IT201800003896A1 - Composizione acquosa stabile di fosfocreatina. - Google Patents

Composizione acquosa stabile di fosfocreatina. Download PDF

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Description

DESCRIZIONE dell’invenzione avente per TITOLO:
“COMPOSIZIONE ACQUOSA STABILE DI FOSFOCREATINA”
Oggetto dell’invenzione
La presente invenzione si riferisce ad una composizione farmaceutica liquida stabile di fosfocreatina, al suo uso nel trattamento delle patologie in cui è utile, nonché nella preservazione di organi e tessuti, in particolare nella cardioplegia. La presente invenzione descrive inoltre forme di dosaggio della suddetta composizione e un processo per la sua preparazione.
Stato dell’arte
La fosfocreatina, o creatinfosfato è un composto noto, di fondamentale importanza nel meccanismo di contrazione muscolare nei vertebrati. Prodotta nel fegato e nel pancreas da arginina, glicina e metionina, costituisce una riserva di energia in quanto reagisce con l’ADP (adenosin–difosfato) cedendo il gruppo fosfato per produrre ATP (adenosin-trifosfato) e creatina, contribuendo quindi al mantenimento di un livello costante di ATP nelle cellule muscolari, che lo utilizzano per la contrazione.
La fosfocreatina ha pertanto un ruolo importante in tutti i tessuti che hanno un fabbisogno energetico soggetto a rapide e temporanee fluttuazioni: in particolare, i muscoli scheletrici, il muscolo cardiaco, e anche il cervello. Poiché la quantità di ATP presente nel cuore è molto bassa se paragonata alla domanda, le cellule del miocardio devono continuamente risintetizzarlo per mantenere una normale vitalità e funzionalità contrattile.
Un’estensiva ricerca clinica ha dimostrato che rilevanti riduzioni nella disponibilità di fosfocreatina avvengono in un ampio spettro di condizioni sia fisiologiche che patologiche. La diminuzione della concentrazione intracellulare di fosfocreatina risulta in uno stato ipodinamico delle patologie del muscolo cardiaco e scheletrico.
L’azione protettivo-preventiva e curativa di fosfocreatina esogena, sia nella chirurgia cardiaca che nella medicina cardiologica in generale, è stata quindi indagata in numerosi studi clinici controllati attraverso la verifica di diversi parametri clinici, emodinamici e ultrastrutturali.
La somministrazione esogena di fosfocreatina, ad esempio per via endovenosa o intramuscolare, può migliorare la performance cardiaca in pazienti operati di angioplastica coronarica, come descritto da Ke-Wu D. et al in Angiology 2015, 66(2) 163-168. Questi benefici sono stati applicati a diverse condizioni patologiche quali ad esempio insufficienza cardiaca, ischemia acuta del miocardio, malattia cardiaca ischemica cronica, chirurgia cardiaca, ipotonia e ipotrofia del muscolo scheletrico e ischemia cerebrale, come descritto più recentemente da Strumia E et al in Adv Ther (2012) 29(2): 99- 123, e da Gaddi AV, et al. Heart, Lung Circulation, (2017) 26 (10): 1026-1035.
In particolare, la fosfocreatina trova impiego come adiuvante cardioprotettore nella cardioplegia, ovvero nella temporanea e intenzionale cessazione dell’attività cardiaca durante un intervento cardiochirurgico, oppure nel trattamento dell’ischemia acuta del miocardio come descritto da Balestrino M et al in Amino Acids, 2016, 48:1955-1967.
La cardioplegia è quella procedura che utilizza una soluzione protettiva cardiaca (soluzione cardioplegica) per la perfusione coronarica ad aorta clampata. La cardioplegia (o protezione cardiaca) si associa alla macchina cuore-polmone, cui viene trasferita la circolazione sanguigna sistemica (circolazione extracorporea), in quanto, mentre quest'ultima ha lo scopo di rendere esangue il campo operatorio e di mantenere vitali i tessuti, la prima ha il fine di conservare le sostanze energetiche attraverso l'arresto cardiaco, di ridurre i processi metabolici e degradativi attraverso l'ipotermia e di prevenire effetti sfavorevoli dovuti all'ischemia infondendo agenti protettivi. Si veda ad esempio quanto descritto da Chambers DJ et al in Pharmacol. Ther 127, 2010, 41-52.
L'introduzione della cardioplegia si è resa indispensabile in quanto il clampaggio aortico a livello dei seni coronarici, avente lo scopo di interrompere il flusso coronarico per minimizzare la quota di sangue nel campo operatorio, può recare danno alle fibrocellule muscolari cardiache fino a farne perdere la funzionalità.
Le soluzioni cardioplegiche sono generalmente soluzioni saline fisiologiche che comprendono di norma un’alta concentrazione di potassio, che determina un rapido arresto cardiaco depolarizzato, e altri agenti preservanti. L’utilizzo di una soluzione cardioplegica ha infatti il doppio ruolo di arrestare efficacemente il cuore e di prevenire il possibile danno ischemico e da riperfusione al tessuto cardiaco. Le soluzioni cardioplegiche sono anche utilizzate durante l’espianto cardiaco da un donatore e la conservazione dell’organo durante il trasporto e l’attesa prima del successivo reimpianto ad un ricevente.
Robinson et al. riportano in J Thorac Cardiovasc Surg. 1984 87(2):190-200 i risultati di uno studio su un modello di cuore di ratto per il by-pass cardiopolmonare e l’arresto ischemico. La fosfocreatina è stata aggiunta alla soluzione cardioplegica del St. Thomas Hospital (Londra), utilizzata allora come standard di riferimento, come descritto per esempio da Jynge P et al in Scand J Thorac Cardiovasc Surg Suppl.
