CN117402140A - 喹诺酮吲哚类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

喹诺酮吲哚类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN117402140A CN202311327545.9A CN202311327545A CN117402140A CN 117402140 A CN117402140 A CN 117402140A CN 202311327545 A CN202311327545 A CN 202311327545A CN 117402140 A CN117402140 A CN 117402140A
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Abstract

本发明涉及一种喹诺酮吲哚类化合物及其制备方法和应用，如通式I所示，该类化合物对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有一定的抑制活性，可用于制备抗细菌药物，并且制备原料简单，廉价易得，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

喹诺酮吲哚类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及喹诺酮吲哚类化合物，还涉及该化合物的制备方法和应用。
背景技术
细菌感染是造成大多数医院获得感染的主要原因，每年导致高发病率和死亡率，已经对人类的健康构成严重威胁。喹诺酮作为一类人工合成的最重要的一线广谱抗菌药，因其具有抗菌力强、毒副作用少、药代动力学良好等优点，已被广泛用于治疗各种微生物引起的感染。然而，由于这类药物长期广泛使用甚至滥用，已经引发了严重的耐药性问题，使得抗感染治疗面临着严峻的挑战。
含吲哚类生物碱在自然界中广泛分布，分子结构中含氮杂环的存在使该类化合物具有很大的生物活性。含吲哚生物碱可以通过抑制外排泵、生物膜、DNA旋回酶、拓扑异构酶IV等多种机制表现出抗菌活性。吲哚在新型抗菌药物的开发中占有重要地位，具有广泛多样的结构和机制。
为了发现具有抗菌谱和能克服耐药性的新喹诺酮，国内外大量的研究工作已经致力于其结构修饰，以期获得更有效的喹诺酮类抗菌药。通过骨架迁移和替换，以加雷沙星为模板设计成一类新的喹诺酮吲哚类新型抗菌剂。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种喹诺酮吲哚类化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供喹诺酮吲哚类化合物及其可药用盐制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的喹诺酮吲哚类化合物及其可药用盐在制备抗细菌药物中的应用。从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、喹诺酮吲哚类化合物及其可药用盐，结构如通式I所示：
式中，
R1为烷基、烯基、炔基、酯基、氰基、酰基、羧基、芳基、环烷基或杂环基；
R2为羟基、烷基、酰基、肼基、氰烷基、羟烷基、烯烷基、芳烷基、炔烷基、醚烷基、羧烷基、酯烷基、羰烷基、杂环烷基、烷氧基、烯氧基或芳氧基。
优选的，
R1为乙基、烯丙基、酰基、苄基或芳香基；
R2为羟基、酰基、肼基、芳基、烷氧基、烯氧基或芳氧基。
优选的，为下述化合物中的任一种：
优选的，所述可药用盐为三氟乙酸盐或醋酸盐。
2、喹诺酮吲哚类化合物的制备方法，所述方法如下：
a、中间体II的制备：由起始原料3,4-二氟苯胺经过取代、环化、N-乙基化反应、水解反应得到中间体II；
b、中间体III的制备：将中间体II和3-吲哚甲醛在碳酸钾作用下反应即得中间体III
其中：
R1为乙基、烯基、酰基或芳香基。
c、通式I所示喹诺酮吲哚类化合物的制备：将中间体III与胺类化合物在酸的作用下反应制得通式I的化合物。
d、通式I所示的吲哚喹诺酮类化合物的可药用盐的制备：将通式I所示的吲哚喹诺酮类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即得I所示的吲哚喹诺酮类化合物的可药用盐。
优选地，
步骤a中，所述取代反应中起始原料3,4-二氟苯胺和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的物质的量之比为1:1.1，反应温度为130℃；所述环化反应使用溶剂为二苯醚，温度为250℃；所述N-乙基化反应溶剂为乙腈，烷基化试剂为碘乙烷，温度为80℃；
步骤b中，所述中间体II和3-吲哚甲醛在碳酸钾的物质的量之比1:1～1.5:1～2，所述反应具体为以DMSO为溶剂，在80℃下反应4–10h；
步骤c中，所述中间体III、胺类化合物的和酸的比例为1:1～1.5:0.1～2，所述酸为冰醋酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的一种，所述反应具体为以乙醇或甲苯为溶剂，在80-120℃反应4～24小时；
步骤d中，所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的至少一种；所述可药用酸为三氟乙酸或醋酸。
3、所述的喹诺酮吲哚类化合物及其可药用盐在细菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、金黄色葡萄球菌ATCC 12600、金黄色葡萄球菌ATCC 6538、金黄色葡萄球菌ATCC 26003、金黄色葡萄球菌ATCC 26001、粪肠球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、铜绿假单胞菌ATCC 15442、铜绿假单胞菌ATCC 9027、铜绿假单胞菌ATCC 27853(B)10104、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种。
4、含所述的喹诺酮吲哚类化合物及其可药用盐的制剂。
优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
