TW202313621A - 3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺及其鹽的晶型 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺及其鹽的晶型，以及此類晶型的製備和使用方法。

Description

3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺及其鹽的晶型
發明領域
本公開涉及3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺及其鹽的晶型，以及此類晶型的製備和使用方法。
發明背景
3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]-咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)是已知的ROS1受體酪氨酸激酶抑制劑和神經營養酪氨酸受體激酶(NTRK)抑制劑，並且具有以下化學結構：
Figure 02_image001
(化合物1)。
ROS1基因編碼被發現是鳥肉瘤病毒UR2 (美國羅徹斯特大學腫瘤病毒2)的癌症基因產物v-ros的人直向同源物的受體酪氨酸激酶。由包括 ROS1基因的染色體重排和其後的 ROS1基因至另一基因的融合導致的 ROS1融合基因發現於成膠質細胞瘤細胞系U118MG中。在U118MG細胞中，編碼高爾基蛋白FIG (融合於成膠質細胞瘤)的基因與 ROS1基因融合以形成編碼FIG-ROS1融合蛋白的基因。FIG和ROS1之間的融合導致組成性啟動ROS1激酶酶活性的結構變化，並且FIG-ROS1融合蛋白具有由涉及STAT3、ERK、和SHP2的ROS1信號傳導途徑的啟動介導的細胞轉化活性和致瘤活性。
也已在非小細胞肺癌細胞系HCC78和肺癌的臨床試樣中鑒定到 ROS1基因的染色體易位。已在HCC78細胞中報導 SLC34A2基因和 ROS1基因的融合基因，而已在非小細胞肺癌患者試樣中報導 CD74基因和 ROS1基因的編碼跨膜蛋白的 CD74-ROS1融合基因的存在。已在膽管癌的23個患者試樣的2個中發現 FIG基因和 ROS1基因的融合基因。
使用FISH (螢光原位雜交)的患者試樣的大規模篩選已識別 ROS1基因與SD C 、CD74 、EZR 、SLC34A2 、LRIG3 、或TPM3的融合基因。已在1476個非小細胞肺癌患者試樣的13個中檢測到任意的 ROS1融合基因 SDC-ROS1 、CD74-ROS1 、EZR-ROS1 、SLC34A2-ROS1 、LRIG3-ROS1 、和TPM3-ROS1。
同樣地，使用FISH的非小細胞肺癌患者試樣的大規模篩選已在1073個案例的18例中發現ROS1融合基因。此外，使用患者試樣的分析已顯示 ROS1基因在腦腫瘤中高度表達。
ROS1已顯示在表達 ROS1融合基因的癌症(例如，非小細胞肺癌、膽管癌、或腦腫瘤)中啟動。因此，抑制ROS1激酶活性的藥物可阻斷ROS1途徑的下游，即，STAT3、ERK、SHP2，其有助於腫瘤生長和腫瘤細胞存活。因此，期望ROS1激酶抑制劑作為用於癌症的治療藥物是有用的。例如克唑替尼、TAE684、吡唑衍生物、和胺基吡嗪衍生物等化合物已報導具有對ROS1激酶酶活性的抑制效果。
神經營養酪氨酸受體激酶，也被稱為原肌球蛋白相關激酶(Trk)，是由被稱為神經營養因子(NT)的可溶性生長因子啟動的高親和性受體。NTRK受體家族具有三個成員：NTRK1 (也稱為TrkA)、NTRK2 (也稱為TrkB)、和NTRK3 (也稱為TrkC)。
NT包括如下多種蛋白：啟動NTRK1的神經生長因子(NGF)，啟動NTRK2的腦源性神經營養因子(BDNF)和NT-4/5，以及啟動NTRK3的NT3。各個NTRK受體包括胞外結構域(配體結合位點)、跨膜結構域、和胞內結構域(含有激酶結構域)。在結合至配體的情況下，各個激酶催化自身磷酸化，然後啟動下游信號轉導途徑。
NTRK在神經組織的發展期中在神經組織中廣泛表達，並且對這些細胞的維持和生存起到重要作用。先前的研究顯示NTRK在神經系統的發展和功能中都起到重要作用。
大量參考文獻陳述了NTRK信號轉導與癌症相關。例如，NTRK在成人中在神經系統以外的區域中以低表達水平存在，然而，NTRK的表達在前列腺癌的晚期增加。在正常前列腺組織和早期的雄激素依賴性前列腺腫瘤中，NTRK1僅以低水平或不可檢測的水平表達，但NTRK2或NTRK3都不表達。然而，在晚期雄激素非依賴性前列腺癌中，NTRK受體及其配體的所有亞型過表達。證據顯示這些晚期前列腺癌細胞為了它們的腫瘤存活而依賴於NTRK。因此，NTRK抑制劑可誘導雄激素非依賴性前列腺癌的細胞凋亡。此外，近期的參考文獻還顯示，NTRK的過表達、啟動、擴增、融合基因形成、或突變與成神經細胞瘤、分泌性乳腺癌、結腸直腸癌、卵巢癌、頭頸癌、胰腺癌、和黑色素瘤相關。
已報導選擇性NTRK酪氨酸激酶抑制劑，包括CEP-751、CEP-701、吲哚並哢唑化合物、羥吲哚化合物、吡唑基稠環化合物、異噻唑化合物、和其它各種化合物。
發明概要
本公開是基於化合物1或其鹽的某些晶型具有優異的物理性質(例如，物理和化學穩定性)的出人意料的發現。
在一方面，本公開的特徵在於3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)己二酸鹽的晶型A，其中晶型A具有四方晶系，空間群為P4 12 12，和晶胞參數為a=b=9.63 (1) Å、c=61.14 (2) Å、α=β=γ=90°、和V=5666 (5) Å 3。
在另一方面，本公開的特徵在於化合物1己二酸鹽的晶型A的製備方法。所述方法包括將化合物1己二酸鹽的非晶型與溶劑混合；和向混合物添加反溶劑來獲得化合物1己二酸鹽的晶型A。
在另一方面，本公開的特徵在於3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)己二酸鹽的晶型B，其中晶型B表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖，所述衍射峰具有選自由5.2±0.2°、7.2±0.2°、和20.9±0.2°組成的組的衍射角2θ。
在另一方面，本公開的特徵在於化合物1己二酸鹽的晶型B的製備方法。所述方法包括將化合物1己二酸鹽的非晶型溶解於包括二氯甲烷和甲醇的溶劑中來形成溶液；和蒸發溶劑來獲得化合物1己二酸鹽的晶型B。
在另一方面，本公開的特徵在於3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)己二酸鹽的晶型C，其中晶型C表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖，所述衍射峰具有選自由5.7±0.2°、21.0±0.2°、和23.2±0.2°組成的組的衍射角2θ。
在另一方面，本公開的特徵在於化合物1己二酸鹽的晶型C的製備方法。所述方法包括將化合物1己二酸鹽的非晶型溶解於乙醇來形成溶液；向溶液添加丙酮；和通過蒸發去除乙醇和丙酮來獲得化合物1己二酸鹽的晶型C。
在另一方面，本公開的特徵在於3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)己二酸鹽的晶型D，其中晶型D表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖，所述衍射峰具有選自由4.9±0.2°、19.4±0.2°、和21.6±0.2°組成的組的衍射角2θ。
在另一方面，本公開的特徵在於化合物1己二酸鹽的晶型D的製備方法。所述方法包括將化合物1己二酸鹽的非晶型溶解於二甲基乙醯胺來形成溶液；向溶液添加丙酮；和通過蒸發去除二甲基乙醯胺和丙酮來獲得化合物1己二酸鹽的晶型D。
在另一方面，本公開的特徵在於3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)游離鹼的晶型A，其中晶型A表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖，所述衍射峰具有選自由8.5±0.2°、12.7±0.2°、和19.1±0.2°組成的組的衍射角2θ。
在另一方面，本公開的特徵在於化合物1游離鹼的晶型A的製備方法。所述方法包括將鹼與包括化合物1鹽酸鹽的水和醇溶液混合來獲得化合物1游離鹼的晶型A。
在另一方面，本公開的特徵在於3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)游離鹼的晶型B，其中晶型B表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖，所述衍射峰具有選自由6.1±0.2°、9.4±0.2°、和21.3±0.2°組成的組的衍射角2θ。
在另一方面，本公開的特徵在於化合物1游離鹼的晶型B的製備方法。所述方法包括將化合物1游離鹼的晶型A分散於二氯甲烷以形成分散液；和在約45°C至約55°C (例如，約50°C)的溫度下攪拌分散液來獲得化合物1游離鹼的晶型B。
在另一方面，本公開的特徵在於3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)游離鹼的晶型C，其中晶型C表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖，所述衍射峰具有選自由18.6±0.2°、20.2±0.2°、和21.1±0.2°組成的組的衍射角2θ。
在另一方面，本公開的特徵在於化合物1游離鹼的晶型C的製備方法。所述方法包括將化合物1游離鹼的晶型A溶解於二氯甲烷來形成溶液；和通過蒸發去除二氯甲烷來獲得化合物1游離鹼的晶型C。
在另一方面，本公開的特徵在於3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物I)游離鹼的晶型D，其中晶型D表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖，所述衍射峰具有選自由8.6±0.2°、18.4±0.2°、和20.9±0.2°組成的組的衍射角2θ。
在另一方面，本公開的特徵在於化合物1游離鹼的晶型D的製備方法。所述方法包括將化合物1游離鹼的晶型A溶解於甲醇來形成溶液；向溶液添加甲基三級丁基醚；和通過蒸發去除甲醇和甲基三級丁基醚來獲得化合物1游離鹼的晶型D。
