CN114555054A - 二聚萘酰亚胺制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了用于二聚萘酰亚胺的新型制剂和该新型制剂的稳定性研究。在一些实施方案中，该二聚萘酰亚胺为式(I)化合物的二乙酸盐。

Description

二聚萘酰亚胺制剂
本公开提供了用于二聚萘酰亚胺的新型稳定制剂。
先前已公开某些二聚萘酰亚胺化合物。参见例如，美国专利号6,410,505B2。例如，已在上述专利申请中公开了二聚萘酰亚胺化合物，2,2'-((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(6-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮)，也称为10-8-10二聚体；6-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氨基]-2-[2-[2-[2-[6-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氨基]-1,3-二氧苯并[de]异喹啉-2-基]乙氧基]乙氧基]乙基]苯并[de]异喹啉-1,3-二酮；2,2'-[1,2-乙二基双(氧基-2,1-乙二基)]双[6-({2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮]；以及1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮，2,2'-[1,2-乙二基双(氧基-2,1-乙二基)]双[6-[[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]-(9Cl)，并且在上述专利申请中意指式(I)化合物。式(I)化合物的固态形式以及制备该化合物的方法已描述于美国临时专利申请号62/785,477中。
本公开提供了新型制剂，这些新型制剂包含选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐的至少一种活性剂：
Figure BDA0003600959890000011
令人惊讶且出乎意料地发现，式(I)化合物及其药学上可接受的盐在pH小于5或大于7的组合物中明显地降解。此外，令人惊讶且出乎意料地发现，在pH范围为5至7的包含式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐的组合物中，杂质浓度的增加是最小的。
在一些实施方案中，本文提供了包含至少一种活性剂、至少一种张度剂、至少一种缓冲剂和至少一种媒介物的组合物。在一些实施方案中，该至少一种活性剂选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐。
附图说明
图1示出了在40℃和各种pH值时本文所述的组合物中的杂质总量随时间的变化。
图2是图1的另一个视图。
图3示出了在40℃时在第0周和第4周时间点处的本文所述的组合物中的杂质总量随组合物pH的变化。
图4示出了以40℃和各种pH值储存8周后本文所述的组合物中的杂质总量。
图5示出了在初始时间点和第24小时时间点式(I)化合物和射线造影剂Isovue的混合物的HPLC色谱图。该色谱图显示，随着研究时间的推移，式(I)化合物的杂质量未增加。
图6示出了在初始时间点和第24小时时间点处的式(I)化合物和射线造影剂Omnipaque的混合物的HPLC色谱图。该色谱图显示，随着研究时间的推移，式(I)化合物的杂质量未增加。
图7示出了式(I)化合物以及在制备式(I)化合物和紫杉醇的混合物后在第1小时和第7小时的时间点处的该混合物的HPLC色谱图。该色谱图显示，随着研究时间的推移，式(I)化合物的杂质量未增加。
图8示出了紫杉醇以及在制备式(I)化合物和紫杉醇的混合物后在第1小时和第7小时的时间点处的该混合物的HPLC色谱图。该色谱图显示，随着研究时间的推移，紫杉醇的杂质量未增加。
如本文所用，除非另有说明，否则以下定义应适用。
如本文所用，除非上下文另有明确说明，否则单数术语“一(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数指代物。
如本文所用，短语“和/或”意指如此结合的元素：即，在一些情况下联合存在并且在其他情况下分离存在的元素中的“任一者或两者”。因此，作为非限制性示例，“A和/或B”在与开放式语言诸如“包含/包括”结合使用时，在一些实施方案中，可仅指A(任选地包括除B之外的元素)；在其他实施方案中，仅指B(任选地包括除A之外的元素)；在另外的其他实施方案中，指A和B两者(任选地包括其他元素)；等等。
如本文所用，“式(I)化合物”包括该化合物的构象形式中的一种或多种构象形式。除非另有说明，否则本文示出的与互变异构形式共存的化合物处于本公开的范围内。另外，除非另有说明，否则本文示出的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集原子时不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚取代，或者碳原子被13C或14C富集的碳原子取代之外，具有所示出结构的化合物处于本公开的范围内。
式(I)化合物可通过以下结构描述：
Figure BDA0003600959890000031
，通过以下化学名描述：2,2'-((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(6-((2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)氨基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮)；6-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氨基]-2-[2-[2-[2-[6-[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氨基]-1,3-二氧苯并[de]异喹啉-2-基]乙氧基]乙氧基]乙基]苯并[de]异喹啉-1,3-二酮；2,2'-[1,2-乙二基双(氧基-2,1-乙二基)]双[6-({2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基}氨基)-1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮]；或1H-苯并[de]异喹啉-1,3(2H)-二酮，2,2'-[1,2-乙二基双(氧基-2,1-乙二基)]双[6-[[2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基]氨基]-(9Cl)，或通过化学文摘社(CAS)登记号438200-66-9描述。
如本文用于修饰载体、媒介物和/或赋形剂的“药学上可接受的”分别是指不破坏配制其的化合物的药理活性的无毒载体、媒介物和/或赋形剂。
如本文所用，术语“组合物的制备”意指制剂组分中的所有制剂组分均已组合的时间点。
如本文所用，术语“组合物的使用”意指向受试者施用，该受试者包括人和动物或对该组合物有需要的生物体系。
如本文所用，术语“降解(degrade/degrades/degradation)”可互换使用，是指一种化学实体(例如，至少一种活性剂)向另一种化学实体的化学转化。在一些实施方案中，一种化学实体的降解可能导致一种或多种杂质的出现或者一种或多种杂质的量增加，这可能对已经施用该一种或多种杂质的受试者产生不期望的影响。
可使用本领域常用于检测和/或鉴别化合物的方法(例如，液相色谱法(“LC”)和/或质谱法)来评估化学实体(例如，至少一种活性剂)的降解。
当本文中将化学实体(例如，至少一种活性剂)描述为在一定时间段后“不降解”时，这意味着在指定时间点在组合物中留有至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少98.5％、至少98.75％、至少99％、至少99.1％、至少99.2％、至少99.25％、至少99.3％、至少99.35％、至少99.4％、至少99.45％、至少99.5％、至少99.55％、至少99.6％、至少99.65％、至少99.7％、至少99.75％、至少99.8％、至少99.85％、至少99.9％或至少99.95％的化学实体。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