本发明的有益效果在于：本发明利用药物设计拼合原理，通过吲哚醛和喹诺酮的杂化设计合成了一系列结构新颖的吲哚喹诺酮类化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、金黄色葡萄球菌ATCC 12600、金黄色葡萄球菌ATCC 6538、金黄色葡萄球菌ATCC 26003、金黄色葡萄球菌ATCC 26001、粪肠球菌)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、铜绿假单胞菌ATCC 15442、铜绿假单胞菌ATCC 9027、铜绿假单胞菌ATCC 27853(B)10104、大肠杆菌ATCC 25922、鲍曼不动杆菌)都有一定的抑制活性。可以用于制备抗细菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1、中间体II的制备：
根据参考文献“Sunduru,N.；Gupta,L.；Chauhan,K.；Mishra,N.N.；Shukla,P.K.；Chauhan,P.M.S.Synthesis and antibacterial evaluation of novel 8-fluoronorfloxacin derivatives as potential probes for methicillin and vancomycin-resistant Staphylococcus aureus.Eur.J.Med.Chem.2011,46,1232-1244.”制备中间体II。
实施例2、中间体III的制备：
中间体II(1eq.)、3-吲哚甲醛(1.5eq.)和碳酸钾(1.5eq.)在二甲基亚砜50mL中于80℃搅拌5小时，冷却倒入冰水中，乙醇洗涤，干燥得到中间体III，收率60.0–90.0％，微黄色固体。
实施例3、化合物I-1的制备:
中间体III-1(70mg)、苯胺(26mg)和两滴三氟乙酸在甲苯10mL中于110℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-1(39mg)，产率46.5％。熔点：257–259℃：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.89(1H),9.16(1H),8.85(1H),8.55(1H),8.51(1H),8.41(1H),8.38(1H),7.46(1H),7.43(2H),7.40–7.37(2H),7.29(2H),7.23(1H),4.68(2H),1.46(3H)ppm。
实施例4、化合物I-2的制备：
中间体III-1(70mg)、2-氯苯胺(35mg)和两滴三氟乙酸在甲苯10mL中于110℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-2(55mg)，产率85.3％。熔点：270–272℃：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.88(1H),9.16(1H),8.82(1H),8.63(1H),8.52(1H),8.44(1H),8.38(1H),7.55(1H),7.47(1H),7.41–7.39(2H),7.30(1H),7.23(1H),4.67(2H),1.47(3H)ppm。
实施例5、化合物I-3的制备：
中间体III-1(70mg)和3-氯苯胺(35mg)和两滴三氟乙酸在甲苯10mL中于110℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-3(40mg)，产率44.3％。熔点：>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.88(1H),9.16(1H),8.87(1H),8.58–8.47(2H),8.39(2H),7.46(2H),7.42–7.37(2H),7.36(1H),7.27(2H),4.67(2H),1.47(3H)ppm。
实施例6、化合物I-4的制备：
中间体III-1(70mg)和4-氯苯胺(35mg)和两滴三氟乙酸在甲苯10mL中于110℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-4(61mg)，产率67.6％。熔点：275–277℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.88(1H),9.16(1H),8.85(1H),8.54–8.52(1H),8.50(1H),8.42(1H),8.37(1H),7.47(3H),7.40–7.36(2H),7.32(2H),4.67(2H),1.46(3H)ppm。
实施例7、化合物I-5的制备：
中间体III-1(70mg)和4-氟苯胺(31mg)和两滴三氟乙酸在甲苯10mL中于110℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-5(60mg)，产率68.6％。熔点：273–275℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.87(1H),9.16(1H),8.86(1H),8.55–8.53(1H),8.50(1H),8.40(1H),8.37(1H),7.46(1H),7.39–7.34(4H),7.26(2H),4.68(2H),1.47(3H)ppm。
实施例8、化合物I-6的制备：
中间体III-1(70mg)和4-甲氧基苯胺(34mg)和两滴三氟乙酸在甲苯10mL中于110℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-6(56mg)，产率62.6％。熔点：261–263℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.89(1H),9.15(1H),8.85(1H),8.56(1H),8.48(1H),8.37–8.34(2H),7.46(1H),7.38–7.35(2H),7.31(2H),6.99(2H),4.67(2H),3.79(3H),1.46(3H)ppm。
