CN103467294B - 一种3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents
一种3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种如式3所示的3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其包含下列步骤：将化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂混合后，在温度85～110℃下进行反应，即可；所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比为1.0∶(1.5～2.5)∶(1.0～2.0)∶(15～25)；反应的温度为85～110℃；所述的有机溶剂为DMF，异丙醇和1，4-二氧六环中的一种或多种；所述的无机弱碱为碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种。本发明的方法转化率高，后处理简单，产物收率高、纯度高，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法。
背景技术
3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯是制备一些PDF4激酶抑制剂的重要中间体，该化合物的制备方法目前报道比较少，仅有一篇专利WO9749710A1文献介绍了该化合物的合成方法，具体方法是氯二氟乙酸乙酯与3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯，碳酸钾在DMF中加热到65℃，反应16h，氯二氟乙酸乙酯、3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯、碳酸钾的摩尔比为1∶1∶1，后处理中用乙酸乙酯萃取，色谱柱分离纯化，收率为49％。该方法的主要缺点是：反应时间长，收率低，后处理麻烦。
Jeffrey B.Sperry and Karen Sutherland.Organic Process Research & Development[J].2011，15(5)：721-725.文献中介绍了类似化合物的合成方法，具体方法是二氟氯乙酸钠与4-羟基-3碘苯甲酸甲酯的DMF溶液慢慢滴加到95℃的K2CO3的DMF溶液中，氯二氟乙酸钠、3-碘-4-羟基苯甲酸甲酯、碳酸钾的摩尔比为2∶1∶1.5，滴加完毕后继续反应15min，得到白色固体3-碘-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯。该方法的缺点是，反应时间长，溶剂用量多，后处理繁琐，产率较低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法中，反应时间长、收率低、后处理繁琐等缺陷，而提供了一种如式3所示的3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法。本发明的方法 转化率高，后处理简单，产物收率高、纯度高，适于工业化生产。
本发明提供了一种如式3所示的3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其包含下列步骤：将化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂混合后，在温度85～110℃下进行反应，即可；所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比为1.0∶(1.5～2.5)∶(1.0～2.0)∶(15～25)；反应的温度为85～110℃；所述的有机溶剂为DMF，异丙醇和1，4-二氧六环中的一种或多种；所述的无机弱碱为碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种；
其中，将化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂混合的温度为室温，一般为10～40℃(20～35℃更为常见)。
其中，所述的制备方法较佳的包含下列步骤：将化合物2和有机溶剂混合后得到的溶液与二氟氯乙酸钠混合，得溶液A，将溶液A与无机弱碱混合后，在温度85～110℃下进行反应，即可。
本发明中，所述的有机溶剂优选DMF(N，N-二甲基甲酰胺)。所述的无机弱碱优选碳酸钾。所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比较佳的为1.0∶(1.5～2.5)∶(1.0～2.0)∶(18～20)。所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比较佳的为1.0∶2.0∶1.5∶19.4。
本发明中，反应的温度较佳的为93～98℃。反应的时间可通过检测反应不再进行为止，可为1～3小时，优选1～2小时。
本发明中，在反应结束后，较佳的进行以下后处理步骤：将反应液温度降至0℃～20℃，与所述有机溶剂的体积的1.5～2.5倍(优选2倍)的水混合，搅拌，过滤，即可。其中，搅拌的时间较佳的为0.5～1小时。搅拌时反应液的温度较佳的控制在0℃～30℃(优选10～20℃)。过滤后，较佳的对固体进 行水洗，进一步还可进行干燥，从而制得高纯度的产物(化合物3)的晶体。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的方法转化率高，后处理简单，产物收率高、纯度高，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
将3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(6.61g，28.6mmol，1eq)与氯二氟乙酸钠(8.721，57.2mmol，2eq)加入到无水DMF(43ml)中，搅拌至完全溶解，向其中加入K2CO3(5.933g，42.9mmol，1.5eq)，搅拌，加热到95℃，温度控制在93～98℃，反应1.5h。反应完毕，温度降到20℃以下，加水86ml，搅拌1h，固体析出，过滤，固体水洗(2×20ml)，真空干燥，得到白色晶体7.2g，收率：89.6％，HPLC：99.1％，MS(EI+)：同位素峰280∶282＝1∶1， 1H-NMR(CDCl3)：δ8.31(dd，H)，8.22(dd，1H)，7.05(m，1H)，6.61(t，1H)，3.93(s，3H).
实施例2
将3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(1eq)与氯二氟乙酸钠(1.5eq)加入到无水DMF中，搅拌至完全溶解，向其中加入K2CO3(1.5eq)，搅拌，加热到95℃，温度控制在93～98℃，反应1～1.5h。反应完毕，温度降到20℃以下，加水86ml，搅拌1h，固体析出，过滤，固体水洗，真空干燥，得到白色晶体，收率：74.5％。HPLC：92.6％，MS(EI+)：同位素峰280∶282＝1∶1，1H-NMR (CDCl3)：58.31(dd，H)，8.22(dd，1H)，7.05(m，1H)，6.61(t，1H)，3.93(s，3H).
实施例3
将3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(1eq)与氯二氟乙酸钠(2.5eq)加入到无水DMF中，搅拌至完全溶解，向其中加入K2CO3(1.5eq)，搅拌，加热到95℃，温度控制在93～98℃，反应1～1.5h。反应完毕，温度降到20℃以下，加水86ml，搅拌1h，固体析出，过滤，固体水洗，真空干燥，得到白色晶体，收率：88.3％，HPLC：98.7％。MS(EI+)：同位素峰280∶282＝1∶1，1H-NMR(CDCl3)：δ8.31(dd，H)，8.22(dd，1H)，7.05(m，1H)，6.61(t，1H)，3.93(s，3H).
实施例4
将3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(6.61g，28.6mmol，1eq)与氯二氟乙酸钠(8.721，57.2mmol，2eq)加入到1，4-二氧六环(43ml)中，搅拌至完全溶解，向其中加入K2CO3(5.933g，42.9mmol，1.5eq)，搅拌，加热到85℃，温度控制在85℃，反应3h。反应完毕，温度降到20℃，加水64.5ml，搅拌1h，固体析出，过滤，固体水洗(2×20ml)，真空干燥，得到白色晶体7.0g，收率：87.5％，HPLC：99.1％，MS(EI+)：同位素峰280∶282＝1∶1，1H-NMR(CDCl3)：δ8.31(dd，H)，8.22(dd，1H)，7.05(m，1H)，6.61(t，1H)，3.93(s，3H).
实施例5
将3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(6.61g，28.6mmol，1eq)与氯二氟乙酸钠(8.721，57.2mmol，2eq)加入到异丙醇(43ml)中，搅拌至完全溶解，向其中加入K2CO3(9.89g，71.5mmol，2.5eq)，搅拌，加热到110℃，温度控制在110℃，反应1h。反应完毕，温度降到0℃，加水107.5ml，搅拌0.5h，固体析出，过滤，固体水洗(2×20ml)，真空干燥，得到白色晶体6.84g，收率：85.1％，HPLC：99.0％，MS(EI+)：同位素峰280∶282＝1∶1，1H-NMR(CDCl3)：δ8.31(dd，H)，8.22(dd，1H)，7.05(m，1H)，6.61(t，1H)，3.93(s，3H)。
实施例6
将3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(6.61g，28.6mmol，1eq)与氯二氟乙酸钠 (8.721，57.2mmol，2eq)的DMF(15.2g)混合液慢慢滴加到95℃的K2CO3(5.933g，42.9mmol，1.5eq)的DMF(9.1g)中，滴加过程保持温度在93℃～98℃，滴加完毕，继续反映15min，温度降到30℃，加入水41.3g，温度降到10～15℃，搅拌1h，反应液变浑浊，过滤，得到白色固体约0.35g，收率约4.4％。HPLC：99.5％，MS(EI+)：同位素峰280∶282＝1∶1，1H-NMR(CDCl3)：δ8.31(dd，H)，8.22(dd，1H)，7.05(m，1H)，6.61(t，1H)，3.93(s，3H)。
对比实施例1
将氯二氟乙酸乙酯(1.12ml，8.7mmol)加入到3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(2.0g，8.7mmol)与K2CO3(1.2g，8.7mmol)的DMF(43ml)混合液中，搅拌加热到65℃，反应16h，冷却，加水100ml，乙酸乙酯(2×100ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离纯化，己烷/EtOAc(95∶5)洗脱，得到无色固体(1.2g，49％)。
对比实施例2
将3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(6.61g，28.6mmol，1eq)与氯二氟乙酸钠(8.721，57.2mmol，2eq)的DMF(15.2g)混合液慢慢滴加到95℃的K2CO3(5.933g，42.9mmol，1.5eq)的DMF(9.1g)中，滴加过程保持温度在93℃～98℃，滴加完毕，继续反映15min，温度降到30℃，加入水41.3g，温度降到10～15℃，搅拌1h，反应液变浑浊，过滤，得到白色固体约0.35g，收率约4.4％。HPLC：99.5％，MS(EI+)：同位素峰280∶282＝1∶1，1H-NMR(CDCl3)：δ8.31(dd，H)，8.22(dd，1H)，7.05(m，1H)，6.61(t，1H)，3.93(s，3H)。
Claims (10)
1.一种如式3所示的3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于包含下列步骤：将化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂混合后，在温度85～110℃下进行反应，即可；所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比为1.0∶(1.5～2.5)∶(1.0～2.0)∶(15～25)；反应的温度为85～110℃；所述的有机溶剂为DMF，异丙醇和1，4-二氧六环中的一种或多种；所述的无机弱碱为碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠中的一种或多种；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：所述的混合的温度为20～35℃。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包含下列步骤：将化合物2和有机溶剂混合后得到的溶液与二氟氯乙酸钠混合，得溶液A，将溶液A与无机弱碱混合后，在温度85～110℃下进行反应，即可。
4.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比为1.0∶(1.5～2.5)∶(1.0～2.0)∶(18～20)。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物2、二氟氯乙酸钠、无机弱碱和有机溶剂的摩尔比为1.0∶2.0∶1.5∶19.4。
6.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：反应的温度为93～98℃。
7.如权利要求1～3任一项所述的制备方法，其特征在于：在反应结束后，进行以下后处理步骤：将反应液温度降至0℃～20℃，与所述有机溶剂的体积的1.5～2.5倍的水混合，搅拌，过滤，即可。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：水的体积为所述有机溶剂的体积的2倍。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的搅拌的时间为0.5～1小时。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：搅拌时反应液的温度控制在0℃～30℃。
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