CN104530120B - 一种磷酸肌酸钠化合物及其晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,本发明公开了一种磷酸肌酸钠化合物及其晶型,该化合物是结晶形式的晶体研究表明,本发明化合物晶体经过研究发现,其杂质谱中肌酸、肌酐含量小于0.10%,其他单个杂质小于0.30%,杂质总量小于1.00%,对原料高温试验,其杂质谱中肌酸、肌酐含量小于0.30%,其他单个杂质小于0.50%,总杂质含量小于1.50%。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种磷酸肌酸钠化合物及其晶型。
背景技术
磷酸肌酸钠是人体补充高能化合物磷酸肌酸的一种有效的临床药物,磷酸肌酸比等量的腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)储有更多的能量,于1927年由美国科学家Eggleton自哺乳动物肌肉中分离得到。磷酸肌酸在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用,它是心肌和骨骼肌的化学能量储备,并用于ATP的再合成,ATP的水解为肌动球蛋白收缩过程提供能量。磷酸肌酸水平不足在心肌收缩力和功能恢复能力的损伤中具有重要的临床意义。药学专家对磷酸肌酸进行了化学合成,并将其制成磷酸肌酸钠盐应用于临床。磷酸肌酸钠在临床上的应用主要为在心脏手术时加入心脏停搏液中保护心肌以及缺血状态下的心肌代谢异常。为心肌保护和能量补充剂的磷酸肌酸钠是二磷酸果糖的替代产品,其药效约为二磷酸果糖的3.16倍,临床疗效确切,安全性高。
磷酸肌酸钠盐作为一种心肌保护药,已广泛用于心肌缺血、心室肥厚、心肌梗塞及心衰等各类心脏病的预防和辅助治疗,由于其疗效好、无任何毒副作用,所以其医疗价值居同类药物之首。以磷酸肌酸钠为原料的制剂,在临床上以注射剂为主,因此,研究提高磷酸肌酸钠原料的质量,是很多医药工作者的研究重点工作之一。
发明内容
基于上述原因,申请人研究发现,一种磷酸肌酸钠化合物的新晶型,该晶型经过研究发现,其杂质谱中肌酸、肌酐含量小于0.10%,其他单个杂质小于0.30%,杂质总量小于1.0%,对原料高温试验,其杂质谱中肌酸、肌酐含量小于0.30%,其他单个杂质小于0.50%,总杂质含量小于1.50%。
本发明通过下述方案实现的。
一种式I化合物,该化合物是结晶形式的晶体
所述晶体为N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物的新晶型。
其中晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过50%的2θ角,所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示:
其中晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过30%的2θ角,所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示:
其中晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过20%的2θ角,所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示:
其中晶体的检测条件为:其中晶体检测条件:X射线管:Cu-Kα靶;X射线波长:管压:40KV;管电流:40mA;扫描角度:3度-39.99度。
其中晶体KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收:3425cm-1,1683cm-1,1622cm-1,1466cm-1,1394cm-1,1175cm-1,1102cm-1,987cm-1。
其中至少包含95%重量的结晶化合物。
其中至少包含99%重量的结晶化合物。
其中至少包含99.5%重量的结晶化合物。
所述的一种式I化合物在制备治疗营养心肌和改善心肌代谢药物中的应用。
所述的化合物为原料制备成的药物制剂。
所述的药物制剂包括注射制剂。
所述的一种式I化合物,其制备方法包括:取磷酸肌酸钠粗品,加入注射用水溶解完全,加入1,2-丙二醇,加热至60℃-80℃,保温1-3小时,降温至35-45℃,加入,调pH值至8.5-9.5,5℃-10℃静置,过滤,滤饼用1,2-丙二醇洗涤,40℃真空干燥,即得。