如其中所用，术语“杂质”是指组合物中不期望的化学实体。杂质的产生可能来自本文所述的组合物的组分的降解，例如至少一种活性剂的降解，或者杂质可能在该组合物的制备过程中引入。可使用本领域常用于检测和/或鉴别化合物的方法(例如液相色谱法(“LC”)和/或质谱法)来评估一种或多种杂质的存在。
在一些实施方案中，本文所述的组合物含有按组合物的重量计总量小于15％、小于14％、小于13％、小于12％、小于11％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2.5％、小于2％、小于1.5％、小于1.25％、小于1％、小于0.95％、小于0.9％、小于0.85％、小于0.8％、小于0.75％、小于0.7％、小于0.65％、小于0.6％、，小于0.55％、小于0.5％、小于0.45％、小于0.4％、小于0.35％、小于0.3％、小于0.25％、小于0.2％、小于0.15％、小于0.1％或小于0.05％的杂质。在一些实施方案中，组合物中存在的杂质的量通过LC确定。
如本文所用，术语“LC”意指液相色谱法，并且包括“HPLC”和“UPLC”(它们分别是指高效液相色谱法和超高效液相色谱法)。
在一些实施方案中，式(I)化合物在组合物中的重量百分比可基于LC分析根据下式来确定：
Figure BDA0003600959890000051
其中，
ASamp＝进样中式(I)化合物的峰面积响应
AStd＝所有工作标准品进样中式(I)化合物的平均峰面积响应
CStd＝标准品浓度，以mg/mL为单位
Ccalc＝组合物中式(I)化合物的计算浓度，以mg/mL为单位。
在一些实施方案中，杂质在组合物中的重量百分比可基于LC分析根据下式来确定：
Figure BDA0003600959890000061
其中，
ASampI＝进样中杂质的峰面积响应
AI＝杂质水平标准品进样中式(I)化合物的平均峰面积响应。
如本文所用，术语“射线造影剂”是指用于在医学成像程序过程中增加受试者体内结构或流体的对比度的药学上可接受的试剂。非限制性示例性射线造影剂包括Isovue、Omnipaque和Visipaque。
如本文所用，术语“药学上可接受的试剂”是指不会不利地影响配制其的化合物的药理活性的化学实体。
如本文所用，术语“抗增殖剂”是指能够破坏细胞的分裂周期的药学上可接受的试剂。示例性抗增殖剂包括但不限于紫杉醇、紫杉醇衍生物(例如多西他赛和卡巴他赛)、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物(例如依维莫司、地磷莫司、他克莫司、乌米莫司(umirolimus)和佐他莫司)以及它们的药学上可接受的盐。
至少一种活性剂
本文提供了包含至少一种活性剂的组合物。在一些实施方案中，该至少一种活性剂选自二聚萘酰亚胺及其药学上可接受的盐，例如美国专利号6,410,505B2中公开的二聚萘酰亚胺。在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物。在一些实施方案中，该至少一种活性剂选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以范围为0.01％至5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以范围为0.01％至4％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以范围为0.01％至2.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.01％、0.03％、0.05％、0.07％、0.09％、0.11％、0.13％、0.15％、0.17％、0.19％、0.21％、0.23％、0.25％、0.27％、0.29％、0.31％、0.33％、0.35％、0.37％、0.39％、0.41％、0.43％、0.45％、0.47％、0.49％、0.51％、0.53％、0.55％、0.57％、0.59％、0.61％、0.63％、0.65％、0.67％、0.69％、0.71％、0.73％、0.75％、0.77％、0.79％、0.81％、0.83％、0.85％、0.87％、0.89％、0.91％、0.93％、0.95％、0.97％、0.99％、1.01％、1.03％、1.05％、1.07％、1.09％、1.11％、1.13％、1.15％、1.17％、1.19％、1.21％、1.23％、1.25％、1.27％、1.29％、1.31％、1.33％、1.35％、1.37％、1.39％、1.41％、1.43％、1.45％、1.47％、1.49％、1.51％、1.53％、1.55％、1.57％、1.59％、1.61％、1.63％、1.65％、1.67％、1.69％、1.71％、1.73％、1.75％、1.77％、1.79％、1.81％、1.83％、1.85％、1.87％、1.89％、1.91％、1.93％、1.95％、1.97％、1.99％、2.01％、2.03％、2.05％、2.07％、2.09％、2.11％、2.13％、2.15％、2.17％、2.19％、2.21％、2.23％、2.25％、2.27％、2.29％、2.31％、2.33％、2.35％、2.37％、2.39％、2.41％、2.43％、2.45％、2.47％或2.49％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％或1.2％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以范围为0.01％至1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以范围为0.3％至0.6％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以范围为0.4％至0.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以范围为0.1％至0.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.1％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.2％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％、0.3％、0.31％、0.32％、0.33％、0.34％、0.35％、0.36％、0.37％、0.38％、0.39％、0.4％、0.41％、0.42％、0.43％、0.44％、0.45％、0.46％、0.47％、0.48％、0.49％或0.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以范围为0.1％至0.3％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.12％、0.14％、0.16％、0.18％、0.2％、0.22％、0.24％、0.26％、0.28％、0.3％、0.32％、0.34％、0.36％、0.38％、0.4％、0.42％、0.44％、0.48％、0.5％、0.52％、0.54％、0.56％、0.58％、0.6％、0.62％、0.64％、0.66％、0.68％、0.7％、0.72％、0.74％、0.76％、0.78％、0.8％、0.82％、0.84％、0.86％、0.88％、0.9％、0.92％、0.94％、0.96％、0.98％或1％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.08％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.12％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.14％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.16％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.18％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.2％