CN117285511A - 吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117285511A CN117285511A CN202311229163.2A CN202311229163A CN117285511A CN 117285511 A CN117285511 A CN 117285511A CN 202311229163 A CN202311229163 A CN 202311229163A CN 117285511 A CN117285511 A CN 117285511A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- indole
- preparation
- hybridized
- 80deg
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 87
- -1 quinolone compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 53
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 140
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 8
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 claims abstract description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 121
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 98
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 45
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 7
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 claims description 7
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims description 6
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 3
- 239000000865 liniment Substances 0.000 claims description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical class [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Chemical class 0.000 claims description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 claims description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 abstract description 4
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 46
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 46
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 45
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 6
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNHNMSQXVQTQFM-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)indole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1CC1CCCCC1 DNHNMSQXVQTQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFIVJAIYQNRQOK-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-enylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(CC=C)C=C(C=O)C2=C1 UFIVJAIYQNRQOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- 108010054814 DNA Gyrase Proteins 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- YBKKLZGZHIBOBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-formylindol-1-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OCC)C=C(C=O)C2=C1 YBKKLZGZHIBOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 2
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 235000011185 polyoxyethylene (40) stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001194 polyoxyethylene (40) stearate Substances 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical group C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- NFKMPKOGCRBAJF-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-azanylformonitrile Chemical group [N]C#N NFKMPKOGCRBAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N (e)-n-[2-[2-[[(e)-oct-2-enoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]oct-2-enamide Chemical compound CCCCC\C=C\C(=O)NCCSSCCNC(=O)\C=C\CCCCC DQXKOHDUMJLXKH-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYRDUFLGAALSOJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(CCO)C=C(C=O)C2=C1 LYRDUFLGAALSOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHARRKUJJINVHC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-morpholin-4-ylethyl)indole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1CCN1CCOCC1 LHARRKUJJINVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOVBAGZNIDOBO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxo-2-piperidin-1-ylethyl)indole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1CC(=O)N1CCCCC1 LFOVBAGZNIDOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNOZNYHNBODLOP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-ylethyl)indole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1CC(=O)N1CCCC1 UNOZNYHNBODLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBDOQKNPQVJZBX-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)indole-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C=O)=CN1CC1CC1 LBDOQKNPQVJZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQAHHZTZKPJFQD-UHFFFAOYSA-N 1-decylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCCCCCCC)C=C(C=O)C2=C1 UQAHHZTZKPJFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQXMGKDLNQYGLH-UHFFFAOYSA-N 1-hexylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(CCCCCC)C=C(C=O)C2=C1 OQXMGKDLNQYGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEECOZTYVNXNDQ-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C)C=C(C=O)C2=C1 AEECOZTYVNXNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVQNEXSVVNEUGR-UHFFFAOYSA-N 1-propylindole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2N(CCC)C=C(C=O)C2=C1 YVQNEXSVVNEUGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQYKQOCNLKRGIM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-formylindol-1-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)N)C=C(C=O)C2=C1 KQYKQOCNLKRGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTRQLVIHXWZSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-formylindol-1-yl)acetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CN(CC#N)C2=C1 XTRQLVIHXWZSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010041052 DNA Topoisomerase IV Proteins 0.000 description 1