实施例9、化合物I-7的制备：
中间体III-1(70mg)和氨基脲(21mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-7(65mg)，产率80.7％。熔点：>300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.89(1H),11.39(1H),9.14(1H),8.43(2H),8.41(1H),8.35(1H),8.26(1H),8.18(1H),7.57(1H),7.41(1H),7.35(1H),7.32(1H),4.67(2H),1.46(3H)ppm。
实施例10、化合物I-8的制备：
中间体III-1(70mg)和碳酰肼(25mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-8(70mg)，产率84.0％。熔点：240–242℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.91(1H),11.39(1H),9.12(1H),8.43(2H),8.41(1H),8.35(1H),8.26(1H),8.18(1H),7.57(1H),7.41(1H),7.35(1H),7.32(1H),4.67(2H),3.35(s,2H),1.46(3H)ppm。。
实施例11、化合物I-9的制备：
中间体III-1(70mg)和硫代氨基脲(25mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-9(66mg)，产率80.0％。熔点：260–262℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.89(1H),11.38(1H),9.14(1H),8.43(2H),8.40(1H),8.35(1H),8.25(1H),8.17(1H),7.57(1H),7.41(1H),7.35(1H),7.32(1H),4.66(2H),1.45(3H)ppm。
实施例12、化合物I-10的制备：
中间体III-1(70mg)和硫代卡巴肼(30mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-10(60mg)，产率70.0％。熔点：280–282℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(1H),9.32(1H),9.14(1H),8.50(1H),8.43(1H),8.39–8.32(2H),8.25(1H),7.44–7.39(1H),7.34(3H),4.67(2H),3.34(s,2H),1.46(3H)ppm。
实施例13、化合物I-11的制备：
中间体III-1(70mg)和苯肼盐酸盐(40mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-11(63mg)，产率73.0％。熔点：285–2827℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.93(1H),10.16(1H),9.14(1H),8.44(1H),8.40(1H),8.35(1H),8.20(1H),8.05(1H),7.45(1H),7.37(2H),7.26(2H),7.10(2H),6.74(1H),4.67(2H),1.46(3H)ppm。
实施例14、化合物I-12的制备：
中间体III-1(70mg)和2-氯苯肼盐酸盐(50mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-12(75mg)，产率80.6％。熔点：196–197℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.90(1H),9.70(1H),9.12(1H),8.60(1H),8.41(2H),8.36–8.32(1H),8.08(1H),7.60(1H),7.45(1H),7.40–7.36(2H),7.35–7.32(2H),6.79(1H),4.67(2H),1.47(3H)ppm。
实施例15、化合物I-13的制备：
中间体III-1(70mg)和3-氯苯肼盐酸盐(50mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-13(59mg)，产率63.4％。熔点：240–242℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.91(1H),10.36(1H),9.12(1H),8.42–8.36(2H),8.32(1H),8.21(1H),8.07(1H),7.46(1H),7.38(2H),7.26(2H),7.17(1H),7.07(1H),7.02(1H),6.74(1H),4.66(2H),2.30(1H),1.46(3H)ppm。
实施例16、化合物I-14制备：
中间体III-1(70mg)和4-氯苯肼盐酸盐(50mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-14(73mg)，产率78.5％。熔点：285–287℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.92(s,1H),10.30(s,1H),9.13(s,1H),8.41(q,J＝4.7,3.4Hz,2H),8.34(d,J＝10.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.07(s,1H),7.47–7.43(m,1H),7.39–7.35(m,2H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.08(d,J＝8.3Hz,2H),4.67(q,J＝7.1Hz,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)ppm.