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.22％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.24％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.26％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.36％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.38％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.4％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.42％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.44％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.46％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.48％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂按组合物的重量计以0.5％的量存在。
至少一种张度剂
在一些实施方案中，组合物还包含至少一种张度剂。不受任何理论的束缚，在一些实施方案中，可添加至少一种张度剂以调节组合物的溶质浓度。
在一些实施方案中，该至少一种张度剂选自右旋糖、山梨糖醇、乳糖、甘露糖醇、氯化钠、氯化钾和甘油。在一些实施方案中，该至少一种张度剂选自氯化钠和氯化钾。在一些实施方案中，该至少一种张度剂为氯化钠和氯化钾。
在一些实施方案中，该至少一种张度剂为右旋糖。在一些实施方案中，该至少一种张度剂为山梨糖醇。在一些实施方案中，该至少一种张度剂为乳糖。在一些实施方案中，该至少一种张度剂为甘露糖醇。在一些实施方案中，该至少一种张度剂为氯化钠。在一些实施方案中，该至少一种张度剂为氯化钾。在一些实施方案中，该至少一种张度剂为甘油。
在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以最高5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以最高4％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以最高3％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以最高2.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以最高2％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以最高1.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以最高1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以最高0.5％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以范围为0.25％至3％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以范围为0.25％至2.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以范围为0.5％至2％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以范围为0.5％至1.5％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以0.6％、0.61％、0.62％、0.63％、0.64％、0.65％、0.66％、0.67％、0.68％、0.69％、0.7％、0.71％、0.72％、0.73％、0.74％、0.75％、0.76％、0.77％、0.78％、0.79％、0.8％、0.81％、0.82％、0.83％、0.84％、0.85％、0.86％、0.87％、0.88％、0.89％或0.9％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以0.72％、0.74％、0.76％、0.78％、0.8％、0.82％或0.84％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以0.72％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以0.74％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以0.76％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以0.78％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以0.8％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以0.82％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种张度剂按组合物的重量计以0.84％的量存在。
至少一种缓冲剂
在一些实施方案中，组合物还包含至少一种缓冲剂。不受任何理论的束缚，在一些实施方案中，可添加至少一种缓冲剂以保持期望的pH或pH范围。
在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂选自钾盐、钠盐和马来酸。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂为钠盐。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂为钾盐。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂为马来酸。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂包括钾盐和钠盐。
在一些实施方案中，该钾盐选自磷酸钾、柠檬酸钾、乙酸钾、乳酸钾和酒石酸钾。在一些实施方案中，该钠盐选自磷酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和酒石酸钠。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂选自磷酸钾和磷酸钠。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂包括磷酸钾和磷酸钠。
在一些实施方案中，该磷酸钾选自磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和磷酸三钾。在一些实施方案中，该磷酸钾选自磷酸二氢钾和磷酸氢二钾。
在一些实施方案中，该磷酸钾为磷酸二氢钾。在一些实施方案中，该磷酸钾为磷酸氢二钾。在一些实施方案中，该磷酸钾为磷酸三钾。
在一些实施方案中，该磷酸钠选自磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和磷酸三钠。在一些实施方案中，该磷酸钠选自磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
在一些实施方案中，该磷酸钠为磷酸二氢钠。在一些实施方案中，该磷酸钠为磷酸氢二钠。在一些实施方案中，该磷酸钠为磷酸三钠。
在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钾。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂为磷酸氢二钠和磷酸二氢钾。
在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂为无水的。