1981;30:1-28.
L’aggiunta di fosfocreatina nelle soluzioni cardioplegiche per uso umano è documentata a partire dal 1987 come riportato da Semenovsky et al., J Thorac Cardiovasc Surg. 1987;94(5):762-769 e i suoi effetti clinici comprendono il miglioramento dei livelli di fosfato nel tessuto cardiaco, il recupero spontaneo del ritmo sinusale dopo il declampaggio, la riduzione nell’uso e nelle dosi di farmaci inotropi, la riduzione di complicazioni aritmiche e di blocchi atrio-ventricolari di terzo grado.
La somministrazione della soluzione di fosfocreatina può avvenire durante la sola cardioplegia, e quindi per aggiunta alla soluzione cardioplegica in perfusione coronarica, o anche o soltanto in tutto il periodo perioperativo per via endovenosa, in diversi tipi di chirurgia cardiaca, come la sostituzione valvolare, l’intervento di by-pass aorto-coronarico, e la riparazione di difetti cardiaci congeniti.
La somministrazione di fosfocreatina può essere utilizzata nel trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta e cronica e nell’attacco ischemico acuto del miocardio.
In generale, la somministrazione di fosfocreatina può essere indicata nel trattamento di tutte le patologie in cui si osserva una diminuzione della sua concentrazione, ovvero di tutte le condizioni causate da una diminuzione dell’energia disponibile o da un aumento della domanda di energia.
La preparazione di fosfocreatina, in particolare del suo sale disodico tetraidrato, è descritta da Ennor A.H. et al in Biochem J, 1948, 43 (2) 190-191.
La fosfocreatina può essere preparata a livello industriale con diversi metodi, ad esempio come descritto in EP 0150883 da di-benzilossi-fosforil cloruro e cianammide, che reagiscono insieme per dare l’intermedio di-benzilossi-fosforil-cianammide, poi convertito in fosfocreatina.
La fosfocreatina come tale, o un suo sale alcalino, è presente in diverse soluzioni utilizzate in cardioplegia. Per esempio, EP 0199117 descrive una soluzione acquosa di fosfocreatina disodica a concentrazioni 3-35 mM, a pH 7,9-8,0, per somministrazione per infusione.
Normalmente però la fosfocreatina, in particolare un suo sale alcalino, viene fornita in forma solida, eventualmente cristallina, e viene disciolta appena prima dell’uso con una soluzione acquosa sterile ricostituente. Ad esempio, EP 0222257 A2 descrive la preparazione di una composizione farmaceutica contenente fosfocreatina cristallizzata sterile per la preparazione di una soluzione acquosa per somministrazione parenterale. Come ulteriore esempio, CN 101732263 descrive la preparazione di una composizione liofilizzata contenente fosfocreatina e un eccipiente per rapido dissolvimento al momento dell’uso.
La fosfocreatina è venduta come polvere insieme ad un solvente per soluzione iniettabile per uso intramuscolare, o per infusione endovenosa, o per perfusione cardioplegica, ad esempio con il marchio Neoton<® >e Seldomalfa<®>. Nella soluzione ricostituita di Neoton<® >la fosfocreatina ha una concentrazione da circa 20 a circa 150 mg/ml, variabile a seconda che la somministrazione prevista sia per via intramuscolare o per infusione endovenosa.
In generale, la preparazione su scala industriale di fosfocreatina in una forma solida, sterile, stabile e pronta all’uso presenta una serie di problematiche dovute ai requisiti richiesti dalle Autorità Sanitarie, quali l’utilizzo di apparecchiature dedicate per evitare la contaminazione incrociata con altre sostanze eventualmente preparate nello stabilimento di produzione. Anche l’utilizzo della liofilizzazione come passaggio finale di preparazione della fosfocreatina risulta problematico a causa del difficile controllo della quantità d’acqua che occorre mantenere per avere un sale idrato stabile, quale il sale disodico tetraidrato, che è la forma salina più stabile di fosfocreatina.
Inoltre, la dissoluzione di fosfocreatina in polvere, al momento dell’uso e da parte di un operatore, può portare all’ottenimento di una soluzione non perfettamente omogenea in cui la fosfocreatina può essere presente in particelle non completamente solubilizzate, che possono costituire un pericolo per il paziente.
Di grande interesse risulta quindi l’individuazione di una composizione liquida, stabile di fosfocreatina, in forma sterile da utilizzare tal quale o diluita e preparata attraverso un processo efficiente. Tale composizione dovrà essere stabile per essere conservata per lunghi periodi a temperatura ambiente e temperatura refrigerata.
Sommario dell’invenzione
È stata trovata una composizione farmaceutica liquida comprendente fosfocreatina, o un suo sale alcalino farmaceuticamente accettabile, in soluzione acquosa, basica stabile e pronta all’uso come tale o dopo sua diluizione. Tale composizione risulta stabile a 5°C e a 25° C per almeno 6 mesi.
È quindi oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica acquosa stabile comprendente fosfocreatina, o un suo sale alcalino farmaceuticamente accettabile, ad una concentrazione da 50 a 700 mM a valori di pH maggiori o uguali di 8,2.
La composizione acquosa ha un valore di pH preferibilmente compreso tra pH 9 e 12 e può contenere un tampone salino ad una concentrazione da 10 a 250 mM.