实施例17、化合物I-15的制备：
中间体III-1(70mg)和3,4-氯苯肼盐酸盐(59mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-15(70mg)，产率70.4％。熔点：292–294℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.90(s,1H),10.45(s,1H),9.14(s,1H),8.42(s,1H),8.36(s,1H),8.34(s,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),7.46(s,1H),7.45(s,1H),7.38(q,J＝6.3,5.8Hz,2H),7.21(s,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),4.66(d,J＝9.3Hz,2H),1.46(3H).
实施例18、化合物I-16的制备：
中间体III-1(70mg)和4-甲基苯肼盐酸盐(44mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-16(56mg)，产率62.7％。熔点：285–286℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.92(1H),10.01(1H),9.13(1H),8.42(1H),8.39(1H),8.34(1H),8.16(1H),8.01(1H),7.44(1H),7.36(2H),7.07(2H),6.99(2H),4.67(2H),2.23(3H),1.46(3H)ppm.
实施例19、化合物I-17的制备：
中间体III-1(70mg)和2,4-二甲基苯肼盐酸盐(48mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-17(66mg)，产率71.8％。熔点：270–272℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.93(1H),9.24(1H),9.13(1H),8.41(3H),8.35(1H),8.03(1H),7.45(1H),7.36(3H),6.99(1H),6.89(1H),4.67(2H),2.21(6H),1.46(3H)ppm。
实施例20、化合物I-18的制备：
中间体III-1(70mg)和4-羧基苯肼盐酸盐(52mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-18(63mg)，产率66.4％。熔点：290–292℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.92(1H),12.23(1H),10.67(1H),9.14(1H),8.43(2H),8.35(1H),8.28(1H),8.13(1H),7.86(2H),7.46(1H),7.41–7.35(2H),7.12(2H),4.67(2H),1.46(3H)ppm。
实施例21、化合物I-19的制备：
中间体III-1(70mg)和4-硝基苯肼盐酸盐(53mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-19(60mg)。产率63.2％。熔点：>300℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.91(s,1H),11.22(s,1H),9.14(s,1H),8.43(dd,J＝10.2,6.6Hz,2H),8.36(d,J＝11.4Hz,2H),8.21–8.15(m,3H),7.47(dd,J＝5.9,3.2Hz,1H),7.40(dt,J＝6.1,2.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),4.67(q,J＝7.1Hz,2H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)ppm。
实施例22、化合物I-20的制备：
中间体III-1(70mg)和盐酸羟胺(19mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-20(56mg)，产率77.0％。熔点：280–282 300℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.91(1H),11.66(1H),9.14(1H),8.56(1H),8.46(1H),8.34(1H),8.07(1H),7.98(1H),7.43(1H),7.33(2H),4.67(2H),1.44(3H)ppm。
实施例23、化合物I-21的制备：
中间体III-1(70mg)和O-甲氧胺盐酸盐(23mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-21(52mg)，产率69.0％。熔点：265–267℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.89(1H),9.14(1H),8.46(1H),8.43(1H),8.35(1H),8.18(1H),8.11(1H),7.44(1H),7.36–7.31(2H,),4.66(2H),3.94(3H),1.45(3H)ppm。
实施例24、化合物I-22的制备：
中间体III-1(70mg)和O-乙氧胺盐酸盐(27mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-22(58mg)，产率74.4％。熔点：250–252℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.88(1H),9.14(1H),8.46(1H),8.42(1H),8.35(1H),8.18(1H),8.09(1H),7.44(1H),7.35-7.32(2H),4.66(2H),4.21(2H),1.45(3H),1.31(3H)ppm。
实施例25、化合物I-23的制备：
中间体III-1(70mg)和O-叔丁基羟胺盐酸盐(35mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-23(66mg)，产率79.4％。熔点：270–272℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.88(1H),9.14(1H),8.40(2H),8.34(1H),8.22–8.17(1H),8.05(1H),7.45–7.42(1H),7.36–7.32(2H),4.66(2H),1.45(3H),1.38(9H)ppm。
