CN102796138B - (2-(3-甲硫基-1,2,4-噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物及其制备与应用 - Google Patents

(2-(3-甲硫基-1,2,4-噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物及其制备与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物及其制备与应用。该衍生物具有通式I的结构：

Description

(2-(3-甲硫基-1,2,4-噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物及其制备与应用
技术领域
本发明涉及一种(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物及其制备方法与应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术
核苷（酸）类似物（N(t)RTIs）是临床应用最早且上市药物最多的抗病毒类药物，它们的广泛应用有效地缓解了病人的病情，至今仍发挥着重要的作用。在过去三十年中，为了发现有效的抗艾滋病及病毒性肝炎的有效制剂，大量的核苷类化合物被合成并进行了生物活性测试，其中不少已成为上市药物或进入临床实验。然而由于核苷（酸）类似物普遍具有毒性大及应用时易产生耐药性等缺点，使临床应用受到很大限制。因而研发高效、低毒且不易产生耐药性的新型核苷（酸）类似物具有非常重要的意义。
Watson-Crick碱基配对原则近年来被广泛的应用于人造超分子体系，模板链的合成及反义核苷酸等技术当中。核苷（酸）类药物要想发挥其抗病毒作用，必须与内源性核苷酸（dNTP）竞争，结合到正在延长的DNA链从而达到DNA链的终止。因此通过对核苷（酸）类药物中的碱基进行修饰可增加其与DNA模板链上对应碱基形成氢键的稳定性，进而增加N(t)RTIs与病毒DNA的亲和力。根据文献调研并通过计算机模拟发现，增加尿嘧啶或胸腺(U/T)嘧啶碱基上的吸电子基团如砜基等将有望显著增加其在碱基配对中形成氢键的稳定性，从而增加与内源性碱基配对的亲和力。
基于上述分析并结合本课题组对噻二嗪类抗病毒药物长期研究的工作积累，本发明通过将1,2,4-噻二嗪杂环替代天然核苷酸的尿嘧啶碱基环，以增强与病毒DNA链的结合力，设计合成了一类新结构骨架的1,2,4-噻二嗪碱基核苷酸类似物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物及其制备方法，本发明还提供上述化合物的用途。
本发明的技术方案如下：
1.(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物
一种(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物，具有通式Ⅰ所示的结构：
其中，R为氢、乙基、特戊酸甲基、异丙氧基羰基氧甲基或苄氧基羰基氧甲基。
优选的，上述通式Ⅰ的化合物是下列之一：
1)(2-(3-甲硫基-1,1-二氧-4H-1,2,4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基膦酸二乙酯（5f）、
2)(2-(3-甲硫基-1,1-二氧-4H-1,2,4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基膦酸（6f）、
3)((2-(3-甲硫基-1,1-二氧-4H-1,2,4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二(2,2-二丙酸酯)（7f1）、
4)((2-(3-甲硫基-1,1-二氧-4H-1,2,4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸异丙酯（7f2）或
5)((2-(3-甲硫基-1,1-二氧-4H-1,2,4噻二嗪-4-基)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸苄基酯（7f3）。
2.(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物的制备方法
以硫脲为起始原料，与1,1-二甲氧基-N,N-二甲胺缩合，经过碘甲烷甲基化，再与甲基磺酰氯环加成生成关键中间体3-甲硫基-(1H)-1,2,4-噻二嗪碱基（4f）；4f在碱存在下与[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯缩合成目标化合物(5f），经由水解，分别与特戊酸甲酯、氯甲基碳酸异丙酯和氯甲基碳酸苄基酯缩合步骤得到目标化合物（6f）、（7f1）、（7f2）或（7f3）；
合成路线如下：
试剂与条件:(i)甲醇，氮气保护，回流5h;(ii)碘甲烷，四氢呋喃，室温，18h;(iii)甲基磺酰氯，三乙胺;(iv)碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺(DMF);(v)乙腈，三甲基溴硅烷；(vi)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，三乙胺。
