CN105152978B - 一种(2r,3s)‑1‑氯‑3‑叔丁氧酰胺基‑4‑苯基‑2‑丁醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种(2R,3S)‑1‑氯‑3‑叔丁氧酰胺基‑4‑苯基‑2‑丁醇的制备方法，以L‑苯丙氨酸为原料，采用苄基保护并酯化，然后经NMM催化生成混酐化合物，再与重氮甲烷反应生成重氮酮，经还原反应，钯碳还原，最终得到中间体 (2R,3S)‑1‑氯‑3‑(叔丁氧酰胺基)‑4‑苯基‑2‑丁醇。本发明采用廉价的苄基保护了氨基，合成路线合理，操作工艺简单、安全且产率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高了生产效率。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种抗艾滋病药物安普那韦中间体，具体来说是一种(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法。
背景技术
安普那韦能阻遏HIV成熟所必须的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒的成熟过程，使蛋白质前体释放出未成熟的不具传染性的病毒分子。(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇是制备安普那韦的重要合成中间体，其分子式如下：
根据文献报道的具有工业应用价值的(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法主要有以下几种：
第一种方法(Tetrahedron Lett.1995,36(31),5453-5456)以L-苯丙氨酸为原料，经过三步反应得到化合物9，合成路线如下：
该方法虽然合成路线相对较短，然而第二步中存在构型反应速率缓慢的问题，不适合工业化生产。
第二种方法(Tetrahedron Lett.1997,38(18),3175-3178)以L-苯丙氨酸为原料，经过三步反应得到化合物9，合成路线如下：
该方法使用LDA/CH2ICl代替了重氮甲烷，但LDA需自行制备且所需原料n-BuLi试剂较贵，从而使生产的成本大大提高，不适合大规模工业化成产。
第三种方法(Tetrahedron Lett.1995,36(19),3317-3320)以L-苯丙氨酸为原料，经过四步反应得到化合物9，合成路线如下：
该方法反应条件较温和，需要使用的试剂均较便宜，且无需经过色谱柱分离。但是整体反应步骤较多，同时反应条件要求严格，涉及低温和无水处理。同时，总收率较低，不太适合工业化生产。
综上所述，以上三种合成路线存在着各种不同的问题，不是选用试剂昂贵就是反应条件苛刻，而且有些合成路线副产物较多不易分离，不是大规模工业化生产的理想条件。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法，所述的这种(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法要解决现有技术中的制备方法反应条件苛刻，产品不易分离，不适合工业化生产的技术问题。
本发明提供了一种(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法，包括如下步骤：
1)称取L-苯丙氨酸、氯化苄和碱，所述的L-苯丙氨酸、氯化苄和碱的摩尔比为1:3～5:3～5，将L-苯丙氨酸、氯化苄和碱在乙醇和水的混合液中进行加热回流，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得无色油状液体的二苄基保护的(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯；
2)将溶解于溶剂中，在无机碱的作用下，于70～85℃回流反应1～2h，(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯与无机碱的摩尔比为1:2～2.5，反应结束后，调节溶液的PH在2～5，析出大量白色固体，过滤，洗涤，干燥，得到产物N,N-二苄基-L-苯丙氨酸；
3)将N,N-二苄基-L-苯丙氨酸溶解于第一有机溶剂中，搅拌的同时加入N-甲基吗啉，N,N-二苄基-L-苯丙氨酸和N-甲基吗啉的摩尔比为1:1～1.5，在上述混合液中滴加氯甲酸乙酯，N,N-二苄基-L-苯丙氨酸和氯甲酸乙酯的摩尔比为1:1～1.5，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到无色澄清混酐溶液Bn-混合酐；
4)将上述无色澄清混酐溶液加入到一个反应容器中，在1～8℃的搅拌条件下，N2保护通入重氮甲烷气体，反应结束后，得到澄清淡黄色Bn-重氮甲酮溶液；
5)在1～8℃的搅拌条件下，向上述澄清淡黄色重氮甲酮溶液中添加1～1.2倍当量的浓盐酸，反应结束后，分离，产物用水，盐水洗涤，减压浓缩得到淡黄色浆料，再重结晶得到白色结晶物质Bn-一氯甲酮；
