参照されたい。
ある実施態様において、第2の薬剤は、HCV NS5B、RNA依存性RNAポリメラーゼ(RdRp)のモジュレータである。RdRpは、NS5Bタンパク質内に含まれ、RNA鋳型を使用してRNAを合成する。この生化学活性は、哺乳類細胞に存在しない。
RdRpの他の有用なモジュレータとしては、7-デアザヌクレオシド類似体が挙げられる。例えば、7-デアザ-2'-C-メチルアデノシンは、優れた薬理学的特性を有する、C型肝炎ウィルスの強力且つ選択的な阻害剤である(その内容が全面的に引用により本明細書に組み込まれているOlsenらの論文、2004, Antimicrob. Agents Chemother. 48:3944-3953)。
NS5Bの有用な非ヌクレオシドモジュレータとしては、JTK-003及びJTK-009が挙げられる。JTK-003は、第2相に進められた。NS5Bの有用な非ヌクレオシドモジュレータとしては、ベンゾイミダゾール又はインドール核をベースとした6,5-融合複素環状化合物が挙げられる。例えば、その内容が全面的に引用により本明細書に組み込まれているHashimotoらの文献、WO 00147883を参照されたい。
本明細書で提供される方法に対するさらに有用なNNIとしては、ベンゾ-1,2,4-チアジアジン等のベンゾチアジアジンが挙げられる。ベンゾ-1,2,4-チアジンは、HCV RNAポリメラーゼの高度に選択的な阻害剤であることが示された(その内容が全面的に引用により本明細書に組み込まれているDhanakらの論文、2002, J. Biol. Chem. 277:38322-38327)。
別の実施態様において、第2の薬剤は、セルゴシビルである。セルゴシビルは、アルファ-グルコシダーゼI阻害剤であり、宿主誘導グリコシル化を通じて作用する。前臨床試験において、セルゴシビルは、IFNα+リバビリンと強い相乗作用を示した。例えば、Whitbyらの論文、2004, Antivir Chem Chemother. 15(3):141-51を参照されたい。セルゴシビルは、カナダの慢性的HCV患者における第2相単独療法で現在評価されている。
以下の実施例は、単に例示を目的として提示し、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
((5-ヒドロキシ-ペント-3-エニル)-ホスホン酸ジエチルエステルの合成)
A.2-ブチル-3-イニルオキシ-テトラヒドロ-ピラン(2)
3-ブチン-1-オール1(1.00g、14.3mmol)及びPPTS(0.72g、2.9mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解させた溶液をジヒドロピラン(1.7mL、19mmol)で滴下処理し、得られた混合物を一晩攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(80mL)で希釈し、0.02NのNaOH(50mL)及び塩水(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル上でヘキサン中3〜5%EtOAcにより精製して、1.90gの化合物2(12.3mmol、収率86%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.63 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 3.92〜3.77 (m, 2H), 3.59〜3.45 (m, 2H), 2.47 (td, J = 7.1, 2.8 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.90〜1.44 (m, 6H).
化合物2(11.0g、71.3mmol)をTHF(80mL)に溶解させた溶液を、n-BuLiをヘキサン(58mL、92.8mmol)に溶解させた1.6M溶液で、0℃で20分間にわたり滴下処理した。30分後に、パラホルムアルデヒド(6.4g)を0℃で反応混合物に添加した。5時間後に、反応混合物を0℃のNH4Cl水溶液で反応停止させ、EtOAc(200mL)で希釈し、NH4Cl水溶液及び塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中20%EtOAcで精製して、8.15gの化合物3(44.2mmol、収率62%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 4.63 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 3.91〜3.76 (m, 2H), 3.59〜3.46 (m, 2H), 2.51 (tt, J = 7.1, 2.2 Hz, 2H), 1.86〜1.46 (m, 6H).