È ulteriore oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica di fosfocreatina, o un suo sale alcalino farmaceuticamente accettabile, come soluzione acquosa sterile, come sopra definita, per uso nella preservazione di organi e tessuti, in particolare nella cardioplegia, e nel trattamento di tutte le patologie in cui si osserva una diminuzione della concentrazione di fosfocreatina.
È ulteriore oggetto della presente invenzione un processo, comprendente le fasi di: a) dissolvere la fosfocreatina o un suo sale farmaceuticamente accettabile in acqua distillata fino a concentrazione da 50 a 700 mM;
b) aggiungere una base inorganica, selezionata tra idrossido di sodio e idrossido di potassio, fino ad un valore di pH compreso tra 9 e 12 e,
c) filtrare la soluzione su filtro sterilizzante 0,22 µm.
La composizione oggetto della presente invenzione può essere utilizzata dopo essere stata diluita alla concentrazione desiderata con una soluzione acquosa ricostituente.
È un ulteriore oggetto della presente invenzione un kit comprendente una composizione farmaceutica stabile di fosfocreatina, o un suo sale alcalino farmaceuticamente accettabile e una soluzione acquosa ricostituente. Preferibilmente, detto kit comprende una soluzione acquosa ricostituente in una fiala, sacca, o flacone monodose. Ancor più preferibilmente, detto kit comprende anche un deflussore per fleboclisi e/o una siringa sterile.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
La fosfocreatina, o creatina fosfato (altrimenti N-[immino-(fosfonoammino)metil]-N-metil-glicina, numero CAS 67-07-2), svolge un ruolo fondamentale nel meccanismo energetico della contrazione muscolare ed è rappresentata dalla formula chimica:
Nel miocardio e nel muscolo scheletrico, la creatina fosfato funge da riserva di energia chimica; essa è utilizzata per risintetizzare l'ATP, la cui idrolisi fornisce l'energia di pronto impiego nel processo contrattile dell'actomiosina. A livello miocardico una componente chiave nello sviluppo e nella progressione del danno cellulare è rappresentata dall'inadeguato rifornimento energetico, che si verifica come conseguenza del rallentamento del metabolismo ossidativo: la carenza di adeguati livelli di creatina fosfato assume aspetti di particolare rilievo clinico, compromettendo la forza contrattile e la capacità di ripresa funzionale del cuore. Nel danno miocardico esiste infatti una stretta correlazione fra contenuto cellulare di composti fosforilati ad alto livello energetico, sopravvivenza cellulare e capacità di recupero della funzione contrattile.
La conservazione dei composti fosforilati ad alto livello energetico è pertanto obiettivo primario di ogni procedimento volto a limitare il danno miocardico e costituisce la base della protezione metabolica del cuore.
È stato trovato ed è pertanto descritto dalla presente invenzione che la fosfocreatina può essere sciolta in acqua a diverse concentrazioni ed essere conservata a temperatura refrigerata o a temperatura ambiente mantenendo un titolo stabile e superiore al 95%, per almeno 6 mesi. La fosfocreatina è utilizzata preferibilmente come sale alcalino, ad esempio come sale disodico tetraidrato o esaidrato, o come sale di calcio tetraidrato. La fosfocreatina può essere disponibile anche in forma monoidrata.
La composizione della presente invenzione comprende fosfocreatina, o un suo sale farmaceuticamente accettabile, ad esempio un sale alcalino, in soluzione acquosa ad una concentrazione da 50 a 700 mM a valori di pH maggiori o uguali a 8,2.
Il pH di tale soluzione può essere facoltativamente regolato mediante l’aggiunta di una base inorganica acquosa, per esempio NaOH, ad un valore superiore a 8,2, preferibilmente ad un valore compreso tra 9 e 12, più preferibilmente a circa 11.
Secondo un aspetto preferito, la composizione della presente invenzione comprende ulteriormente un tampone salino, ad una concentrazione da 10 a 250 mM. Detto tampone può essere ad esempio sodio fosfato bibasico diidrato (Na2HPO4·2H2O), sodio bicarbonato (NaHCO3), sodio acetato (CH3COONa) e sodio citrato (Na3C6H5O7).
La composizione della presente invenzione ha una concentrazione preferita di fosfocreatina da 50 a 700 mM, più preferibilmente circa 300 mM, e un pH preferito di 11±0,5.
Preferibilmente, la composizione della presente invenzione comprende come tampone salino il sodio fosfato dibasico, preferibilmente come sale diidrato, ad una concentrazione da 10 a 250 mM, preferibilmente ad una concentrazione da 15 a 150 mM, ancor più preferibilmente 15 mM.
La composizione della presente invenzione, fosfocreatina in soluzione acquosa a pH maggiore o uguale a 8,2 è stabile ad una temperatura di circa 5°C per almeno 6 mesi. Questa soluzione è stabile anche a temperatura ambiente (circa 25°C) per almeno 3 mesi, fino a 6 mesi o oltre.
La stabilità viene determinata attraverso la misura del titolo cromatografico secondo il metodo descritto negli esempi della presente descrizione. Si definisce stabile la soluzione di fosfocreatina che mantiene nel tempo un titolo ponderale uguale o superiore al 95% rispetto al T0.
La fosfocreatina in soluzione acquosa tende ad una degradazione più o meno lenta in funzione della temperatura di conservazione e del pH. Le impurezze più rilevanti che si possono formare sono creatina e creatinina.
