CN105294768A - 磷酸肌酸类化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种磷酸肌酸类化合物及其应用，所述化合物具有如下式(I)所示的结构，其中，M1选自Na和K中的任一种，M2选自Na、K和H中的任一种。本发明的磷酸肌酸类化合物，确定了磷酸肌酸钠粗品及终产品中化合物Ia的具体结构，能加强对磷酸肌酸钠质量的有效控制。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种磷酸肌酸类化合物及其应用。
背景技术
磷酸肌酸是一种含有高能磷酸键化合物，在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用。它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成。临床上采用肌肉注射或静脉注射外源性磷酸肌酸二钠盐来治疗缺血状态下的心肌代谢异常，以及在心脏手术时将磷酸肌酸二钠盐加入心脏停搏液中保护心肌。磷酸肌酸二钠盐作为心肌保护剂药品已经在国内外已上市应用多年。
目前外源性磷酸肌酸的制备方法有化学合成法、生物提取法和酶法。生物提取法和酶法由于成本高、相对效率较低等原因，一定程度上限制了其应用。用化学合成法制备磷酸肌酸是目前获得外源性磷酸肌酸的一个主要途径，其中以肌酐为原料合成磷酸肌酸的方法(专利200710038838.X)是目前应用最广的方法之一。在以肌酐为原料生产磷酸肌酸时，肌酐与三氯氧磷缩合反应过程中会有副反应，该副反应产物随后续工艺过程，最终形成与磷酸肌酸钠极性近似的水溶性副产物，易于混到产品中影响终产品质量，目前对副反应产物的检测未见有文献报道。
磷酸肌酸目前在临床上最主要的用途，是制成注射用磷酸肌酸钠。注射剂相比其它剂型，对产品的品质和安全性有更高的要求。对磷酸肌酸钠粗品及成品中因副反应产生的杂质化合物进行检测，并对之在终产品中实现有效控制，有助于提高药品质量稳定性和临床用药安全性。
发明内容
本发明主要提供了一种磷酸肌酸类化合物及其应用，确定了磷酸肌酸钠粗品及终产品中化合物Ia的具体结构，能加强对磷酸肌酸钠质量的有效控制。其技术方案如下：
一种磷酸肌酸二钠盐中杂质化合物的高效液相色谱检测方法，所述杂质化合物具有如下式(Ia)所示的结构：
以肌酐为原料生产磷酸肌酸钠，是当前主流的生产工艺之一。我们在质量提升研究过程中，发现了化合物Ia，它是工艺过程中一个主要的副产物。该化合物的结构，从未见过文献报道，推断经由以下的途径生成：
该化合物的理化性质和磷酸肌酸钠接近，易于混在终产品中影响产品质量，因此有必要对粗品及终产品中的化合物Ia进行含量检测，控制该成分的含量以保证产品质量。
具体检测条件及检测方法为：
检测条件如下
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相中以乙腈或甲醇为有机相、以缓冲盐及离子对试剂的水溶液为水相，检测器为紫外检测器。
其中，有机相与水相的体积比为0-40:60-100，优选的，为20:80。
优选的，有机相为乙腈。
优选的，水相中缓冲盐为磷酸二氢钠或磷酸二氢钾，离子对试剂为四丁基氢氧化铵或四丁基溴化铵或十二烷基三甲基氯化铵，pH为4-8；更优选的，水相中缓冲盐含量为0.2wt％，离子对试剂含量为0.1wt％，pH为6.3-6.8。
紫外检测波长为210nm。
检测方法：
对照品：以Ia、Ib、Ic或Id为对照品，Ib、Ic、Id具有式(Ⅰ)所示的结构通式：
其中，M1选自Na和K中的任一种，M2选自Na、K和H中的任一种；对于Ib，M1为Na，M2为H；对于Ic，M1为K，M2为K；对于Id，M1为K，M2为H；
Ia、Ib、Ic和Id的制备方法如下：
(1)Ia的制备