化合物3及びイミダゾールをCH2Cl2に溶解させた溶液を0℃で2時間にわたってTBDPSCIで滴下処理した。反応混合物をCH2Cl2(300mL)で希釈し、水(200mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中10%EtOAcで精製して、18.0gの化合物4(42.6mmol、収率96%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.80〜7.64 (m, 4H), 7.49〜7.34 (m, 6H), 4.63 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 3.93〜3.83 (m, 1H), 3.77 (dt, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 3.55〜3.44 (m, 2H), 2.48 (tt, J = 7.1, 2.1 Hz, 2H), 1.89〜1.46 (m, 6H), 1.06 (s, 9H).
化合物4(6.12g、14.5mmol)をMeOH(100mL)に溶解させた溶液を室温にて一晩PPTS(0.36g、1.43mmol)で処理した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中20%EtOAcで精製して、3.84gの生成物5(11.3mmol、78%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.80〜7.66 (m, 4H), 7.49〜7.35 (m, 6H), 4.33 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40 (tt, J = 2.2, 6.1 Hz, 2H) 1.05 (s, 9H).
化合物5(1.09g、3.22mmol)及びCBr4(1.28g、3.86mmol)をCH2Cl2(70mL)に溶解させた溶液を、Ph3P(1.27g、4.84mmol)をCH2Cl2(30mL)に溶解させた溶液で、-78℃にて滴下処理した。30分後、反応混合物を2時間にわたって室温まで徐々に加温し、次いで一晩攪拌した。反応混合物をシリカゲルパッドに注いだ。濾液を濃縮して乾燥状態にした。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中0〜2%EtOAcで精製して、1.28gの生成物6(3.19mmol、収率99%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.80〜7.65 (m, 4H), 7.50〜7.32 (m, 6H), 4.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.35 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.73 (tt, J = 2.1, 6.0 Hz, 2H) 1.08 (s, 9H).
化合物6(3.24g、80.7mmol)とリン酸トリエチル(40mL)の混合物を窒素雰囲気下で一晩還流させた。蒸発後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン中50%EtOAcで精製して、3.26gの生成物7(7.90mmol、収率98%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.77〜7.64 (m, 4H), 7.46〜7.32 (m, 6H), 4.29 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 4.16〜4.02 (m, 4H), 2.50〜2.34 (m, 2H), 1.96〜1.82 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.04 (s, 9H); 31P NMR (CDCl3) δ 30.43.
化合物7(5.00g、10.9mmol)とリンドラー触媒(鉛で汚染された炭酸カルシウム上5%パラジウム)をMeOHに含めた混合物を、バルーンを使用してH2で処理した。一晩経過後、反応混合物を濾過し、濃縮して乾燥状態として、2.50gの生成物8(5.5mmol、収率50%)を得た。1H NMR (MeOH-d4) δ 7.73〜7.56 (m, 4H), 7.44〜7.32 (m, 6H), 5.68〜5.57 (m, 1H), 5.45〜5.34 (m, 1H), 4.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08〜3.97 (m, 4H), 2.24〜2.10 (m, 2H), 1.74〜1.61 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.03 (s, 9H); 31P NMR (MeOH-d4) δ 32.17.
化合物8(0.67g、1.46mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解させた溶液を、TBAFをTHF(1.7mL)に溶解させた1.0M溶液で、0℃にて処理した。1時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりCH2Cl2中5%MeOHで精製して、0.32gの生成物9(1.44mmol、収率99%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 5.66〜5.47 (m, 2H), 4.16〜4.02 (m, 6H), 2.43〜2.28 (m, 2H), 1.94〜1.79 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 33.47.
(9-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-アデニン(13、PPen-A)の合成)
A.9-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-アデニンジエチルホスホノエステル(10)
アデニン(0.49g、0.36mmol)をDMFに溶解させた溶液を、化合物9(0.32g、1.4mmol)を含むフラスコに添加した。得られた混合物を、Ph3P(0.94g、0.36mmol)及びDIAD(0.70mL、0.36mmol)で0℃にて順次処理した。一晩経過後、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりCH2Cl2中5〜10%MeOHで精製して、0.20gの生成物10(0.589mmol、収率42%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 5.83 (br s, 2H), 5.82〜5.61 (m, 2H), 4.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.18〜4.02 (m, 4H), 2.63〜2.49 (m, 2H), 1.88 (dt, J = 17.9, 7.4 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 31.71; MS (ESI) m/z 340 (M+H)+.
