CN103936825A - 邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的绿色制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的绿色制备方法，该制备方法以邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯和L-谷氨酰胺为原料，在无机碱水溶液中反应，经两次酸化，析晶，过滤烘干得到产品。该制备方法原料易得、操作简单、产物收率高纯度高，并且避免了使用有毒有害的有机溶剂，有效降低工业化生产中废水、废液、废气的排放，减少对环境的污染。本发明方法得到的高纯度邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺为进一步合成超高纯度的丙氨酰谷氨酰胺提供了一种可靠的原料，从而有效降低丙氨酰谷氨酰胺制剂在临床上的副作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法。
背景技术
丙氨酰谷氨酰胺又称为N-(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(式1)，分子式C8H15N3O4，分子量217.22。
丙氨酰谷氨酰胺是一种肠外营养药物的重要组成成分，可有效增强患者的细胞免疫功能，减少患者受感染的风险。因此，被广泛用于由于治疗肠道功能不全、严重感染、烧伤、免疫缺乏综合症等。丙氨酰谷氨酰胺可在人体内分解为谷氨酰胺和丙氨酸，因此peter教授提出一种双肽的概念，即通过丙氨酸和谷氨酰胺形成丙谷二肽，以制备成的制剂作为谷氨酰胺的供体，通过静脉注射的方式满足病人的需求。该双肽分解释放出的氨基酸作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。
目前，国内外已经公开了多种丙氨酰谷氨酰胺的制备方法。
中国专利CN1683391公开了一种丙氨酰谷氨酰胺制备方法，该方法利用N端保护的氨基酸和三苯基氧磷、三光气在有机溶剂中反应形成活泼酯；然后与谷氨酰胺在混合溶剂中脱保护得到产物。该方法用到三光气为剧毒物质，在工业化生产中对设备要求非常高，投入也很大，而且副产物多，收率低。
在中国专利CN1392156中，用N端保护的氨基酸与三苯基膦、六氯乙烷在有机溶剂中反应，再与谷氨酰胺对接，酸化得到产物。该方法中用到的三苯基膦和六氯乙烷为剧毒物质，容易产生污染，且合成过程操作复杂繁琐，不易实现工业化生产。
中国专利CN102040651A提出了一种在L-谷氨酰胺的甲苯和无机碱水混合溶液中同时滴加邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯和氢氧化钾溶液，对接制得邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺；而后在水合肼中反应，酸化得到产物。该方法用到混合溶剂属于非均相反应，在一定程度上会阻碍反应原料之间相互碰撞，从而降低收率。另外甲苯属于有毒强致癌物质，对环境和人体均有较大毒害作用；同时反应过程中的双滴加也提高了设备投入。
中国专利CN1680428A也用到了甲苯和无机碱水混合溶液，其方法为α-卤代酰卤与L-谷氨酰胺反应制备N-(α-卤丙酰)-L-谷氨酰胺。但该方法操作繁杂、收率低，且其原料为光学卤代氨基酸试剂，价格昂贵，不易进行工业化扩大生产。
所以，依然需要一种投入少，操作简单，低碳环保，对环境友好的绿色制备方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种绿色环保、收率高的邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺制备方法，采用该制备方法操作简单且成本低，易于工业化生产，合成的邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺杂质少，纯度高，能够很好地应用在医药领域，为制药提供高纯度原料。
本发明邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的具体制备方法包括如下步骤：
1.邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的绿色制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：
a.在水中加入无机碱和L-谷氨酰胺并降温至0℃以下，形成溶液；所述无机碱选自无机强碱、纯碱或两者的任意混合物；
b.在步骤a的溶液中快速滴加邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯，滴加速度控制在2.5～3克/秒之间，并控制反应温度在8～12℃之间，使其进行如下反应：
c.待反应结束后，在步骤b的溶液中加入浓盐酸，调节pH至4～5之间，第一次析出白色晶体；
d.在步骤c的溶液中加入稀酸溶液，调节pH至1.5～2之间，进一步析出白色晶体；
e.将步骤c和d析出的白色晶体过滤，烘干，得成品。
作为本发明的进一步改进方案，所述无机碱为片碱和纯碱的混合物并且其用量按照质量比的比例为7～8:20，采用该比例的无机碱，其得到的邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的收率均在98％以上，而纯度不低于99％。