6)将化合物Bn-一氯甲酮溶解于第二有机溶剂中，-10～0℃下加入等当量的还原剂，搅拌反应，反应结束后，调节溶液的PH在3～6之间，萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到(2R,3S)-1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2-丁醇；
7)将(2R,3S)-1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2-丁醇溶解于第三有机溶剂中，在氮气环境下加入相当于(2R,3S)-1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2-丁醇0.1～0.2当量的钯炭氢氧化物，然后通入氢气，控制温度30～50℃，搅拌反应2～4h，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇；
8)将(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇、三乙胺溶于和二氯甲烷加入到另外一个反应容器中，(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇、三乙胺和二氯甲烷的质量体积比为1g:1.5～3ml:1.5～3ml，滴加相当于(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇1.2～1.5当量的二碳酸二叔丁酯，在常温常压下反应2～4h，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇。
进一步的，在步骤(1)中，所述的碱为K2CO3、NaOH或KOH。
进一步的，在步骤(2)中，所述的溶剂为乙醇和水的比例为1:1的混合溶液；所述的无机碱为NaOH或KOH；采用盐酸调节溶液的PH。
进一步的，对步骤(3)所述的第一有机溶剂为二氯甲烷；在5～10℃的温度下进行反应，滴加完成后，继续在5～10℃下，搅拌反应5～10min，随后，将含有沉淀的反应混合物经水和盐水分别进行洗涤洗，分离出澄清无色混合酐溶液。
进一步的，步骤(4)是在0～5℃的温度下进行反应，所述的重氮甲烷气体与N2混合后以鼓泡方式通入混酐溶液中。
进一步的，所述的重氮甲烷在N2中的浓度应控制低于14.7％的爆炸限。
进一步的，在步骤(5)中，是在0～5℃的温度下进行反应；所述的浓盐酸的质量百分比浓度为30～45％，所述的重结晶过程使用庚烷重结晶，完全溶解后，冷却至室温，并在0～5℃下进一步冷却。
进一步的，在步骤(6)中，所述的还原剂为NaBH4或KBH4；所述的第二有机溶剂为乙醇、甲醇、或者丙醇异丙醇中的任意一种；采用稀盐酸或稀硫酸调节溶液的PH值。
进一步的，在步骤(7)中，萃取剂使用二氯甲烷，所述的第三有机溶剂为乙醇、甲醇、或者丙醇异丙醇中的任意一种。
进一步的，在步骤(8)中，反应前使用氢氧化钠溶液调节系统pH＝6～8。
本发明的合成路线如下所示：
本发明是以L-苯丙氨酸为原料，采用苄基保护并酯化，然后经NMM催化生成混酐化合物，再与重氮甲烷反应生成重氮酮，再经还原反应，钯碳还原，上保护基Boc等步骤合成(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的方法。
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明采用廉价的苄基保护了氨基，合成路线合理，操作工艺简单、安全且产率高，通过此方法可以很好地实现工业化，提高了生产效率。
具体实施方式
实施例1
第一步：(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯2
将L-苯丙氨酸1(20.0g，121.1mmol)、K2CO3(60.0g，434.8mmol)、H2O(90ml)、EtOH(45ml)、BnCl(45.2g，394.7mmol)混合液加热到90℃，15h后停止反应。反应结束后除去水层，向有机层加入100ml正己烷并用500ml水洗涤，干燥，过滤，旋干得到淡黄色液体化合物2(50.6g，96％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ3.20(dd,2H,J＝8.4,14.4Hz,PhCH2 C),3.60(d,2H,J＝15.0Hz,2PhCHaHbN),3.80(dd,1H,J＝8.5,8.5Hz,NCH),4.00(d,2H,J＝15.0Hz,2PhCHaHbN),5.20(d,1H,J＝13.5Hz,PhCHaHbO),5.30(d,1H,J＝13.5Hz,PhCHaHbO),7.50-7.00(m,20H,4PhH)ppm.13C-NMR(125MHz,CDCl3):δ35.6,54.3,62.3,66.0,126.2,126.9,128.1,128.2,128.4,128.5,128.6,129.4,135.9,138.0,139.2,172.0ppm.MS(ESI,m/z):436.0(MH+)。
第二步：N,N-二苄基-L-苯丙氨酸3