在另一方面，本公開的特徵在於包括至少一種本文所描述的晶型；和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
還在另一方面，本公開的特徵在於一種癌症的治療方法。所述方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所描述的藥物組合物。
本文所描述的實施方案可具有以下優點的一個或多個。
在一些實施方案中，本文所描述的某些晶型具有相對低的吸濕性。例如，80% RH下的化合物1己二酸鹽的晶型A和D的重量增加分別為0.235%和0.34%。作為另一實例，80% RH下的化合物1游離鹼的晶型A、B、和C的重量增加分別為0.1%、0.005%、和0.107%。吸濕性影響原料藥(drug substance)的穩定性、配製過程中的流動性和均勻性，由此影響成品藥(drug product)的品質。吸濕性還影響藥物的製備、貯存和後處理。具有低吸濕性的晶型對貯存條件無要求，這降低了貯存和品質控制的成本。
在一些實施方案中，本文所描述的某些晶型具有優異的物理穩定性。例如，當在40°C/75%RH的條件下在空氣中貯存時，化合物1己二酸鹽的晶型A保持晶體不變至少兩周。優異的物理穩定性對於藥物開發是非常重要的。在成品藥的製造過程中存在許多工序(包括貯存、運輸和配製工序)。這些工序通常處於可由以下導致的應激條件下：貯存和運輸中原料藥的碰撞、藥物生產中的濕造粒工序、季節性和區域性氣候差異、和天氣因素。高溫高濕是最常見的應激條件。這些工序中的晶型轉化可導致藥物的吸收改變、或導致毒性和副作用。化合物1己二酸鹽的晶型A具有優異的物理穩定性，這確保了原料藥和成品藥的一致的且可控的品質，最小化由晶體轉化導致的毒性並確保了藥物的治療效果。
在一些實施方案中，本文所描述的某些晶型具有優異的化學穩定性。例如，當在40°C/75%RH的條件下在空氣中貯存兩周時，化合物1己二酸鹽的晶型A的純度實質上未改變。化學純度對於確保藥物功效和安全性、和對於防止不良反應的發生是非常重要的。如果藥物含有高於限制的雜質，其物理化學性質和藥物外觀可改變，並且可影響穩定性。雜質的增加還導致降低活性成分含量、減小藥物活性、和/或增加成品藥的毒性和副作用。化合物1己二酸鹽的晶型A在貯存後純度變化不大並且為不可降解的，這有效地最小化了降低藥物純度、降低藥物功效、和增加毒性的潛在風險。
在一些實施方案中，本文所描述的某些晶型(例如，化合物1己二酸鹽的晶型A-C和化合物1游離鹼的晶型A-C)幾乎不具有殘留有機溶劑。通常，如果化合物中的殘留有機溶劑超過相關標準，由於許多有機溶劑對於人和環境是有害的，該化合物不可用作原料藥。因此，為了確保藥物安全性和產品品質，必須最小化原料藥的殘留有機溶劑。
其它特徵、目標、和優點將從說明書和申請專利範圍中顯而易見。
較佳實施例之詳細說明
本公開總體上涉及3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)及其鹽的晶型，以及此類晶型的製備和使用方法。 晶型和製備方法 化合物1 己二酸鹽的晶型A
在一些實施方案中，本公開的特徵在於化合物1己二酸鹽的晶型A。通常，化合物1己二酸鹽的晶型A可通過相關晶系和相關晶胞參數表徵。在一些實施方案中，晶型A具有四方晶系，空間群為P4 12 12，並且晶胞參數為a=b=9.63 (1) Å、c=61.14 (2) Å、α=β=γ=90°、和V=5666 (5) Å 3。認為化合物1己二酸鹽的晶型A是無水化合物。
在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型A表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰的XRPD圖，所述衍射峰具有選自由5.8±0.2°、21.1±0.2°、和23.3±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型A的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由18.5±0.2°、19.4±0.2°、和29.2±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型A的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由11.7±0.2°、13.7±0.2°、和20.7±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型A的XRPD圖包括下表3中的至少一個(例如，2個、3個、4個、5個、6個、7個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、或全部)的衍射峰。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型A的XRPD圖實質上如圖1中所描繪的。
在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型A在pH 1.0的緩衝水溶液或模擬胃液(SGF)中可具有相對高的溶解度，這表明其可容易地溶解於胃中的胃液。例如，化合物1己二酸鹽的晶型A在pH 1.0的緩衝水溶液或SGF中可具有至少約10mg/mL (例如，至少約12mg/mL、至少約14mg/mL、或至少約15mg/mL)至至多約25mg/mL (例如，至多約24mg/mL、至多約22mg/mL、或至多約20mg/mL)的溶解度。
通常，化合物1己二酸鹽的晶型A具有優異的物理和/或化學穩定性(例如，在諸如40°C等升高的溫度下，在具有諸如至少60% RH等相對高的濕度的環境中，和/或在暴露於光的情況下)。例如，化合物1己二酸鹽的晶型A在密封容器中在室溫下可穩定至少36個月。
通常，化合物1己二酸鹽的晶型A具有優異的溶解度。例如，化合物1己二酸鹽的晶型A在模擬胃液或在pH 1的緩衝液中可具有至少約15mg/mL (例如，至少約17mg/mL)的溶解度。通常，化合物1己二酸鹽的晶型A具有非常低的吸濕性或幾乎不具有吸濕性。
在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型A可通過包括以下步驟的方法來製備：(1)將化合物1己二酸鹽的非晶型與溶劑混合；和(2)向混合物添加反溶劑來獲得化合物1己二酸鹽的晶型A。通常，在向混合物添加反溶劑的情況下，在約5分鐘至約12小時中出現白色晶體。在一些實施方案中，當在向混合物添加反溶劑的情況下不出現晶體時，可通過蒸發(例如，通過吹乾(blow drying))去除溶劑和反溶劑來獲得化合物1己二酸鹽的晶型A。
在一些實施方案中，適用於製備化合物1己二酸鹽的晶型A的溶劑可包括醇(例如，乙醇或異丙醇)、亞碸(例如，二甲基亞碸(DMSO))、或醯胺(二甲基甲醯胺(DMF)或二甲基乙醯胺(DMAc))。
在一些實施方案中，適用於製備化合物1己二酸鹽的晶型A的溶劑可包括烴(例如，庚烷或甲苯)、醚(例如，四氫呋喃(THF)或甲基三級丁基醚)、腈(例如，乙腈)、酮(例如，丙酮)、酯(例如，乙酸乙酯)、或水。 化合物 1 己二酸鹽的晶型 B
在一些實施方案中，本公開的特徵在於化合物1己二酸鹽的晶型B。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型B表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰的XRPD圖，所述衍射峰具有選自由5.2±0.2°、7.2±0.2°、和20.9±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型B的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由17.3±0.2°、20.5±0.2°、和22.2±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型B的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由14.5±0.2°、25.7±0.2°、和26.2±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型B的XRPD圖包括下表6中的至少一個(例如，2個、3個、4個、5個、6個、7個、9個、10個、或全部)的衍射峰。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型B的XRPD圖實質上如圖5中所描繪的。認為化合物1己二酸鹽的晶型B是水合物並且包括約3.6摩爾水每摩爾化合物1己二酸鹽。
在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型B可通過包括以下步驟的方法來製備：(1)將化合物1己二酸鹽的非晶型溶解於含有二氯甲烷和甲醇的溶劑來形成溶液；和(2)蒸發溶劑來獲得化合物1己二酸鹽的晶型B。在一些實施方案中，用於步驟(1)的溶劑中的二氯甲烷和甲醇的體積比可為約2:1至約1:2 (例如，約1:1)。在一些實施方案中，步驟(2)中的蒸發可通過在室溫下將溶液暴露於空氣(例如，不加熱或使用旋轉蒸發)來進行。 化合物 1 己二酸鹽的晶型 C
在一些實施方案中，本公開的特徵在於化合物1己二酸鹽的晶型C。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型C表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰的XRPD圖，所述衍射峰具有選自由5.7±0.2°、21.0±0.2°、和23.2±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型C的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由5.4±0.2°、13.6±0.2°、和29.2±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型C的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由18.4±0.2°、20.6±0.2°、和21.7±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型C的XRPD圖包括下表7中的至少一個(例如，2個、3個、4個、5個、6個、7個、9個、10個、或全部)的衍射峰。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型C的XRPD圖實質上如圖9中所描繪的。認為化合物1己二酸鹽的晶型C是水合物並且包括約13摩爾水每摩爾化合物1己二酸鹽。通常，化合物1己二酸鹽的晶型C具有低吸濕性。