实施例26、化合物I-24的制备：
中间体III-1(70mg)和O-烯丙基羟胺盐酸盐(30mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-24(58mg)，产率72.3％。熔点：188–190℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.88(1H),9.14(1H),8.51(1H),8.43(1H),8.34(1H),8.16(1H),8.10(1H),7.44(1H),7.36–7.31(2H),6.12-6.09(1H),5.39(1H),5.28–5.24(1H),4.70–4.67(2H),4.66(2H),1.45(3H)ppm。
实施例27、化合物I-25的制备：
中间体III-1(70mg)和苄氧基胺盐酸盐(44mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-25(56mg)，产率62.6％。熔点：135–136℃；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.88(1H),9.14(1H),8.52(1H),8.44(1H),8.35(1H),8.17–8.07(2H),7.49–7.39(5H),7.34(5H),5.30(1H),5.22(1H),4.65(2H),1.43(3H)ppm。
实施例28、化合物I-26的制备：
中间体III-2(70mg)和O-甲氧胺盐酸盐(22mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-26(46mg)，产率61.6％。熔点：208–210℃；HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.82(1H),9.15(1H),8.46(1H),8.36–8.30(2H),8.19–8.16(1H),8.06(1H),7.42(1H),7.37–7.32(2H),6.12(1H),5.37(1H),5.33–5.24(3H),3.94(3H)ppm。
实施例29、化合物I-27的制备：
中间体III-3(70mg)和O-甲氧胺盐酸盐(22mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-27(42mg)，产率56.0％。熔点：285–287℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.76(1H),9.14(1H),8.45(1H),8.35(1H),8.18(z,1H),8.11(1H),8.07(1H),7.87(1H),7.67(1H),7.47(1H),7.35(2H),5.34(2H),3.94(3H)ppm。
实施例30、化合物I-28的制备：
中间体III-4(70mg)和O-甲氧胺盐酸盐(20mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-28(46mg)，产率61.7％。熔点：280–282℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),9.10(1H),8.67(1H),8.30(1H),8.26(1H),8.14(1H),8.01(1H),7.61(1H),7.43(2H),7.32–7.27(4H),5.68(2H),4.72(2H),1.49(3H)ppm。
实施例31、化合物I-29的制备：
中间体III-5(70mg)和O-甲氧胺盐酸盐(20mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-29(40mg)，产率53.6％。熔点：283–285℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.80(1H),9.39(1H),8.42(1H),8.35(1H),8.30(1H),8.20(1H),8.12(1H),8.02(1H),8.00(1H),7.45(2H),7.28–7.27(2H),6.61(1H),6.49(1H),5.95(2H),3.93(3H)ppm。
实施例32、化合物I-30的制备：
中间体III-6(70mg)和O-甲氧胺盐酸盐(19mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-30(55mg)，产率73.9％。熔点：258–260℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.73(1H),9.33(1H),8.43(1H),8.35(1H),8.20(1H),8.14(1H),8.00(1H),7.52–7.49(1H),δ7.33(1H),7.29(2H),7.25(2H),7.14(1H),6.77(1H),6.00(2H),3.93(3H)ppm。
实施例33、化合物I-31的制备：
中间体III-7(70mg)和O-甲氧胺盐酸盐(19mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-31(48mg)，产率64.5％。熔点：250–252℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.79(1H),9.37(1H),8.42(1H),8.35(1H),8.14(2H),8.02(1H),7.50–7.46(1H),7.30(2H),7.22(1H),7.08(2H),6.48(1H),5.95(2H),3.93(3H)ppm。
实施例34、化合物I-32的制备：
中间体III-8(70mg)和O-甲氧胺盐酸盐(17mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-32(50mg)，产率67.6％。熔点：>300℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.78(1H),9.41(1H),8.42(1H),8.37(1H),8.13(2H),8.02(1H),7.82(2H),7.49(2H),7.29(1H),6.95(1H),6.39(1H),6.07(2H),3.92(3H),3.34(3H)ppm。