将(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯2(146.8g,335mmol)溶解于甲醇(335ml)中，磁力搅拌下再加入NaOH(27.0g,675mmol)与H2O(95ml)形成的碱液，反应放热，加毕，升温至72℃，回流反应3h，HPLC跟踪至原料消失后，在40℃下，滴加36％的稀HCl(117ml)，调节溶液PH＜4，有大量白色固体析出，滴毕，搅拌15min,降温至5℃以下，继续搅拌30min，经过滤，洗涤，抽干，得白色固体N,N-二苄基-L-苯丙氨酸3(108.3g)。HPLC纯度大于97％，两步收率为85％。
第三步：Bn-混合酐4
给250ml玻璃反应器装配250ml加料漏斗、搅拌器、温度计和冷却浴。将N,N-二苄基-L-苯丙氨酸3(25.0g，0.065mol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，在搅拌的同时一次性加入N-甲基吗啉(8.78g)，将澄清无色溶液转移至加料漏斗中。向反应器中装入溶于二氯甲烷(42ml)的氯甲酸乙酯(10.27g)溶液，并冷却至5℃。用2min添加完滴液漏斗中的原料，继续搅拌混合物10min。将含有沉淀的N-甲基吗啉盐酸盐白色固体的反应混合物转移至500ml分液漏斗中。用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤该混合物。将下部澄清无色的混酐溶液转移至反应容器中留待下一步使用，通过HPLC分析样品，其指示Bn-混合酐的面积％响应值为98.3％。
第四步：Bn-重氮甲酮溶液5
氮气保护下，将重氮甲烷/氮气用鼓泡方式通入上一步骤所制备的混合酐溶液的500ml的三颈容器中。反应温度保持在5℃。给所述容器装配磁力搅拌器和干冰冷凝器。反应结束后，继续鼓泡氮气25分钟。再在5℃下将澄清淡黄色重氮甲酮溶液搅拌2h。HPLC分析表明Bn-重氮甲酮的％面积响应值为96.9％。Bn-重氮甲酮在下一阶段中直接使用。
第五步：Bn-一氯甲酮6
将上述制备的Bn-重氮甲酮溶液5冷却至5℃，按小等分式样添加浓盐酸(37％，14g)，添加过程放出N2，消耗完了所有Bn-重氮甲酮。将澄清淡黄色溶液转移至500ml分液漏斗中，将下部产物溶液与上部橙色水相(8.3g，PH＜1)。用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤产物溶液，浓缩后得到深黄色浆料(61.7g)。将上述浆料与庚烷(158g)混合并加热到65℃至恰好溶解，再将其冷却至室温，然后在0℃下进一步冷却1h形成白色结晶物质(19.6g，81.1％)。HPLC测得的面积％响应值为97.2％。
第六步：(2R,3S)-1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2-丁醇7
将Bn-一氯甲酮6(3.78g，0.01mol)溶解在乙醇(20ml)中，降温至-3℃，向体系中分批加入NaBH4(0.37g，0.01mol)，加毕继续反应0.5h后停止反应，调节溶液的PH在3～6之间。将所得溶液旋干后用二氯甲烷溶解，并用水洗涤，干燥，过滤减压浓缩得到产物(2R,3S)-1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2-丁醇7。
第七步：(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇8
将(2R,3S)-1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2-丁醇7(75.0g,197.4mmol)溶于甲醇(200ml)中，在N2环境下加入钯炭氢氧化物(5g，50％)，然后通入氢气，控制温度30℃搅拌反应2h。反应结束后，经过二氯甲烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇8(57.6g，98.0％)。
第八步：(2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇9
向(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇8(74.7g,0.375mol)、三乙胺(150ml)、二氯甲烷(150ml)混合液中逐滴滴加二碳酸二叔丁酯(102.1g,0.468mol)，在常温常压下反应2h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体9(111g，98.7％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.38(s,9H),2.91(dd,J＝8.1,13.2Hz,1H),3.01(dd,J＝7.1,13.2Hz,1H),3.14(d,J＝4.0Hz,1H),3.53(s,1H),3.55(d,J＝2.3Hz,1H),3.70-3.77(m,1H),3.79-3.89(m,1H),4.88(bd,1H),7.19-7.35(m,5H)ppm.