具体操作步骤如下：
（1）中间体N'-硫代脲-N,N-二甲基甲脒(2f)的合成
将9g的硫脲（1f）溶于50mL甲醇中，在氮气保护下，再加入17.4mL N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛回流反应5小时，混合液冷却到室温搅拌19小时，结束后冷却到0℃搅拌1小时，形成大量沉淀，过滤，滤饼用甲醇：己烷体积比1:1的混合液洗涤，收集滤饼真空干燥，得到白色粉末（2f）。
（2）中间体（Z）N-（（氨基酸（甲硫基）甲基烯氨基）甲基）-N-甲基甲烷碘（3f）的合成
将6.5g的（2f）溶于50mL无水四氢呋喃（THF）中，加入8mL碘甲烷（CH3I），常温中搅拌18个小时，反应结束后，减压蒸出溶剂，加入80ml无水乙醚，过滤，收集滤饼，真空干燥得淡黄色粉末（3f）。
（3）中间体3-甲硫基-1H-1,2,4噻二嗪碱基（4f）的合成
将5.5g的3f溶解在50mL的干燥二氯甲烷中，在氮气保护下，加入2.7g甲基磺酰氯，在常温下搅拌4小时，然后冷却到0°C，加入4.9g三乙胺，搅拌过夜，反应结束后，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析分离纯化，流动相选择体积比9:1的二氯甲烷—乙酸乙酯，得到白色粉末（4f）。
（4）二乙基(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯（5f）的合成
将5g的4f溶解在20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入9.7g碳酸钾，0.4g甲醇钠及12.1g[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，80°C条件下反应18h；TLC检测反应完全，减压浓缩至糊状，加入50mL二氯甲烷，滤去不溶物，滤液浓缩，上硅胶柱层析分离，流动相选择体积比1:1的二氯甲烷—乙酸乙酯，转体积比30:1的二氯甲烷—甲醇，得无色油状物（5f）。
（5）二乙基(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧)甲基膦酸（6f）的合成
2g化合物（5f）溶于25mL乙腈中，在0°C下加入3.5mL三甲基溴硅烷（TMSBr），常温避光反应18小时，反应结束后减压蒸出溶剂，用2mol/LNaOH调pH=8，用乙酸乙酯洗涤三次，水层用HCl中和至pH=3~4，冷却，分离下层油状物，在真空干燥箱中干燥得黄色膏状物（6f）。
（6）(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物（7f1-7f3）的合成
1mmol的（6f）溶解在5mL N,N-二甲基甲酰胺中，在室温搅拌半个小时，加入4mmol三乙胺，继续在室温中搅拌1个小时至溶液浑浊；然后加入4mmol特戊酸甲酯（chloromethylpivalate）、氯甲酸碳酸异丙酯（chloromethyl isopropyl carbonate）或氯甲酸碳酸苄基酯（benzylchloromethyl carbonate）升温至60℃反应7小时，TLC检测反应完全，加入15mL乙酸乙酯在0°C搅拌1个小时，过滤，滤液蒸干，用硅胶柱层析分离，流动相为体积比15:1的二氯甲烷-甲醇，得到无色膏状物((2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪-1)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二丙酸酯（7f1），异丙基((2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸酯（7f2）或((2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸酯（7f3）。
3.含有(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物的药物组合物
一种抗HBV药物组合物，含有上述的(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
4.(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物的应用
本发明的(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物可作为乙肝病毒（HBV）核苷类抑制剂应用。具体地说，作为乙肝病毒（HBV）抑制剂用于制备抗乙肝病毒药物。