- 108010008286 DNA nucleotidylexotransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100033215 DNA nucleotidylexotransferase Human genes 0.000 description 1
- 241001595785 Granata Species 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101900288228 Staphylococcus aureus Pyruvate kinase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 1
- LWZFANDGMFTDAV-WYDSMHRWSA-N [2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-WYDSMHRWSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M bromate Inorganic materials [O-]Br(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XXENJDSQBDRHCO-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-c]carbazol-2-one Chemical class N1=C2C=CC=CC2=C2C1=CC=C1C=CC(=O)N=C12 XXENJDSQBDRHCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008149 soap solution Substances 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 1
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- PYDAMJBHZPOYTH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(3-formylindol-1-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OC(C)(C)C)C=C(C=O)C2=C1 PYDAMJBHZPOYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
本发明涉及一种吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其制备方法和应用,如通式I所示,该类化合物对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有一定抑制活性,可用于制备抗细菌药物,还可以用作为DNA嵌入剂使用,并且制备原料简单,廉价易得,对抗感染方面的应用具有重要意义。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域,涉及吲哚杂化的喹诺酮类化合物,还涉及该化合物的制备方法和应用。
背景技术
病菌感染是造成大多数医院获得感染的主要原因,每年导致高发病率和死亡率,已经对人类的健康构成严重威胁。喹诺酮作为一类人工合成的最重要的一线广谱抗菌药,因其具有抗菌力强、毒副作用少、药代动力学良好等优点,已被广泛用于治疗各种微生物引起的感染。然而,由于这类药物长期广泛使用甚至滥用,已经引发了严重的耐药性问题,使得抗感染治疗面临着严峻的挑战。
含吲哚类生物碱在自然界中广泛分布,分子结构中含氮杂环的存在使该类化合物具有很大的生物活性。含吲哚生物碱可以通过抑制外排泵、生物膜、DNA旋回酶、拓扑异构酶IV和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌丙酮酸激酶等多种机制表现出抗菌活性。在新型抗菌药物的开发中占有重要地位,具有广泛多样的结构和机制。
丙烯腈中含有乙烯基(C=C)和氰基(C≡N)不饱和键,容易形成缺乏电子的活性中间体,增强与生物大分子的结合亲和力,使其失活或破坏细菌DNA。其中,氰基一般被认为是羰基、羟基、羧基和卤素原子的生物电子等排体,氰基氮原子中含有未共享电子对,可作为氢键受体形成氢键,发挥抑菌作用。
为了发现具有抗菌谱和能克服耐药性的新喹诺酮,国内外大量的研究工作已经致力于其结构修饰,以期获得更有效的喹诺酮类抗菌药。其中,喹诺酮C-7位的结构修饰被认为是最重要和最有意义的修饰位点。研究表明C-7的修饰可以极大地影响对DNA促旋酶的相互作用,并最终影响生物活性。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的之一在于提供一种吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐;本发明的目的之二在于提供吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐制备方法;本发明的目的之三在于提供所述的吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐在制备抗细菌药物中的应用。本发明的目的之四在于提供所述吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用。从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物,有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。
为达到上述目的,本发明提供如下技术方案:
1、吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐,结构如通式I所示:
式中,
R1为乙基、烯基、炔基、、酯基、氰基、羧基、芳基、环烷基或杂环基;
R2为氢、烷基、氰烷基、羟烷基、烯烷基、芳烷基、炔烷基、醚烷基、羧烷基、酯烷基、羰烷基或杂环烷基;
X1、X2、X3、X4、X5为氢、卤素、氰基、烷基、甲氧基或硝基。
2、根据权利要求1所述的吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐,其特征在于:
R1为乙基、烯基、炔基或芳香基;
R2为氢、烷基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、羟烷基、羧基、酯基、酰基或杂环基;X1为氢;
X2为氯;
X3为氯或硝基;
X4为氟;
X5为甲基。
优选的,为下述化合物中的任一种:
优选的,所述可药用盐为盐酸盐、溴酸盐、碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、三氟乙酸盐或醋酸盐。
2、吲哚杂化的喹诺酮类化合物的制备方法,所述方法如下:
a、中间体II的制备:不同类型的卤代化合物与3-吲哚甲醛类化合物反应即得中间体II;
其中:
R1为乙基、烯基、炔基或芳香基;
R2为氢、烷基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、羟烷基、羧基、酯基、酰基或杂环基;X1为氢;
X2为氯;
X3为氯或硝基;
X4为氟;
X5为甲基。
b、通式I所示吲哚杂化的喹诺酮类化合物的制备:中间体II和III溶于乙醇中,滴加哌啶,即制得通式I所示的吲哚杂化的喹诺酮类化合物。
优选的,
步骤a中,所述中间体所述3-吲哚甲醛类化合物,卤代化合物和碳酸铯的物质的量之比1:1.5:1.5,所述反应具体为以乙腈为溶剂,在80℃下反应4–10h;
步骤b中,中间体II和III与哌啶的物质的量比为1.5:1.0:0.5;所述反应具体为以乙醇为溶剂,在50-80℃下反应4–10h。
3、所述的吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用,所述DNA为小牛胸腺DNA或从细菌中提取的DNA。
优选的,所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种。
4、含所述的吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐的制剂。
优选的,所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
本发明的有益效果在于:本发明利用药物设计拼合原理,通过对3-吲哚甲醛类化合物的不同修饰,在喹诺酮的C-7位引入丙烯氰片段桥联吲哚类化合物设计合成了一系列结构新颖的吲哚杂化的喹诺酮类化合物,这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)都有一定的抑制活性,可以用于制备抗细菌药物,从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物,有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外,本发明的吲哚杂化的喹诺酮类化合物还可用于制备DNA嵌入剂。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚,本发明提供如下附图进行说明:
图1为化合物I-18和中性红分别与耐甲氧西林金黄色葡萄球菌DNA之间的竞争作用。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式,本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用,本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用,在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1、中间体II的制备:
根据参考文献“Costi,R.;Crucitti,G.C.;Pescatori,L.;Messore,A.;Scipione,L.;Tortorella,S.;Amoroso,A.;Crespan,E.;Campiglia,P.;Maresca,B.;Porta,A.;Granata,I.;Novellino,E.;Gouge,J.;Delarue,M.;Maga,G.;Di Santo,R.Newnucleotide-competitive non-nucleoside inhibitors of terminal deoxynucleotidyltransferase:discoveryaracterization,crystal structure in complex with thetarget.J.Med.Chem.2013,56,7431–41.”所述方法进行制备得到化合物II,收率63.0–85.0%%,微黄色固体。
实施例2、中间体III的制备:
根据参考文献“Charushin,V.N.;Mochulskaya,N.N.;Antipin,F.V.;Kotovskaya,S.K.;Nosova,E.V.;Ezhikova,M.A.;Kodess,M.I.;Kravchenko,M.A.Synthesisantimycobacterial evaluation of new(2-oxo-2H-chromen-3-yl)substituted fluoroquinolones.J.Fluorine.Chem.2018,208,15–23.”所述方法进行制备得到中间体III,产率73.5–92.3%,白色固体。
实施例3、化合物I-1的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在乙醇10mL中于80℃搅拌15分钟,加入化合物吲哚-3-甲醛(79mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-1(108mg),产率73.8%。熔点:>300℃:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.07(1H),8.52(1H),8.30(1H),8.21(1H),8.10(1H),7.96(1H),7.56(1H),7.27(1H),7.23(1H),4.70(2H),1.49(3H)ppm。
实施例4、化合物I-2的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在乙醇10mL中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-异丙基-1H-吲哚-3-甲醛(137mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-2(133mg),产率81.7%。熔点:242–244℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.93(1H),9.07(1H),8.59(1H),8.27(1H),8.21(1H),8.09(1H),7.99(1H),7.71(1H),7.34(1H),7.28(1H),4.94(1H),4.70(2H),1.57(6H),1.49(3H)ppm。
实施例5、化合物I-3的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(二乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲醛(143mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-3(155mg),产率82.1%。熔点:215–217℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),9.08(1H),8.56(1H),8.27(1H),8.25(1H),8.12(1H),7.97(1H),7.69(1H),7.33(1H),7.27(1H),4.81(1H),4.72(2H),4.47(2H),3.67(2H),3.46(2H),1.49(3H),1.07(6H)ppm。
实施例6、化合物I-4的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-烯丙基-1H-吲哚-3-甲醛(101mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-4(125mg),产率77.7%。熔点:264–266℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.95(1H),9.10(1H),8.53(1H),8.30(1H),8.26(1H),8.14(1H),8.01(1H),7.62(1H),7.33(1H),7.28(1H),6.09(1H),5.25(1H),5.14(1H),5.07(2H),4.72(2H),1.49(3H)ppm。
实施例7、化合物I-5的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(丙-2-烯-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛(100mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-5(120mg),产率74.9%。熔点:266–268℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.95(1H),9.11(1H),8.55(1H),8.32(1H),8.29(1H),8.16(1H),δ8.05(1H),7.94(1H),7.39(1H),7.38–7.31(1H),5.95(2H),4.72(2H),2.67(1H),1.49(3H)ppm。
实施例8、化合物I-6的制备:
中间体III-1(0.100g,0.36mmol)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙腈(101mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-6(133mg),产率82.8%。熔点:286–288℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.91(1H),9.09(1H),8.64(1H),8.31–8.25(2H),8.13(1H),8.05(1H),7.75(1H),7.45(1H),7.36(1H),5.83(2H),4.72(1H),1.50(3H)ppm。
实施例9、化合物I-7的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-3-甲醛(103mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-7(130mg),产率80.0%。熔点:276–278℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),9.08(1H),8.56(1H),8.27(1H),8.22(1H),8.11(1H),7.98(1H),7.66(1H),7.32(1H),7.27(1H),5.02(1H),4.71(1H),4.42(2H),3.79(2H),1.49(3H)ppm。
实施例10、化合物I-8的制备:
中间体III-1(100mg),哌啶(16mg)做催化剂,80℃搅拌15分钟,加入化合物1-丙基-1H-吲哚-3-甲醛(102mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-8(120mg),产率76.7%。熔点:240–242℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.96(1H),9.09(1H),8.52(1H),8.28(1H),8.24(1H),8.12(1H),7.99(1H),7.68(1H),7.33(1H),7.27(1H),4.71(2H),4.36(2H2),1.85(2H),1.49(3H),0.90(3H)ppm。
实施例11、化合物I-9的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-己基-1H-吲哚-3-甲醛(125mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-9(150mg),产率84.7%。熔点:226–228℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.92(1H),9.05(1H),8.49(1H),8.24(1H),8.20(1H),8.06(1H),7.96(1H),7.64(1H),7.32(1H),7.26(1H),4.69(1H),4.36(2H),1.82(2H),1.49(3H),1.30–1.27(6H),0.85(3H)ppm。
实施例12、化合物I-10的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-癸基-1H-吲哚-3-甲醛(156mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-10(110mg),产率54.1%。熔点:158–160℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.95(1H),9.09(1H),8.51(1H),8.26(1H),8.23(1H),8.12(1H),7.99(1H),7.65(1H),7.33(1H),7.27(1H),4.71(2H),4.37(2H),1.82(2H),1.49(3H),1.25(14H),0.83(3H)ppm。