实施例2：
第一步：(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯2
将L-苯丙氨酸1(50.0g，302.7mmol)、NaOH(20.0g，500.0mmol)、BnCl(294.9g，908.7mmol)溶解于250ml水和200mlEtOH中，加热到90℃回流，N2保护下在此温度下反应10h，待反应结束后加入甲苯(2×250ml)，有几层依次用水和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，得淡黄色液体化合物2(121.3g，92％)。
第二步：(S)-N,N-二苄基-L-苯丙氨酸3
同实施例1。
第三步：Bn-混合酐4
给500ml玻璃反应器装配250ml加料漏斗、搅拌器、温度计和冷却浴。将(S)-N,N-二苄基-L-苯丙氨酸3(50.0g，130.9mmol)溶解于二氯甲烷(200ml)中，在搅拌的同时一次性加入N-甲基吗啉(16.0g)，将澄清无色溶液转移至加料漏斗中。向反应器中装入溶于二氯甲烷(80ml)的氯甲酸乙酯(20.5g)溶液，并冷却至5℃。用4min添加完滴液漏斗中的原料，继续搅拌混合物10min。将含有沉淀的N-甲基吗啉盐酸盐白色固体的反应混合物转移至500ml分液漏斗中，用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤该混合物。将下部澄清无色的混酐溶液转移至反应容器中留待下一步使用。
第四步：Bn-重氮甲酮溶液5
同实施例1。
第五步：Bn-一氯甲酮6
将上述制备的Bn-重氮甲酮溶液5冷却至5℃，按小等分式样添加浓盐酸(37％，14g)，添加过程放出氮气，消耗完了所有Bn-重氮甲酮。将澄清淡黄色溶液转移至500ml分液漏斗中，将下部产物溶液与上部橙色水相(8.3g，PH＜1)。用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤产物溶液，浓缩后得到深黄色浆料(61.0g)。将上述浆料与庚烷(160g)混合并加热到65℃至恰好溶解，再将其冷却至室温，然后在0℃下进一步冷却1h形成白色结晶物质(19.6g，81.1％)。
第六步：(2R,3S)-1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2-丁醇7
同实施例1。
第七步：(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇8
将(2R,3S)-1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2-丁醇7(150.0g，394.8mmol)溶于甲醇(250ml)中，在N2环境下加入钯炭氢氧化物(5.0g，50％)，然后通入氢气，控制温度在30℃下，搅拌反应2h。反应结束后，经过二氯甲烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇8(111.3g，94.7％)。
第八步：(2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇9
向(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇8(150.0g，503.8mmol)、三乙胺(250ml)、二氯甲烷(250ml)混合液中逐滴滴加二碳酸二叔丁酯(133.7g，612.7mmol)，在常温常压下反应2h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇9(141.4g，93.6％)。
实施例3：
第一步：(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯2
将L-苯丙氨酸1(20.0g，122.7mmol)、K2CO3(60.0g，606mmol)、H2O(90ml)、EtOH(45ml)、BnCl(50.0g，393.7mmol)混合液加热到80℃，48h后停止反应。反应结束后除去水层，向有机层加入100ml正己烷并用500ml水洗涤，干燥，过滤，旋干得到淡黄色液体化合物2(51.7g，96.8％)。
第二步：(S)-N,N-二苄基-L-苯丙氨酸3
同实施例1。
第三步：Bn-混合酐4