在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型C可通過包括以下步驟的方法來製備：(1)將化合物1己二酸鹽的非晶型溶解於乙醇來形成溶液；(2)向溶液添加丙酮；和(3)通過蒸發去除乙醇和丙酮來獲得化合物1己二酸鹽的晶型C。在一些實施方案中，上述方法還可包括在步驟(2)後攪拌溶液較長時間，例如至少一小時(例如，至少5小時、至少10小時、至少24小時)。在一些實施方案中，步驟(3)中的蒸發可通過在室溫下使用氮氣吹乾溶液(例如，不加熱或使用旋轉蒸發)來進行。 化合物1 己二酸鹽的晶型D
在一些實施方案中，本公開的特徵在於化合物1己二酸鹽的晶型D。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型D表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰的XRPD圖，所述衍射峰具有選自由4.9±0.2°、19.4±0.2°、和21.6±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型D的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由13.5±0.2°、21.3±0.2°、和24.3±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型D的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由10.3±0.2°、16.4±0.2°、和20.5±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型D的XRPD圖包括下表8中的至少一個(例如，2個、3個、4個、5個、6個、7個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、或全部)的衍射峰。在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型D的XRPD圖實質上如圖13中所描繪的。認為化合物1己二酸鹽的晶型D是DMAc溶劑化物並且包括約1.3摩爾DMAc每摩爾化合物1己二酸鹽。通常，化合物1己二酸鹽的晶型D具有低吸濕性。
在一些實施方案中，化合物1己二酸鹽的晶型D可通過包括以下步驟的方法來製備：(1)將化合物1己二酸鹽的非晶型溶解於二甲基乙醯胺來形成溶液；(2)向溶液添加丙酮；和(3)通過蒸發去除二甲基乙醯胺和丙酮來獲得化合物1己二酸鹽的晶型D。在一些實施方案中，上述方法還可包括在步驟(2)後攪拌溶液較長時間，例如至少一小時(例如，至少5小時、至少10小時、至少24小時)。在一些實施方案中，步驟(3)中的蒸發可通過在室溫下使用氮氣吹乾溶液(例如，不加熱或使用旋轉蒸發)來進行。 化合物 1 游離鹼的晶型 A
在一些實施方案中，本公開的特徵在於化合物1游離鹼的晶型A。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型A表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰的XRPD圖，所述衍射峰具有選自由8.5±0.2°、12.7±0.2°、和19.1±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型A的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由16.9±0.2°、17.9±0.2°、和20.0±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型A的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由21.3±0.2°、25.6±0.2°、和34.1±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型A的XRPD圖包括下表10中的至少一個(例如，2個、3個、4個、5個、6個、7個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、或全部)的衍射峰。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型A的XRPD圖實質上如圖17中所描繪的。認為化合物1游離鹼的晶型A是水合物並且包括約1摩爾水每摩爾化合物1游離鹼。
通常，化合物1游離鹼的晶型A具有優異的物理和/或化學穩定性。例如，化合物1游離鹼的晶型A在密封容器中在室溫下可穩定至少36個月。此外，化合物1游離鹼的晶型A具有非常低的吸濕性或幾乎不具有吸濕性。
在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型A可通過包括以下步驟的方法來製備：將鹼(例如，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物)與包括化合物1鹽酸鹽的水和醇(例如，乙醇或異丙醇)溶液混合來獲得化合物1游離鹼的晶型A。在一些實施方案中，混合步驟可在升高的溫度(例如，60-70°C)下進行。在一些實施方案中，當在將鹼與化合物1鹽酸鹽溶液混合後不形成晶體時，上述方法還可包括向混合物添加晶種以誘導結晶化。在一些實施方案中，所述方法還可包括在混合步驟後將混合物冷卻至合適的溫度(例如，-5-5°C)以促進結晶化。 化合物 1 游離鹼的晶型 B
在一些實施方案中，本公開的特徵在於化合物1游離鹼的晶型B。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型B表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰的XRPD圖，所述衍射峰具有選自由6.1±0.2°、9.4±0.2°、和21.3±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型B的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由13.8±0.2°、18.8±0.2°、和20.7±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型B的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由9.7±0.2°、11.0±0.2°、和11.9±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型B的XRPD圖包括下表11中的至少一個(例如，2個、3個、4個、5個、6個、7個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、或全部)的衍射峰。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型B的XRPD圖實質上如圖21中所描繪的。認為化合物1游離鹼的晶型B是無水化合物。
在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型B可通過包括以下步驟的方法來製備：(1)將化合物1游離鹼的晶型A分散於二氯甲烷以形成分散液(即，晶體不完全溶於二氯甲烷)；和(2)在約45°C至約55°C (例如，約50°C)的溫度下攪拌分散液來獲得化合物1游離鹼的晶型B。在一些實施方案中，攪拌步驟可進行至少3天(例如，至少7天)和/或至多10天。在一些實施方案中，上述方法還可包括過濾分散液來獲得化合物1游離鹼的晶型B。 化合物 1 游離鹼的晶型 C
在一些實施方案中，本公開的特徵在於化合物1游離鹼的晶型C。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型C表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰的XRPD圖，所述衍射峰具有選自由18.6±0.2°、20.2±0.2°、和21.1±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型C的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由8.8±0.2°、16.2±0.2°、和20.6±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型C的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由15.6±0.2°、15.9±0.2°、和25.9±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型C的XRPD圖包括下表12中的至少一個(例如，2個、3個、4個、5個、6個、7個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、或全部)的衍射峰。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型C的XRPD圖實質上如圖25中所描繪的。認為化合物1游離鹼的晶型C是無水化合物。通常，化合物1游離鹼的晶型C具有優異的物理穩定性。
在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型C可通過包括以下步驟的方法來製備：(1)將化合物1游離鹼的晶型A溶解於二氯甲烷來形成溶液(即，晶體完全溶解於二氯甲烷)；和(2)通過蒸發去除二氯甲烷來獲得化合物1游離鹼的晶型C。在一些實施方案中，蒸發可在例如約45°C至約55°C (例如，約50°C)等升高的溫度下進行。 化合物 1 游離鹼的晶型 D