本发明根据Watson-Crick碱基配对原则，结合1,2,4-噻二嗪碱基母环，模拟阿德福韦酯中核糖部分的开环膦酸结构，设计并合成了一类具有全新碱基结构的新型核苷抗病毒类似物，为避免核苷的单磷酸形式因为电负性太大难以进入细胞膜，分别用特戊酰氯甲酯、异丙基碳酸氯甲酯及苄基碳酸氯甲酯与其形成双酯前药，该类化合物有较好的HBV活性具有进一步药用开发价值。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所有目标化合物的编号与表1相同。所述百分比数均为质量百分比。
实施例1：中间体3-甲硫基-1H-1,2,4噻二嗪碱基（4f）的合成
（1）N'-硫代脲-N,N-二甲基甲脒（2f）的合成
9g硫脲（0.12mol）硫脲（1f）溶于50ml甲醇中，在氮气保护下，再加入17.4ml N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛（0.13mol）回流反应5小时，混合液冷却到室温搅拌19小时，结束后冷却到0℃搅拌1小时，形成大量沉淀，过滤，滤饼用甲醇：己烷1:1的混合液洗涤，收集滤饼真空干燥，得到约11.5g白色粉末2f，产率70%，m.p.152-153°C。
（2）（Z）N-（（氨基酸（甲硫基）甲基烯氨基）甲基）-N-甲基甲烷碘（3f）的合成
将6.5g（50mmol）的2f溶于50ml无水四氢呋喃（THF）中，加入8mL（79mmol）碘甲烷（CH3I），常温中搅拌18个小时，反应结束后，减压蒸出溶剂，加入80mL无水乙醚，过滤，收集滤饼，真空干燥得11.5g淡黄色粉末3f，产率84%，m.p.147-149°C。
（3）3-甲硫基-1H-1,2,4噻二嗪碱基（4f）的合成
将5.5g（20mmol）3f溶解在50mL的干燥二氯甲烷中，在氮气的保护下，加入2.7g（24mmol）甲基磺酰氯，在常温下搅拌4小时，然后冷却到0°C加入4.9g三乙胺（48mmol），搅拌过夜，反应结束后，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析分离纯化，流动相选择二氯甲烷：乙酸乙酯9:1，得到约2.6g白色粉末4f，产率为73%，m.p.：143-145°C。
实施例2：(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸二乙酯（5f）
将5g（28mmol）4f溶解在20mL无水DMF中，再加入9.7g（56mmol）碳酸钾，0.4g（5.6mmol）甲醇钠及12.1g（42mmol）[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，80°C条件下反应18h。TLC检测反应完全，减压浓缩至糊状，加入约50mL二氯甲烷，滤去不溶物，滤液浓缩，上硅胶柱层析分离，流动相选择二氯甲烷：乙酸乙酯（1:1）转二氯甲烷：甲醇（30:1），得5.2g无色油状物5f，产率为50%。
产物光谱分析数据：
EI-MS：m/z 373.2(M+H+);1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm：δppm：7.10(d,1H,J＝7.2Hz,CH),6.50(d,1H,J＝7.2Hz,CH),4.03-3.98(m,4H,2-CH 2 -CH3),3.86-3.83(m,4H,O-CH2-P和N-CH 2 -CH2),3.70(t,3H,J＝7.2Hz,CH2-CH 2 -O),2.43(s,3H,S-CH 3 ),1.21(t,6H,J＝6.9Hz,2-CH2-CH 3 );13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δppm：160.6(CH3-S-C),138.6(CH=CH-N),104.8(CH-SO2),70.3(CH2-P=O),65.4(CH2-CH2-O),64.0(-CH2-CH3),62.3(CH2-CH2-N),16.7(-CH2-CH3),14.9(CH3-S).
实施例3：(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧)甲基膦酸（6f）
将2g 5f(5.4mmol)3a溶于25mL乙腈中，在0°C下加入3.5mL三甲基溴硅烷（TMSBr），常温避光反应18小时，反应结束后减压蒸出溶剂，2mol/L NaOH调pH≈8，用乙酸乙酯洗涤三次，水层用HCl中和至pH=3~4，冷却，分离下层油状物，在真空干燥箱中干燥得1.1g黄色膏状物，产率64%。
产物光谱分析数据：
EI-MS：m/z 317.3（M+H+）；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm：11.28(S,2H,OH),7.56(d,1H,J＝6.6Hz,CH),6.87(d,1H,J＝6.6Hz,CH),3.85-3.83(m,4H,O-CH2-P和N-CH 2 -CH2),2.43(s,3H,S-CH3);
实施例4：((2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪-1)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二(2,2-二丙酸酯)（7f1）