本发明所述的磷酸肌酸钠粗品由本公司实验室获得,其纯度为95.11%。
一、杂质谱研究试验
对照组:市售磷酸肌酸钠原料(吉林英联生物制药股份有限公司)
试验1组:本发明实施例1。
试验2组:本发明实施例2。
试验3组:本发明实施例3。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Thermo,HyPERSIL GOLD,C18,250mm×4.6mm,5μm;或效能相当的色谱柱);以含0.2%磷酸二氢钾和0.1%四丁基氢氧化铵的溶液(用磷酸调pH值至6.6)为流动相,检测波长为210nm。取磷酸肌酸钠对照品、肌酸对照品与肌酐对照品各适量,置同一量瓶中,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中分别含1mg、7.5μg和7.5μg的溶液,作为系统适用性溶液,取20μl注入液相色谱仪,出峰顺序依次为肌酸、肌酐、磷酸肌酸钠,理论板数按磷酸肌酸钠峰计算不得低于2000,肌酸峰与肌酐峰的分离度应大于3.0。
测定法取本品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,精密量取20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取磷酸肌酸钠对照品适量,精密称定,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得。
【有关物质】临用新制。取本品适量,精密称定,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含1mg的溶液,作为供试品溶液;精密量取1ml,置100ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。精密量取对照溶液5ml,置200ml量瓶中,用流动相稀释至刻度,摇匀,作为灵敏度溶液。另取肌酸与肌酐对照品各适量,分别精密称定,置同一量瓶中,加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中各约含7.5μg的溶液,作为杂质对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件,取灵敏度溶液20μl注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使磷酸肌酸峰的信噪比大于10,再精密量取供试品溶液、杂质对照品溶液与对照溶液各20μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图至供试品溶液主峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液两个主峰保留时间相同的色谱峰,按外标法分别以峰面积计算,含肌酸、肌酐均不得过0.30%;其他单个未知杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5%);杂质总量不得过1.50%。供试品溶液色谱图中任何小于灵敏度溶液主峰面积的峰忽略不计。
试验结果:见表1。
表1不同磷酸肌酸钠原料的杂质谱比较
试验结论:上述试验表明,本发明化合物新晶型的杂质肌酸、肌酐、单个最大杂质以及总杂质的含量都显著低于市售磷酸肌酸钠。
二、高温稳定性试验
取试验一中四个组别的原料,取样品,置于小烧杯中,密封膜封口。将其置于电热鼓风干燥箱(DHG-9023A,上海一恒科技有限公司),在40℃±1℃条件下放置10天,于第5天和第10天取样检测,结果与0月数据相比较。
试验结果见表2、表3。
表2不同原料高温试验结果比较(5天)
表3不同原料高温试验结果比较(5天)
试验结论:在经过高温试验中,市售的磷酸肌酸钠单个最大杂质增加最多,说明市售磷酸肌酸钠中产生了降解杂质,而本发明新晶型的单个最大杂质几乎不变化,申请人研究表明,市售磷酸肌酸钠中杂质肌酸以及肌酐的含量经过高温试验增多的原因,可能与其他杂质增加并降解导致的,从而进一步说明,本发明新晶型具有更加优秀的产品质量。
三、药理学比较试验
试验药物:
试验1组:市售磷酸肌酸钠;
试验2组:本发明实施例1磷酸肌酸钠。
