CN102040651A - 一种邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 - Google Patents
一种邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102040651A CN102040651A CN2009102048201A CN200910204820A CN102040651A CN 102040651 A CN102040651 A CN 102040651A CN 2009102048201 A CN2009102048201 A CN 2009102048201A CN 200910204820 A CN200910204820 A CN 200910204820A CN 102040651 A CN102040651 A CN 102040651A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glutamine
- alanyl
- phthalyl
- preparation
- phthaloyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，涉及邻苯二甲酰丙氨酰氯与L-谷氨酰胺反应得到邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。在弱碱性水溶液，加入L-谷氨酰胺，搅拌，加入邻苯二甲酰丙氨酰氯的甲苯溶液，控制pH在9.5-11.5，加毕，无机酸调pH小于4，过滤，得到邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法。
二、技术背景
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(式1)用于肠外营养，为接受肠外营养的病人提供谷氨酰胺，补充氨基酸溶液。
N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺具有促进正氮平衡、调节肌蛋白合成作用，作为肠外营养的重要组成成分，可以防止因长期应用肠外营养而引起的小肠黏膜通透性增强和萎缩，并可增强免疫功能和防止菌血症的发生，用于那些需要补充谷氨酰胺的病人，包括那些处于分解代谢和高代谢状况的病人。
目前，有关N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，报道很多。
CN1392156中，涉及到的N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成方法，是N-端保护的丙氨酸与三苯基磷、六氯乙烷在有机溶剂中反应形成活泼酯，而后与谷氨酰胺对接，酸化，脱保护得到产物。该方法所用的三苯基磷、六氯乙烷均为剧毒物质，操作繁琐，不易工业化生产。
DE3206784和CN1683391中，提供的二肽N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成方法为，光气与丙氨酸反应生成混酐，而后与谷氨酰胺对接，脱保护得到；或者N-端保护的氨基酸10mmol，与三苯基氧磷、三光气在有机溶剂中反应形成活性酯；而后对接脱保护得到产物。光气和三光气剧毒，反应活性好，工业生产上难以控制，而且副产物多，收率低。
JP6234715与CN1786019中，用D-2-卤-丙酰氯与L-谷氨酰胺反应生成中间产物D-2-卤-丙酰-L-谷氨酰胺，氨水反应后得到产物。原料为光学卤代氨基酸试剂，价格昂贵，不易工业化生产。
以上工艺均未采用邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺脱保护基得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法，是因为邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备困难。
CN1651456中采用了氯甲酸乙酯与邻苯二甲酰丙氨酸反应反应后，再与L-谷氨酰胺缩合对接成邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，脱除保护基即制得N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。该方法缩合对接成邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的过程中，副产物较多，收率低。
本发明采用最为简洁的方法，直接通过邻苯二甲酰-L-丙氨酰氯与L-谷氨酰胺反应制得邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。通过控制pH值等工艺条件，所得产品收率高，纯度好。
三、发明内容
本发明采用廉价的邻苯二甲酰丙氨酰氯为原料，在弱碱性水溶液中，加入L-谷氨酰胺，搅拌下滴加酰氯的甲苯溶液，控制pH在9.5-11.5，加毕，无机酸调pH小于4，过滤，得到邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
具体步骤如下所述：
在弱碱性水溶液中，加入L-谷氨酰胺，搅拌，滴加邻苯二甲酰丙氨酰氯的甲苯溶液和氢氧化钾水溶液，控制pH在9.5-11.5，优选于10-11，更优选于10-10.5，滴毕，反应半小时，分出有机相，水溶液中用浓盐酸调节pH值小于4，析出大量白色固体，搅拌，过滤得固体，95％乙醇重结晶得到邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，收率81％，HPLC＞99％。
四、实施方式
实施例1
在pH为10的碳酸钾120mL水溶液中，加入10g的L-谷氨酰胺，搅拌下，滴加20g邻苯二甲酰丙氨酰氯的甲苯溶液200mL，同时滴加20％的氢氧化钾水溶液，控制pH值在10-10.5。滴加完毕，继续反应半小时后，分液去掉甲苯层，水层用大约9mL浓盐酸调节pH值到3-4，析出大量白色固体，继续搅拌1小时，过滤得固体，用95％乙醇60mL重结晶得到邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺18.5g，收率81.1％，HPLC纯度99.5％。
参考例1
将实施例二中的产物100g，水200mL，50％水合联氨60g，加热回流反应1小时。反应完毕冷却至室温，10％盐酸调pH至4-5，析出固体，过滤。将滤液加入2g活性炭，搅拌半小时，过滤，浓缩，向残留物中，加乙醇400mL，剧烈搅拌，得到白色固体，过滤即得到粗品。95％乙醇300mL重结晶，得到产品N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺61.2g。收率90％，HPLC纯度99.9％。含量99.8％(HPLC外标法)，[α]D 20＝+10.5°(C＝0.05，H2O)。
Claims (3)
1.一种邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，涉及邻苯二甲酰丙氨酰氯与L-谷氨酰胺反应得到邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
2.根据权利要求1所述一种邻苯二甲酰-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法，其特征在于向L-谷氨酰胺的碱性水溶液中，加入邻苯二甲酰丙氨酰氯的有机溶液，反应过程中控制pH在9.5-11.5。
3.根据权利要求2所述，反应过程中控制pH优选于10-10.5。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009102048201A CN102040651A (zh) | 2009-10-14 | 2009-10-14 | 一种邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009102048201A CN102040651A (zh) | 2009-10-14 | 2009-10-14 | 一种邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102040651A true CN102040651A (zh) | 2011-05-04 |
Family
ID=43907215