将0.3g（1mmol）的6f溶解在5mL无水DMF中，在室温搅拌半个小时，加入0.4g（4mmol）三乙胺，继续在室温中搅拌1个小时至溶液浑浊。然后加入0.6g（4mmol）特戊酸甲酯（chloromethyl pivalate）升温至60℃反应7小时，TLC检测反应完全，加入15mL乙酸乙酯在0°C搅拌1个小时，过滤，滤液蒸干，用硅胶柱层析分离，流动相为二氯甲烷：甲醇15:1，得到约0.15g无色膏状物7f1，产率为27%。
产物光谱分析数据：
EI-MS：m/z 545.5(M+H+）；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm：7.57(d,1H,J＝7.2Hz,CH),6.85(d,1H,J＝6.6Hz,CH),5.37(d,4H,J＝2.1Hz,2P-O-CH 2 ),3.87-3.84(m,4H,O-CH2-P和N-CH 2 -CH2),3.69(t,2H,J＝6.6Hz,CH2-CH 2 -O),2.44(s,3H,S-CH3),1.23(s,18H,2-(CH3)3);
实施例5：((2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸异丙酯（7f2）
操作同实施例4，所不同的是使用0.6g（4mmol）氯甲酸碳酸异丙酯（chloromethylisopropyl carbonate）。得到淡黄色膏状物7f2约0.12g，产率22%。
产物光谱分析数据：
EI-MS：m/z 549.5（M+H+）；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm：7.79(d,1H,J=6.6Hz,CH),6.85(d,1H,J=6.0Hz,CH),5.36(d,4H,J=2.4Hz,P-O-CH2),4.70-4.63(m,2H,2CH-(CH3)2),3.97(t,2H,J=6.6Hz,N-CH 2 -CH2),3.84(d,2H,J=8.4Hz,O-CH2-P),3.76(t,2H,J=5.4Hz,CH2-CH 2 -O),2.42(s,3H,S-CH3),1.21(s,12H,2-(CH 3 )2);
实施例6：((2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸苄基酯（7f3）
操作同实施例4，所不同的是使用0.8g（4mmol）氯甲酸碳酸苄基酯（benzylchloromethyl carbonate）。得到淡黄色膏状物7f3约0.17g，产率26%。
产物光谱分析数据：
EI-MS：m/z 645.7（M+H+）；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm：7.87(d,1H,J=6.6Hz,CH),7.54-7.50(m,5H,H-Ar),7.00(d,1H,J=7.2Hz,CH),5.36(d,4H,J=2.4Hz,P-O-CH2),4.64(s,2H,S-CH 2 -Ar),3.84(t,2H,J=6.0Hz,N-CH 2 -CH2),3.68(t,2H,J=5.4Hz,CH2-CH 2 -O),3.57(d,2H,J=7.8Hz,O-CH2-P),2.46(s,3H,S-CH3);
实施例7：抗HBV细胞活性筛选试验
将人类乙型肝炎病毒转基因肝癌细胞（HepG2.2.15）接种于96孔板中，次日加入不同浓度的样品药物，在第四天更换培养液及同浓度的样品药物，于第八天收集培养上清液待测。向包被好的条形板中分别加入50μl的培养上清液，并加入等量的HBeAg和HBsAg用酶标结合物（空白对照孔不加），充分混匀，贴上胶纸，置37℃下孵育30分钟后弃去条形板内液体，并用洗涤液洗涤，重复5次，然后拍干。最后先加入显色液A（50μl），再加入显色剂B（50μl），充分混匀置于37℃下避光孵育15分钟后加入终止液（50μl）终止反应，用酶标仪测定OD450/630，并根据OD值计算样品对HBV抗原的半数抑制率（IC50）。另外，向96孔板中的细胞加MTT，4小时后加MTT溶解液反应过夜，次日在酶标仪上测OD570。根据OD值计算出样品药物对HepG2.2.15细胞的毒性作用以及影响细胞生长的状况，最后计算出导致半数细胞死亡量所需的浓度（CC50）。
选择指数的计算：SI=CC50/EC50。
对上述合成的5个化合物5f、6f、7f1、7f2、7f3进行了抗HBV活性筛选，它们的活性和毒性数据列于表2中，其中临床应用的核苷类抗HBV药物拉米夫定和阿德福韦酯作为阳性对照。
表1(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物的结构式
表2(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物的抗乙肝病毒活性数据
由表2可以看出，所有的(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物均保留了一定的抗HBV活性，其中7f1表现出了最高的抑制乙肝s抗原和e抗原活性，特别是抑制HBeAg的活性（IC50为25.54μmol/L）与对照药阿德福韦酯相当（IC50为25.16μmol/L），可作为抗HBV的先导化合物加以利用。