试验方法:健康SD大鼠,体重200~250g,雌雄不限,随机分为4组:(1)假手术组(A组,n=10),不进行盲肠结扎穿孔术,于假手术前1h腹腔注射1ml的生理盐水;(2)脓毒症组(B组,n=10),于盲肠结扎穿孔术前1h注射1ml的生理盐水;(3)市售磷酸肌酸钠组(C组,n=10),于盲肠结扎穿孔术前1h腹腔注射磷酸肌酸钠100mg/kg(1ml)。(4)本发明实施例1组(D组,n=10),于盲肠结扎穿孔术前1h腹腔注射磷酸肌酸钠100mg/kg(1ml)。假手术组动物只开腹、关腹与复苏,不结扎、不穿孔盲肠。盲肠结扎穿孔术(caecum ligation perforation,CLP)制备ALI动物模型参考文献【Riedemann NC,Guo RF,Ward PA。Novel strategies forthe treatmentof sepsis[J】。Nat Med,2003,9:517-524】,术毕立即皮下注射50ml/kg林格氏液抗休克。试验结束后,剖开胸腔,暴露心脏,快速取两块心肌组织(各约1cm3和1mm3),用于检测葡萄糖6-磷酸酶的活性及透射电镜观察。同时用液氮保存的铝夹在心脏原位冰冻,取组织100mg,置于液氮中低温保存,高效液相色谱法检测腺苷酸水平。葡萄糖6-磷酸酶活性的半定量检测:取1cm3组织块于2.5%戊二醛溶液与二甲砷酸缓冲液中固定3h,按要求制备切片待检,用日产LUZEX-F分析仪镜检及半定量分析,根据细胞内茶褐色硫化铅沉淀分布的总面积大小进行半定量检测葡萄糖6-磷酸酶的活性。ATP、ADP和AMP含量测定:高效液相色谱仪由美国Waters公司生产,ATP、ADP和AMP标准品由美国Sigma公司提供。预柱为Nova-pakC18,色谱柱为Nova-pakC18(3.9mm×150mm)。将ATP、ADP和AMP标准品分别配制成0.01mmol/L,0.02mmol/L,0.0625mmol/L和0.125mmol/L的标准液,取20μl进样,得出标准曲线。使标准品浓度与峰面积呈良好的线性关系。将样品ATP、ADP和AMP获得的峰面积与标准峰面积相比,计算出样品ATP、ADP和AMP的含量。
试验结果:见4。
表4各组大鼠心肌G-6-PD活性、ATP、ADP和AMP含量测定值(x±s,n=10)
注:与脓毒组比较**P<0.01,*P<0.05。
试验结论:本发明新晶型给药量与市售组具有相同的作用:能够改善脓毒症心肌能量代谢障碍。
四、过敏性试验研究
试验药物:
试验1组:市售磷酸肌酸钠100g,加入适量注射用水搅拌使之溶解,加溶液量0.1%的针用活性炭,室温搅拌15min,除碳过滤、除菌过滤,得澄明液体,补注射用水至300ml,搅匀,过0.22μm微孔滤膜,按剂量灌装于10ml西林瓶中,每瓶3ml,冷冻干燥后即得。
试验2组:试验1组制剂放置在60℃条件下10天得到的制剂。
试验3组:实施例1磷酸肌酸钠100g,加入适量注射用水搅拌使之溶解,加溶液量0.1%的针用活性炭,室温搅拌15min,除碳过滤、除菌过滤,得澄明液体,补注射用水至300ml,搅匀,过0.22μm微孔滤膜,按剂量灌装于10ml西林瓶中,每瓶3ml,冷冻干燥后即得。
试验4组:试验3组的制剂放置在60℃条件下10天得到的制剂。
试验动物:豚鼠,普通级,体质量300-400g,雌雄不拘。
试验方法:取健康豚鼠36只,随机分为6组,每组6只:(1)阴性对照组,给予0.9%氯化钠注射液;(2)阳性对照组,给予0.5%牛血清白蛋白;试验1组至试验4组,给予注射用磷酸肌酸钠,给药质量浓度设为125mg/ml,致敏剂量357.2mg/ml,激发剂量为714.4mg/ml。隔日每只每次腹腔注射供试品1.0ml,共3次,进行致敏。然后各组再分为2组,每组3只,分别在首次注射后第14天和第21天,由耳缘静脉注射供试品2ml进行攻击。每日观察每只动物的症状,首次、末次致敏和激发前测定和记录每只动物的体质量。静脉注射后立刻至30分钟,按症状详细观察每只动物的反应,症状的出现及消失时间,最长观察3h。序号0,正常;1,躁动;2,竖毛;3,颤抖;4,搔鼻;5,喷嚏;6,咳嗽;7,呼吸急促;8,排尿;9,排粪;10,流泪;11,呼吸困难;12,哮鸣音;13,紫癜;14,步态不稳;15,跳跃;16,喘息;17,痉挛;18,旋转;19,潮式呼吸;20,死亡。按全身主动过敏反应评价标准:0,过敏反应阴性,-;1-4,过敏反应弱阳性,+;5-10,过敏反应阳性,++;11-19,过敏反应强阳性,+++;20,过敏反应极强阳性,++++。判断过敏反应发生程度,计算过敏反应发生率,根据过敏反应发生率和发生程度进行综合判断。