La stabilità della composizione acquosa della presente invenzione è stata valutata preparando una serie di composizioni a concentrazioni variabili di fosfocreatina, a diversi pH, con l’eventuale aggiunta di un tampone salino, come descritto negli esempi della presente descrizione. Il titolo cromatografico dei campioni di fosfocreatina è stato poi determinato secondo il metodo descritto negli esempi (Esempio 7), rispetto ad uno standard. La determinazione di fosfocreatina nei campioni conservati a 5° e 25°C è stata effettuata al tempo zero, 3, 6 e 12 mesi.
La composizione della presente invenzione può facoltativamente comprendere uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili e altri agenti adiuvanti.
Tali eccipienti farmaceuticamente accettabili possono includere agenti acidificanti, agenti alcalinizzanti, tensioattivi anionici, cationici e non ionici, agenti antischiuma, conservanti, antiossidanti, materiali biocompatibili e biodegradabili, agenti tamponanti, agenti complessanti, agenti emulsificanti, agenti stabilizzanti le emulsioni, agenti solubilizzanti, solventi, agenti tonicizzanti, agenti viscosizzanti.
Gli agenti acidificanti comprendono per esempio acido acetico, acido adipico, acido ascorbico, acido aspartico, acido citrico monoidrato, gluconolattone, acido cloridrico, acido lattico, acido maleico, acido malico, acido fosforico, acido propionico, acido solforico, acido tartarico, succinato sodico.
Gli agenti alcalinizzanti comprendono per esempio ammonio solfato, ammonio idrossido, arginina, calcio idrossido, dietanolammina, monoetanolammina, potassio idrossido, sodio bicarbonato, sodio carbonato, sodio citrato diidrato, sodio idrossido e trometamina.
I tensioattivi anionici comprendono per esempio docusato sodico e fosfolipidi. I tensioattivi cationici comprendono per esempio benzalconio cloruro, benzetonio cloruro, fosfolipidi.
I tensioattivi nonionici comprendono per esempio alfa tocoferolo, fosfolipidi, derivati poliossietilenici dell’olio di ricino, polisorbati (poliossietilene sorbitan esteri dell’acido grasso), derivati poliossietilenici dell’acido stearico, sorbitan esteri degli acidi grassi, tricaprilina.
Gli agenti antischiuma comprendono per esempio dimeticone e simeticone. I conservanti comprendono ad esempio acetone sodio bisolfito, benzalconio cloruro, benzetonio cloruro, acido benzoico, alcol benzilico, benzil benzoato, betadex sodio solfobutil etere, acido borico, butilatoidrossianisolo, butil parabene, calcio cloruro, clorexidina, clorobutanolo, clorocresolo, cresolo, acido edetico, etanolo, glicerina, metil parabene, monotioglicerolo, acido pentetico, fenolo, fenossi etanolo, nitrato fenilmercurico, potassio metabisolfito, propil gallato, propilen glicole, propil parabene, sodio acetato, sodio benzoato, sodio lattato, sodio metabisolfito, sodio solfito, tetrasodio edetato, thiomersal, zinco ossido.
Gli antiossidanti comprendono per esempio sodio bisolfito, alfa tocoferolo, alfa tocoferolo idrogeno succinato, acido ascorbico, ascorbil palmitato, butilidrossianisolo (BHA), butilidrossitoluene (BHT), acido citrico monoidrato, cisteina idrocloruro, glutatione, istidina, acido gentisico, acido gentisico derivato etanolamminico, acido malico, metionina, mono tioglicerolo, potassio metabisolfito, acido propionico, propil gallato, sodio ascorbato, sodio ditionina, sodio formaldeide solfossilato, sodio glutammato, sodio metabisolfito, sodio solfito, sodio tioglicolato, sodio tiosolfato.
I materiali biocompatibili e biodegradabili comprendono per esempio i poliesteri alifatici (esteri dell’acido polilattico, esteri dell’acido polilattico co-glicolico e simili), fosfolipidi, e polidestrosio.
Gli agenti tamponanti comprendono per esempio acido acetico, acido adipico, ammonio solfato, arginina, asparagina, acido borico, acido citrico monoidrato, glicina, istidina, benzetonio cloruro, lisina acetato, lisina cloridrato, acido maleico, acido malico, meglumina, metionina, glutammato monosodico, acido fosforico, potassio fosfato dibasico, sodio acetato, sodio citrato diidrato, sodio lattato, sodio fosfato dibasico, sodio fosfato monobasico, trometamina.
Gli agenti complessanti comprendono per esempio betadex sodio solfobutil etere, acido citrico monoidrato, ciclodestrine, disodio calcio edetato, disodio edetato, acido edetico, calcio sodio versetamide, gelatina, gluconolattone, idrossipropil betadex, acido malico, acido pentetico, sodio citrato diidrato, sodio fosfato dibasico, sodio fosfato monobasico, acido tartarico, tetrasodio edetato, trealosio.
Gli agenti emulsificanti comprendono per esempio acacia, alluminio monostearato, deossicolato sodico, dietanolammina, lecitina, trigliceridi a media catena, metilcellulosa, monoetanolammina, fosfolipidi, derivati poliossietilenici dell’olio di ricino, polisorbati (poliossietilene sorbitan esteri degli acidi grassi), polossameri, derivati poliossietilenici dell’acido stearico, sodio citrato diidrato, sodio lattato, sorbitan esteri degli acidi grassi, trometamina.