更进一步的，所述步骤a中的降温至0℃以下优选为降温至为-7～-8℃之间。
所述步骤b中的反应温度优选控制在9～10℃之间。
所述步骤d中的稀酸优选为0.2mol/L的稀盐酸或0.1mol/L的稀硫酸溶液。
本发明以邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯为原料，在没有任何有机溶剂的水溶液中与L-谷氨酰胺反应制取邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，经酸化，过滤，烘干得到高纯度邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。其有益效果表现在：
一、用简单易制取的邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰氯为原料代替三苯基膦、六氯乙烷、三苯基氧磷、三光气等有毒有害物质，从原料上排除了将这些物质引入产品的可能，无污染，同时也在很大程度上降低了工业化生产中设备和人员安全方面的投入。
二、用更低成本的无机碱，如片碱、纯碱或其混合碱取代原来的氢氧化钾，从而避免了甲苯等有机溶剂的使用，使制备过程完全可以在水相中进行。避免制备过程中处理有机溶剂而排放有毒有害的废气、废液和废渣，成本低且绿色环保。
三、水作为反应的单一溶剂在本发明中为产品的高收率高纯度提供了最好的保证。本发明采用两步析出法，第一步是由浓酸，快速调节反应液pH，初步析出；第二步是由稀酸，进一步调低反应液pH，促进邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰氯胺晶体完全析出。两步析出的方法，不仅无须投入高成本的设备和众多人力，而且只需用简单的过滤操作就能得到高收率高纯度的产品。
四、制备过程中没有用到邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯和碱溶液的双滴加，仅仅只是邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯的单一滴加，这一改进在工业化生产中可以大大简化设备，减少投入。
鉴于丙氨酰谷氨酰胺纯度对其活性的影响，本发明方法得到的邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺为进一步合成超高纯度的丙氨酰谷氨酰胺提供了一种可靠的原料。
本发明从根本上解决了目前国内外生产丙氨酰谷氨酰胺过程中，使用有毒有害、高成本原料和溶剂，操作复杂、产品收率低的难题，避免了由于杂质较多而引起的一系列临床不良反应。
具体实施方式
HPLC测定邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的纯度。
按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定
色谱条件及系统适应性试验：用氨基柱C18测定，以磷酸二氢钾缓冲液(用磷酸调节pH至3.8)-乙腈(40：60)为流动相；检测波长为220nm，流速0.6ml/min，邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺分离度应不低于2.0
实施例1：
取14g片碱和40g纯碱加入到500mL水中，并加入50g L-谷氨酰胺，搅拌溶解，将所得反应溶液降温至-7℃，形成溶液。以2.5g/s的速度快速滴加邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯，在此过程中控制反应溶液温度在9～10℃之间。滴加完后，搅拌反应60分钟。而后向溶液中缓慢加入36％的浓盐酸溶液，调节pH至4，搅拌9分钟，析出大量白色晶体。继续向反应液中滴加0.2mol/L的稀盐酸溶液，调节pH至1.5，使产品完全析出，搅拌5分钟。将固体过滤烘干得到产品邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺116.9克，收率98.9％，按照高效液相色谱法(HPLC)测定，其邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺纯度99.5％。
实施例2：
取14g片碱和40g纯碱加入到500mL水中，并加入50g L-谷氨酰胺，搅拌溶解，将所得反应溶液降温至-8℃，形成溶液。以2.8g/s的速度快速滴加邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯，在此过程中控制反应溶液温度在9～10℃之间。滴加完后，搅拌反应60分钟。而后向溶液中缓慢加入36％的盐酸溶液，调节pH至4，搅拌9分钟，析出大量白色固体。继续向反应液中滴加0.2mol/L的盐酸溶液，调节pH至1.5，使产品完全析出，搅拌5分钟。将固体过滤烘干得到产品邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺116.4克，收率98.5％，HPLC纯度99.2％。
实施例3：