在一些實施方案中，本公開的特徵在於化合物1游離鹼的晶型D。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型D表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰的XRPD圖，所述衍射峰具有選自由8.6±0.2°、18.4±0.2°、和20.9±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型D的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由15.5±0.2°、18.0±0.2°、和20.1±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型D的XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個(例如，兩個或三個)衍射峰，所述衍射峰具有選自由11.3±0.2°、15.7±0.2°、和16.0±0.2°組成的組的衍射角2θ。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型D的XRPD圖包括下表13中的至少一個(例如，2個、3個、4個、5個、6個、7個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、或全部)的衍射峰。在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型D的XRPD圖實質上如圖29中所描繪的。認為化合物1游離鹼的晶型D是溶劑化物/水合物混合物。
在一些實施方案中，化合物1游離鹼的晶型D可通過包括以下步驟的方法來製備：(1)將化合物1游離鹼的晶型A溶解於甲醇來形成溶液；(2)向溶液添加甲基三級丁基醚；和(3)通過蒸發去除甲醇和甲基三級丁基醚來獲得化合物1游離鹼的晶型D。在一些實施方案中，蒸發可通過在升高的溫度(例如，約40-45°C)下使用旋轉蒸發器來進行。 藥物組合物
本公開的特徵還在於含有治療有效量的至少一種(例如，兩種或多種)化合物1或其鹽(例如，其藥學上可接受的鹽)的晶型作為活性成分、以及至少一種藥學上可接受的載體(例如，佐劑或稀釋劑)的藥物組合物。藥學上可接受的鹽的實例包括酸加成鹽，例如，通過化合物1與以下之間的反應來形成的鹽：氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)，無機酸(例如，硫酸、磷酸和硝酸)，和脂肪族、脂環族、芳香族或雜環磺酸或羧酸(例如，甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、己二酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙酮酸、對羥基苯甲酸、帕莫酸(embonic acid)、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、鹵代苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸、和萘磺酸)。
藥物組合物中的載體就其與組合物的活性成分相容而言必須為“可接受的”(並且優選地，能夠穩定活性成分)，並且對待治療的受試者為無害的。一種或多種增溶劑可用作用於遞送本文所描述的化合物1或其鹽的晶型的藥物載體。其它載體的實例包括膠體氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉、和D&C黃# 10。
本文所描述的藥物組合物可任選地包括至少一種選自崩解劑、黏結劑、潤滑劑、矯味劑、防腐劑、著色劑及其任意的混合物的其它添加劑。這些和其它添加劑的實例可發現於“Handbook of Pharmaceutical Excipients”; A.H. Kibbe編輯, 第3版, American Pharmaceutical Association, USA and Pharmaceutical Press UK, 2000。
本文所描述的藥物組合物可用於腸胃外、口服、局部、鼻、直腸、頰部、或舌下施用或用於通過呼吸道的施用，例如，以氣溶膠或空氣懸浮的細粉末的形式。本文所用的術語“腸胃外”是指皮下、皮內、靜脈內、肌肉內、關節內、動脈內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、腹膜內、眼內、耳內、或顱內注射，以及任何合適的輸注技術。在一些實施方案中，組合物可以為片劑、膠囊劑、粉末劑、微粒劑、顆粒劑、糖漿劑、混懸劑、溶液劑、鼻噴霧劑、經皮貼劑、可注射溶液劑、或栓劑的形式。
無菌可注射組合物可為無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可採用的可接受的運載體和溶劑為甘露醇、水、林格氏溶液、和等滲氯化鈉溶液。此外，固定油通常用作溶劑或懸浮介質(例如，合成的甘油單酯或甘油二酯)。例如油酸等脂肪酸及其甘油酯衍生物可用於可注射劑的製備，因為它們是天然的藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，特別是以它們的聚氧乙烯化形式。這些油溶液或懸浮液還可包含長鏈醇稀釋劑或分散劑、羥甲基纖維素、或類似的分散劑。通常用於藥學上可接受的固體、液體、或其它劑型的製造的、例如Tweens或Spans等其它常用的表面活性劑或其它類似的乳化劑或生物利用率增強劑也可用於配製目的。
用於口服施用的組合物可為任何口服可接受的劑型，包括膠囊劑、片劑、乳劑和水性懸浮液、分散劑、和溶液劑。在片劑的情況中，常用的載體包括乳糖和玉米澱粉。通常還添加例如硬脂酸鎂等潤滑劑。對於以膠囊形式的口服施用，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當口服施用水性懸浮液或乳劑時，活性成分可懸浮或溶解於與乳化劑或懸浮劑組合的油相中。若需要，可添加某些甜味劑、矯味劑、或著色劑。
鼻氣溶膠或吸入組合物可根據藥物製劑領域中公知的技術製備。例如，此類組合物可製備為鹽水中的溶液，採用苄醇或其它合適的防腐劑、吸收促進劑以增強生物利用率、碳氟化合物、和/或本領域已知的其它增溶劑或分散劑。
具有一種或多種化合物1或其鹽的晶型的組合物還可以以用於直腸施用的栓劑形式施用。 治療方法
此外，本公開的特徵在於使用如上列出的化合物1或其鹽的晶型治療癌症或製備用於此類治療的藥物的方法。該 方法可包括以對治療癌症(例如，實體瘤)為治療有效的量向有需要的受試者(例如，患者)施用本文所描述的藥物組合物。在一些實施方案中，癌症可具有ROS1融合突變(例如，在ROS1陽性癌症中)或NTRK融合突變，例如在NTRK1、NTRK2、和/或NTRK3中的融合突變(例如，在NTRK陽性癌症中)。在一些實施方案中，癌症可具有ROS1基因的表達水平的可檢測的增加和/或NTRK基因的表達水平的可檢測的增加。在一些實施方案中，癌症可具有ROS1融合基因的可檢測的表達和/或NTRK融合基因的可檢測的表達。在一些實施方案中，癌症可通過抑制ROS1激酶酶活性和/或抑制NTRK激酶酶活性來治療。此類癌症(例如，惡性癌症)的具體實例包括肺癌(例如，非小細胞肺癌)、甲狀腺癌、結腸直腸癌、白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、腦腫瘤、頭頸癌、食管癌、胃癌、闌尾癌、肛門癌、膽囊癌、膽管癌、胰腺癌、胃腸道間質瘤、肝癌、間皮瘤、腎癌、前列腺癌、神經內分泌瘤、黑色素瘤、乳腺癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、卡波濟氏肉瘤、肌肉瘤、膀胱癌、或睾丸癌、成膠質細胞瘤、和非霍奇金氏淋巴瘤(例如，間變性大細胞淋巴瘤)。在一些實施方案中，可由本文所描述的晶型治療的癌症可以是系統性癌症、復發性癌症、或難治性癌症。“治療有效量”是指對治療的受試者賦予治療效果所需的藥物組合物的量。
如本文所用，術語“治療(treatment、treat、和treating)”是指逆轉、減輕、延遲癌症或其一種或多種症狀的發作、或抑制癌症或其一種或多種症狀的進展，如本文所描述的。在一些實施方案中，治療可在已發展一種或多種症狀後施用。在另一實施方案中，治療可在無症狀的情況下施用。例如，治療可在症狀發作前對易感個體施用(例如，鑒於症狀的歷史和/或鑒於遺傳或其它易感因素)。治療還可在症狀消退後繼續，例如從而預防或延遲它們的復發。
本文所描述的化合物1或其鹽的晶型的典型劑量可在寬範圍內變化並且將取決於各種因素，例如，治療的疾病類型、各患者的個體需求、施用途徑、賦形劑使用、和與其它治療處理共使用的可能性。示例性每日劑量可為化合物1或其鹽的晶型的至少約0.1mg (例如，至少約0.5mg、至少約1mg、至少約5mg、至少約10mg、至少約15mg、至少約20mg、至少約50mg、或至少約100mg)和/或至多約800mg (例如，至多約700mg、至多約600mg、至多約500mg、至多約400mg、至多約300mg、至多約200mg、至多約100mg、至多約75mg、至多約50mg、至多約20mg、或至多約15mg)。本領域技術人員或醫生可考慮對該劑量範圍和實際實施的相關變化以適應待處理的情況。
在一些實施方案中，本文所描述的藥物組合物可每日一次施用。在一些實施方案中，藥物組合物可每日多於一次(例如，每日兩次、每日三次、或每日四次)施用。
本公開的特徵還在於抑制細胞中(例如，患者體內或獲得自患者的組織樣品中) ROS1和/或NTRK激酶酶活性的方法。所述方法包括使細胞與足以抑制細胞中ROS1和/或NTRK激酶酶活性的量的本文所描述的化合物1或其鹽的晶型相接觸。
本文引用的所有出版物(例如，專利、專利申請公開、和文章)的內容以其整體引用結合在此。
以下實施例為說明性的而不旨在進行限制。 實施例儀器和分析方法
以下儀器和測量方法用於下文描述的實施例中： X 射線粉末衍射
通過使用利用1.54056Å的CuKα射線的Bruker D8聚焦X射線粉末衍射儀在40kV的電壓和40mA的電流下獲得X射線粉末衍射(XRPD)圖。對於各步驟而言通過在3°至42°的掃描範圍內以0.02°的掃描步長和0.2秒的掃描時間在2θ角處測量來進行XRPD分析。測量期間，將合適的量的樣品置於衍射儀的樣品板上並通過使用抹刀或載玻片壓平。 熱重分析 法