试验结果见表5。
表5豚鼠过敏反应发生率和发生程度
试验结论:上述试验表明,本发明晶型制备的注射制剂比市售制剂具有更好的安全性。
附图说明
1、图1为实施例1获得本发明化合物晶体X-粉末衍射图谱。
制备实施例
实施例1
取磷酸肌酸钠粗品100g,加入注射用水100ml溶解完全,加入1,2-丙二醇500ml,加热至70℃,保温2小时,降温至40℃,调pH值至9.0,7.5℃静置,过滤,滤饼用1,2-丙二醇洗涤,40℃真空干燥,即得本发明新晶型93.12g。含量检测其纯度为99.2%。
晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过20%的2θ角,所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示:
其中晶体的检测条件为:其中晶体检测条件:X射线管:Cu-Kα靶;X射线波长:;管压:40KV;管电流:40mA;扫描角度:3度-39.99度。
其中晶体KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收:3425cm-1,1683cm-1,1622cm-1,1466cm-1,1394cm-1,1175cm-1,1102cm-1,987cm-1。
实施例2
取磷酸肌酸钠粗品1000g,加入注射用水1L溶解完全,加入1,2-丙二醇5L,加热至60℃,保温3小时,降温至35℃,调pH值至8.5,5℃静置,过滤,滤饼用1,2-丙二醇洗涤,40℃真空干燥,即得本发明新晶型902.36g。含量检测其纯度为99.0%。
实施例3
取磷酸肌酸钠粗品1000g,加入注射用水1L溶解完全,加入1,2-丙二醇5L,加热至80℃,保温1小时,降温至45℃,调pH值至9.5,10℃静置,过滤,滤饼用1,2-丙二醇洗涤,40℃真空干燥,即得本发明新晶型914.7g。含量检测其纯度为99.3%。
实施例4
取磷酸肌酸钠粗品2000g,加入注射用水2L溶解完全,加入1,2-丙二醇10L,加热至65℃,保温2.5小时,降温至38℃,调pH值至8.8,7℃静置,过滤,滤饼用1,2-丙二醇洗涤,40℃真空干燥,即得本发明新晶型1823.65g。含量检测其纯度为99.3%。
实施例5
取磷酸肌酸钠粗品2000g,加入注射用水2L溶解完全,加入1,2-丙二醇10L,加热至75℃,保温2.5小时,降温至43℃,加入,调pH值至9.3,8℃静置,过滤,滤饼用1,2-丙二醇洗涤,40℃真空干燥,即得1821.14g。。含量检测其纯度为99.1%。
上述所述的磷酸肌酸钠粗品由本公司实验室获得,其纯度为95.11%。
卡尔-费休氏法测定水分,含结晶水22.01%.
所述实施例包括但不限于上述。
Claims (6)
1.一种式Ⅰ化合物,其特征在于:该化合物是结晶形式的晶体
其中晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过20%的2θ角,所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示:
其制备方法为:取磷酸肌酸钠粗品,加入注射用水溶解完全,加入1,2-丙二醇,加热至60℃-80℃,保温1-3小时,降温至35-45℃,调pH值至8.5-9.5,5℃-10℃静置,过滤,滤饼用1,2-丙二醇洗涤,40℃真空干燥,即得。
2.根据权利要求1所述的一种式Ⅰ化合物,其中晶体的检测条件为:其中晶体检测条件:X射线管:Cu–Kα靶;X射线波长:管压:40KV;管电流:40mA;扫描角度:3度-39.99度。
3.根据权利要求1所述的一种式Ⅰ化合物,其中晶体KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收:3425cm-1,1683cm-1,1622cm-1,1466cm-1,1394cm-1,1175cm-1,1102cm-1,987cm-1。
4.根据权利要求1所述的一种式Ⅰ化合物在制备治疗营养心肌和改善心肌代谢药物中的应用。
5.根据权利要求1所述的一种式Ⅰ化合物,其特征在于化合物为原料制备成的药物制剂。
6.根据权利要求5所述的一种式Ⅰ化合物,其中药物制剂包括注射制剂。
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