富集副产物的磷酸肌酸二钠盐粗品，加甲醇超声处理两次，倾去上层，沉淀加水使溶解，再加入甲醇或乙醇，搅拌均匀，过滤，滤液于0～10℃放置结晶，再用水-甲醇或水-乙醇重结晶一次，滤出，干燥，即可得化合物Ia纯品，纯度大于98％；
(2)Ib的制备
取化合物Ia加水溶解，用1MHCl调PH至3～4，加入乙醇搅，抽滤，即得化合物Ib；
(3)Ic的制备
将由肌酐和三氯氧磷缩合反应得到的肌酐磷酰氯，边搅拌边缓慢加入到质量浓度为20％的KOH溶液中，搅拌过夜，用盐酸调PH至7～8，搅拌下加入溶液体积4倍量的乙醇，静置数小时后，抽滤，得到磷酸肌酸钾粗品，富集副产物后，加甲醇超声处理两次，倾去上层，沉淀加水使溶解，再加入甲醇或乙醇，搅拌均匀，过滤，滤液于0～10℃放置结晶，再用水-甲醇或水-乙醇重结晶一次，滤出，干燥，即得到化合物Ic纯品；
(4)Id的制备
取化合物Ic加水溶解，用1MHCl调PH至3～4，加入乙醇搅拌，抽滤，即得化合物Id。
具体检测方法一：
取Ia、Ib、Ic或Id纯品，溶解于流动相中，分别制成50μg/ml的对照液1和5μg/ml的对照液2；取待测样品溶解于流动相中，配制成5mg/ml的待测液；待测液为磷酸肌酸钠粗品时使用对照液1，分别吸取20μl的对照液1和待测液注入液相色谱仪，测定磷酸肌酸钠粗品中Ia的含量；待测液为磷酸肌酸钠精制品时使用对照液2，分别吸取20μl的对照液2和待测液注入液相色谱仪，测定磷酸肌酸钠精制品中Ia的含量。
具体检测方法二：
参考专利201310227572.9用离子色谱法，电导检测器来测定。使用阴离子交换色谱柱，以氢氧化钾溶液为流动相，流速为每分钟0.5～1.5ml，电导检测器，抑制电流80～100mA，柱温15～35℃。
对照品溶液制备：取化合物Ia、Ib、Ic或Id纯品适量，精密称定，用纯化水分别制成每1ml含20μg的溶液[对照品溶液1]和每1ml含2.0μg的溶液[对照品溶液2]，即得(浓度均按无水物计算)。
供试品溶液的制备：精密称取磷酸肌酸钠相关样品适量，用纯化水溶解并配成2mg/ml的溶液，即得。
测定：分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各25μl，注入离子色谱仪，测定，即得。测定磷酸肌酸钠粗品时使用对照品溶液1，测定磷酸肌酸钠精制品时使用对照品溶液2。
上述磷酸肌酸类化合物在磷酸肌酸钠质量控制中能够发挥应用作用。
采用上述磷酸肌酸二钠盐中杂质化合物的高效液相色谱检测方法，本发明具有以下优点：
新发现了以肌酐为原料生产磷酸肌酸钠的主要副产物即化合物Ia，并制备了类似化合物Ib、Ic和Id，并以之来控制易于进入终产品的化合物Ia的含量，能加强对磷酸肌酸钠质量的有效控制，有助于提高临床用药的安全性和有效性；
本发明提供了一种检测磷酸肌酸钠副产物杂质Ia的高效液相检测方法，来控制粗品及终产品中化合物Ia的含量，能加强对磷酸肌酸钠质量的有效控制，有助于提高临床用药的安全性和有效性。
附图说明
图1和图2为化合物Ia的结构图；
图3为测定磷酸肌酸钠粗品中杂质Ia的HPLC色谱图；
图4为测定磷酸肌酸钠精制品中杂质Ia的HPLC色谱图。
具体实施方式
具体实施例
实施例1
化合物Ia的制备
取经富集副产物的磷酸肌酸钠粗品60g，加入200ml甲醇超声约5min，放置，倾去上层液体，沉淀再同样处理一次，倾去上层液体，沉淀加入140ml水使溶解，再加入420ml甲醇，搅拌均匀，过滤，滤液于10℃放置结晶，次日过滤，得晶体11.0g，加30ml水和100ml甲醇重结晶一次，滤出晶体，室温鼓风干燥2小时，得到7.6克，用实施例8中的HPLC方法检测纯度，纯度为98.6％(面积归一法)。
实施例2
化合物Ia的结构确证
样品来源：
实施例1得到的化合物Ia纯品。X衍射测试所用的单晶来自实施例1重结晶过程中挑选出的单晶。
测试内容：
1HNMR；31PNMR；ESI质谱；ESI高分辨质谱；X单晶衍射；卡尔－费休氏法测定水分。