在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以最高2.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以最高2％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以最高1.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以最高1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以最高0.5％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以范围为0.05％至0.4％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以0.06％、0.08％、0.1％、0.12％、0.14％、0.16％、0.18％、0.2％、0.22％、0.24％、0.26％、0.28％或0.3％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以范围为0.1％至0.2％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以范围为0.08％至0.16％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以0.1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以0.11％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以0.12％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以0.13％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以0.14％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以0.15％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以0.16％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以0.17％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以0.18％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以0.19％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂按组合物的重量计以0.2％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种缓冲剂包含按组合物的重量计量在0.01％至0.03％范围内的磷酸钠和按组合物的重量计量在0.1％至0.14％范围内的磷酸钾。
至少一种媒介物
在一些实施方案中，本文提供了包含至少一种媒介物的组合物。在一些实施方案中，该至少一种媒介物选自水、乙醇、异丙醇、聚乙二醇和丙二醇。
在一些实施方案中，该至少一种媒介物为水。在一些实施方案中，该至少一种媒介物为乙醇。在一些实施方案中，该至少一种媒介物为异丙醇。在一些实施方案中，该至少一种媒介物选自聚乙二醇。在一些实施方案中，该至少一种媒介物选自丙二醇。
在一些实施方案中，该聚乙二醇选自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇500和聚乙二醇600。
在一些实施方案中，该至少一种媒介物按组合物的重量计以适量100％的量存在。
至少一种pH调节剂
在一些实施方案中，组合物还包含至少一种pH调节剂。不受任何理论的束缚，在一些实施方案中，可添加至少一种pH调节剂以实现组合物的期望的pH。
在一些实施方案中，该至少一种pH调节剂选自乙酸、碳酸、柠檬酸、碳酸氢钠和氢氧化钠。在一些实施方案中，该至少一种pH调节剂为乙酸。在一些实施方案中，该至少一种pH调节剂为碳酸。在一些实施方案中，该至少一种pH调节剂为柠檬酸。在一些实施方案中，该至少一种pH调节剂为碳酸氢钠。在一些实施方案中，该至少一种pH调节剂为氢氧化钠。
在一些实施方案中，该至少一种pH调节剂选自乙酸和氢氧化钠。在一些实施方案中，该至少一种pH调节剂为乙酸和氢氧化钠。
在一些实施方案中，该至少一种pH调节剂以适量至期望的pH的量存在。
至少一种粘度剂
在一些实施方案中，组合物还包含至少一种粘度剂。不受任何理论的束缚，在一些实施方案中，可添加至少一种粘度剂以实现该组合物的期望的粘度或稠度。
在一些实施方案中，该至少一种粘度剂选自明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟乙基羧甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，该至少一种粘度剂为明胶。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂为甲基纤维素。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂为羟丙基纤维素。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂为羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂为羟乙基纤维素。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂为羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂为甲基羟乙基纤维素。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂为甲基羟丙基纤维素。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂为羟乙基羧甲基纤维素。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂为羧甲基纤维素。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂为羧甲基羟乙基纤维素。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂为羧甲基纤维素钠。
在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以2.5％或更少的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以2％或更少的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以1.5％或更少的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以1％或更少的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以0.5％或更少的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以范围为0.05％至1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以范围为0.1％至0.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以范围为0.1％至0.3％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.2％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％或0.25％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以0.15％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以0.16％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以0.17％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以0.18％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以0.19％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以0.2％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以0.21％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以0.22％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以0.23％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以0.24％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种粘度剂按组合物的重量计以0.25％的量存在。