化合物10(0.300g、0.884mmol)をアセトニトリルに溶解させた溶液を、TMSBr(5mL)で室温にて一晩処理した。濃縮後、残渣を水(20mL)に溶解させ、得られた混合物を1時間攪拌した。反応混合物を濃縮して乾燥状態とした。残渣を水(4mL)に溶解させ、約pH8に調整した。得られた混合物を、DOWEX-1X2樹脂を含むカラムに充填し、勾配溶出剤(0Mから0.25MのHCO2H)で精製して、0.180gの生成物13(0.636mmol、収率72%)を得た。1H NMR (MeOH-d4) δ 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.74〜5.62 (m, 1H), 5.53〜5.41 (m, 1H), 4.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.33〜2.19 (m, 2H), 1.57〜1.43 (m, 2H); 31P NMR (DMSO-d6) δ 26.31; MS (ESI) m/z 284 (M+H)+, 282 (M-H)-.
(9-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-グアニン(15、PPen-G)の合成)
A.2-アミノ-6-クロロ-9-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-プリンジエチルホスホノエステル(11)
実施例2Aの手順を用いて、2-アミノ-6-クロロプリン及び化合物9から調製した。1H NMR (CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 5.75 (br s, 2H), 5.72〜5.48 (m, 2H), 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.17〜4.01 (m, 4H), 2.74〜2.56 (m, 2H), 1.94〜1.78 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 332.37; MS (ESI) m/z 374 (M+H)+, 372 (M-H)-.
化合物11(0.200g、0.535mmol)を30mLの88%HCO2Hに溶解させた溶液を100℃で8時間攪拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりCH2Cl2中10%MeOHで精製して、0.170gの生成物12(0.478mmol、収率89%)を得た。1H NMR (MeOH-d4) δ 8.97 (s, 1H), 5.90〜5.77 (m, 1H), 5.75〜5.63 (m, 1H), 4.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.17〜4.04 (m, 4H), 2.70〜2.50 (m, 2H), 2.06〜1.87 (m, 2H), 1.33 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 33.48; MS (ESI) m/z 356 (M+H)+, 354 (M-H)-.
化合物13を調製するための手順を参照されたい。表題の化合物15を0.563mmolスケールで、収率95%で得た。1H NMR (MeOH-d4) δ 8.71 (s, 1H), 5.84〜5.73 (m, 1H), 5.54〜5.48 (m, 1H), 4.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.44〜2.29 (m, 2H), 1.79〜1.65 (m, 2H); 31P NMR (MeOH-d4) δ 29.97; MS (ESI) m/z 300 (M+H)+, 298 (M-H)-.
(9-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-アデニンモノ-(3-ヘキサデシルオキシ-1-プロピル)ホスホノエステル(16、HDP-PPen-A)の合成)
A.9-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-アデニンモノ-(3-ヘキサデシルオキシ-1-プロピル)ホスホノエステル(16)
化合物13(0.120g、0.424mmol)、3-ヘキサデシルオキシ-プロパン-1-オール(HDPOH)(0.191g、0.64mmol)及びDMAP(0.078g、0.64mmol)をDMF(10mL)に溶解させた溶液を、室温にてDCC(0.262g、1.26mmol)で処理した。反応混合物を80℃まで加温し、一晩攪拌した。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムと、メタノールと、アンモニア水と、水との勾配混合物(80:20:1:1から100:40:3:3)で精製して、0.065gの生成物16(0.115mmol、収率27%)を得た。1H NMR (MeOH-d4) δ 8.21 (s, 1H), 8.19 (s, 1H) 5.84〜5.74 (m, 1H), 5.65〜5.57 (m, 1H), 4.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.58〜2.44 (m, 2H), 1.90〜1.78 (m, 2H), 1.74〜1.62 (m, 2H), 1.54〜1.43 (m, 2H), 1.36〜1.14 (m, 12H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 31P NMR (MeOH-d4) δ 25.89; MS (ESI) m/z 566 (M+H)+, 564 (M-H)-.