测试结果：
A：1HNMR(D2O,400M),δ3.82(2H,s,CH2),2.82(3H,s,CH3)。
B：31PNMR(D2O,400M),δ-0.15，δ-9.69，(未用磷酸做参比)，两单峰积分比例为1：1。
C：ESI质谱(正离子)，出现361.8[M+Na]+离子峰和700.8[2M+Na]+离子峰。
D：ESI(正离子)高分辨质谱。
表1结果
| Mass | Calc.Mass | mDa | PPM | [M+Na]+分子式 |
| 361.9266 | 361.9272 | -0.6 | -1.6 | C4H6N3O7Na4P2 |
E：X单晶衍射结果显示的结构，见图1和图2，单晶晶体数据见表2所示：
表2化合物Ia的8水合物单晶的晶体数据
F：卡尔-费休氏法测定水分结果：30.06％。
解析：1HNMR谱中显示CH2[δ3.82,2个H,单峰]和CH3[δ2.82,3个H,单峰]的信号，其化学位移值与磷酸肌酸中相应的化学位移值接近，表明含有肌酸或肌酐结构片段。磷谱中，显示两个1：1的单峰，表明含有两个化学环境不同的磷酸根基团。ESI质谱显示了分子加钠离子峰及相应2倍离子峰，ESI高分辨质谱显示的分子式与X单晶衍射得到的结果完全相符。X单晶衍射显示含8个结晶水，含8个结晶水时，水分含量理论值为29.81％，这与卡尔-费休氏法测定水分的结果非常接近，，两者结果能相互印证。因此化合物Ia的8水合物的立体结构为如图1、图2所示。
实施例3
化合物Ia的不同干燥条件与结晶水含量
取实施例1中得到的晶体2份，每份0.5克，精密称定后，按照下面的方法进行干燥：1、40℃鼓风干燥3小时；2、60℃鼓风干燥2小时。于干燥器中冷却至室温后，精密称定重量，按照实施例8中的HPLC条件测定纯度，计算失重及干燥后结晶水含量n。结果如下表：
表3化合物Ia的结晶水含量
| 干燥温度(℃) | 干燥时间(h) | 失重(％) | 纯度(HPLC) | n(H2O) |
| 室温 | 2 | 0 | 98.6 | 8 |
| 40 | 3 | 0.32 | 98.6 | 8 |
| 60 | 2 | 14.58 | 98.5 | 4 |
实施例4
化合物Ib的制备
取化合物Ia0.5克，加入2ml水溶解，用1MHCl调PH至3～4，加入10ml乙醇，搅拌1小时，抽滤，得化合物Ib，40℃鼓风干燥3小时，得0.45克。
用实施例8中的HPLC方法检测纯度，98.7％(面积归一法)。ESI质谱(正离子):340.3[M+Na]+。卡尔-费休氏法测定水分：10.94％。
实施例5
化合物Ic的制备
将由肌酐和三氯氧磷缩合反应得到的肌酐磷酰氯，在搅拌下缓慢加入到体积浓度20％KOH溶液中，搅拌过夜，用盐酸调PH7～8，搅拌下加入溶液体积4倍量的乙醇，静置数小时后，抽滤，得到磷酸肌酸钾粗品，富集副产物后，再用与实施例1中相似的方法处理，得到化合物Ic纯品。
用实施例8中的HPLC方法检测纯度，99.1％(面积归一法)。ESI质谱(正离子):410.5[M+Na]+。卡尔-费休氏法测定水分：16.21％。
实施例6
化合物Id的制备
取化合物Ic0.5克，加入2ml水溶解，用1MHCl调PH至3～4，加入10ml乙醇，搅拌1小时，抽滤，得化合物Id，40℃鼓风干燥3小时，得0.45克。
用实施例8中的HPLC方法检测纯度，98.8％(面积归一法)。ESI质谱(正离子):372.4[M+Na]+。卡尔-费休氏法测定水分：10.07％。
实施例7
化合物Ia2水物、化合物Ic2水物的制备
分别取化合物Ia、Ic各500mg，用蒸馏水配成10％的溶液，于-20℃下快速冷冻，然后冷冻干燥。结束后，用卡尔-费休氏法分别测定水分，结果如下：
表4水分含量
| 化合物 | 水分(％) | 纯度(HPLC)(％) |
| 化合物Ia 2水物 | 10.41 | 98.5 |