通過使用TA Instruments TGA Discovery 550進行熱重分析(TGA)。將樣品置於鋁盤中並由儀器稱重。通過使用10°C/min的線性加熱升溫(linear heat ramp)至預定溫度、在N 2(50ml/min)下評價樣品。 差示掃描量熱 法
通過使用TA Instruments Discovery DSC 25進行差示掃描量熱法(DSC)。稱重樣品並置於具有蓋的鋁盤中。通過使用10°C/min的線性加熱升溫至預定溫度、在N 2(50ml/min)下評價樣品。 動態蒸汽吸附法
通過使用Intrinsic DVS (Surface Measurement Systems，UK)進行動態蒸汽吸附法(DVS)。以20-30mg的量稱重樣品並置於樣品室中。在將樣品室的溫度維持在25±1°C時，以DMDT模式進行測量。 偏振光顯微法
通過使用DM750P偏振光顯微鏡進行偏振光顯微法(PLM)。調整放大率範圍以獲得樣品的形態和微觀結構。 高壓液相色譜法
通過使用表1中總結的儀器和參數進行高壓液相色譜法(HPLC)。 表1
HPLC Agilent 1260 (DAD檢測器)
柱 Waters ACQUITY BEH C18，2.1×75mm，1.7µm
流動相 A：10mM磷酸鹽緩衝液(Ph=7.2):ACN:MeOH=34:3:3(v/v/v)
B：10mM磷酸鹽緩衝液(Ph=7.2):ACN:MeOH=6:17:17(v/v/v)
梯度 時間(min) % B
0.0 14
0.5 14
15.5 86
15.51 14
19.0 14
速度 0.5mL/min
注射量 2µL
柱溫度 50°C
樣品板溫度 10°C
稀釋劑 乙腈: H 2O中10mM NaOH = 50:50 (v/v)
實施例1：化合物1己二酸鹽的晶型A的製備和特徵
將合適的量的化合物1己二酸鹽的非晶型溶解於0.5mL的溶劑中來形成溶液。向由此獲得的溶液添加反溶劑來獲得固體，確認所述固體是化合物1己二酸鹽的晶型A。如果在添加反溶劑後未形成固體，通過吹乾去除溶劑和反溶劑以獲得固體。多種溶劑和反溶劑用於上述實驗並總結在下表2中。 表2
No. 溶劑 濃度(mg/mL) 反溶劑 體積(mL) XRPD
1 EtOH 20.5 THF 5 非晶
2 ACN 5 晶型A
3 水 5 晶型A
4 丙酮 5 晶型C
5 EA 2 晶型A
6 庚烷 5 晶型A
7 MTBE 5 晶型A
8 甲苯 5 晶型A
9 IPA 21.46 THF 5 非晶
10 ACN 5 晶型A
11 水 5 晶型A
12 丙酮 5 晶型A
13 EA 5 晶型A
14 庚烷 1 晶型A
15 MTBE 3.5 晶型A
16 甲苯 5 晶型A
17 DMSO 60.82 THF 5 N/A
18 ACN 5 晶型A
19 水 5 晶型A
20 丙酮 5 晶型A
21 EA 5 晶型A
22 甲苯 5 晶型A
23 MTBE 1 晶型A
24 DCM 5 晶型A
25 DMF 60.87 THF 5 晶型A
26 ACN 1.5 晶型A
27 水 5 晶型A
28 丙酮 5 晶型A
29 EA 5 晶型A
30 甲苯 3 晶型A
31 MTBE 1.5 晶型A
32 DCM 5 晶型A
33 DMAc 59.88 THF 5 晶型A
34 ACN 4 晶型A
35 水 5 晶型A
36 丙酮 5 晶型D
37 EA 5 晶型A
38 甲苯 5 晶型A
39 MTBE 2 晶型A
40 DCM 5 晶型A
如表2中所示，大部分溶劑/反溶劑組合形成化合物1己二酸鹽的晶型A，除了某些溶劑/反溶劑組合形成化合物1己二酸鹽的非晶型、或晶型C或D。
化合物1己二酸鹽的晶型A的NMR資料如下：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.13-1.14(d, J=5.0 Hz, 3H), 1.47-1.48(d, J=5.0 Hz, 7H), 2.15-2.18(t, J=5.0 Hz, J=10.0 Hz, 4H), 3.25-3.29(m, 1H), 3.79-3.83(m, 2H), 4.80-4.85(m, 1H), 6.76-6.77(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.92-6.94(d, J=10.0 Hz, 2H), 7.01-7.05(t, J=10.0 Hz, 1H), 7.23-7.28(m, 2H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.64-7.65(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.72-7.76(t, J=10.0 Hz, 4H)。
化合物1己二酸鹽的晶型A的IR資料如下：IR (cm -1): 1701, 1628, 1612, 1586, 1463, 1333, 1246, 1110, 829, 821。
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型A的代表性XRPD圖示於圖1，XRPD資料列於下表3中。 表3
Figure 02_image003
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型A的TGA曲線示於圖2。如圖2中所示，在加熱至150°C時，化合物1己二酸鹽的晶型A表現0.072%的重量損失。
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型A的DSC曲線示於圖3。如圖3中所示，化合物1己二酸鹽的晶型A表現181.41°C處的吸熱峰。
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型A的DVS曲線示於圖4。如圖4中所示，化合物1己二酸鹽的晶型A在80% RH下表現0.235%的重量增加，這顯示出低吸濕性。此外，XRPD顯示，樣品的晶型在DVS試驗前後不改變。
上述結果表明化合物1己二酸鹽的晶型A是無水化合物。 溶解度
通過使用以下過程評價化合物1己二酸鹽的晶型A的溶解度。具體地，將50mg的化合物1己二酸鹽的晶型A與2mL的以下介質混合：(1) pH 1.0的KCl/HCl緩衝液，(2) pH 3.0的鄰苯二甲酸氫鉀緩衝液，(3) pH 4.5的三水合乙酸鈉緩衝液，(4) pH 6.0的磷酸二氫鉀緩衝液，(5) pH 7.5的磷酸二氫鉀緩衝液，(6) SGF (模擬胃液)，(7) FaSSIF (空腹狀態模擬胃液，pH = 6.5)，(8) FeSSIF (進食狀態模擬胃液，pH=5.0)，和(9)水。然後在37°C的水浴中攪拌各混合物。在平衡2小時和24小時後，通過HPLC測量混合物中晶體的濃度(mg/mL)，然後通過XRPD評價未溶解的固體。結果總結於下表4中。 表4
No. 介質 24小時後的pH XRPD 2小時處的溶解度(mg/mL) 24小時處的溶解度(mg/mL)
1 pH 1.0 3.746 改變 20.431 17.820
2 pH 3.0 4.418 改變 1.348 0.852
3 pH 4.5 4.541 型A 2.839 2.885
4 pH 6.0 5.055 型A 2.337 1.703
5 pH 7.5 5.570 改變 0.597 0.419
6 SGF 5.281 改變 15.611 15.990
7 FaSSIF 5.008 改變 0.331 0.225
8 FeSSIF 4.205 型A 0.493 0.143
9 水 5.115 型A 1.606 1.413
如表4中所示，化合物1己二酸鹽的晶型A在pH 1.0的緩衝液和SGF中表現優異的溶解度。 穩定性
在以下條件下貯存預定量的化合物1己二酸鹽的晶型A：(1)在25°C/60% RH下暴露於空氣一周或兩周，(2)在40°C/75% RH下暴露於空氣一周或兩周，(3)在80°C下暴露於空氣一天，和(4)暴露於光10天。通過XRPD和HPLC分別檢查晶型和化學雜質。結果總結於表5中。 表5
No. 條件 時間 XRPD 純度(%)
1 起始材料   晶型A 99.86
2 25°C/60% RH 1周 晶型A 99.81
3 2周 晶型A 99.79
4 40°C/75% RH 1周 晶型A 99.84
5 2周 晶型A 99.81
6 80°C 1天 晶型A 99.68
7 暴露於光(1.2百萬lux h) 10天 晶型A 99.79
8 暴露於光(1.2百萬lux h) 10天 晶型A 99.81
表5中，1號樣品是任何試驗前的晶型A起始材料；2號和3號樣品經受上述條件(1)；4號和5號樣品經受上述條件(2)；6號樣品經受上述條件(3)；並且7號和8號樣品經受上述條件(4)，其中7號樣品未被覆蓋而8號樣品被錫箔完全覆蓋作為比較。如表5中所示，化合物1己二酸鹽的晶型A在應激條件下表現優異的物理和化學穩定性。
通過在40°C ± 2°C/75 ± 5% RH下貯存樣品6個月來進行化合物1己二酸鹽的晶型A的加速穩定性試驗。結果總結於下表6中。 表6
貯存條件： 40 °C ± 2 °C/ 75 ± 5% RH
檢驗項目 驗收標準 0 M 1 M 2 M 3 M 6 M
外觀 白色至淡黃色粉末 白色 粉末 白色 粉末 白色 粉末 白色 粉末 白色 粉末
含水量(KF) 報導結果 0.2% 0.1% 0.1% 0.1% 0.1%
相關物質(UPLC) deF-6051 ≤ 0.50% N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
非指定個別雜質 ≤ 0.10% RRT1.48: 0.05% ˂ 0.05% ˂ 0.05% ˂ 0.05% ˂ 0.05%
總雜質 ≤ 1.00% 0.05% ˂ 0.05% ˂ 0.05% ˂ 0.05% ˂ 0.05%
立體異構體(HPLC) SR形式 ≤ 0.10% N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
RS形式 ≤ 0.10% N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
SS形式 ≤ 0.10% N.D. N.D. N.D. N.D. N.D.