至少一种渗透促进剂
在一些实施方案中，组合物还包含至少一种渗透促进剂。不受任何理论的束缚，在一些实施方案中，可添加至少一种渗透促进剂以增加递送到期望位置的至少一种活性剂的量。
在一些实施方案中，该至少一种渗透促进剂选自苄醇、二甘醇单乙醚、辛酸和油酸钠。在一些实施方案中，该至少一种渗透促进剂为苄醇。在一些实施方案中，该至少一种渗透促进剂为二甘醇单乙醚。在一些实施方案中，该至少一种渗透促进剂为辛酸。在一些实施方案中，该至少一种渗透促进剂为油酸钠。
在一些实施方案中，该至少一种渗透促进剂按组合物的重量计以范围为0.01％至1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种渗透促进剂按组合物的重量计以范围为0.01％至0.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种渗透促进剂按组合物的重量计以范围为0.05％至0.25％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种渗透促进剂按组合物的重量计以0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％或1％的量存在。
至少一种稳定剂
在一些实施方案中，组合物还包含至少一种稳定剂。不受任何理论的束缚，在一些实施方案中，可添加至少一种稳定剂以延迟或完全阻止至少一种活性剂的降解，并且/或者该稳定剂可延迟或完全阻止组合物中杂质的出现。
在一些实施方案中，该至少一种稳定剂选自抗坏血酸、丁基化羟基甲苯、柠檬酸、苯甲酸和焦亚硫酸钠。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂为抗坏血酸。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂为丁基化羟基甲苯。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂为柠檬酸。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂为苯甲酸。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂为焦亚硫酸钠。
在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以范围为0.005％至1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以范围为0.005％至0.25％、0.5％、0.75％或1％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以范围为0.01％至1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以范围为0.01％至0.25％、0.5％、0.75％或1％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以范围为0.1％至1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以范围为0.1％至0.25％、0.5％、0.75％或1％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以0.005％、0.01％、0.025％、0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％或1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以0.005％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以0.01％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以0.025％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以0.05％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以0.1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以0.15％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以0.2％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以0.25％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以0.3％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以0.4％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以0.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以0.75％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种稳定剂按组合物的重量计以1％的量存在。
至少一种增溶剂
在一些实施方案中，组合物还包含至少一种增溶剂。不受任何理论的束缚，在一些实施方案中，可添加至少一种增溶剂以通过形成例如乳液来增加至少一种活性剂在媒介物(例如水)中的溶解度。
在一些实施方案中，该至少一种增溶剂选自生育酚、固定油、大豆油、PEG-15羟基硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、2-羟丙基-β-环糊精和γ-环糊精。在一些实施方案中，该增溶剂选自生育酚。在一些实施方案中，该增溶剂选自固定油。在一些实施方案中，该增溶剂选自PEG-15羟基硬脂酸酯。在一些实施方案中，该增溶剂为聚山梨醇酯20。在一些实施方案中，该增溶剂为聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，该增溶剂为2-羟丙基-β-环糊精。在一些实施方案中，该增溶剂为γ-环糊精。
在一些实施方案中，固定油选自玉米油、棉籽油、花生油和芝麻油。