Gli agenti solubilizzanti comprendono per esempio acacia, benzalconio cloruro, benzil benzoato, betadex sodio solfobutil etere, ciclodestrine, idrossipropil betadex, lecitina, metilpirrolidone, fosfolipidi, derivati poliossietilenici dell’olio di ricino, polisorbati (poliossietilene sorbitan esteri degli acidi grassi), povidone, sorbitan esteri degli acidi grassi, tricaprilina, trioleina.
I solventi comprendono per esempio olio di mandorle, benzil alcool, benzil benzoato, anidride carbonica, olio di ricino, olio di mais, olio di cotone, dietilenglicole monoetil etere, dimetilsolfossido, dimetilacetamide, etanolo, etile acetato, etil oleato, glicerina, glicofurolo, trigliceridi derivanti da acidi grassi a media catena, metil pirrolidone, paraffina liquida, mono etanolammina, olio di arachidi, polietilen glicole, propilen glicole, olio di cartamo, olio di sesamo, olio di semi di soia, olio di semi di papavero, sorbitolo, tricaprilina, trioleina, acqua.
Gli agenti tonicizzanti comprendono per esempio betadex sodio solfobutil etere, glucosio monoidrato (destrosio), glucosio (destrosio anidro), glicerina, idrossipropil betadex, mannitolo, potassio cloruro, sodio cloruro.
Gli agenti viscosizzanti comprendono per esempio ammonio solfato, betadex sodio solfobutil etere, carbossimetil cellulosa sodica, destrina, gelatina, glicerina, metilcellulosa, saccarosio, trealosio.
A questi eccipienti vanno anche aggiunti i sali minerali che comprendono per esempio fonti di sodio, potassio, magnesio, calcio, zinco, quali calcio cloruro, potassio cloruro, potassio idrogenofosfato e diidrogenofosfato, magnesio cloruro, magnesio solfato, sodio carbonato e bicarbonato, i carboidrati che comprendono per esempio glucosio, saccarosio, lattosio, mannosio, gli aminoacidi come leucina, isoleucina, lisina, valina, citrullina, fenilalanina, treonina, istidina, arginina, triptofano, alanina, acido aspartico, acido glutammico, prolina, serina, tirosina, taurina e loro derivati. Altri eccipienti possono comprendere vitamine, enzimi e co-enzimi ed agenti adiuvanti come adenosina, creatina, insulina, lidocaina.
La presente invenzione descrive inoltre un processo per la preparazione della composizione di fosfocreatina o un suo sale alcalino a concentrazione da 50 a 700 mM e a valori di pH maggiori o uguali a 8,2 comprendente le fasi di dissolvere la fosfocreatina, o un suo sale alcalino, in una quantità di acqua tale da raggiungere una concentrazione finale da 50 a 700 mM. Tale processo può comprendere l’aggiunta di una base inorganica acquosa per ottenere un valore di pH maggiore o uguale a 8,2. Un valore di pH da 9 a 12, preferibilmente a pH 11±0,5, mediante l’aggiunta di una base. Tale processo di preparazione può opzionalmente comprendere la fase di aggiungere alla soluzione di fosfocreatina un tampone salino in quantità tale da raggiungere una concentrazione finale da 10 a 250 mM. Tale tampone salino è preferibilmente sodio fosfato bibasico diidrato. La concentrazione di tale tampone salino è preferibilmente da 15 a 150 mM, più preferibilmente da 15 a 30 mM.
Il processo di preparazione della presente composizione può ulteriormente comprendere l’aggiunta di uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Tale processo comprende la fase di filtrazione sterile della soluzione.
La composizione della presente invenzione può essere preparata sciogliendo la quantità desiderata di fosfocreatina (PM 211,11), preferibilmente come sale disodico tetraidrato (PM 327,15) in un adeguato volume di acqua sotto agitazione in modo da ottenere una soluzione limpida. La soluzione può essere poi facoltativamente addizionata di una base inorganica acquosa, ad esempio soda o potassa diluita, ad esempio NaOH 1 N, per aumentarne il pH, per esempio ad un valore maggiore di 8,2, compreso tra 9 e 12, preferibilmente a pH 11±0,5.
Una concentrazione finale da 50 a 700 mM di fosfocreatina si ottiene per esempio sciogliendo in 1 litro di acqua distillata da 50 a 700 mM del suo sale disodico tetraidrato, cioè sciogliendo una quantità di sale da 16,36 a 229 grammi in 1 litro, oppure da 1,64 a 22,9 g in 100 ml. La soluzione finale ottenuta contiene fosfocreatina a concentrazione da circa 10,5 g/L a 147,8 g/L.
Opzionalmente può essere anche aggiunta una quantità pesata di tampone salino, ad esempio sodio fosfato dibasico diidrato (Na2HPO4·2H2O) (PM 177,99), ad ottenere una concentrazione finale da 10 a 250 mM. Tale concentrazione si può ottenere per esempio sciogliendo una quantità di sale da 1,78 g a 44,5 g in 1 litro di soluzione, oppure da 178 mg a 4,45 g in 100 ml.
Facoltativamente può essere aggiunto alla soluzione uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili e la soluzione finale è filtrata su filtro sterilizzante a 0,22 μm. La soluzione è suddivisa poi in fiale, flaconi, bottiglie, sacche, bustine, che permettono un pratico trasporto e una comoda conservazione sia a bassa temperatura che a temperatura ambiente.
La composizione della presente invenzione può essere utilizzata dopo essere stata diluita mediante l’aggiunta di una opportuna soluzione diluente detta anche ricostituente, altrettanto sterile e apirogena, o tal quale. La soluzione ricostituente può essere ad esempio una soluzione salina. La soluzione ricostituente è una soluzione fisiologica, e può essere ad esempio una soluzione cardioplegica o può essere miscelata ad una soluzione cardioplegica.