試驗 DS-6051a (HPLC)/ (無水無溶劑基礎) 97.0–102.0% 99.5% 100.1% 99.6% 99.5% 99.0%
脂肪酸 (電位滴定) 25.2–27.8% 26.2% 26.5% 26.4% 26.2% 26.2%
晶型(XRPD) 樣品的晶型與參考標準的晶型一致 一致 一致 一致 一致 一致
微生物限度 總有氧微生物計數 ≤ 10 3CFU/g ＜ 100 CFU/g / / / ＜ 100 CFU/g
總酵母和黴菌計數 ≤ 10 2CFU/g ＜ 100 CFU/g ＜ 100 CFU/g
大腸桿菌 每1克中不存在 不存在 不存在
如表6中所示，化合物1己二酸鹽的晶型A在上述加速試驗條件下表現優異的穩定性。
通過在25°C ± 2°C/60 ± 5% RH下貯存樣品3年來進行化合物1己二酸鹽的晶型A的長期穩定性試驗。結果總結於下表7中。 表7
貯存條件： 25 °C ± 2 °C/60 ± 5% RH
檢驗項目 驗收標準 0M 3M 6M 9M 12M 18M 24M 36M
外觀 白色至淡黃色粉末 白色 粉末 白色 粉末 白色 粉末 白色 粉末 白色 粉末 白色 粉末 白色 粉末 白色 粉末
deF-6051 ≤ 1.00% 0.46 0.46 0.45 0.46 0.46 0.46 0.45 0.44
個別未指明雜質 ≤ 0.30% 最大值：0.09 最大值：0.09 最大值： 0.09 最大值：0.09 最大值：0.09 最大值：0.09 最大值：0.09 最大值：0.09
總雜質 ≤ 3.00% 0.61 0.61 0.54 0.60 0.55 0.55 0.54 0.53
含水量 報導結果(%) 0.07 0.08 0.11 0.08 0.09 0.06 0.07 0.06
試驗 (無水無溶劑基礎) 97.0–102.0% 100.0 100.0 100.0 99.9 100.2 100.2 99.7 100.0
如表7中所示，化合物1己二酸鹽的晶型A在上述長期試驗條件下表現優異的穩定性。 實施例2：化合物1己二酸鹽的晶型B的製備和特徵
將12mg的化合物1己二酸鹽的非晶型置於30mL燒杯中。向燒杯添加1mL的1:1體積比的二氯甲烷和甲醇的混合物以溶解化合物1己二酸鹽的非晶型。使溶劑在室溫下緩慢蒸發。在完全蒸發溶劑後，獲得固體並確認是化合物1己二酸鹽的晶型B。
化合物1己二酸鹽的晶型B的NMR資料如下：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.15(br, 3H), 1.48(br, 7H), 2.17(br, 4H), 3.28(br, 1H), 3.85(br, 2H), 4.823(br, 1H), 6.77(br, 1H), 6.94(br, 2H), 7.03(br, 1H), 7.26(br, 2H), 7.40(br, 1H), 7.65(br, 1H), 7.74(br, 4H)。
化合物1己二酸鹽的晶型B的IR資料如下：IR (cm -1): 3274, 3058, 2972, 2937, 2868, 1700, 1612, 1574, 1333, 1245, 1111, 829, 821。
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型B的代表性XRPD圖示於圖5，XRPD資料列於下表8中。 表8
Figure 02_image005
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型B的TGA曲線示於圖6。如圖6中所示，在加熱至150°C時，化合物1己二酸鹽的晶型B表現約9.7%的重量損失。
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型B的DSC曲線示於圖7。如圖7中所示，化合物1己二酸鹽的晶型B表現178.20°C處的吸熱峰。
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型B的DVS曲線示於圖8。如圖8中所示，化合物1己二酸鹽的晶型B在80% RH下表現約8.2%的重量增加，這表明其具有吸濕性。
在將樣品加熱至150°C後，其XRPD顯示樣品的晶型改變。
上述結果表明化合物1己二酸鹽的晶型B是水合物。此外，認為化合物1己二酸鹽的晶型B包括約3.6摩爾水每摩爾化合物1己二酸鹽。 實施例3：化合物1己二酸鹽的晶型C的製備和特徵
將10mg的化合物1己二酸鹽的非晶型置於30mL燒杯中。向燒杯添加0.5mL的乙醇以溶解化合物1己二酸鹽的非晶型。在向燒杯添加5mL的丙酮後，在室溫下攪拌溶液一天。然後，通過向溶液吹氮氣以去除溶劑來獲得固體，確認所述固體是化合物1己二酸鹽的晶型C。
化合物1己二酸鹽的晶型C的NMR資料如下：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.13-1.14(d, J=5.0 Hz, 3H), 1.47-1.48(d, J=5.0 Hz, 7H), 2.14-2.18(t, J=5.0 Hz, J=10.0 Hz, 4H), 3.25-3.29(m, 1H), 3.81-3.88(m, 2H), 4.81-4.86(m, 1H), 6.76-6.78(d, J=10.0 Hz, 1H), 6.93-6.94(d, J=5.0 Hz, 2H), 7.01-7.05(t, J=10.0 Hz, 1H), 7.23-7.28(m, 2H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.64-7.65(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.72-7.76(t, J=10.0 Hz, 4H)。
化合物1己二酸鹽的晶型C的IR資料如下：IR (cm -1): 3275, 3057, 2974, 2939, 2868, 1700, 1612, 1583, 1333, 1245, 1110, 829, 821。
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型C的代表性XRPD圖示於圖9，XRPD資料列於下表9中。 表9
Figure 02_image007
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型C的TGA曲線示於圖10。如圖10中所示，在加熱至150°C時，化合物1己二酸鹽的晶型C表現約38.1%的重量損失。
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型C的DSC曲線示於圖11。如圖11中所示，化合物1己二酸鹽的晶型C表現179.67°C處的吸熱峰。
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型C的DVS曲線示於圖12。如圖12中所示，化合物1己二酸鹽的晶型C在80% RH下表現約1%的重量增加，這表明其具有低吸濕性。
在將樣品加熱至160°C後，其XRPD顯示樣品的晶型改變。
上述結果表明化合物1己二酸鹽的晶型C是水合物。此外，認為化合物1己二酸鹽的晶型C包括約13摩爾水每摩爾化合物1己二酸鹽。 實施例4：化合物1己二酸鹽的晶型D的製備和特徵
將30mg的化合物1己二酸鹽的非晶型置於30mL燒杯中。向燒杯添加0.5mL的二甲基乙醯胺(DMAc)以溶解化合物1己二酸鹽的非晶型。在向燒杯添加5mL的丙酮後，在室溫下攪拌溶液一天。然後，通過向溶液吹氮氣以去除溶劑來獲得固體，確認所述固體是化合物1己二酸鹽的晶型D。
化合物1己二酸鹽的晶型D的NMR資料如下：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.10-1.12(d, J=10.0 Hz, 3H), 1.47-1.49(d, J=10.0 Hz, 7H), 1.96(s, 3H), 2.17-2.20(t, J=5.0 Hz, J=10.0 Hz, 4H), 2.78(s, 3H) , 2.94(s, 3H), 3.21-3.24(m, 1H), 3.83-3.86(m, 2H), 4.82-4.85(m, 1H), 6.76-6.78(d, J=10.0 Hz, 1H), 6.93-6.94(d, J=5.0 Hz, 2H), 7.01-7.05(t, J=10.0 Hz, 1H), 7.23-7.28(m, 2H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.63-7.64(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.72-7.76(t, J=10.0 Hz, 4H)。
化合物1己二酸鹽的晶型D的IR資料如下：IR (cm -1): 2937, 2873, 1628, 1613, 1583, 1457, 1333, 1242, 1110, 829, 821。
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型D的代表性XRPD圖示於圖13，XRPD資料列於下表10中。 表10
Figure 02_image009
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型D的TGA曲線示於圖14。如圖14中所示，在加熱至150°C時，化合物1己二酸鹽的晶型D表現約14%的重量損失。
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型D的DSC曲線示於圖15。如圖15中所示，化合物1己二酸鹽的晶型D表現86.57°C、96.33°C、和175.11°C處的三個吸熱峰。
獲得自化合物1己二酸鹽的晶型D的DVS曲線示於圖16。如圖16中所示，化合物1己二酸鹽的晶型D在80% RH下表現約0.34%的重量增加，這表明其具有低吸濕性。
上述結果表明化合物1己二酸鹽的晶型D是DMAc溶劑化物。此外，認為化合物1己二酸鹽的晶型D包括約1.3摩爾DMAc每摩爾化合物1己二酸鹽。 實施例5：化合物1游離鹼的晶型A的製備和特徵
在50°C下將化合物1 HCl (75.5g)(例如，通過使用美國專利公開號2020/0062765的實施例5中描述的方法來獲得的)溶解於乙醇(604mL)。向上述溶液添加氫氧化鈉(68.1g)。在1.5小時內將混合物冷卻至1°C並攪拌18.5小時。然後過濾混合物，並使用乙醇(151mL)和水(151mL)的冷卻混合物清洗由此獲得的固體並乾燥。確認由此獲得的固體是化合物1游離鹼的晶型A。
化合物1游離鹼的晶型A的NMR資料如下：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.09-1.10(d, J=5.0 Hz, 3H), 1.48-1.49(d, J=5.0 Hz, 3H), 3.16-3.20(m, 1H), 3.75-3.79(m, 2H), 4.82-4.86(m, 1H), 6.76-6.78(d, J=10.0 Hz, 1H), 6.92-6.94(m, 2H), 7.01-7.05(m, 1H), 7.23-7.28(m, 2H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.62-7.63(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.72-7.75(m, 4H)。