(9-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-グアニンモノ-(3-ヘキサデシルオキシ-1-プロピル)ホスホノエステル(18、HDP-PPen-G)の合成)
A.2-アミノ-6-クロロ-9-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-プリン(14)
化合物13を調製するための手順を参照されたい。表題の化合物14を、化合物11から0.576mmolスケールで得た。さらに精製することなく、化合物14を次の反応に使用した。1H NMR (MeOH-d4) δ 9.09 (s, 1H), 5.93〜5.81 (m, 1H), 5.78〜5.63 (m, 1H), 4.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.72〜2.54 (m, 2H), 1.96〜1.81 (m, 2H); 31P NMR (MeOH-d4) δ 30.23.
化合物16を調製するための手順を参照されたい。表題の化合物17を0.598mmolスケールで、収率56%で得た。1H NMR (MeOH-d4) δ 7.79 (s, 1H) 5.76〜5.68 (m, 1H), 5.57〜5.49 (m, 1H), 4.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.95 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62〜2.52 (m, 2H), 1.90〜1.82 (m, 2H), 1.74〜1.64 (m, 2H), 1.56〜1.46 (m, 2H), 1.36〜1.12 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 31P NMR (MeOH-d4) δ 26.46.
化合物17(0.200g、0.333mmol)を88%HCO2H(40mL)に溶解させた溶液を、100℃で一晩攪拌した。濃縮後、残渣をクロロホルムと、メタノールと、アンモニア水と、水との勾配混合物(80:20:1:1から70:58:8:8)で精製して、0.120gの生成物18(0.206mmol、収率62%)を得た。1H NMR (MeOH-d4) δ 7.75 (s, 1H) 5.76〜5.66 (m, 1H), 5.56〜5.48 (m, 1H), 4.71 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.62〜2.52 (m, 2H), 1.90〜1.82 (m, 2H), 1.72〜1.62 (m, 2H), 1.54〜4.47 (m, 2H), 1.34〜1.22 (m, 12H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 31P NMR (MeOH-d4) δ 26.14; MS (ESI) m/z 582 (M+H)+, 580 (M-H)-.
(1-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-ウラシル(22、PPen-U)の合成)
A.1-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-ウラシルジエチルホスホノエステル(19)
化合物9(0.20g、0.90mmol)、3-ベンゾイル-ウラシル(0.24g、1.1mmol)及びPh3P(0.29g、1.1mmol)をDMFに溶解させた溶液を、0℃にてDIAD(0.21mL、1.1mmol)で滴下処理した。2時間後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりCH2Cl2中2%MeOHで精製した。ベンゾイル保護中間体をMeOH(50mL)中2Nアンモニアに溶解させ、一晩攪拌した。得られた混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりCH2Cl2中5%MeOHで精製して、0.23gの生成物19(0.73mmol、収率81%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.66 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.76〜5.66 (m, 1H), 5.69 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.16〜4.02 (m, 4H), 2.53〜2.42 (m, 2H), 1.89〜1.80 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 31P NMR (CDCl3) δ 31.80; MS (ESI) m/z 317 (M+H)+, 315 (M-H)-.
化合物13を調製するための手順を参照されたい。表題の化合物22を1.26mmolスケールで、収率98%で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68〜5.57 (m, 1H), 5.52 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.39〜5.18 (m, 1H), 4.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.36〜2.22 (m, 2H), 1.64〜1.51 (m, 2H); 31P NMR (DMSO-d6) δ 26.38; MS (ESI) m/z 261 (M+H)+, 259 (M-H)-.