在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以范围为0.005％至10％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以范围为0.005％至0.1％、0.25％、0.5％、1％、1.5％、2.5％、5％、7.5％或10％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以范围为0.1％至10％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以范围为0.1％至0.25％、0.5％、1％、1.5％、2.5％、5％、7.5％或10％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以范围为1％至10％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以范围为1％至1.5％、2.5％、5％、7.5％或10％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以0.005％、0.01％、0.025％、0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1％、1.5％、2％、2.5％、5％、7.5％或10％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以0.005％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以0.01％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以0.025％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以0.05％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以0.1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以0.15％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以0.2％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以0.25％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以0.3％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以0.4％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以0.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以0.75％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以1.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以2％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以2.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以7.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种增溶剂按组合物的重量计以10％的量存在。
至少一种封装剂
在一些实施方案中，组合物还包含至少一种封装剂。不受任何理论的束缚，在一些实施方案中，可添加至少一种封装剂以通过例如将至少一种活性剂封装在脂质体或脂质颗粒中来改善至少一种活性剂的递送、稳定性和/或溶解度。
在一些实施方案中，该至少一种封装剂选自1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酰胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-(磷酸-rac-(1-甘油))、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰胆碱、胆固醇、DL-二棕榈酰基磷脂酰甘油、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺钠、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-二硬脂酰基-甘油磷酰乙醇胺钠、DL-二硬脂酰基磷脂酰胆碱、蛋磷脂和氢化大豆卵磷脂。
在一些实施方案中，该至少一种封装剂为1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酰胆碱。在一些实施方案中，该至少一种封装剂为1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-(磷酸-rac-(1-甘油))。在一些实施方案中，该至少一种封装剂为1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰胆碱。在一些实施方案中，该至少一种封装剂为胆固醇。在一些实施方案中，该至少一种封装剂为DL-二棕榈酰基磷脂酰甘油。在一些实施方案中，该至少一种封装剂为N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺钠。在一些实施方案中，该至少一种封装剂为N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-二硬脂酰基-甘油磷酰乙醇胺钠。在一些实施方案中，该至少一种封装剂为DL-二硬脂酰基磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，该至少一种封装剂为蛋磷脂。在一些实施方案中，该至少一种封装剂为氢化大豆卵磷脂。
在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以范围为0.005％至10％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以范围为0.005％至0.1％、0.25％、0.5％、1％、1.5％、2.5％、5％、7.5％或10％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以范围为0.1％至10％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以范围为0.1％至0.25％、0.5％、1％、1.5％、2.5％、5％、7.5％或10％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以范围为1％至10％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以范围为1％至1.5％、2.5％、5％、7.5％或10％的量存在。
在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以0.005％、0.01％、0.025％、0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.4％、0.5％、0.75％、1％、1.5％、2％、2.5％、5％、7.5％或10％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以0.005％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以0.01％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以0.025％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以0.05％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以0.1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以0.15％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以0.2％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以0.25％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以0.3％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以0.4％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以0.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以0.75％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以1.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以2％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以2.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以7.5％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种封装剂按组合物的重量计以10％的量存在。
