JPS62192357A - Ｎ−フタロイル−ｐ−ニトロ−Ｌ−フエニルアラニンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はメルフアランの製造における中間体の製造方法
に関する。詳細にはＮ−フタロイル−ｐ−ニトロ−し−
フェニルアラニン又はそのエステルの製造方法に関する
。

抗腫瘍剤としてｐ−ビス−（２−クロロエチル）−アミ
ノーフェニルアラニンは知られている。該化合物はＤＬ
、Ｌ又はＤ型が知られ、ＤＬ型はザルコリジンとして、
Ｌ型はメルフアランとして知られている。更に抗腫瘍効
果としてはＤ型よりもＬ型の方がすぐれていることも又
知られている。

メルフアランの製造方法として英国特許１３７７３３６
がある。この方法はＤＬ型であるザルコリジンを製造し
、該化合物からＬ型、即ちメルフアランを分離している
。この方法は必要性の少ないＤ型も最後まで合成する点
において工業的でない。又同様に分離してメルフアラン
を得る方法としてＣＡ　８３：９７９３２ｅがある。

米国特許３０３２５８５においてはメルフアランの製造
において中間体のＮ−アセデル−ｐ−ニトロ−ＤＬ−フ
ェニルアラニンをブルシン等で処理しＤ型とＬ型を分離
し、常法にしたがってメルフアランを合成している。こ
の方法ちメルフアラン合成工程途中でＤ型とＬ型を分離
する方法であり必要度の低いＤ型をある工程まで合成ザ
る点で工業的に有利でない。

一方、Ｆ、ＢＥＲＧＥＬ；Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、ｐａ
ｒｔｌ　２４０９〜２４１７１９５４年又は米国特許３
０３２５８４においてもメルフアランの合成方法が記載
されている。この方法は上記の方法のようにＤ型とＬ型
を分離する方法ではない。この方法の一例を示すと次の
ごとくなる。

（以下余白） −４３ら− ニーぼ 〇 ■ この方法の最大の欠点は、化合物■の保護基の導入反応
が光学活性を失わせていることである。

即ち、フタロイル基を導入する反応で、ピリジン中、無
水フタル酸との加熱還流という条件を用いているためα
−位の立体配置を保持しえない。また、化合物■のエチ
ルエステルと無水フタル酸をベンゼン中で反応し、Ｎ−
０’　　−カルボキシベンゾイル−ｐ−ニトロ−Ｌ−ａ
ｎｄ−Ｄ−フェニルアラニンエチルエステルを得、次に
エタノール性塩酸で加熱還流し、化合物■のエチルエス
テルを得ている。この方法によってもα−位の立体配置
を保持するのが困難である。

そこでこの工程において光学活性を失わせることなく、
高収率の製造方法を検討した結果Ｎ−（置換）フタルイ
ミドを反応させることににり目的を達成させることが出
来ることを知り本発明を完成した。

本発明を更に詳細に説明する。

１式で示されるＬ−フェニルアラニンを通常の方法、例
えば酸でニトロ化し、■式で示されるｐ−ニトロ−し−
フェニルアラニンを得る。■化合物（塩も含む）にＮ−
（アルキルオキシカルボニル）フタルイミド、Ｎ−（ア
リールオキシカルボニル フタルイミド、その塩及びそのエステル、Ｎ−（カルボ
キシエチル）フタルイミド、その塩及びそのエステル、
Ｎ−（アルキル）フタルイミド。

Ｎ−（アリール）フタルイミド等を反応さμ■式で示さ
れる化合物を得る。この場合溶媒どしては有機又は無機
溶媒、例えばベンゼン、１−ルエン、キシレン、ジオキ
サン、塩化メブレン、ＤＭＳＯ。

ＤＭＦｌＤＭＥ，ピリジン、水、ギ酸、クロロボルム、
アセ１〜ン、Ｔ　ｔ−Ｉ　Ｆ、酢酸等を用いることが出
来る。

反応温度は一１０℃乃至４０℃、好ましくは０℃乃至２
０℃が用いられる。更に好ましい方法としては、反応を
最初低温で行ない次に高温にて反応する方法である。

最初−１０℃乃至１０℃で反応し、次に１１℃乃至４０
℃で反応する。反応時間は５分乃至２４時間、好ましく
は１０分乃至４時間である。

この反応系に炭酸ナトリウム、炭酸銅、炭酸カリウム、
炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等を加えてもよい
。

次に■化合物をエステル化して■化合物を得る。

この反応を■化合物で行なってもよい。

更にＩＶ化合物をパラジウム−カルシウムカーボネート
（Ｐｄ−ＣａＣＯ３　）　、酸化プラチナ（ＰｔＯ２）
又はパラジウム−炭素（ｐｄ−ｃ）、ラニーニッケル等
の存在化でアミン化して化合物Ｖを得る。該化合物にエ
チレンオキサイドを反応して化合物■を得、更にクロル
化して化合物■を得る。

尚化合物■にＤ型又はＤＬ型を用いてもそれぞれの化合
物即ちＤ型又はＤＬ型の化合物■が得られることは熱論
である。

実施例　１ １０Ｉｌの反応釜に炭酸ナトリウム（１３３．　１　’
ｊ、１，２５モル、１．２５当量）と水（２．９Ｊ）を
入れて撹拌溶解させる。水冷によって反応釜を１０℃以
下に冷却した後、ｐ−ニトロ−し−フェニルアラニン（
２１０ｇ、１モル、１当量）を懸濁撹拌する。この混合
物の中にＮ−エトキシカルボニルフタルイミド（３１４
．５び、１．４３モル、１．４３当量）を加える。１０
℃以下で１５分撹拌後室温にて１晩撹拌する。反応終了
後、６Ｎ−１１ｃρ　（約３２９ｍｌ！　）にてｐｌ＋
２．５に調整し、生じる析出物をｅ取、水洗する。圧搾
乾燥後、約２１のエチルアルコール懸濁させ、６０℃に
て加熱溶解させる。活性炭を加えて着色物を吸着させた
後、濾過放冷し再結晶を行なう。４℃で１晩放置するこ
とによりＮ−フタロイル−ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルア
ラニン２３７．３　ｇ（収１６９．８％）を得た。

このものの融点は２０９乃至２１２℃であった。元素分
析値は、 ＨＮ 理論値（％）６０゜０　　３．５　　８．２測定値（％
）　　６０．０　　３．２　　８．ＯＮ−エトキシカル
ボニルフタルイミドにかえてＮ−フェニルオキシカルボ
ニルフタルイミドを用いても同様な結果が得られた。

実施例　２ 実施例１で得られたＮ−フタロイル−ｐ−ニド０−し一
フェニルアラニン（［αコＤ−２３０．２”　）を原料
として、Ｌ−１）−ビス（２−クロロエチル）アミノフ
ェニルアラニンの合成を行なった。

２−ａ）　　３．１１のエチルアルコールを氷水で冷却
し、塩酸ガスを２時間ふきこむ。その後、３４０ｇ（１
モル）のＮ−フタロイル−ｐ−ニトロ−Ｌ〜フェニルア
ラニンを懸濁させ、９０℃に加熱して２時間遠流する。

反応終了後エバポレーターにて減圧濃縮し、ベンゼン５
５０ｄを加えて共沸によって塩酸を除く。乾固した白色
結晶を１．８１ｊｊのｎ−プロピルアルコールに加熱溶
解し、活性炭を加える。濾過後、ｎ−ヘキサン６００ｄ
を徐々に加えて結晶化を行ない、４℃で１晩放置後、Ｐ
取してＮ−フタロイル−ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラ
ニン　エチル　エステルの結晶２９３．６　！１７　（
７９，８％）を得た。このものの［α］２３は一２１２
°であった。

２−ｂ）　　Ｎ−フタロイル−ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニ
ルアラニン　エチル　エステル１８４７　（０，５モル
）を（ｉ４０ｄの耐１１ｆｆデルに溶解し、オー１〜ク
レープ中に入れる。そこに６４０ｄのメチルアルコ〜ル
と二酸化白金（４，６ｇ＞を加え、２．５気圧４００ｒ
、ｐ、ｍで約３１ｒ、Ｊ）間還元する。反応終了後、濾
過して触媒を除き、エバポレーターにて濃縮、する。そ
の後メタノールを加えてもう一度濃縮乾固する。１．５
Ｎの塩酸溶液約２１に溶解し、未反応物をジエチルエー
テルで２回（×６３２／ｎｅ）洗浄づ゛る。その水溶液
を水冷下アンモニア水でｐＨ８に調整後、クロロホルム
１，５ｐにて抽出する。水洗後、ＮａｚＳＯ４にて乾燥
し、減圧濃縮りる。メタノール４０２ｄに溶解後、活性
炭処理し、水１３ｂｄを加えて再結晶を行ないＮ−フタ
ロイル−ｐ−アミノ−Ｌ〜フェニルアラニン　エチル　
エステル１２６グ（７４，６％）を得た。［αコ。−１
５３，１°。

２−ｃ）　　Ｎ−フタロイル−ｐ−アミノ−１−−〜フ
ェニルアラニン　エブール　エステル１６ＪＦ　（０，
５モル）を１３４４！の酢酸に溶解し、水１．３４ｆ！
を加える。この反応液にエヂレンオキサイド３９５ｄを
徐々に加え、室温にて　１晩投打Ｊろ。反応終了後、３
．２！の水と３２０　ｒｎＱの酢酸エチルを加える。ｍ
ｌ水索す１−リウムにてＤ１１７に調整した後１．３４
ρの酢酸エチルを入れて抽出し、水洗後硫酸す１〜リウ
ムにて乾燥した。減圧濃縮にＪ、り粗製品を得た。この
ものはこのまま次の工程に使用した。

２−ｄ）　　Ｎ−フタロイル−ｐ−ビス（２−ハイドロ
キシエチル）−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン　エチル
　エステル１０６．５ｇを１．５２１のベンゼンに溶解
し、オキシ塩化リンを３　！＋　Ｉ　ＩＩＩ（！加えて
１００℃で１時間遠流する。反応終了後濃縮し、ベンゼ
ン共沸を行ない乾固する。澗塩酸１．２２ｊ！に生成物
を溶解後、１００℃にて７時間還流し、１晩放置づ“る
。析出結晶をｅ過後液吊を１／３まで濃縮する。１．６
７ｊ！の水に濃縮液を投入後、冷却下アンモニア水でｐ
］１８に調整する。得られる結晶をＰ取する。

粗結晶１ｇに対して　１００−メチルアルコールを使用
して６０℃に加熱溶解さぼる。活性炭処理後、濾過して
濃縮し、結晶が析出しはじめた時点で停止し、４℃中１
晩放置し、結晶２３．６５　ｇ（３１，６％）、すなわ
ち、Ｌ−１）−ビス−（２−クロロニブル）アミノ−フ
ェニルアラニン（メルフアラン）を得た。このものの融
点は１７２乃至１７４℃［α］　２３−３１．２５゜（
Ｃ０，１６，ＭｅＯ２」）を示した。

実施例３（比較例） 米国特許３０３２５８４の実施例３のＯにはＬ−フェニ
ルアラニンから出発した合成法がのべられているが、こ
の方法によって合成されたメルフアランは、［α］２．
５．，７．５±０．５（Ｃ１，３３，ｌＮｌＩＣρ）の
値を示していで、明らかにラセミ化が起っている。

−力木発明の実施例２によって得られたメルフアランの
［α］２５はマイナス３１　、２５の値を示し、符号も
反対であることから、光学活性ナメルファランは米国特
許３０３２５８４の方法によっては得られなかったこと
を示している。

手続補正書 昭和６２年２月　２日 ２、発明の名称　　　Ｎ−７タロイルーｐ−ニトロ−し
−フェニルアラニンの製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名　称　　　　（１１０）呉羽化学工業株式会社４、代
　理　人　　　東京都新宿区新宿１丁目１番１４号　山
田ビルゐ ８、補正の内容 （１）　　明細書中、第５頁全体を別紙のとおり補正す
る。

■　明細書中、第８頁第１５〜１６行の「存在化で」を
、「存在Ｆで」と補正する。

（３）　　明細書中、第１２頁第１６行の［［α］。−
る。

（４）明細書中、第１４頁第１３行の１［α］２３−〇 る。

■　明細書中、第１４頁第１５行の［実施例３（比較例
）」を削除する。

（６）　　明細書中、第１４頁第１６行の「３の■」を
、「３」と補正する。

Ｔ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン又はそのエス
   テルにＮ−（置換）フタルイミドを反応させることを特
   徴とするＮ−フタロイル−ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルア
   ラニン又はそのエステルの製造方法。
2. （２）反応温度が−１０℃〜４０℃である特許請求の範
   囲第１項記載の製造方法。
3. （３）反応温度が最初−１０℃乃至１０℃、次に１１℃
   乃至４０℃である特許請求の範囲第２項記載の製造方法
   。
4. （４）そのエステルがアルキルエステルである特許請求
   の範囲第１項記載の製造方法。
5. （５）アルキルエステルがエチルエステルである特許請
   求の範囲第４項記載の製造方法。
6. （６）Ｎ−（置換）フタルイミドがＮ−（アルキルオキ
   シカルボニル）フタルイミドである特許請求の範囲第１
   項記載の製造方法。
7. （７）Ｎ−（アルキルオキシカルボニル）フタルイミド
   がＮ−（エトキシカルボニル）フタルイミドである特許
   請求の範囲第６項記載の製造方法。
8. （８）Ｎ−（置換）フタルイミドがＮ−（アリールオキ
   シカルボニル）フタルイミドである特許請求の範囲第１
   項記載の製造方法。
9. （９）Ｎ−（アリールオキシカルボニル）フタルイミド
   がＮ−（フェニルオキシカルボニル）フタルイミドであ
   る特許請求の範囲第８項記載の製造方法。