化合物1游離鹼的晶型A的IR資料如下：IR (cm -1): 3350, 3247, 3055, 2961, 2923, 2864, 1611, 1586, 1349, 829, 819。
獲得自化合物1游離鹼的晶型A的代表性XRPD圖示於圖17，XRPD資料列於下表11中。 表11
Figure 02_image011
獲得自化合物1游離鹼的晶型A的TGA曲線示於圖18。如圖18中所示，在加熱至150°C時，化合物1游離鹼的晶型A表現約4%的重量損失。
獲得自化合物1游離鹼的晶型A的DSC曲線示於圖19。如圖19中所示，化合物1游離鹼的晶型A表現117.32°C、168.67°C、和178.29°C處的三個吸熱峰。
獲得自化合物1游離鹼的晶型A的DVS曲線示於圖20。如圖20中所示，化合物1游離鹼的晶型A在80% RH下表現約0.1%的重量增加，這表明其幾乎不具有吸濕性。
XRPD顯示樣品的晶型在DVS試驗前後不改變。另一方面，在將樣品加熱至155°C後，其XRPD顯示晶型改變。
上述結果顯示化合物1游離鹼的晶型A是水合物。此外，認為化合物1游離鹼的晶型A包括約1摩爾水每摩爾化合物1游離鹼。 實施例6：化合物1游離鹼的晶型B的製備和特徵
將約50mg的化合物1游離鹼的晶型A與1mL的二氯甲烷混合以形成分散液。在50°C下攪拌由此獲得的分散液3天或7天以獲得固體，確認所述固體是化合物1游離鹼的晶型B。
化合物1游離鹼的晶型B的NMR資料如下：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.25-1.26(d, J=4.0 Hz, 3H), 1.47-1.49(d, J=8.0 Hz, 3H), 3.49-3.57(m, 1H), 3.93-3.98(m, 1H), 4.06-4.09(m, 1H), 4.81-4.88(m, 1H), 6.76-6.78(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.96-6.99(m, 2H), 7.01-7.06(m, 1H), 7.22-7.28(m, 2H), 7.36-7.42(m, 1H), 7.65-7.67(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74-7.80(m, 4H)。
化合物1游離鹼的晶型B的IR資料如下：IR (cm -1): 2960, 2910, 2846, 1624, 1611, 1586, 1335, 829。
獲得自化合物1游離鹼的晶型B的代表性XRPD圖示於圖21，XRPD資料列於下表12中。 表12
Figure 02_image013
去除殘留溶劑後，獲得自化合物1游離鹼的晶型B的TGA曲線示於圖22。如圖22中所示，在加熱至150°C時，化合物1游離鹼的晶型B表現0.005%的重量損失(即，實質上無重量損失)。
獲得自化合物1游離鹼的晶型B的DSC曲線示於圖23。如圖23中所示，化合物1游離鹼的晶型B表現143.10°C的初始熔點和184.68°C處的晶體轉變峰(crystal transition peak)。
獲得自化合物1游離鹼的晶型B的DVS曲線示於圖24。如圖24中所示，化合物1游離鹼的晶型B在80% RH下表現9.29%的重量增加，這表明其具有吸濕性。
XRPD顯示樣品的晶型在去除殘留溶劑前後不改變。另一方面，XRPD顯示樣品的晶型在DVS試驗前後改變。
上述結果表明化合物1游離鹼的晶型B是無水化合物。 實施例7：化合物1游離鹼的晶型C的製備和特徵
將約50mg的化合物1游離鹼的晶型A與2mL的二氯甲烷混合。將混合物加熱至50°C直至固體完全溶解。在50°C下蒸發溶劑以獲得固體，確認所述固體是化合物1游離鹼的晶型C。
化合物1游離鹼的晶型C的NMR資料如下：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.08-1.09(d, J=5.0 Hz, 3H), 1.47-1.48(d, J=5.0 Hz, 3H), 3.16-3.20(m, 1H), 3.75-3.80(m, 2H), 4.81-4.85(m, 1H), 6.75-6.77(d, J=10.0 Hz, 1H), 6.91-6.93(m, 2H), 7.01-7.05(m, 1H), 7.23-7.28(m, 2H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.63-7.64(d, J=5.0 Hz, 1H), 7.72-7.76(m, 4H)。
化合物1游離鹼的晶型C的IR資料如下：IR (cm -1): 1624, 1610, 1570, 1448, 1457, 1347, 829。
獲得自化合物1游離鹼的晶型C的代表性XRPD圖示於圖25，XRPD資料列於下表13中。 表13
Figure 02_image015
獲得自化合物1游離鹼的晶型C的TGA曲線示於圖26。如圖26中所示，在加熱至150°C時，化合物1游離鹼的晶型C表現0.107%的重量損失。
獲得自化合物1游離鹼的晶型C的DSC曲線示於圖27。如圖27中所示，化合物1游離鹼的晶型C表現167.45°C處的吸熱峰。
獲得自化合物1游離鹼的晶型C的DVS曲線示於圖28。如圖28中所示，化合物1游離鹼的晶型C在80% RH下表現5.468%的重量增加，這表明其具有吸濕性。
在DVS試驗前後測量樣品的XRPD。結果顯示無晶型改變。
上述結果表明化合物1游離鹼的晶型C是無水化合物。 實施例8：化合物1游離鹼的晶型D的製備和特徵
將100mg的化合物1游離鹼的晶型A與1mL的甲醇混合，使得固體完全溶解。向上述溶液添加甲基三級丁基醚(MTBE)(10mL)。通過在40°C下旋轉蒸發來去除由此獲得的溶液中的溶劑以獲得固體，確認所述固體是化合物1游離鹼的晶型D。
化合物1游離鹼的晶型D的NMR資料如下：1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 1.08-1.10(d, J=8.0 Hz, 3H), 1.47-1.49(d, J=8.0 Hz, 3H), 3.13-3.21(m, 1H), 3.76-3.79(m, 2H), 4.81-4.88(m, 1H), 6.75-6.78(d, J=12.0 Hz, 1H), 6.91-6.94(m, 2H), 7.00-7.05(m, 1H), 7.22-7.28(m, 2H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.60-7.61(d, J=4.0 Hz, 1H), 7.71-7.75(m, 4H)。
化合物1游離鹼的晶型D的IR資料如下：IR (cm -1): 1628, 1617, 1570, 1468, 1465, 1348, 1257, 1166, 830。
獲得自化合物1游離鹼的晶型D的代表性XRPD圖示於圖29，XRPD資料列於下表14中。 表14
Figure 02_image017
獲得自化合物1游離鹼的晶型D的TGA曲線示於圖30。如圖30中所示，在加熱至150°C時，化合物1游離鹼的晶型D表現1.263%的重量損失。
獲得自化合物1游離鹼的晶型D的DSC曲線示於圖31。如圖31中所示，化合物1游離鹼的晶型D表現177.64°C處的吸熱峰。
獲得自化合物1游離鹼的晶型D的DVS曲線示於圖32。如圖32中所示，化合物1游離鹼的晶型D在80% RH下表現2.896%的重量增加，這表明其具有一些吸濕性。
XRPD顯示樣品的晶型在去除殘留溶劑前後改變。另一方面，XRPD顯示樣品的晶型在DVS試驗前後不改變。
上述結果表明，化合物1游離鹼的晶型D是溶劑化物/水合物混合物。
其它實施方案在所附申請專利範圍的範圍內。
(無)
圖1顯示化合物1己二酸鹽的晶型A的X射線粉末衍射(XRPD)圖。
圖2顯示化合物1己二酸鹽的晶型A的TGA曲線。
圖3顯示化合物1己二酸鹽的晶型A的DSC曲線。
圖4顯示化合物1己二酸鹽的晶型A的DVS曲線。
圖5顯示化合物1己二酸鹽的晶型B的XRPD圖。
圖6顯示化合物1己二酸鹽的晶型B的TGA曲線。
圖7顯示化合物1己二酸鹽的晶型B的DSC曲線。
圖8顯示化合物1己二酸鹽的晶型B的DVS曲線。
圖9顯示化合物1己二酸鹽的晶型C的XRPD圖。
圖10顯示化合物1己二酸鹽的晶型C的TGA曲線。
圖11顯示化合物1己二酸鹽的晶型C的DSC曲線。
圖12顯示化合物1己二酸鹽的晶型C的DVS曲線。
圖13顯示化合物1己二酸鹽的晶型D的XRPD圖。
圖14顯示化合物1己二酸鹽的晶型D的TGA曲線。
圖15顯示化合物1己二酸鹽的晶型D的DSC曲線。
圖16顯示化合物1己二酸鹽的晶型D的DVS曲線。
圖17顯示化合物1游離鹼的晶型A的XRPD圖。
圖18顯示化合物1游離鹼的晶型A的TGA曲線。
圖19顯示化合物1游離鹼的晶型A的DSC曲線。
圖20顯示化合物1游離鹼的晶型A的DVS曲線。
圖21顯示化合物1游離鹼的晶型B的XRPD圖。
圖22顯示化合物1游離鹼的晶型B的TGA曲線。
圖23顯示化合物1游離鹼的晶型B的DSC曲線。
圖24顯示化合物1游離鹼的晶型B的DVS曲線。
圖25顯示化合物1游離鹼的晶型C的XRPD圖。
圖26顯示化合物1游離鹼的晶型C的TGA曲線。
圖27顯示化合物1游離鹼的晶型C的DSC曲線。
圖28顯示化合物1游離鹼的晶型C的DVS曲線。
圖29顯示化合物1游離鹼的晶型D的XRPD圖。
圖30顯示化合物1游離鹼的晶型D的TGA曲線。
圖31顯示化合物1游離鹼的晶型D的DSC曲線。
圖32顯示化合物1游離鹼的晶型D的DVS曲線。
不同附圖中的相同參考符號表示相同元素。
(無)

Claims (52)

  1. 一種3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)己二酸鹽的晶型A，其中所述晶型A具有四方晶系，空間群為P41212，和晶胞參數為a=b=9.63 (1) Å、c=61.14 (2) Å、α=β=γ=90°、和V=5666 (5) Å 3。
  2. 一種藥物組合物，其包括： 如請求項1所述的晶型A；和 藥學上可接受的載體。
  3. 一種製備如請求項1所述的晶型A的方法，所述方法包括： 將化合物1己二酸鹽的非晶型與溶劑混合；和 向混合物添加反溶劑來獲得所述化合物1己二酸鹽的晶型A。
  4. 如請求項3所述的方法，其中所述溶劑為醇、亞碸、或醯胺，和所述反溶劑為烴、醚、腈、酮、酯、或水。
  5. 一種3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)己二酸鹽的晶型B，其中所述晶型B表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖，所述衍射峰具有選自由5.2±0.2°、7.2±0.2°、和20.9±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  6. 如請求項5所述的晶型B，其中所述XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰，所述衍射峰具有選自由17.3±0.2°、20.5±0.2°、和22.2±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  7. 如請求項6所述的晶型B，其中所述XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰，所述衍射峰具有選自由14.5±0.2°、25.7±0.2°、和26.2±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  8. 如請求項5所述的晶型B，其中所述XRPD圖實質上如圖5中所描繪的。