Claims (5)

1.一种(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物，具有通式Ⅰ所示的结构：
其中，R为氢、乙基、特戊酸甲基、异丙氧基羰基氧甲基或苄氧基羰基氧甲基。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
以硫脲为起始原料，与1,1-二甲氧基-N,N-二甲胺缩合，经过碘甲烷甲基化，再与甲基磺酰氯环加成生成关键中间体3-甲硫基-(1H)-1,2,4-噻二嗪碱基(4f)；4f在碱存在下与[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯缩合成目标化合物(5f)，经由水解，分别与特戊酸甲酯、氯甲基碳酸异丙酯和氯甲基碳酸苄基酯缩合步骤得到目标化合物(6f)、(7f1)、(7f2)或(7f3)；
合成路线如下：
试剂与条件:(i)甲醇，氮气保护，回流5h；(ii)碘甲烷，四氢呋喃，室温，18h；(iii)甲基磺酰氯，三乙胺；(iv)碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；(v)乙腈，三甲基溴硅烷；(vi)N,N-二甲基甲酰胺，三乙胺。
3.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于具体步骤如下：
(1)中间体N'-硫代脲-N,N-二甲基甲脒(2f)的合成
将9g的硫脲(1f)溶于50mL甲醇中，在氮气保护下，再加入17.4mL1,1-二甲氧基-N,N-二甲胺回流反应5小时，混合液冷却到室温搅拌19小时，结束后冷却到0℃搅拌1小时，形成大量沉淀，过滤，滤饼用甲醇：己烷体积比1:1的混合液洗涤，收集滤饼真空干燥，得到白色粉末(2f)；
(2)中间体(Z)N-((氨基酸(甲硫基)甲基烯氨基)甲基)-N-甲基甲烷碘(3f)的合成
将6.5g的(2f)溶于50mL无水四氢呋喃中，加入8mL碘甲烷，常温中搅拌18个小时，反应结束后，减压蒸出溶剂，加入80ml无水乙醚，过滤，收集滤饼，真空干燥得淡黄色粉末(3f)；
(3)中间体3-甲硫基-1H-1,2,4噻二嗪碱基(4f)的合成
将5.5g的3f溶解在50mL的干燥二氯甲烷中，在氮气保护下，加入2.7g甲基磺酰氯，在常温下搅拌4小时，然后冷却到0℃，加入4.9g三乙胺，搅拌过夜，反应结束后，减压蒸出溶剂，残留物用硅胶柱层析分离纯化，流动相选择体积比9:1的二氯甲烷—乙酸乙酯，得到白色粉末(4f)；
(4)二乙基(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯(5f)的合成
将5g的4f溶解在20mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入9.7g碳酸钾，0.4g甲醇钠及12.1g[(2-氯乙氧基)甲基]膦酸二乙酯，80℃条件下反应18h；TLC检测反应完全，减压浓缩至糊状，加入50mL二氯甲烷，滤去不溶物，滤液浓缩，上硅胶柱层析分离，流动相选择体积比1:1的二氯甲烷-乙酸乙酯，转体积比30:1的二氯甲烷—甲醇，得无色油状物(5f)；
(5)二乙基(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧)甲基膦酸(6f)的合成
2g化合物(5f)溶于25mL乙腈中，在0℃下加入3.5mL三甲基溴硅烷，常温避光反应18小时，反应结束后减压蒸出溶剂，用2mol/L NaOH调pH＝8，用乙酸乙酯洗涤三次，水层用HCl中和至pH＝3～4，冷却，分离下层油状物，在真空干燥箱中干燥得黄色膏状物(6f)；
(6)(2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸酯类衍生物(7f1-7f3)的合成
1mmol的(6f)溶解在5mL N,N-二甲基甲酰胺中，在室温搅拌半个小时，加入4mmol三乙胺，继续在室温中搅拌1个小时至溶液浑浊；然后加入4mmol特戊酸甲酯、氯甲基碳酸异丙酯或氯甲基碳酸苄基酯升温至60℃反应7小时，TLC检测反应完全，加入15mL乙酸乙酯在0℃搅拌1个小时，过滤，滤液蒸干，用硅胶柱层析分离，流动相为体积比15:1的二氯甲烷—甲醇，得到无色膏状物((2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪-1)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二丙酸酯(7f1)，异丙基((2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸酯(7f2)或((2-(3-甲硫基-1,2,4噻二嗪)乙氧基)甲基膦酸)二氧二甲基二碳酸酯(7f3)。
4.权利要求1所述的化合物在制备抗乙肝病毒药物中的应用。
5.一种抗乙肝病毒药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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