La composizione della presente invenzione può essere pertanto utilizzata in soluzioni cardioplegiche, in cui normalmente la fosfocreatina ha una concentrazione di 10 mM (10 mmol/l). La composizione della presente invenzione può essere diluita nella opportuna soluzione ricostituente in modo da ottenere una concentrazione in fosfocreatina di circa 75 mM o altra concentrazione desiderata.
La soluzione ricostituente può essere ad esempio una soluzione di sodio diidrogeno fosfato (o sodio fosfato monobasico), NaH2PO4, 10 mM. La soluzione ricostituente della presente invenzione è una soluzione che permette di ottenere un pH tamponato a valori di pH neutro e ha gli stessi ioni del sale aggiunto alla fosfocreatina. Questa soluzione può essere aggiunta per esempio alla soluzione di fosfocreatina in un rapporto volumetrico a 1:1, a 10:1 per ottenere una soluzione finale isotonica a pH neutro. In un aspetto preferito la soluzione ricostituente è aggiunta alla soluzione concentrata di fosfocreatina in un rapporto 3:1.
Ad esempio, a 10 ml di composizione della presente invenzione sono aggiunti 30 ml di soluzione ricostituente di NaH2PO410 mM, ad ottenere 40 ml di soluzione pronta all’uso.
Un esempio preferito è dato da una soluzione di fosfocreatina pronta all’uso preparata aggiungendo a 10 mL di una soluzione di fosfocreatina 405 mM, pH 11 e Na2HPO4·2H2O 15 mM, una soluzione di diluizione (ricostituente) costituita da NaH2PO410 mM fino a un volume finale di 40 mL.
La composizione della presente invenzione, opzionalmente diluita, può essere somministrata per via intramuscolare o per via endovenosa, per esempio per infusione, nei mammiferi, in particolare nell’uomo. Oppure, può essere utilizzata per cardioplegia miscelandola ad una soluzione cardioplegica. La soluzione cardioplegica può essere somministrata per via parenterale per esempio direttamente nel bulbo aortico, negli osti coronarici, nel seno coronarico e nelle safene anastomizzate. La soluzione cardioplegica può essere somministrata in ipotermia o in normotermia.
La somministrazione di fosfocreatina per via iniettabile e può avere per esempio un dosaggio giornaliero da 1 a 10 g suddiviso in 1-2 volte al giorno.
La somministrazione di fosfocreatina per via endovenosa può avere per esempio un dosaggio giornaliero da 1 a 10 g suddiviso in 1-4 somministrazioni per infusione. Le infusioni possono durare da 1 a 24 ore. La somministrazione può cominciare 1-3 giorni prima dell’intervento chirurgico e proseguire fino a 1-5 giorni dopo l’intervento, a seconda della gravità del danno miocardico.
Tale composizione pronta all’uso può essere validamente impiegata, opportunamente diluita, nella preservazione di organi e tessuti, in particolare nella cardioplegia, e nel trattamento di tutte le patologie in cui si osserva una diminuzione della concentrazione di fosfocreatina. Ad esempio, può essere impiegata nel trattamento di insufficienza cardiaca, ischemia acuta del miocardio, malattia cardiaca ischemica cronica, chirurgia cardiaca, ipotonia e ipotrofia del muscolo scheletrico e ischemia cerebrale.
È un ulteriore oggetto della presente invenzione fornire la presente composizione di fosfocreatina tramite un kit comprendente detta composizione e una soluzione acquosa ricostituente. Preferibilmente, detto kit comprende la composizione e la soluzione ricostituente in forme di dosaggio monodose separate, come fiale o flaconi o sacche. Ancor più preferibilmente, detto kit comprende anche un deflussore per fleboclisi e/o una siringa sterile.
I seguenti esempi illustrano forme di realizzazione della composizione oggetto dell’invenzione e un processo per la sua preparazione, senza costituire alcun tipo di limitazione alla sua realizzazione per come possa essere contemplata dalla persona esperta nel ramo tecnico di riferimento.
Esempi
Esempio 1 - Preparazione delle Soluzioni A-B di fosfocreatina
Le soluzioni A e B di fosfocreatina sono state preparate sciogliendo rispettivamente 20 g e 4 g di fosfocreatina disodica tetraidrata (PM 327,15) in circa 100 ml di acqua distillata. Le soluzioni sono state portate a volume con acqua distillata (V=200 ml) e le soluzioni sono state filtrate sterilmente su filtro 0,22 µm.
Tabella 1 Soluzioni A-B di fosfocreatina
Sono stati misurati i valori di pH e titolo di fosfocreatina secondo il metodo descritto nell’Esempio 7.
Le soluzioni A e B hanno un valore di pH corrispondente a 8,2.
Le soluzioni sono state successivamente ripartite in flaconi in aliquote da 15 ml e conservate alle temperature di 5 e 25 °C.
Esempio 2 - Preparazione delle Soluzioni C-H di fosfocreatina a pH maggiori di 8,2 con aggiunta di NaOH
Le soluzioni C e H di fosfocreatina sono state preparate sciogliendo in acqua quantità di fosfocreatina disodica tetraidrata, secondo la Tabella 2. È stato misurato il pH ed è stato portato ad un valore compreso tra pH 9 e pH 11 con aggiunta di NaOH 1 N, per le Soluzioni C-H riportate in Tabella 2. Si è portato successivamente a volume finale con acqua distillata e la soluzione è stata filtrata sterilmente su filtro 0,22 µm.