(1-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-シトシン(23、PPen-C)の合成)
A.1-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-シトシンジエチルホスホノエステル(20)
化合物19(0.73g、2.3mmol)、TEA(0.97mL、7.0mmol)及びDMAP(0.28g、2.3mmol)をアセトニトリルに溶解させた溶液を、室温にて3時間にわたって塩化2,4,6-トリイソプロピルベンゼンスルホニル(2.1g、6.9mmol)で処理した。反応混合物にアンモニア水(5mL)を添加した。得られた混合物を1時間攪拌した。濃縮後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、クロロホルムと、メタノールと、アンモニア水と、水との勾配混合物(240:20:1:1)で精製して、0.55gの生成物20(1.74mmol、収率75%)を得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.34 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.72〜5.61 (m, 1H), 5.56〜5.46 (m, 1H), 4.44 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.16〜4.02 (m, 4H), 2.54〜2.39 (m, 2H), 2.17 (br s, 2H), 1.91〜1.78 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 32.06; MS (ESI) m/z 316 (M+H)+, 314 (M-H)-.
化合物13を調製するための手順を参照されたい。表題の化合物23を1.30mmolスケールで、収率71%で得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.04 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 5.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.66〜5.53 (m, 1H), 5.37〜5.26 (m, 1H), 4.26 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.37〜2.23 (m, 2H), 1.63〜1.50 (m, 2H); 31P NMR (DMSO-d6) δ 26.14; MS (ESI) m/z 260 (M+H)+, 258 (M-H)-.
(1-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-チミン(24、PPen-T)の合成)
A.1-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)チミンジエチルホスホノエステル(21)
化合物19を調製するための手順を参照されたい。表題の化合物21を1.44mmolスケールで、収率78%で得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.46 (br s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.78〜5.66 (m, 1H), 5.52〜5.41 (m, 1H), 4.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.20〜4.02 (m, 4H), 2.55〜2.41 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.91〜1.78 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 31P NMR (CDCl3) δ 31.84; HRMS 実測値, m/z 330.1352, C14H23N2O5Pの計算値, m/z 330.1339 M+.
化合物13を調製するための手順を参照されたい。表題の化合物24を1.12mmolスケールで、収率85%で得た。1H NMR (MeOH-d4) δ 7.41 (s 1H), 5.80〜5.65 (m, 1H), 5.53〜5.41 (m, 1H), 4.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.56〜2.40 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.85〜1.74 (m, 2H); 31P NMR (MeOH-d4) δ 30.40; HRMS 実測値, m/z 274.0727, C10H15N2O5Pの計算値, m/z 274.0713 M+.
(1-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-ウラシルモノ-(3-ヘキサデシルオキシ-1-プロピル)ホスホノエステル(25、HDP-PPen-U)の合成)
化合物16を調製するための手順を参照されたい。表題の化合物25を0.50mmolスケールで、収率44%で得た。1H NMR (MeOH-d4) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82〜5.71 (m, 1H), 5.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50〜5.37 (m, 1H), 4.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.93 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50〜2.36 (m, 2H), 1.90〜1.81 (m, 2H), 1.70〜1.48 (m, 4H), 1.40〜1.20 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.2 Hz, 3H); 31P NMR (MeOH-d4) δ 25.90; MS (ESI) m/z 543 (M+H)+, 541 (M-H)-.
(1-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-シトシンモノ-(3-ヘキサデシルオキシ-1-プロピル)ホスホノエステル(26、HDP-PPen-C)の合成)
化合物16を調製するための手順を参照されたい。表題の化合物17を0.58mmolスケールで、収率38%で得た。1H NMR (MeOH-d4) δ 7.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.84〜5.72 (m, 1H), 5.52〜5.51 (m, 1H), 4.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.49〜2.35 (m, 2H), 1.91〜1.80 (m, 2H), 1.70〜1.45 (m, 4H), 1.36〜1.22 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 31P NMR (MeOH-d4) δ 25.93; HRMS (xx) 実測値, m/z 541.3645, C28H52N3O5Pの計算値, m/z 541.3639 M+.