实施例35、化合物I-33的制备：
中间体III-9(70mg)和O-甲氧胺盐酸盐(19mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-33(52mg)，产率70.0％。熔点：259–261℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.82(1H),9.34(1H),8.43(1H),8.33(1H),8.23(1H),8.14(1H),8.02(1H),7.30(1H),7.24(2H),7.11(1H),7.00(2H),6.65(1H),5.85(2H),3.93(3H),3.79(3H)ppm。
实施例36、化合物I-34的制备：
中间体III-10(70mg)和O-甲氧胺盐酸盐(22mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-34(50mg)，产率66.7％。熔点：209–211℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.87(1H),9.12(1H),8.47(1H),8.42(1H),8.34(1H),8.19–8.16(1H),8.09(1H),7.43(1H),7.34(2H),4.62(2H),3.94(3H),1.82(2H),1.36–1.33(2H),0.91(3H)ppm。
实施例37、化合物I-35的制备：
中间体III-11(70mg)和O-甲氧胺盐酸盐(20mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-35(44mg)，产率58.0％。熔点：188–190℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.87(1H),9.12(1H),8.46(1H),8.43(1H),8.34(1H),8.21–8.14(1H),8.10(1H),7.42(1H),7.33(2H),4.61(2H),3.94(3H),1.82(2H),1.35–1.22(8H),0.84(3H)ppm。
实施例38、化合物I-36的制备：
中间体III-12(70mg)和O-甲氧胺盐酸盐(19mg)和两滴醋酸在乙醇10mL中于80℃搅拌反应15小时，乙醇重结晶得黄色固体I-36(40mg)，产率53.6％。熔点：184–186℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.86(1H),9.12(1H),8.46(1H),8.41(1H),8.32(1H),8.18(1H),8.09(1H),7.43(1H),7.33(2H),4.61(2H),3.94(3H),1.83(2H),1.32–1.19(10H),0.82(3H)ppm。
实施例39、喹诺酮吲哚类化合物的抗微生物活性：
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(ClinicalLaboratory StandardsInstitute,CLSI)的96孔微量稀释法，检查实施例3–38制得的喹诺酮吲哚类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、金黄色葡萄球菌ATCC 12600、金黄色葡萄球菌ATCC 6538、金黄色葡萄球菌ATCC 26003、金黄色葡萄球菌ATCC 26001和粪肠球菌中的一种或多种)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、铜绿假单胞菌ATCC 15442、铜绿假单胞菌ATCC 9027、铜绿假单胞菌ATCC 27853(B)10104、大肠杆菌ATCC 25922和鲍曼不动杆菌中的一种或多种)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长590nm处测定MIC，结果见表1–4。
表1、实施例3–38制备的喹诺酮吲哚类化合物的抗菌活性(MIC,μg/mL)
注：ND表示没有测试
从表1可以看出，本发明中化合物对被测试的革兰阳性菌表现出一定的抑制作用，尤其是O-甲氧胺盐酸盐修饰的喹诺酮吲哚化合物I-21对被测试的阳性菌具有很好的抑制活性，除了金黄色葡萄球菌ATCC 25923外，其MIC值都是0.25μg/mL，优于参考药物诺氟沙星(0.5–64μg/mL)，尤其是抗金黄色葡萄球菌ATCC 6538活性，其抗菌活性是药物诺氟沙星的256倍。
表2、实施例3–38制备的喹诺酮吲哚类化合物的抗菌活性(MIC,μg/mL)
/>
注：ND表示没有测试
从表2可以看出，本发明中化合物对所测试的革兰阴性菌菌表现出一定的抑制作用，尤其是O-甲氧胺盐酸盐修饰的喹诺酮吲哚化合物I-21对测试的肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌ATCC 25922、铜绿假单胞菌和铜绿假单胞菌27853具有很好的抑制活性，MIC值都是0.25μg/mL，明显优于参考药物诺氟沙星对被测试的肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌25922、铜绿假单胞菌和铜绿假单胞菌27853的抑制活性(MIC值分别为2、0.5、2、0.5和8μg/mL)。尤其是抗铜绿假单胞菌ATCC 27853活性，其活性是药物诺氟沙星的32倍。
实施例40、喹诺酮吲哚类化合物的制药用途：
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的喹诺酮吲哚类化合物具有较好的抗细菌活性，可以制成抗细菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的喹诺酮吲哚类化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的喹诺酮吲哚类化合物与已有抗细菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种喹诺酮吲哚类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-2片剂的制备
处方：化合物I-2 10g，玉米淀粉50g，乳糖187g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-2与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I-3胶囊剂的制备