  9. 一種藥物組合物，其包括： 如請求項5-8中任一項所述的晶型B；和 藥學上可接受的載體。
  10. 一種製備如請求項5-8中任一項所述的晶型B的方法，所述方法包括： 將化合物1己二酸鹽的非晶型溶解於含有二氯甲烷和甲醇的溶劑來形成溶液；和 蒸發所述溶劑來獲得所述化合物1己二酸鹽的晶型B。
  11. 一種3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)己二酸鹽的晶型C，其中所述晶型C表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖，所述衍射峰具有選自由5.7±0.2°、21.0±0.2°、和23.2±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  12. 如請求項11所述的晶型C，其中所述XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰，所述衍射峰具有選自由5.4±0.2°、13.6±0.2°、和29.2±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  13. 如請求項12所述的晶型C，其中所述XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰，所述衍射峰具有選自由18.4±0.2°、20.6±0.2°、和21.7±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  14. 如請求項11所述的晶型C，其中所述XRPD圖實質上如圖9中所描繪的。
  15. 一種藥物組合物，其包括： 如請求項11-14中任一項所述的晶型C；和 藥學上可接受的載體。
  16. 一種製備如請求項11-14中任一項所述的晶型C的方法，所述方法包括： 將化合物1己二酸鹽的非晶型溶解於乙醇來形成溶液； 向所述溶液添加丙酮；和 通過蒸發去除乙醇和丙酮來獲得所述化合物1己二酸鹽的晶型C。
  17. 一種3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)己二酸鹽的晶型D，其中所述晶型D表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖，所述衍射峰具有選自由4.9±0.2°、19.4±0.2°、和21.6±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  18. 如請求項17所述的晶型D，其中所述XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰，所述衍射峰具有選自由13.5±0.2°、21.3±0.2°、和24.3±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  19. 如請求項18所述的晶型D，其中所述XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰，所述衍射峰具有選自由10.3±0.2°、16.4±0.2°、和20.5±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  20. 如請求項17所述的晶型D，其中所述XRPD圖實質上如圖13中所描繪的。
  21. 一種藥物組合物，其包括： 如請求項17-20中任一項所述的晶型D；和 藥學上可接受的載體。
  22. 一種製備如請求項17-20中任一項所述的晶型D的方法，所述方法包括： 將化合物1己二酸鹽的非晶型溶解於二甲基乙醯胺來形成溶液； 向所述溶液添加丙酮；和 通過蒸發去除二甲基乙醯胺和丙酮來獲得所述化合物1己二酸鹽的晶型D。
  23. 一種3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)游離鹼的晶型A，其中所述晶型A表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖，所述衍射峰具有選自由8.5±0.2°、12.7±0.2°、和19.1±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  24. 如請求項23所述的晶型A，其中所述XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰，所述衍射峰具有選自由16.9±0.2°、17.9±0.2°、和20.0±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  25. 如請求項24所述的晶型A，其中所述XRPD圖還包括至少一個具有選自由通過使用CuKα射線獲得的21.3±0.2°、25.6±0.2°、和34.1±0.2°組成的組的衍射角2θ的衍射峰。
  26. 如請求項23所述的晶型A，其中所述XRPD圖實質上如圖17中所描繪的。
  27. 一種藥物組合物，其包括： 如請求項23-26中任一項所述的晶型A；和 藥學上可接受的載體。
  28. 一種製備如請求項23-26中任一項所述的晶型A的方法，所述方法包括： 將鹼與包括化合物1鹽酸鹽的水和醇溶液混合來獲得所述化合物1游離鹼的晶型A。
  29. 如請求項28所述的方法，其中所述鹼為氫氧化鈉。
  30. 一種3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)游離鹼的晶型B，其中所述晶型B表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖，所述衍射峰具有選自由6.1±0.2°、9.4±0.2°、和21.3±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  31. 如請求項30所述的晶型B，其中所述XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰，所述衍射峰具有選自由13.8±0.2°、18.8±0.2°、和20.7±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  32. 如請求項31所述的晶型B，其中所述XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰，所述衍射峰具有選自由9.7±0.2°、11.0±0.2°、和11.9±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  33. 如請求項30所述的晶型B，其中所述XRPD圖實質上如圖21中所描繪的。
  34. 一種藥物組合物，其包括： 如請求項30-33中任一項所述的晶型B；和 藥學上可接受的載體。
  35. 一種製備如請求項30-33中任一項所述的晶型B的方法，所述方法包括： 將化合物1游離鹼的晶型A分散於二氯甲烷來形成分散液；和 在約45℃至約55℃的溫度下攪拌所述分散液來獲得所述化合物1游離鹼的晶型B。
  36. 一種3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)游離鹼的晶型C，其中所述晶型C表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖，所述衍射峰具有選自由18.6±0.2°、20.2±0.2°、和21.1±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  37. 如請求項36所述的晶型C，其中所述XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰，所述衍射峰具有選自由8.8±0.2°、16.2±0.2°、和20.6±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  38. 如請求項37所述的晶型C，其中所述XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰，所述衍射峰具有選自由15.6±0.2°、15.9±0.2°、和25.9±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  39. 如請求項36所述的晶型C，其中所述XRPD圖實質上如圖25中所描繪的。
  40. 一種藥物組合物，其包括： 如請求項36-39中任一項所述的晶型C；和 藥學上可接受的載體。
  41. 一種製備如請求項36-39中任一項所述的晶型C的方法，所述方法包括： 將化合物1游離鹼的晶型A溶解於二氯甲烷來形成溶液；和 通過蒸發去除二氯甲烷來獲得所述化合物1游離鹼的晶型C。
  42. 一種3-{4-[(2R)-2-胺基丙氧基]苯基}-N-[(1R)-1-(3-氟苯基)乙基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-胺(化合物1)游離鹼的晶型D，其中所述晶型D表現包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰的X射線粉末衍射(XRPD)圖，所述衍射峰具有選自由8.6±0.2°、18.4±0.2°、和20.9±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  43. 如請求項42所述的晶型D，其中所述XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰，所述衍射峰具有選自由15.5±0.2°、18.0±0.2°、和20.1±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  44. 如請求項43所述的晶型D，其中所述XRPD圖還包括通過使用CuKα射線獲得的至少一個衍射峰，所述衍射峰具有選自由11.3±0.2°、15.7±0.2°、和16.0±0.2°組成的組的衍射角2θ。
  45. 如請求項42所述的晶型D，其中所述XRPD圖實質上如圖29中所描繪的。
  46. 一種藥物組合物，其包括： 如請求項42-45中任一項所述的晶型D；和 藥學上可接受的載體。
  47. 一種製備如請求項42-45中任一項所述的晶型D的方法，所述方法包括： 將化合物1游離鹼的晶型A溶解於甲醇來形成溶液； 向所述溶液添加甲基三級丁基醚；和 通過蒸發去除甲醇和甲基三級丁基醚來獲得所述化合物1游離鹼的晶型D。
  48. 一種癌症的治療方法，其包括向有需要的受試者施用治療有效量的如請求項2、9、15、21、27、34、40、和46中任一項所述的組合物。
  49. 如請求項48所述的方法，其中所述癌症具有ROS1融合突變。
  50. 如請求項48所述的方法，其中所述癌症具有NTRK1、NTRK2或NTRK3中的融合突變。
  51. 如請求項48-50中任一項所述的方法，其中所述癌症為非小細胞肺癌。
  52. 如請求項48-50中任一項所述的方法，其中所述癌症為甲狀腺癌。
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