Sono stati misurati i valori di pH e il titolo di fosfocreatina secondo il metodo descritto nell’Esempio 7.
Le soluzioni sono state successivamente ripartite in flaconi in aliquote da 15 ml. Le Soluzioni C-H sono state conservate alle temperature di 5 e 25 °C. Tabella 2 Soluzioni C-H di fosfocreatina
Esempio 3 - Preparazione delle Soluzioni I-O di fosfocreatina con aggiunta di tampone salino
Per la preparazione di soluzioni di fosfocreatina a pH maggiori di 8,2 in presenza di tamponi sono state preparate soluzioni con diversi Sali, a differenti concentrazioni saline e di fosfocreatina.
Quantità pesata di sodio fosfato dibasico diidrato (Na2HPO4·2H2O, PM 177,99) (vedi Tabella 3), sodio acetato triidrato (PM 136,08), o di sodio citrato tribasico diidrato (PM 294,1) (vedi Tabella 4), sono state disciolte sotto agitazione in una quantità di acqua distillata, a seconda del volume finale desiderato. Alla soluzione limpida è stata aggiunta una quantità pesata di fosfocreatina disodica tetraidrata (secondo le Tabelle 3 e 4). Nelle Soluzioni I-M il pH è stato portato a 11 con aggiunta di NaOH 1N. Le soluzioni sono state infine portate a volume con acqua distillata e filtrate su filtro sterilizzante 0,22 μm.
Sono stati misurati il pH e il titolo di fosfocreatina secondo il metodo descritto nell’Esempio 7.
Le soluzioni sono state successivamente ripartite in flaconi in aliquote da 15 ml e conservate a temperature di 5 o 25 °C.
Tabella 3 Soluzioni I-O di fosfocreatina
La Tabella 4 riporta le soluzioni di fosfocreatina con tamponi diversi
Tabella 4 Soluzioni P-S di fosfocreatina
*= sodio acetato triidrato ;°= sodio citrato tribasico diidrato ;Esempio 4 - Preparazione soluzione di fosfocreatina 305 mM e 405 mM a pH 11 con tampone fosfato 15 mM ;Le Soluzioni T ed U sono state preparate secondo le quantità riportate in Tabella 5. ;Sono stati misurati il pH e il titolo di fosfocreatina secondo il metodo descritto nell’Esempio 7. ;; ; Tabella 5 Soluzioni T e U di fosfocreatina con tampone fosfato Na2HPO4 ;;Le soluzioni sono state successivamente ripartite in flaconi in aliquote da 10 ml e conservata a 5 e 25 °C. ;;Esempio 5 - Preparazione di una soluzione liquida ricostituente NaH2PO4·2H2O 10 mM ;0,39 g di sodio diidrogeno fosfato diidrato (NaH2PO4·2H2O) sono stati solubilizzati in 250 ml di acqua distillata mediante agitazione magnetica fino a completa dissoluzione del tampone salino. La soluzione ha un valore di pH uguale a 4,7. ;Esempio 6 - Ottenimento di una soluzione di fosfocreatina sodica pronta per l’uso ;10 ml della soluzione di fosfocreatina sodica preparata come descritto nell’Esempio 4 (Soluzione U), sono stati aggiunti in un becker contenente 30 ml della soluzione ricostituente preparata come descritto nell’Esempio 5 e la soluzione è stata agitata per qualche secondo. ;La soluzione finale corrispondente ad un volume di volume 40 ml, ha una concentrazione di fosfocreatina pari a 100 mM e un pH corrisponde a 7,1. ;La soluzione è isotonica (290 mOsm/Kg). ;;Esempio 7 - Determinazione del titolo fosfocreatina delle Soluzioni A-U, mediante metodo cromatografico ;La determinazione del titolo ponderale di fosfocreatina delle Soluzioni A-U, è stata effettuata mediante metodo cromatografico. Le misure sono state effettuate utilizzando un cromatografo HPLC Agilent 1100 equipaggiato con colonna Hypercarb Graphite 100*4,6 mm, con dimensione delle particelle 5 µm.
La fosfocreatina è eluita con la fase mobile costituita da acido trifluoroacetico 0,1% (v/v) in acqua e 1% acetonitrile (v/v), con flusso di eluizione di 1,0 ml/min. Lo strumento è stato equipaggiato con rivelatore UV con lunghezza d’onda di 200 nm. L’eluizione avviene a temperatura costante di 25°C con un tempo si ritenzione (RT) di 3,3 minuti.
La determinazione quantitativa di fosfocreatina è stata fatta rispetto ad una soluzione standard di fosfocreatina sodica, preparata sciogliendo 50 mg di fosfocreatina sodica tetraidrata in 100 ml di acqua distillata (soluzione allo 0,05% p/V).
Le Soluzioni A-U sono state opportunamente diluite per ottenere una concentrazione finale pari a 0,05% (p/V), filtrati su filtro di nylon 0,22 µm e poi analizzati in HPLC.
Dalle misure HPLC è stato determinato il titolo di fosfocreatina secondo il calcolo:
In cui:
Ac: area di fosfocreatina sodica nella soluzione campione;
Ast: area media di fosfocreatina sodica nella soluzione di riferimento;
Pst: pesata media di fosfocreatina sodica w.s. nelle soluzioni di riferimento, espressa in mg;
T%: titolo fosfocreatina sodica tetraidrata;
Vst: Volume in ml della soluzione di confronto;
FD: Fattore di diluizione
Vform: Volume in ml della formulazione.