(1-(5-ホスホノ-ペント-2-エン-1-イル)-チミンモノ-(3-ヘキサデシルオキシ-1-プロピル)ホスホノエステル(27、HDP-PPen-T)の合成)
化合物16を調製するための手順を参照されたい。表題の化合物17を0.58mmolスケールで、収率15%で得た。1H NMR (MeOH-d4) δ 7.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.80〜5.69 (m, 1H), 5.47〜5.36 (m, 1H), 4.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50〜2.36 (m, 2H), 1.91〜1.81 (m, 2H), 1.87 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.70〜1.48 (m, 4H), 1.35〜1.24 (m, 12H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 31P NMR (MeOH-d4) δ 25.62; HRMS (xx) 実測値, m/z 556.3643, C29H53N2O6Pの計算値, m/z 556, 3636 M+.
Claims (17)
- 式IIA又はIIBの化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
Bは、下記から選択される、プリン塩基若しくはピリミジン塩基又はその類似体である:
R 6 は、H又はC 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル又はシクロアルキルであり;
R 7 は、H、ヒドロキシ、ハロ、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、シクロアルキル又はNR 4 R 5 であり;
R 8 は、H、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル又はシクロアルキルであり;
R 9 は、H、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル、シクロアルキル、ハロ又はNR 4 R 5 であり;かつ
R 4 及びR 5 は、それぞれ独立に、H、C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニル又はC 3〜6 シクロアルキルである。)。 - Bが、チミン-1-イル、シトシン-1-イル、ウラシル-1-イル、アデニン-9-イル、又はグアニン-9-イルである、請求項1項記載の化合物。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物を含む、ウィルス感染の治療、予防、又は改善のための医薬組成物。
- 前記ウィルス感染が、インフルエンザウィルス、B型肝炎ウィルス、C型肝炎ウィルス、サイトメガロウィルス、水痘-帯状疱疹ウィルス、単純ヘルペスウィルス1型及び2型、エプスタイン-バーウィルス、ヘルペス6型及び8型ウィルス、水痘-帯状疱疹ウィルス、エプスタイン-バーウィルス感染、レトロウィルス感染、オルゾポックスウィルス、ワクシニア、エボラウィルス、アデノウィルス及びパピローマウィルスによって引き起こされる、請求項6記載の医薬組成物。
- 前記ウィルス感染が、薬剤抵抗性B型肝炎ウィルスの感染である、請求項6記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物を含む、増殖性腫瘍の治療、予防、又は改善のための医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物を含む、細胞増殖を調節するための医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物を含む、癌を治療するための医薬組成物。
- 前記癌が、肺癌、頭及び頚部扁平上皮癌、結腸直腸癌、前立腺癌、乳癌、急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、脳腫瘍、子宮頚癌、小児癌、小児肉腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、食道癌、ヘアリーセル白血病、腎臓癌、肝臓癌、多発性骨髄腫、神経芽腫、口腔癌、膵臓癌、原発性中枢神経系リンパ腫及び皮膚癌から選択される、請求項11記載の医薬組成物。
- パッケージ材料、及び前記パッケージ材料内に含まれる請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物を含む製造品であって、前記化合物は、ウィルス感染又は細胞増殖に関連する疾病の治療に有効であり、かつ前記パッケージ材料は、前記化合物が、ウィルス感染又は細胞増殖に関連する疾病の治療に使用されることを示すラベルを含む、前記製造品。
- ウィルス感染の治療に使用するための、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- 細胞増殖性疾病の治療に使用するための、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- ウィルス感染の治療用医薬品の製剤のための、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 細胞増殖性疾病の治療用医薬品の製剤のための、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物の使用。
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