给250ml玻璃反应器装配250ml加料漏斗、搅拌器、温度计和冷却浴。将(S)-N,N-二苄基-L-苯丙氨酸3(25.0g，0.065mol)溶解于二氯甲烷(100ml)中，在搅拌的同时一次性加入N-甲基吗啉(8.78g),将澄清无色溶液转移至加料漏斗中。向反应器中装入溶于二氯甲烷(42ml)的氯甲酸乙酯(10.27g)溶液，并冷却至10℃。用4min添加完滴液漏斗中的原料，继续搅拌混合物10min。将含有沉淀的N-甲基吗啉盐酸盐白色固体的反应混合物转移至500ml分液漏斗中。用水(50ml)，盐水(50ml)洗涤该混合物。将下部澄清无色的混酐溶液转移至反应容器中留待下一步使用。
第四步：Bn-重氮甲酮溶液5
同实施例1。
第五步：Bn-一氯甲酮6
将上述制备的Bn-重氮甲酮溶液5冷却至10℃，按小等分式样添加浓盐酸(37％，14g)，添加过程放出N2，消耗完了所有Bn-重氮甲酮。将澄清淡黄色溶液转移至500ml分液漏斗中，将下部产物溶液与上部橙色水相(8.3g，PH＜1)。用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤产物溶液，浓缩后得到深黄色浆料(61.7g)。将上述浆料与庚烷(158g)混合并加热到60℃至恰好溶解，再将其冷却至室温，然后在5℃下进一步冷却2h形成白色结晶物质(17.1g，79.4％)。
第六步：(2R,3S)-1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2-丁醇7
同实施例1。
第七步：(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇8
将(2R,3S)-1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2-丁醇7(147.1g，0.388mol)溶于甲醇(250ml)中，在N2环境下加入钯炭氢氧化物(5g，50％)，然后通入氢气，控制温度45℃搅拌反应2h。反应结束后，经过二氯甲烷(2×150ml)萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇8(72.4g，93.8％)。
第八步：(2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇9
向(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇8(74.7g，0.375mol)、三乙胺(150ml)、二氯甲烷(150ml)混合液中逐滴滴加二碳酸二叔丁酯(102.1g，0.468mol)，在常温常压下反应6h。反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇9(111g，98.7％)。
Claims (9)
1.一种(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）称取L-苯丙氨酸、氯化苄和碱，所述的L-苯丙氨酸、氯化苄和碱的摩尔比为1:3~5:3~5，将L-苯丙氨酸、氯化苄和碱在乙醇和水的混合液中进行加热回流，反应结束后经萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得无色油状液体的二苄基保护的(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯；
2）将(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯溶解于溶剂中，在无机碱的作用下，于70~85℃回流反应1~2 h，(S)-2-(二苄基氨基)-3-苯基-丙酸苄酯与无机碱的摩尔比为1:2~2.5，反应结束后，调节溶液的pH在2~5，析出大量白色固体，过滤，洗涤，干燥，得到产物N,N-二苄基-L-苯丙氨酸；
3）将N,N-二苄基-L-苯丙氨酸溶解于第一有机溶剂中，搅拌的同时加入N-甲基吗啉，N,N-二苄基-L-苯丙氨酸和N-甲基吗啉的摩尔比为1:1~1.5，在上述混合液中滴加氯甲酸乙酯，N,N-二苄基-L-苯丙氨酸和氯甲酸乙酯的摩尔比为1:1~1.5，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到无色澄清混酐溶液；
4）将上述无色澄清混酐溶液加入到一个反应容器中，在1~8℃的搅拌条件下， N2保护通入重氮甲烷气体，反应结束后，得到澄清淡黄色(s)-1-重氮-3-（二苄氨基）-4-苯丁-2-酮溶液；
5）在1~8℃的搅拌条件下，向上述澄清淡黄色(s)-1-重氮-3-（二苄氨基）-4-苯丁-2-酮溶液中添加1~1.2倍当量的浓盐酸，反应结束后，分离，产物用水，盐水洗涤，减压浓缩得到淡黄色浆料，再重结晶得到白色结晶物质(s)-1-氯-3-（二苄氨基）-4-苯丁-2-酮；
6）将化合物(s)-1-氯-3-（二苄氨基）-4-苯丁-2-酮溶解于第二有机溶剂中，-10~0℃下加入等当量的还原剂，搅拌反应，反应结束后，调节溶液的pH在3~6之间，萃取，干燥，过滤，减压浓缩得到(2R,3S)-1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2-丁醇；
7）将(2R,3S)-1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2-丁醇溶解于第三有机溶剂中，在氮气环境下加入相当于(2R,3S)-1-氯-3-二苄胺基-4-苯基-2-丁醇0.1~0.2倍当量的钯炭氢氧化物，然后通入氢气，控制温度30~50℃，搅拌反应2~4h，反应结束后，萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇；
8）将(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇、三乙胺溶于二氯甲烷，然后加入到另外一个反应容器中，(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇、三乙胺和二氯甲烷的质量体积比为1g:1.5~3ml: 1.5~3ml，滴加相当于(2R,3S)-1-氯-3-氨基-4-苯基-2-丁醇1.2~1.5当量的二碳酸二叔丁酯，在常温常压下反应2~4h，反应结束后，经过萃取，干燥，过滤，减压浓缩，得到白色固体(2R,3S)-1-氯-3-(叔丁氧酰胺基)-4-苯基-2-丁醇。
2.如权利要求1所述的一种(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法，其特征在于：步骤1）中，所述的碱为K2CO3、NaOH或KOH。
3.如权利要求1所述的一种(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法，其特征在于：步骤2）中，所述的溶剂为乙醇和水的比例为1:1的混合溶液；所述的无机碱为NaOH或KOH；采用盐酸调节溶液的pH。
4.如权利要求1所述的一种(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法，其特征在于：步骤4）中，所述的重氮甲烷气体与N2混合后以鼓泡方式通入溶液中。
5.如权利要求4所述的一种(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法，其特征在于：所述的重氮甲烷在N2中的浓度应控制低于14.7%的爆炸限。
6.如权利要求1所述的一种(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法，其特征在于：步骤5）中，所述的浓盐酸的质量百分比浓度为30~45%，所述的重结晶过程使用庚烷重结晶，完全溶解后，冷却至室温，并在0~5℃下进一步冷却。
7.如权利要求1所述的一种(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法，其特征在于：步骤6）中，所述的还原剂为NaBH4或KBH4；所述的第二有机溶剂为乙醇、甲醇、或者丙醇、异丙醇中的任意一种；采用盐酸或硫酸调节溶液的pH值。
8.如权利要求1所述的一种(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法，其特征在于：步骤7）中，萃取剂使用二氯甲烷，所述的第三有机溶剂为乙醇、甲醇、或者丙醇、异丙醇中的任意一种。
9.如权利要求1所述的一种(2R,3S)-1-氯-3-叔丁氧酰胺基-4-苯基-2-丁醇的制备方法，其特征在于：在步骤8）中，反应前使用氢氧化钠溶液调节系统pH=6~8。
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