| 化合物Ic 2水物 | 9.15 | 98.9 |
实施例8
液相色谱法检测磷酸肌酸钠样品中化合物Ia的含量
1材料
1.1仪器和材料
Agilent1100Series高效液相色谱系统；DAD检测器。
1.2药品与试剂
乙腈为色谱纯；水为纯化水；磷酸二氢钠、四丁基氢氧化铵水溶液(10％)为分析纯。
对照品：化合物Ia的8水合物，纯度98.6％，水分(卡尔-费休氏法)30.06％。
供试品：磷酸肌酸钠粗品、经反复精制的磷酸肌酸钠。
2方法
2.1色谱条件
色谱柱：MegresC18柱(4.6×150mm)
流动相：乙腈：水(含0.2％磷酸二氢钠、0.1％四丁基氢氧化铵，用磷酸或氨试液调节pH值至6.6)＝20：80
波长：210nm
流速：1ml/min
进样量：20μl
柱温：室温
2.2线性范围
用流动相将化合物Ia配制成2.5μg/ml、5μg/ml、25μg/ml、50μg/ml和100μg/ml的对照品溶液，浓度按无水物计。各取20μl在测定条件下进样，对照品的绝对进样量分别为50ng、0.1μg、0.5μg、1.0μg和2.0μg。在2.1所述的色谱条件下测定。以峰面积为纵坐标(Y)，化合物Ia进样量为横坐标(X)，进行线性回归，得到回归方程：Y＝32926X+4714.1，R2＝0.9999
2.3精密度
分别取浓度为25μg/ml的对照品溶液，每次进样20μl，连续进样6次，记录峰面积，计算精密度。
2.4稳定性
分别取浓度为50μg/ml、5μg/ml的对照品溶液，各自在0h、2h、4h、6h进样，记录峰面积，考察稳定性。
精密称取磷酸肌酸钠粗品和精制品样品适量，用流动相溶解，配成5mg/ml的溶液，分别在0h、2h、4h、6h进样，记录杂质Ia峰面积，考察稳定性。
2.5重现性
取磷酸肌酸钠粗品和反复精制样品分别进行6次平行测定，计算相对标准偏差(RSD％)，考察重现性。
2.6加样回收率
精密称取磷酸肌酸钠粗品1g共6份和反复精制样品1g共6份，前者每份分别加入10mg对照品，后者每份分别加入1ml浓度为1mg/ml的对照品溶液，对照品均按无水物计，流动相溶解并稀释至5mg/ml，在2.1所述的色谱条件下测定，计算化合物Ia的回收率。
2.7供试品测定
精密称取磷酸肌酸钠相关样品适量，用流动相配成5mg/ml的溶液，分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。测定磷酸肌酸钠粗品时使用50μg/ml的对照品溶液(对照品溶液1)，测定磷酸肌酸钠精制品时使用5μg/ml的对照品溶液(对照品溶液2)。
3结果
供试品中化合物Ia与其他峰基线分离，峰形较好，理论塔板数达3500以上；化合物Ia的检测限为10ng，磷酸肌酸钠对化合物Ia的分析无干扰；化合物Ia的线性范围为50ng～2μg；精密度良好，RSD为0.25％；对照品50μg/ml、5μg/ml在6小时内稳定，RSD分别为0.78％，0.89％，磷酸肌酸钠粗品和精制品的供试品中的Ia在6小时内稳定，RSD分别为0.81％，0.90％；本测定方法具有良好的重现性，磷酸肌酸钠粗品RSD为0.87％，精制品RSD为0.92％；化合物Ia加样回收率，磷酸肌酸钠粗品为99.85％，RSD为1.03％，精制品为99.47％，RSD为1.35％。
测定的6批磷酸肌酸钠粗品中化合物Ia的含量分别为1.03％、1.01％、0.78％、1.56％、2.01％和1.05％；6批经反复精制的磷酸肌酸钠中化合物Ia的含量分别为0、0.05％、0、0、0.02％和0.08％。磷酸肌酸钠粗品、经反复精制的磷酸肌酸钠HPLC色谱图见图3和图4，图3中，峰1为磷酸肌酸钠，峰2为化合物Ia。
实施例9
液相色谱法检测磷酸肌酸钠样品中化合物Ia的含量
以下表中的化合物为对照品来检测磷酸肌酸钠样品中化合物Ia的含量。测定的方法及条件与实施例8相同。对照品溶液浓度，均按照无水物计。