实施例13、化合物I-11的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-十六烷基-1H-吲哚-3-甲醛(272mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-11(180mg),产率78.9%。熔点:111–113℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.95(1H),9.10(1H),8.52(1H),8.28(1H),8.24(1H),8.12(1H),7.99(1H),7.66(1H),7.33(1H),7.27(1H),4.72(1H),4.38(2H),1.81(2H),1.49(3H),1.31–1.25(4H),1.24–1.16(22H),0.83(3H)ppm。
实施例14、化合物I-12的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-3-甲醛(109mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-12(130mg),产率78.3%。熔点:260–262℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.95(1H),9.08(1H),8.64(1H),8.28(1H),8.23(1H),8.10(1H),7.99(1H),7.70(1H),7.33(1H),7.27(1H),4.71(1H),4.26(2H),1.49(3H),1.37–1.33(1H),0.61–0.58(2H),0.48–0.46(2H)ppm。
实施例15、化合物I-13的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(环戊基甲基)-1H-吲哚-3-甲醛(124mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-13(145mg),产率82.2%。熔点:250–252℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),9.08(1H),8.53(1H),8.27(1H),8.24(1H),8.11(1H),7.98(1H),7.69(1H),7.33(1H),7.27(1H),4.71(1H),4.32(2H),2.43(1H),1.70–1.60(4H),1.57–1.51(2H),1.49(3H),1.34–1.27(2H)ppm。
实施例16、化合物I-14制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(环己基甲基)-1H-吲哚-3-甲醛(132mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-14(150mg),产率82.7%。熔点:240–242℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),9.08(1H),8.47(1H),8.27(1H),8.24(1H),8.10(1H),7.98(1H),7.67(1H),7.32(1H),7.26(1H),4.71(1H),4.23(2H),1.89–1.80(1H),1.70–1.65(2H),1.61–1.53(3H),1.49(3H),1.17–1.14(3H),1.09–1.02(2H)ppm。
实施例17、化合物I-15的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(2-吗啉乙基)-1H-吲哚-3-甲醛(141mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-15(155mg),产率85.3%。熔点:227–229℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.92(1H),9.07(1H),8.68(1H),8.26(1H),8.22(1H),8.11(1H),7.96(1H),7.67(1H),7.32(1H),7.26(1H),4.71(2H),4.47(2H),3.59(4H),2.73(2H),2.47(4H),1.50(3H)ppm。
实施例18、化合物I-16的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(3-吗啉乙基)-1H-吲哚-3-甲醛(149mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-16(166mg),产率86.1%。熔点:218–220℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),9.08(1H),8.54(1H),8.27(1H),8.23(1H),8.11(1H),7.98(1H),7.67(1H),7.33(1H),7.27(1H),4.71(2H),4.43(2H),3.59(4H),2.32(4H),2.21(2H),1.98(2H),1.49(3H)ppm。
实施例19、化合物I-17的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸叔丁酯(141mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-17(150mg),产率85.1%。熔点:218–220℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.96(1H),9.09(1H),8.54(1H),8.29(1H),8.27(1H),8.14(1H),8.00(1H),7.53(1H),7.33(1H),7.28(1H),5.30(2H),4.72(1H),1.50(3H),1.45(9H)ppm。
实施例20、化合物I-18的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(126mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-18(150mg),产率84.4%。熔点:255–257℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.95(1H),9.10(1H),8.57(1H),8.27(1H),8.21(1H),8.13(1H),8.00(1H),7.57(1H),7.33(1H),7.28(1H),5.42(2H),4.72(2H),4.20(2H),1.49(3H),1.24(3H)ppm。
实施例21、化合物I-19的制备:
将化合物II-5b(100mg,0.21mmol)与5mL甲醇和1mL NaOH(1mol/L)溶液混合,室温搅拌10h,粗产物经硅胶柱层析纯化,得到目标化合物I-19(56mg)。产率59.4%。熔点:295–297℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),13.19(1H),9.09(1H),8.55(1H),8.29(1H),8.26(1H),8.15(1H),8.00(1H),7.57(1H),7.32(1H),7.28(1H),5.31(2H),4.72(2H),1.50(3H)ppm。
实施例22、化合物I-20的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(111mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-20(130mg),产率77.8%。熔点:>300℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.93(1H),9.09(1H),8.52(1H),8.28(1H),8.24(1H),8.13(1H),8.00(1H),7.80(1H),7.51(1H),7.39(1H),7.33(1H),7.28(1H),5.07(2H),4.72(2H),1.49(3H)ppm。
实施例23、化合物I-21的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)-N,N-二异丙基乙酰胺(157mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-21(140mg),产率83.8%。熔点:255–257℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.96(1H),9.08(1H),8.47(1H),8.28(1H),8.22(1H),8.11(1H),7.98(1H),7.43(1H),7.30(1H),7.26(1H),5.37(2H),4.71(2H),4.13(1H),3.54(1H),1.49(3H),1.28(12H)ppm。
实施例24、化合物I-22的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醛(140mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-22(143mg),产率76.5%。熔点:280–282℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),9.09(1H),8.49(1H),8.30(1H),8.26(1H),8.15(1H),7.99(1H),7.56(1H),7.34–7.21(2H),5.34(2H),4.72(2H),3.64(4H),1.98(2H),1.84(2H),1.50(3H)ppm。
实施例25、化合物I-23的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲哚-3-甲醛(147mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-23(155mg),产率80.7%。熔点:266–268℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),9.08(1H),8.48(1H)),8.29(1H),8.24(1H),8.14(1H),7.98(1H),7.51(1H),7.28(2H),5.44(2H),4.71(2H),3.56(4H),1.65(4H),1.50(5H)ppm.