Le Soluzioni A-U preparate secondo gli esempi precedenti sono state conservate a 5°C e 25°C e sono state analizzate in HPLC con il metodo sopra descritto per determinare il titolo a 3 e a 6 mesi, rispetto al T0.
In Tabella 6 sono riportati i valori del titolo in percentuale (% p/p) di fosfocreatina e i valori di pH delle Soluzioni A-U conservate a 5°C.
Tabella 6 valori del titolo di fosfocreatina e valori di pH delle Soluzioni A-U conservate a 5°C
segue Tabella 6
Le Soluzioni T ed U sono stabili a 5°C anche a 18 mesi.
La Tabella 7 riporta i valori del titolo percentuale di fosfocreatina (% p/p) e i valori di pH delle soluzioni A-U conservate a 25°C a 3 e 6 mesi rispetto al T0.
Tabella 7 valori del titolo di fosfocreatina e valori di pH delle Soluzioni A-U conservate a 25°C
segue Tabella 7
Le Soluzioni T ed U sono stabili a 5°C anche dopo 18 mesi.
Esempio 8 - Preparazione industriale di fosfocreatina disodica pH 11 in soluzione tampone
Ad una soluzione di fosfocreatina (A), preparata sciogliendo 20 Kg di fosfocreatina disodica tetraidrata, 0,400 Kg di sodio fosfato dibasico diidrato e 133 Kg di acqua per preparazioni iniettabili (PPI), sono stati aggiunti 1,9 L di NaOH 1 N, e tenuta in agitazione. Il pH è stato portato a 11±0,3 con aggiunta di NaOH 1N e infine sono stati aggiunti 133,0 Kg di acqua PPI. La soluzione ottenuta, di cui sono stati verificati il pH e la limpidezza, è stata sterilizzata per filtrazione in ambiente asettico mediante l’impiego di filtri EXPRESS<® >SHF Hydrophilic PES 0,22 µm o equivalenti. La soluzione filtrata è stata poi suddivisa in flaconi sterili da 10 ml e conservati a 5 ± 0,3°C. Ogni flacone contiene 1,00 grammo di fosfocreatina disodica base idrata a pH 11.
La composizione unitaria è costituita da 10 g di fosfocreatina; 0,267 g di Na2HPO4·2H2O a pH 11.
Questa composizione è conservata a 5°C o temperatura ambiente.
La composizione al momento dell’uso è diluita con soluzione ricostituente o diluente.

Claims (16)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica liquida comprendente fosfocreatina, o un suo sale alcalino farmaceuticamente accettabile, ad una concentrazione da 50 a 700 mM e pH maggiore o uguale a 8,2.
  2. 2. La composizione secondo la rivendicazione 1 a pH compreso tra 9 e 12.
  3. 3. La composizione secondo le rivendicazioni 1 e 2, a pH 11±0,5.
  4. 4. La composizione secondo ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 3, comprendente un tampone salino a concentrazione da 10 a 250 mM.
  5. 5. La composizione secondo la rivendicazione 4, in cui il tampone salino è sodio fosfato dibasico ad una concentrazione da 15 a 150 mM.
  6. 6. La composizione secondo la rivendicazione 4, comprendente fosfocreatina a concentrazione 300 mM, in cui il tampone salino è sodio fosfato dibasico a concentrazione 15 mM e avente pH 11±0,5.
  7. 7. La composizione secondo la rivendicazione 1 ulteriormente comprendente uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili.
  8. 8. La composizione secondo la rivendicazione 1, stabile a temperatura ambiente e a temperature di circa 5 °C per almeno 6 mesi.
  9. 9. La composizione secondo la rivendicazione 1, per uso nel trattamento delle patologie con una diminuzione della concentrazione di fosfocreatina.
  10. 10. La composizione secondo la rivendicazione 1, per uso nella cardioplegia.
  11. 11. La composizione per uso secondo la rivendicazione 10, in cui la somministrazione di una sua quantità terapeuticamente efficace avviene per via intramuscolare, endovenosa o per infusione.
  12. 12. La composizione in accordo alla rivendicazione 1, contenente Na2HPO40,267 g, fosfocratina sodica 10 g in un volume di 10 ml di acqua a pH 11.
  13. 13. La composizione in accordo alla rivendicazione 12 diluita da 1:1 a 10:1 con NaH2PO410 mM per uso nella cardioplegia.
  14. 14. Un processo per la preparazione di una composizione di fosfocreatina secondo la rivendicazione 1, comprendente le fasi di: a) dissolvere la fosfocreatina o un suo sale farmaceuticamente accettabile in acqua distillata fino a concentrazione da 50 a 700 mM; b) aggiungere una base inorganica, selezionata tra idrossido di sodio e idrossido di potassio fino ad un valore di pH compreso tra 9 e 12; c) filtrare la soluzione su filtro sterilizzante 0,22 µm.
  15. 15. Il processo secondo la rivendicazione 14, comprendente l’aggiunta di un tampone salino, preferibilmente fosfato bibasico di sodio diidrato (Na2HPO4·2H2O), a una concentrazione finale da 10 a 250 mM.
  16. 16. Un kit comprendente una composizione farmaceutica stabile di fosfocreatina, o un suo sale alcalino farmaceuticamente accettabile, come definita nella rivendicazione 1 e una soluzione acquosa ricostituente.
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