取14g片碱和40g纯碱加入到500mL水中，并加入50g L-谷氨酰胺，搅拌溶解，将所得反应溶液降温至-7℃，形成溶液。以2.5g/s的速度快速滴加邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯，在此过程中控制反应溶液温度在9～10℃之间。滴加完后，搅拌反应60分钟。而后向溶液中缓慢加入36％的盐酸溶液，调节pH至4，搅拌9分钟，析出大量白色固体。继续向反应液中滴加0.2mol/L的盐酸溶液，调节pH至2，使产品完全析出，搅拌5分钟。将固体过滤烘干得到产品邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺116.0克，收率98.2％，HPLC纯度99.4％。
实施例4：
取16g片碱和40g纯碱加入到500mL水中，并加入50g L-谷氨酰胺，搅拌溶解，将所得反应溶液降温至-7℃，形成溶液。以2.6g/s的速度快速滴加邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯，在此过程中控制反应溶液温度在9～10℃。滴加完后，搅拌反应60分钟。而后向溶液中缓慢加入36％的盐酸溶液，调节pH至4，搅拌9分钟，析出大量白色固体。继续向反应液中滴加0.2mol/L的盐酸溶液，调节pH至1.5，使产品完全析出，搅拌5分钟。将固体过滤烘干得到产品邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺117.3克，收率99.3％，HPLC纯度99.6％。
实施例5：
取16g片碱和40g纯碱加入到500mL水中，并加入50g L-谷氨酰胺，搅拌溶解，将所得反应溶液降温至-5℃，形成溶液。以3.0g/s的速度快速滴加邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯，在此过程中控制反应溶液温度在9～10℃。滴加完后，搅拌反应60分钟。而后向溶液中缓慢加入36％的盐酸溶液，调节pH至4，搅拌9分钟，析出大量白色固体。继续向反应液中滴加0.1mol/L的硫酸溶液，调节pH至2，使产品完全析出，搅拌5分钟。将固体过滤烘干得到产品邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺116.6克，收率98.1％，HPLC纯度99.2％。
对比例1：
在120mL pH为10的碳酸钾水溶液中，加入10g L-谷氨酰胺，在搅拌下，滴加20g邻苯二甲酰氯的甲苯溶液200mL，同时滴加20％的氢氧化钠溶液，控制pH在10-10.5。滴加完毕，继续反应半小时后，分液去掉甲苯层，水层用10mL浓盐酸调节pH值到3-4，析出大量白色晶体，继续搅拌1h，过滤、干燥得邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺20.1g，收率85.1％，HPLC纯度88.2％。
对比例2：
43.8g邻苯二甲酰-L-丙氨酸与20.4g三乙胺溶于350mL乙酸乙酯中，溶液冷却至-5℃，然后加入21.6g氯甲酸乙酯，25分钟后加入预冷的250mL含有29.2g L-谷氨酰胺的碳酸氢钠溶液，搅拌反应2h后撤走冰盐浴，室温放置12h。水相用6N盐酸酸化，析出邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，过滤烘干得到固体52.2g，收率75.7％，HPLC纯度82.3％。
表1：本发明各实施例的制备方法与现有技术的比对表
可见，本发明的制备方法与对比例2和对比例1的现有技术相比，其收率高出至少13％，其获得邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的纯度至少高出11％。
Claims (5)
1.邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的绿色制备方法，其特征在于该制备方法包括如下步骤：
a.在水中加入无机碱和L-谷氨酰胺并降温至0℃以下，形成溶液；所述无机碱选自无机强碱、纯碱或两者的任意混合物；
b.在步骤a的溶液中快速滴加邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯，滴加速度控制在2.5～3克/秒之间，并控制反应温度在8～12℃之间，使其进行如下反应：
c.待反应结束后，在步骤b的溶液中加入浓盐酸，调节pH至4～5之间，第一次析出白色晶体；
d.在步骤c的溶液中加入稀酸溶液，调节pH至1.5～2之间，进一步析出白色晶体；
e.将步骤c和d析出的白色晶体过滤，烘干，得成品。
2.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的绿色制备方法，其特征在于：所述无机碱是片碱和纯碱的混合物，所述片碱和纯碱的用量按照质量比的比例为7～8:20。
3.根据权利要求1或2所述的邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的绿色制备方法，其特征在于：所述步骤a中的温度降温至-7～-8℃之间。
4.根据权利要求1或2所述的一种邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的绿色制备方法，其特征在于：所述步骤b中的反应温度控制在9～10℃之间。
5.根据权利要求1或2所述的邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的绿色制备方法，其特征在于：所述步骤d中的稀酸为0.2mol/L的稀盐酸或0.1mol/L的稀硫酸溶液。
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