实施例26、化合物I-24的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(2-吗啉-2-氧乙基)-1H-吲哚-3-甲醛(148mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-24(156mg),产率81.0%。熔点:278–280℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),9.10(1H),8.49(1H),8.30(1H),8.27(1H),8.15(1H),7.99(1H),7.54(1H),7.31(1H),7.26(1H),5.48(2H),4.73(2H),4.32(2H),3.82–3.67(2H),3.64–3.59(2H),3.47–3.43(2H),1.50(3H)ppm。
实施例27、化合物I-25的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物N、N-二环己基-2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酰胺(200mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-25(173mg),产率76.2%。熔点:200–202℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.97(1H),9.11(1H),8.49(1H),8.31(1H),8.25(1H),8.15(1H),8.00(1H),7.46(1H),7.30(2H),5.44(2H),4.73(2H),3.66(2H),1.80(4H),1.70–1.37(14H),1.21(5H)ppm。
实施例28、化合物I-26的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(2-氧代-3-苯基丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(129mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-26(131mg),产率73.1%。熔点:270–272℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),9.10(1H),8.67(1H),8.30(1H),8.26(1H),8.14(1H),8.01(1H),7.61(1H),7.43(2H),7.32–7.27(4H),5.68(2H),4.72(2H),1.49(3H)ppm。
实施例29、化合物I-27的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入1-(3-(2,4-二氯苯基)-2-氧代丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(166mg),继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-27(168mg),产率82.2%。熔点:254–256℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.95(1H),9.11(1H),8.61(1H),8.31(1H),8.27(1H),8.15(1H),8.03(1H),7.75(1H),7.59(1H),7.43(1H),7.31 2H),7.01(1H),5.75(2H),4.72(2H),1.49(3H)ppm。
实施例30、化合物I-28的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(3-(2,4-二氟苯基)-2-氧代丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(148mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-28(160mg),产率78.0%。熔点:>300℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.92(1H),9.09(1H),8.62(1H),8.28(1H),8.26(1H),8.13(1H)),8.00(1H),7.68(1H),7.42(1H),7.33(2H),7.28(1H),7.11(1H),5.70(2H),4.71(1H),1.49(3H)ppm。
实施例31、化合物I-29的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(3-(3-氯苯基)-2-氧代丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(148mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-29(160mg),产率83.4%。熔点:280–282℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),9.10(1H),8.67(1H),8.30(1H),8.26(1H),8.14(1H),8.01(1H),7.61(1H),7.43(2H),7.32–7.27(4H),5.68(2H),4.72(2H),1.49(3H)ppm。
实施例32、化合物I-30的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(3-(4-硝基苯基)-2-氧代丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(153mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-30(165mg),产率84.3%。熔点:>300℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.97(1H),9.12(1H),8.73(1H),8.33(1H),8.29(1H),8.24(1H),8.26–8.21(2H),8.17(1H),8.06–8.01(1H),7.60–7.56(1H),7.51–7.47(2H),7.29(2H),5.88(2H),4.73(2H),1.49(3H)ppm。
实施例33、化合物I-31的制备:
中间体III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物1-(2-氧代-3-(对甲苯基)丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(136mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-31(155mg),产率84.1%。熔点:260–262℃;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(1H),8.60(s1H),8.22(1H),8.04–7.79(3H),7.61(1H),7.26(2H),7.20–7.14(4H),5.59(2H),4.47(2H),2.26(3H),1.42(3H)。
实施例34、化合物I-32的制备:
化合物III-2(100mg),六氢吡啶(14mg)做催化剂,80℃搅拌15分钟,加入化制备的中间体2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(110mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-32(135mg),产率80.4%。熔点:248–250℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.91(1H),9.09(1H),8.58(1H),8.33(1H),8.15(1H),8.08(1H),7.99(1H),7.58(1H),7.33(1H),7.29(1H),5.42(1H),5.30(2H),4.20(2H),1.89(3H),1.76(3H),1.24(3H)ppm。
实施例35、化合物I-33的制备:
化合物III-3(100mg),六氢吡啶(16mg)做催化剂,80℃搅拌15分钟,加入化制备的中间体2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(122mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-33(124mg),产率70.9%。熔点:245–247℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.68(1H),9.22(1H),8.59(1H),8.31(1H),8.28(1H),8.15(1H),7.96(1H),7.58(1H),7.34(1H),7.30(1H),5.63(2H),5.43(2H),4.20(2H),3.86(1H),1.25(2H)ppm。
实施例36、化合物I-34的制备:
化合物III-4(100mg),六氢吡啶(15mg)做催化剂,80℃搅拌15分钟,加入化制备的中间体2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(120mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-34(130mg),产率74.7%。熔点:257–259℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),9.08(1H),8.56(1H),8.27(2H),8.26(1H),8.14(1H),7.99(1H),7.57(1H),7.33(1H),7.28(1H),5.42(2H),4.66(2H),4.20(2H),1.91(2H),1.24(3H),0.94(3H)ppm。
实施例37、化合物I-35的制备:
化合物III-5(100mg),六氢吡啶(13mg)做催化剂,80℃搅拌15分钟,加入化制备的中间体2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(110mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-35(127mg),产率75.9%。熔点:268–270℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.93(1H),9.09(1H),8.57(1H),8.29(1H),8.24(1H),8.14(1H),7.98(1H),7.58(1H),7.33(1H),7.28(1H),5.42(2H),4.68(2H3),4.20(2H),1.89(2H),1.40–1.33(4H),1.24(3H),0.88(3H)ppm。
实施例38、化合物I-36的制备:
化合物III-6(100mg),六氢吡啶(12mg)做催化剂,80℃搅拌15分钟,加入化制备的中间体2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(97mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-36(110mg),产率69.0%。熔点:254–256℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.93(1H),9.08(1H),8.57(1H),8.28(1H),8.23(1H),8.14(1H),7.98(1H),7.57(1H),7.33(1H),7.27(1H),5.42(2H),4.68(2H),4.20(2H),1.88(2H),1.38–1.31(4H),1.28–1.18(9H),0.80(3H)ppm。
实施例39、化合物I-37的制备:
化合物III-7(100mg),六氢吡啶(13mg)做催化剂,80℃搅拌15分钟,加入化制备的中间体2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(103mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-37(140mg),产率85.8%。熔点:270–272℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.85(1H),9.31(1H),8.53(1H),8.51(1H),8.13(2H),8.01(1H),7.91–7.86(1H,),7.82(1H),7.67(1H),7.59–7.55(1H),7.38(1H),7.33(2H),6.09(2H),5.41(2H),4.19(2H),1.24(3H)ppm。
实施例40、化合物I-38的制备:
化合物III-8(100mg),六氢吡啶(13mg)做催化剂,80℃搅拌15分钟,加入化制备的中间体2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(103mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-38(136mg),产83.2%。熔点:266–268℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.84(1H),9.33(1H),8.54(1H),8.16–8.11(2H),7.96(1H),7.82–7.79(1H),7.59–7.56(1H),7.42–7.37(5H),7.35–7.32(2H),5.98(2H),5.41(2H),4.19(2H),1.24(2H)ppm。
实施例41、化合物I-39的制备:
化合物III-9(100mg),六氢吡啶(12mg)做催化剂,80℃搅拌15分钟,加入化制备的中间体2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(99mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-39(122mg),产率75.8%。熔点:255–257℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.87(1H),9.30(1H),8.54(1H),8.15-8.10(3H),7.94(1H),7.80(1H),7.58(1H),7.34(2H),7.29(2H),7.22(2H),5.92(2H),5.40(2H),4.19(2H),2.31(3H),1.24(2H)ppm。
实施例42、化合物I-40的制备:
化合物III-10(100mg),六氢吡啶(11mg)做催化剂,80℃搅拌15分钟,加入化制备的中间体2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(93mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-40(132mg),产率83.4%。熔点:243-245℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.75(1H),9.26(1H),8.55(1H,ndole-H),8.13(3H,),7.85(1H),7.58(1H),7.49(1H),7.39–7.28(3H),7.09(1H),6.01(2H),5.41(1H),4.20(2H),1.24(2H)ppm。
实施例43、化合物I-41的制备:
化合物III-11(100mg),六氢吡啶(11mg)做催化剂,80℃搅拌15分钟,加入化制备的中间体2-(3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(86mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-41(99mg),产率64.9%。熔点:>300℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.81(1H),9.33(1H),8.55(1H),8.15(1H),8.07(1H),7.95(1H),7.80(1H),7.76(1H),7.63(1H),7.57(1H),7.37–7.28(3H),5.97(1H,2H),5.41(2H),4.19(2H),1.24(2H)ppm。
实施例44、化合物I-42的制备:
化合物III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物2-(4-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(145mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-42(150mg),产率78.8%。熔点:279–281℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.93(1H),9.10(1H),8.60(1H),8.29(1H),8.28(1H),8.14–8.12(2H),7.63(1H),7.33(1H),5.44(2H),4.73(1H),4.19(2H),1.50(3H),1.24(3H)ppm。
实施例45、化合物I-43的制备:
化合物III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物2-(5-氯-3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(145mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-43(144mg),产率75.7%。熔点:>300℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.93(1H),9.10(1H),8.60(1H),8.29(1H),8.28(1H),8.14–8.12(2H),7.63(1H),7.33(1H),5.44(2H),4.73(1H),4.19(2H),1.50(3H),1.24(3H)ppm。
实施例46、化合物I-44的制备:
化合物III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物2-(5-硝基-3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(151mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-44(100mg),产率51.1%。熔点:>300℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.91(1H),9.12(1H),9.07(1H),8.75(1H),8.48(1H),8.33(1H),8.18(2H),7.84(1H),5.54(2H),4.74(2H),4.21(2H),1.50(3H),1.25(3H)ppm。