至少一种成像剂
在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂。在一些实施方案中，该至少一种成像剂为射线造影剂。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，还包含至少一种成像剂的该组合物通过将包含至少一种成像剂的组合物和包含至少一种活性剂的组合物组合而形成。在一些实施方案中，包含至少一种活性剂的组合物为本文所述的组合物。
在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，还包含至少一种成像剂的该组合物通过在使用包含至少一种活性剂并且还包含至少一种成像剂的组合物之前将包含至少一种成像剂的组合物和包含至少一种活性剂的组合物组合而形成。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，还包含至少一种成像剂的该组合物通过在使用包含至少一种活性剂并且还包含至少一种成像剂的组合物之前15秒至24小时内将包含至少一种成像剂的组合物和包含至少一种活性剂的组合物组合而形成。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，还包含至少一种成像剂的该组合物通过在使用包含至少一种活性剂并且还包含至少一种活化剂的组合物之前15秒至6小时内将包含至少一种成像剂的组合物和包含至少一种活性剂的组合物组合而形成。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，还包含至少一种成像剂的该组合物通过在使用包含至少一种活性剂并且还包含至少一种活化剂的组合物之前15秒至1小时内将包含至少一种成像剂的组合物和包含至少一种活性剂的组合物组合而形成。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，还包含至少一种成像剂的该组合物通过在使用包含至少一种活性剂并且还包含至少一种成像剂的组合物之前少于2小时内将包含至少一种成像剂的组合物和包含至少一种活性剂的组合物组合而形成。
在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，在组合之前，包含至少一种成像剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率在0.5:1至2.5:1的范围内。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，在组合之前，包含至少一种成像剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率在0.5:1至1.5:1的范围内。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，在组合之前，包含至少一种成像剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率在0.75:1至1.25:1的范围内。
在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，在组合之前，包含至少一种成像剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为0.5:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，在组合之前，包含至少一种成像剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为0.75:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，在组合之前，包含至少一种成像剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为1:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，在组合之前，包含至少一种成像剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为1.25:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，在组合之前，包含至少一种成像剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为1.5:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，在组合之前，包含至少一种成像剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为1.75:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，在组合之前，包含至少一种成像剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为2:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，在组合之前，包含至少一种成像剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为2.25:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，在组合之前，包含至少一种成像剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为2.5:1。
在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，该至少一种成像剂与该至少一种活性剂的摩尔比在300:1至50:1的范围内。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，该至少一种成像剂与该至少一种活性剂的摩尔比在250:1至75:1的范围内。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，该至少一种成像剂与该至少一种活性剂的摩尔比在200:1至100:1的范围内。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，该至少一种成像剂与该至少一种活性剂的摩尔比在175:1至125:1的范围内。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种成像剂时，该至少一种成像剂与该至少一种活性剂的摩尔比为158:1。
至少一种抗增殖剂
在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，还包含至少一种抗增殖剂的该组合物通过将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种活性剂的组合物组合而形成。在一些实施方案中，包含至少一种活性剂的组合物为本文所述的组合物。