表5不同对照品测试结果
| 编号 | 对照品 | 纯度(％) | 水分含量(％) | 来源 |
| 1 | 化合物Ia(4水合物) | 98.5 | 18.05 | 实施例3 |
| 2 | 化合物Ia(2水物) | 98.5 | 10.41 | 实施例7 |
| 3 | 化合物Ib(2水合物) | 98.7 | 10.94 | 实施例4 |
| 4 | 化合物Ic(4水物) | 99.1 | 16.21 | 实施例5 |
| 5 | 化合物Ic(2水物) | 98.9 | 9.15 | 实施例7 |
| 6 | 化合物Id(2水物) | 98.8 | 10.07 | 实施例6 |
实施例10
液相色谱法检测磷酸肌酸钠样品中化合物Ia的含量
以化合物Ia的8水合物为对照品。以下表中的条件为流动相，其余条件与实施例8相同，检测磷酸肌酸钠样品中化合Ia的含量。
表6不同流动相测试结果
实施例11
离子色谱法检测磷酸肌酸钠样品中化合物Ia的含量
1材料
1.1仪器和材料
DionexICS-2100型离子色谱仪系统；电导检测器。
1.2药品与试剂
水为纯化水。
对照品：化合物Ia的8水合物，纯度98.6％，水分(卡尔-费休氏法)：30.06％。
供试品：磷酸肌酸钠粗品、经反复精制的磷酸肌酸钠。
2方法
2.1色谱条件
色谱柱：ThermoIonPacAS11-HC(4×250mm)分离柱，ThermoDionexIonPacTMAG11-HC(4×50mm)保护柱
流动相：由EGCⅡKOH淋洗液自动发生器生成30mm/LKOH梯度淋洗液
抑制电流：90mA
检测器：电导检测器
流速：1.0ml/min
进样量：25μl
柱温：35℃
2.2线性范围
用纯化水将化合物Ia配制成1μg/ml、2μg/ml、10μg/ml、20μg/ml、50μg/ml和100μg/ml的对照品溶液，浓度按无水物计。各取25μl在测定条件下进样，对照品的绝对进样量分别为25ng、50ng、0.25μg、0.5μg、1.25μg和2.5μg。在2.1所述的色谱条件下测定。以峰面积为纵坐标(Y)，化合物Ia进样量为横坐标(X)，进行线性回归，得到回归方程：Y＝0.033X-0.0162，R2＝1
2.3精密度
分别取浓度为20μg/ml的对照品溶液，每次进样25μl，连续进样6次，记录峰面积，计算精密度。
2.4重复性
取磷酸肌酸钠粗品和反复精制样品，按照2.6，分别进行6次平行测定，计算相对标准偏差(RSD％)，考察重现性。
2.5加样回收率
精密称取磷酸肌酸钠粗品1g共6份和反复精制样品1g共6份，前者每份分别精密加入10mg对照品，后者每份分别精密加入1ml浓度为1mg/ml的对照品溶液，对照品均按无水物计，水溶解并稀释至2mg/ml，在2.1所述的色谱条件下测定，计算化合物Ia的回收率。
2.6供试品测定
精密称取磷酸肌酸钠相关样品适量，用纯化水配成2mg/ml的溶液，分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各25μl，注入液相色谱仪，测定，即得。测定磷酸肌酸钠粗品时使用20μg/ml的对照品溶液[对照品溶液1]，测定磷酸肌酸钠精制品时使用2μg/ml的对照品溶液[对照品溶液2]。
3结果
供试品中化合物Ia与其他峰基线分离，峰形较好，理论塔板数达2000以上；化合物Ia的检测限为5ng，磷酸肌酸钠对化合物Ia的分析无干扰；化合物Ia的线性范围为25ng～2.5μg；精密度良好，RSD为0.49％；重复性良好，粗品RSD为0.93％，精制品RSD为1.01％；加样回收率，粗品为100.10％，RSD为0.88％，精制品为99.30％，RSD为0.95％。
测定的6批磷酸肌酸钠粗品中化合物Ia的含量分别为1.02％、0.98％、0.75％、1.65％、1.95％和1.05％；6批经反复精制的磷酸肌酸钠产品中化合物Ia的含量分别为0、0.04％、0、0、0.03％和0.07％。