实施例47、化合物I-45的制备:
化合物III-1(100mg)和哌啶(16mg)在10mL乙醇中于80℃搅拌15分钟,加入化合物2-(6-氟-3-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(136mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-45(150mg),产率81.4%。熔点:251–253℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),9.10(1H),8.55(1H),8.32–8.24(2H),8.14(1H),8.03–7.98(1H),7.55(1H),7.16(1H),5.62(2H),4.72(2H),4.20(2H),1.49(3H),1.25(3H)ppm。
实施例48、化合物I-46的制备:
化合物III-1(100mg),六氢吡啶(16mg)做催化剂,80℃搅拌15分钟,加入化制备的中间体2-(3-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(134mg),80℃下继续回流反应10小时,经柱层析分离得黄色固体I-46(147mg),产率80.4%。熔点:260-262℃;1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.94(1H),9.09(1H),8.47(1H),8.27(1H),8.24(1H),8.13(1H),7.82(1H),7.14(1H),7.05(1H),5.57(2H),4.72(2H),4.23(2H),2.58(3H),1.49(3H),1.24(3H)ppm。
实施例49、吲哚杂化的喹诺酮类化合物的体外抗微生物活性:
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(ClinicalLaboratory StandardsInstitute,CLSI)的96孔微量稀释法,检查实施例3–48制得的吲哚杂化的喹诺酮类化合物对革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)的最低抑制浓度(MIC),将待测化合物用少量二甲亚砜溶解,再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液,再用培养液稀释至128μg/mL,35℃培养24–72小时,将培养板至振荡器上充分摇匀后,在波长590nm处测定MIC,结果见表1–2。
表1、实施例3–48制备的吲哚杂化的喹诺酮类化合物的体外抗菌活性(MIC,μg/mL)
从表1可以看出,本发明中化合物对所测试的革兰阳性菌表现出一定的抑制作用,特别的,羟乙基取代的吲哚喹诺酮化合物I-7对测试的MRSA、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌29213具有很好的抑制活性,MIC值分别为2、0.5、0.25和0.5μg/mL;乙酸乙酯取代的吲哚喹诺酮化合物I-18对测试的MRSA、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌25923具有很好的抑制活性,MIC值分别为0.25、0.25、0.5和0.25μg/mL。明显优于参考药物诺氟沙星对测试的MRSA、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌25923的抑制活性(MIC值分别为8、8、8和1μg/mL)。部分化合物抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美,甚至更强。
表2、实施例3–48制备的吲哚杂化的喹诺酮类化合物的体外抗菌活性(MIC,μg/mL)
从表2可以看出,本发明中化合物对所测试的革兰阴性菌表现出一定的抑制作用,特别的,氰乙基修饰的吲哚喹诺酮化合物I-6对测试的肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌27853和鲍曼不动杆菌具有很好的抑制活性,MIC值分别为0.5、0.25、1、0.5和0.5μg/mL;乙酸乙酯修饰的吲哚喹诺酮化合物I-18对测试的肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌25922、铜绿假单胞菌和铜绿假单胞菌27853具有很好的抑制活性,MIC值分别为1、0.25、0.25、0.5和2μg/MIC。明显优于参考药物诺氟沙星对测试的对测试的肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌27853和鲍曼不动杆菌的抑制活性(MIC值分别为4、2、4、4和32μg/mL)。部分化合物抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美,甚至更强。
实施例50、吲哚杂化的喹诺酮类化合物的制药用途:
根据上述抗微生物活性检测结果,本发明的吲哚杂化的喹诺酮类化合物具有较好的抗细菌活性,可以制成抗细菌药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂,例如由一种结构的吲哚杂化的喹诺酮类化合物与药学上可接受的辅料制成;也可以是复方制剂,例如由一种结构的吲哚杂化的喹诺酮类化合物与已有抗细菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成,或者由不同结构的几种吲哚杂化的喹诺酮类化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型,以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-1片剂的制备
处方:化合物I-1 10g,玉米淀粉50g,乳糖187g,硬脂酸镁3.0g,体积百分浓度为70%的乙醇溶液适量,共制成1000片。
制法:将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用;将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀,用70%的乙醇溶液制软材,过筛制湿颗粒,再加入硬脂酸镁,压片,即得;每片重250mg,活性成分含量为10mg。
2、化合物I-6胶囊剂的制备
处方:化合物I-6 25g,改性淀粉(120目)12.5g,微晶纤维素(100目)7.5g,低取代羟丙纤维素(100目)2.5g,滑石粉(100目)2.0g,甜味剂1.25g,橘子香精0.25g,色素适量,水适量,制成1000粒。
制法:将处方量的化合物I-6微粉化粉碎成极细粉末后,与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀,用水制软材,12–14目筛制粒,40–50℃干燥,过筛整粒,装入空胶囊,即得;每片重50mg,活性成分含量为25mg。
3、化合物I-7颗粒剂的制备
处方:化合物I-7 26g,糊精120g,蔗糖280g。
制法:将化合物I-7、糊精、蔗糖混合均匀,湿法制粒,60℃干燥,分装,即得。
4、化合物I-17注射剂的制备
处方:化合物I-17 10g,丙二醇500mL,注射用水500mL,共制成1000mL。
制法:称取化合物I-17、加入丙二醇和注射水,搅拌溶解,再加入1g活性炭,充分搅拌后静置15分钟,用5μm钛棒过滤脱炭,再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤,最后灌封于10mL安瓿中,100℃流通蒸气灭菌45分钟,即得。
5、化合物I-19粉针剂的制备
制法:中间体I-19无菌粉末在无菌条件下分装,即得。
6、化合物I-26滴眼剂的制备
处方:化合物I-26 3.78g,氯化钠0.9g,硼酸缓冲溶液适量,蒸馏水加至1000mL。
制法:称取化合物I-26、氯化钠加至500mL蒸馏水中,溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5,加蒸馏水至1000mL,搅拌均匀,微孔滤膜过滤,灌装,密封,100℃流通蒸气灭菌1小时,即得。
7、化合物I-34搽剂的制备
处方:化合物I-34 4g,钾肥皂7.5g,樟脑5g,蒸馏水加至100mL。
制法:将樟脑用体积百分浓度为95%的乙醇溶液溶解,备用;将钾肥皂加热液化,备用,称取化合物I-34,在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液,再逐渐加入蒸馏水,乳化完全后再加入蒸馏水至全量,即得。
8、化合物I-36栓剂的制备
处方:化合物I-36 4g,明胶14g,甘油70g,蒸馏水加至100mL,公制100枚。
制法:称取明胶和甘油,加蒸馏水至100mL,水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-36,搅拌均匀,近凝固时倒入阴道栓模具中,冷却凝固,即得。
9、化合物I-42软膏剂的制备
处方:化合物I-42 0.5–2g,十六醇6–8g,白凡士林8–10g,液体石蜡8–19g,单甘脂2–5g,聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g,甘油5–10g,尼泊金乙酯0.1g,蒸馏水加至100g。
制法:将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀,保温80℃,作为油相备用;将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中,加热至85℃溶解,再在不断搅拌下加入油相,乳化后加入化合物I-45,搅拌冷却,即得。