处方：化合物I-3 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2.0g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I-3微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40–50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物I-7颗粒剂的制备
处方：化合物I-7 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-7、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I-9注射剂的制备
处方：化合物I-9 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-9、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物I-17粉针剂的制备
制法：中间体I-17无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物I-18滴眼剂的制备
处方：化合物I-18 3.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-18、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物I-21搽剂的制备
处方：化合物I-21 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I-21，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物I-30栓剂的制备
处方：化合物I-30 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-30，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物I-32软膏剂的制备
处方：化合物I-32 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-32，搅拌冷却，即得。
10、化合物I-34气雾剂的制备处方：化合物I-34 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物I-34、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.喹诺酮吲哚类化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I所示：
式中，
R1为烷基、烯基、炔基、酯基、氰基、酰基、羧基、芳基、环烷基或杂环基；
R2为羟基、烷基、酰基、肼基、氰烷基、羟烷基、烯烷基、芳烷基、炔烷基、醚烷基、羧烷基、酯烷基、羰烷基、杂环烷基、烷氧基、烯氧基或芳氧基。
2.根据权利要求1所述的喹诺酮吲哚类化合物及其可药用盐，其特征在于：
R1为乙基、烯丙基、酰基、苄基或芳香基；
R2为羟基、酰基、肼基、芳基、烷氧基、烯氧基或芳氧基。
3.如权利要求1所述的喹诺酮吲哚类化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
4.根据权利要求3所述的喹诺酮吲哚类化合物及其可药用盐，其特征在于：所述可药用盐为三氟乙酸或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的喹诺酮吲哚类化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
a、中间体II的制备：由起始原料3,4-二氟苯胺经过取代、环化、N-乙基化反应、水解反应得到中间体II；
b、中间体III的制备：将中间体II和3-吲哚甲醛在碳酸钾作用下反应即得中间体III
其中：
R1为乙基、烯基、酰基或芳香基。
c、通式I所示喹诺酮吲哚类化合物的制备：将中间体III与胺类化合物在酸的作用下反应制得通式I的化合物。
d、通式I所示的吲哚喹诺酮类化合物的可药用盐的制备：将通式I所示的吲哚喹诺酮类化合物溶于有机溶剂中，加入可药用酸反应至无沉淀生成为止，即得I所示的吲哚喹诺酮类化合物的可药用盐。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于；
步骤a中，所述取代反应中起始原料3,4-二氟苯胺和乙氧基甲叉丙二酸二乙酯的物质的量之比为1:1.1，反应温度为130℃；所述环化反应使用溶剂为二苯醚，温度为250℃；所述N-乙基化反应溶剂为乙腈，烷基化试剂为碘乙烷，温度为80℃；
步骤b中，所述中间体II和3-吲哚甲醛在碳酸钾的物质的量之比1:1～1.5:1～2，所述反应具体为以DMSO为溶剂，在80℃下反应4–10h；
步骤c中，所述中间体II、胺类化合物的和酸的比例为1:1～1.5:0.1～2，所述酸为冰醋酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸中的一种，所述反应具体为以乙醇或甲苯为溶剂，在80-120℃反应4–24小时；
步骤d中，所述有机溶剂为氯仿、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的至少一种；所述可药用酸为三氟乙酸或醋酸。
7.权利要求1至4任一项所述的喹诺酮吲哚类化合物及其可药用盐在制备抗细菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、金黄色葡萄球菌ATCC 12600、金黄色葡萄球菌ATCC 6538、金黄色葡萄球菌ATCC 26003、金黄色葡萄球菌ATCC 26001、粪肠球菌、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、铜绿假单胞菌ATCC 15442、铜绿假单胞菌ATCC 9027、铜绿假单胞菌ATCC 27853(B)10104、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种。
9.所述的喹诺酮吲哚类化合物及其可药用盐的制备。
10.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
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