实施例12
离子色谱法检测磷酸肌酸钠样品中化合物Ia的含量
以下表中的化合物为对照品来检测磷酸肌酸钠样品中化合物Ia的含量。测定的方法及条件与实施例11相同。
表7不同对照品检测结果
| 编号 | 对照品 | 纯度(％) | 水分含量(％) | 来源 |
| 1 | 化合物Ia(4水合物) | 98.5 | 18.05 | 实施例3 |
| 2 | 化合物Ia(2水物) | 98.5 | 10.41 | 实施例7 |
| 3 | 化合物Ib(2水合物) | 98.7 | 10.94 | 实施例4 |
| 4 | 化合物Ic(4水物) | 99.1 | 16.21 | 实施例5 |
| 5 | 化合物Ic(2水物) | 98.9 | 9.15 | 实施例7 |
| 6 | 化合物Id(2水物) | 98.8 | 10.07 | 实施例6 |
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种磷酸肌酸类化合物，其特征在于：所述化合物具有如下式(I)所示的结构：
其中，M1选自Na和K中的任一种，M2选自Na、K和H中的任一种。
2.根据权利要求1所述的磷酸肌酸类化合物，其特征在于：M1为Na时，M2为Na或H；M1为K时，M2为K或H。
3.根据权利要求2所述的磷酸肌酸类化合物，其特征在于：M1和M2均为Na。
4.根据权利要求2所述的磷酸肌酸类化合物，其特征在于：M1为Na，M2为H。
5.根据权利要求2所述的磷酸肌酸类化合物，其特征在于：M1和M2均为K。
6.根据权利要求2所述的磷酸肌酸类化合物，其特征在于：M1为K，M2为H。
7.权利要求1-6任一项所述的磷酸肌酸类化合物在磷酸肌酸钠质量控制中的应用。
8.权利要求1所述的磷酸肌酸类化合物在磷酸肌酸钠质量控制中作为对照品的应用。
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| CN101033237A (zh) * | 2007-03-30 | 2007-09-12 | 上海华拓医药科技发展股份有限公司 | 药用磷酸肌酸二钠盐六水合物及其制备方法 |
| CN101492470A (zh) * | 2008-01-22 | 2009-07-29 | 上海慈瑞医药科技有限公司 | 磷酸肌酸二钠盐的合成方法 |
| CN101723972A (zh) * | 2008-10-21 | 2010-06-09 | 上海奇成化工科技发展有限公司 | 一种从反应液中提取磷酸肌酸二钠盐的方法 |
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2015
- 2015-10-26 CN CN201510703467.7A patent/CN105294768B/zh active Active
Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN101033237A (zh) * | 2007-03-30 | 2007-09-12 | 上海华拓医药科技发展股份有限公司 | 药用磷酸肌酸二钠盐六水合物及其制备方法 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 郭兴辉 等: ""RP-HPLC法测定注射用磷酸肌酸钠有关物质的含量"", 《中国药房》 * |
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| Publication number | Publication date |
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