10、化合物I-45气雾剂的制备处方:化合物I-45 2.5g,Span20 3g,滑石粉(100目)4g,三氯一氟甲烷加至适量。
制法:将化合物I-45、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时,置干燥器内冷却至室温,用气流粉碎机粉碎成微粉,再按处方量混匀,灌入密闭容器内,加入三氯一氟甲烷至规定量,即得。
最后说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本技术方案的宗旨和范围,其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (10)
1.吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐,其特征在于,结构如通式I所示:
式中,
R1为乙基、烯基、炔基、酯基、氰基、羧基、芳基、环烷基或杂环基;
R2为氢、烷基、氰烷基、羟烷基、烯烷基、芳烷基、炔烷基、醚烷基、羧烷基、酯烷基、羰烷基或杂环烷基;
X1、X2、X3、X4、X5为氢、卤素、氰基、烷基、甲氧基或硝基。
2.根据权利要求1所述的吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐,其特征在于:
R1为乙基、烯基、炔基或芳香基;
R2为氢、烷基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、羟烷基、羧基、酯基、酰基或杂环基;X1为氢;
X2为氯;
X3为氯或硝基;
X4为氟;
X5为甲基。
3.如权利要求1所述的吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐,其特征在于,为下述化合物中的任一种:
4.根据权利要求3所述的吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐,其特征在于:所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐的制备方法,其特征在于,所述方法如下:
a、中间体II的制备:不同类型的卤代化合物与3-吲哚甲醛类化合物反应即得中间体II;
其中:
R1为乙基、烯基、炔基或芳香基;
R2为氢、烷基、氰基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、羟烷基、羧基、酯基、酰基或杂环基;X1为氢;
X2为氯;
X3为氯或硝基;
X4为氟;
X5为甲基。
b、通式I所示吲哚杂化的喹诺酮类化合物的制备:中间体II和III溶于乙醇中,滴加哌啶,即制得通式I所示的吲哚杂化的喹诺酮类化合物。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于;
步骤a中,所述中间体所述3-吲哚甲醛类化合物,卤代化合物和碳酸铯的物质的量之比1:1.5:1.5,所述反应具体为以乙腈为溶剂,在80℃下反应4–10h;
步骤b中,中间体II和III与哌啶的物质的量比为1.5:1.0:0.5;所述反应具体为以乙醇为溶剂,在50-80℃下反应4–10h。
7.权利要求1至4任一项所述的吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐在制备抗细菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于:所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种。
9.所述的吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其可药用盐在制备DNA嵌入剂中的应用,其特征在于,所述DNA为小牛胸腺DNA或者从细菌中提取的DNA。
10.如权利要求9所述的制剂,其特征在于,所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202311229163.2A CN117285511A (zh) | 2023-09-21 | 2023-09-21 | 吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202311229163.2A CN117285511A (zh) | 2023-09-21 | 2023-09-21 | 吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN117285511A true CN117285511A (zh) | 2023-12-26 |
Family
ID=89256522
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202311229163.2A Pending CN117285511A (zh) | 2023-09-21 | 2023-09-21 | 吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN117285511A (zh) |
-
2023
- 2023-09-21 CN CN202311229163.2A patent/CN117285511A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI259081B (en) | Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds | |
CN104202984B (zh) | Wnt信号通路的吲唑抑制剂及其治疗应用 | |
WO2013028495A1 (en) | Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma | |
HRP20000669A2 (en) | Novel crystalline forms of an antiviral benzimidazole compound | |
CN103237450A (zh) | 杂芳基化合物和其用途 | |
CN109942546B (zh) | 喹诺酮嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
US20150018386A1 (en) | Amorphous form of apixaban, process of preparation and compositions thereof | |
CN105461693A (zh) | Crth2拮抗剂化合物及其用途 | |
NZ566807A (en) | Novel crystal forms of irinotecan hydrochloride | |
WO2016092561A2 (en) | Novel polymorphs of ivacaftor, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof | |
WO2023078451A1 (zh) | 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
CN109734723B (zh) | 氧氟沙星噻唑类似物及其制备方法和应用 | |
CN108440518B (zh) | 3-(2-氨基噻唑)-7-取代哌嗪类喹诺酮化合物及其制备方法和应用 | |
TWI815820B (zh) | 2-(5-(4-(2-嗎啉乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-n-芐乙醯胺之固態形式 | |
AU2020288270B2 (en) | Polymorph of CDK9 inhibitor and preparation method for polymorph and use thereof | |
CN111518075B (zh) | 萘酰亚胺哌嗪三唑类化合物及其制备方法和应用 | |
CN111087388A (zh) | 腙基桥连的萘酰亚胺咪唑类化合物及其制备方法和应用 | |
CN117285511A (zh) | 吲哚杂化的喹诺酮类化合物及其制备方法和应用 | |
KR20130108326A (ko) | 효능이 강한 hcv 억제제의 고체 상태 형태 | |
TW202313621A (zh) | 3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺及其鹽的晶型 | |
CN112661750B (zh) | 烯酮桥联的喹唑酮噻唑类化合物及其制备方法和应用 | |
WO2009093206A2 (ru) | 3-CУЛЬФOHИЛ-ПИPAЗOЛO[1,5-a]ПИPИMИДИHЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
KR101285050B1 (ko) | 결정형 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민,7-[5-[(시클로헥실메틸아미노)-메틸]-1H-인돌-2-일]-2-메틸, 설페이트 (1:1), 삼수화물 및 이의 약학적 용도 | |
CN117402140A (zh) | 喹诺酮吲哚类化合物及其制备方法和应用 | |
CN114702486B (zh) | 噻唑烷二酮桥联的甲硝唑黄连素类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |