CN101723972A - 一种从反应液中提取磷酸肌酸二钠盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种从反应液中提取磷酸肌酸二钠盐的方法，以肌酐和过量的三氯氧磷反应，反应产物在氢氧化钠溶液中水解开环得反应液，在此反应液中加入一种或一种以上的单羟基醇溶剂，搅拌一定时间后，副反应产生的杂质析出，转移母液，析出产品，固液分离后，得第1次精制品，再重复上述的方法，经数次溶析提纯后，得药用级磷酸肌酸二钠盐。本发明提供的方法简便，生产成本低，获得的产品高纯度，并适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学工程分离领域。更具体地说，涉及一种籍助于溶剂的溶析作用，将反应后磷酸肌酸二钠盐溶液中的无机聚磷酸盐和有机磷酸盐杂质进行分离，从而提取到药用级磷酸肌酸二钠盐的方法。
背景技术
为了获得高纯度的磷酸肌酸二钠盐产品，使产品适用于粉针剂，纯化过程是制备磷酸肌酸二钠盐的关键工艺步骤。以往的合成工艺在脱除副反应产生的含磷杂质时常使用有毒的钡盐，这种方法限制了产品的应用范围；有的合成工艺合成路线长，成本高，合成过程中还要使用有较大危险性的试剂或操作步骤。因此，工业生产上需要一种脱除副反应含磷杂质的有效方法，以解决了制备高纯度磷酸肌酸二钠盐的瓶颈问题。
发明内容
本发明的目的是要解决以往方法不能得到高纯度磷酸肌酸二钠盐的问题，提供一种提取到药用级磷酸肌酸二钠盐的方法。
为实现上述目的，本发明一种从反应液中提取磷酸肌酸二钠盐的方法，采取如下技术方案：以肌酐和过量的三氯氧磷反应，反应产物在氢氧化钠溶液中水解开环得反应液，在此反应液中加入一种或一种以上的单羟基醇溶剂，搅拌一定时间后，副反应产生的杂质析出，转移母液，析出产品，固液分离后，得第1次精制品，再重复上述的方法，经数次溶析提纯后，得药用级磷酸肌酸二钠盐。
本发明一种从反应液中提取磷酸肌酸二钠盐的方法是，以肌酐和过量的三氯氧磷反应获得的反应液为基础，进行如下操作：
1、在氢氧化钠水解开环反应液中，加入一种或一种以上的单羟基醇，搅拌一段时间后溶析出粘状物，母液转移至另一反应器中，经一段时间后有新的溶析物析出，抽滤，滤饼即为第1次精制品。
2、将第1次精制品用少许水溶解，同上步操作，得第2次精制品。
3、将第2次精制品用少许水溶解，同上步操作，得第3次精制品。
此精制品真空干燥，得符合药品级的磷酸肌酸二钠盐六水化合物。
本发明着重研究的是肌酐与氧氯化磷反应中副反应产生的含磷杂质的脱除方法，经大量研究摸索，发现副反应产生的含磷杂质在特定的有机溶剂中产生沉淀，将此杂质分离除去后，再让产品沉淀析出，可获得了高纯度的产品。
本发明提供的方法简便，生产成本低，获得的产品高纯度，并适用于工业化生产。
具体实施方式：
实施例1：溶析提取第1次精制品
三口反应瓶中，加入20g氢氧化钠水解开环反应液，加入100g的异丙醇，室温搅拌2小时，抽滤，除去析出的粘状物。母液转移至另一个三口反应瓶中，搅拌5小时，抽滤，回收母液。滤饼湿重6.1g，即为溶析提取第1次磷酸肌酸二钠盐精制品。
实施例2：溶析提取第2次精制品
三口反应瓶中，加入6.1g上步精制品，加入12.2g纯水，加入48.8g的异丙醇，室温搅拌2小时，抽滤，除去析出的粘状物。母液转移至另一个三口反应瓶中，搅拌5小时，抽滤，母液回收。滤饼湿重5.2g，即为溶析提取第2次磷酸肌酸二钠盐精制品。
实施例3：溶析提取第3次精制品
三口反应瓶中，加入5.2g上步精制品，加入10.4g纯水，加入41.6g的异丙醇，室温搅拌6小时，抽滤，母液回收。滤饼真空干燥至恒重，得产品3.8g，即为溶析提取磷酸肌酸二钠盐六水化合物。HPLC测定含量99.1％。
实施例4：异丙醇与甲醇(1∶1)混合液溶析提取第1次精制品
三口反应瓶中，加入40g氢氧化钠水解开环反应液，加入异丙醇与甲醇的混合液200g，室温搅拌2小时，抽滤，除去析出的粘状物。母液转移至另一个三口反应瓶中，搅拌5小时，抽滤，回收母液。滤饼湿重11.8g，即为溶析提取第1次磷酸肌酸二钠盐精制品。
实施例5：异丙醇与甲醇(1∶1)混合液溶析提取第2次精制品
三口反应瓶中，加入11.8g上步精制品，加入23.6g纯水，加入94.4g的异丙醇，室温搅拌6小时，抽滤，母液回收。滤饼真空干燥至恒重，得产品7.5g，即为溶析提取磷酸肌酸二钠盐六水化合物。HPLC测定含量99.8％。
Claims (5)
1.一种从反应液中提取磷酸肌酸二钠盐的方法，其特征在于：
以肌酐和过量的三氯氧磷反应，反应产物在氢氧化钠溶液中水解开环得反应液，在此反应液中加入一种或一种以上的单羟基醇溶剂，搅拌一定时间后，副反应产生的杂质析出，转移母液，析出产品，固液分离后，得第1次精制品，再重复上述的方法，经数次溶析提纯后，得药用级磷酸肌酸二钠盐。
2.根据权利要求1所述的一种从反应液中提取磷酸肌酸二钠盐的方法，其特征在于：反应液来自肌酐与三氯氧磷缩合反应，其产物再经氢氧化钠水解与开环反应的溶液。
3.根据权利要求1所述的一种从反应液中提取磷酸肌酸二钠盐的方法，其特征在于：反应液中磷酸肌酸二钠盐的浓度为5～20％(wt)为宜。
4.根据权利要求1所述的一种从反应液中提取磷酸肌酸二钠盐的方法，其特征在于：所述的单羟基醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、叔丁醇、叔戊醇中的一种或以上的混合物，反应液与溶剂的混合比为1∶1～6，溶剂是具有通式CnHmOH的单羟基醇，其中n＝1-5，m＝2n-1，2n，2n+1。
5.根据权利要求1所述的一种从反应液中提取磷酸肌酸二钠盐的方法，其特征在于：溶析分离过程是在室温下进行。
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