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009102048201A Pending CN102040651A (zh) | 2009-10-14 | 2009-10-14 | 一种邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102040651A (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103387600A (zh) * | 2013-07-26 | 2013-11-13 | 重庆康施恩化工有限公司 | 一种l-丙氨酰-l-谷氨酰胺制备的新方法 |
| CN103626839A (zh) * | 2013-12-19 | 2014-03-12 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 |
| CN103936824A (zh) * | 2014-05-11 | 2014-07-23 | 孔凯明 | 邻苯二甲酰甘氨酰-l-谷氨酰胺的绿色制备方法 |
| CN103936825A (zh) * | 2014-05-11 | 2014-07-23 | 孔凯明 | 邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的绿色制备方法 |
| CN104177472A (zh) * | 2013-05-27 | 2014-12-03 | 枣庄兰氏化学有限公司 | 一种邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 |
| CN106946978A (zh) * | 2017-03-15 | 2017-07-14 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成的工艺方法 |
-
2009
- 2009-10-14 CN CN2009102048201A patent/CN102040651A/zh active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104177472A (zh) * | 2013-05-27 | 2014-12-03 | 枣庄兰氏化学有限公司 | 一种邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 |
| CN103387600A (zh) * | 2013-07-26 | 2013-11-13 | 重庆康施恩化工有限公司 | 一种l-丙氨酰-l-谷氨酰胺制备的新方法 |
| CN103626839A (zh) * | 2013-12-19 | 2014-03-12 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 |
| CN103626839B (zh) * | 2013-12-19 | 2016-01-13 | 济南诚汇双达化工有限公司 | 一种n(2)-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 |
| CN103936824A (zh) * | 2014-05-11 | 2014-07-23 | 孔凯明 | 邻苯二甲酰甘氨酰-l-谷氨酰胺的绿色制备方法 |
| CN103936825A (zh) * | 2014-05-11 | 2014-07-23 | 孔凯明 | 邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的绿色制备方法 |
| CN103936825B (zh) * | 2014-05-11 | 2016-02-17 | 孔凯明 | 邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的绿色制备方法 |
| CN106946978A (zh) * | 2017-03-15 | 2017-07-14 | 江苏诚信药业有限公司 | 一种邻苯二甲酰丙氨酰谷氨酰胺合成的工艺方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102040651A (zh) | 一种邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 | |
| CN1040876C (zh) | 红霉素的新衍生物和它们的制备方法及其作为药物的应用 | |
| CN109516943A (zh) | 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法 | |
| CN105130955B (zh) | 富马酸沃诺拉赞的制备方法 | |
| CN106749072A (zh) | 异恶草酮的制备方法 | |
| CN106397516B (zh) | 坎格雷洛中间体及其制备方法和应用 | |
| CN104177472A (zh) | 一种邻苯二甲酰-l-丙氨酰-l-谷氨酰胺的制备方法 | |
| CN102531968A (zh) | L-精氨酸α-酮戊二酸的制备工艺 | |
| CN103923087A (zh) | 一种氘标记西他列汀的制备方法 | |
| CN106588921B (zh) | 一种7‑氮杂吲哚‑3‑甲酸甲酯的合成方法 | |
| CN109535210A (zh) | 一种合成纯化泰拉霉素杂质e的方法 | |
| CN112939814B (zh) | 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法 | |
| CN103896888B (zh) | 枸橼酸铋雷尼替丁的制备方法 | |
| CN105152978B (zh) | 一种(2r,3s)‑1‑氯‑3‑叔丁氧酰胺基‑4‑苯基‑2‑丁醇的制备方法 | |
| CN106831630B (zh) | 醋酸格拉替雷中间体的制备工艺 | |
| CN106946724A (zh) | 单胺基抑制剂类中间体2‑乙酰氨基‑2‑苄基丙二酸单乙酯的合成方法 | |
| CN101525310B (zh) | 1-苯甲酰基-3-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)硫脲的合成方法 | |
| US20220235044A1 (en) | Method for synthesizing 1,7-naphthyridine derivatives | |
| CN100593538C (zh) | 一种n-取代丙烯酰基-2,5-吡咯二酮类化合物的制备方法 | |
| CN101857575A (zh) | 2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法 | |
| CN106432059A (zh) | 一种3-羟基哌啶和其衍生物的制备方法及其中间体 | |
| CN101333224B (zh) | 高纯度7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧苄酯粉末的制备方法 | |
| CN105198825B (zh) | 一种d‑环丝氨酸的制备方法 | |
| CN106543061B (zh) | N-二苯甲基环丁杂环-3-醇的制备方法 | |
| CN109970620A (zh) | 一种制备沙格列汀中间体的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Beijing Hecheng Xianfeng Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Document name: Notification of before Expiration of Request of Examination as to Substance |
|
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110504 |
|
| DD01 | Delivery of document by public notice |
Addressee: Beijing Hecheng Xianfeng Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Document name: Notification of Decision on Request for Restoration of Right |