在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，还包含至少一种抗增殖剂的该组合物通过在使用组合物之前将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种活性剂的组合物组合而形成。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，还包含至少一种抗增殖剂的该组合物通过在使用组合物之前15秒至24小时内将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种活性剂的组合物组合而形成。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，还包含至少一种抗增殖剂的该组合物通过在使用组合物之前15秒至6小时内将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种活性剂的组合物组合而形成。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，还包含至少一种抗增殖剂的该组合物通过在使用组合物之前15秒至1小时内将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种活性剂的组合物组合而形成。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，还包含至少一种抗增殖剂的该组合物通过在使用之前少于2小时内将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种活性剂的组合物组合而形成。
在一些实施方案中，该至少一种抗增殖剂选自紫杉醇、紫杉醇衍生物、雷帕霉素、雷帕霉素衍生物以及它们的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该至少一种抗增殖剂为紫杉醇。在一些实施方案中，紫杉醇衍生物选自多西他赛和卡巴他赛。在一些实施方案中，该至少一种抗增殖剂为雷帕霉素。在一些实施方案中，雷帕霉素衍生物选自依维莫司、地磷莫司、他克莫司、乌米莫司和佐他莫司。
在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，在组合之前，包含至少一种抗增殖剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率在0.5:1至2.5:1的范围内。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，在组合之前，包含至少一种抗增殖剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率在0.5:1至1.5:1的范围内。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，在组合之前，包含至少一种抗增殖剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率在0.75:1至1.25:1的范围内。
在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，在组合之前，包含至少一种抗增殖剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为0.5:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，在组合之前，包含至少一种抗增殖剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为0.75:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，在组合之前，包含至少一种抗增殖剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为1:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，在组合之前，包含至少一种抗增殖剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为1.25:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，在组合之前，包含至少一种抗增殖剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为1.5:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，在组合之前，包含至少一种抗增殖剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为1.75:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，在组合之前，包含至少一种抗增殖剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为2:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，在组合之前，包含至少一种抗增殖剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为2.25:1。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，在组合之前，包含至少一种抗增殖剂的组合物的体积与包含至少一种活性剂的组合物的体积的比率为2.5:1。
在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，该至少一种抗增殖剂与该至少一种活性剂的摩尔比在0.25:4至4:0.25的范围内。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，该至少一种抗增殖剂与该至少一种活性剂的摩尔比在0.75:2至2:0.75的范围内。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，该至少一种抗增殖剂与该至少一种活性剂的摩尔比在0.75:1.5至1.25:1.5的范围内。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，该至少一种抗增殖剂与该至少一种活性剂的摩尔比在0.9:1.3至1.1:1.5的范围内。在一些实施方案中，当组合物中存在至少一种抗增殖剂时，该至少一种抗增殖剂与该至少一种活性剂的摩尔比为1:1.4。
组合物特性
组合物pH
在一些实施方案中，组合物的pH范围为4至8。在一些实施方案中，组合物的pH范围为5至7。在一些实施方案中，组合物的pH范围为5.5至6.5。
不受任何理论的束缚，在一些实施方案中，pH范围为5至7的组合物可适于动脉内或静脉内递送，并且/或者可导致与pH在该范围之外的组合物相比，在一段时间后其中至少一种活性剂不降解的组合物，如下文所述。
在一些实施方案中，组合物的pH为5、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7。在一些实施方案中，组合物的pH为5。在一些实施方案中，组合物的pH为5.1。在一些实施方案中，组合物的pH为5.2。在一些实施方案中，组合物的pH为5.3。在一些实施方案中，组合物的pH为5.4。在一些实施方案中，组合物的pH为5.5。在一些实施方案中，组合物的pH为5.6。在一些实施方案中，组合物的pH为5.7。在一些实施方案中，组合物的pH为5.8。在一些实施方案中，组合物的pH为5.9。在一些实施方案中，组合物的pH为6。在一些实施方案中，组合物的pH为6.1。在一些实施方案中，组合物的pH为6.2。在一些实施方案中，组合物的pH为6.3。在一些实施方案中，组合物的pH为6.4。在一些实施方案中，组合物的pH为6.5。在一些实施方案中，组合物的pH为6.6。在一些实施方案中，组合物的pH为6.7。在一些实施方案中，组合物的pH为6.8。在一些实施方案中，组合物的pH为6.9。在一些实施方案中，组合物的pH为7。
在一些实施方案中，在制备组合物后15秒、30秒、45秒、60秒、90秒、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、78周、104周、130周、156周、182周或208周内组合物的pH保持恒定或相对恒定。
组合物稳定性
在一些实施方案中，本文提供了包含至少一种活性剂的组合物，其中在制备组合物后15秒、30秒、45秒、60秒、90秒、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、78周、104周、130周、156周、182周或208周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
不受任何理论的束缚，在一些实施方案中，在制备组合物后的特定时间段内其中该至少一种活性剂不降解的组合物可能是有利的，例如，这是因为(1)该至少一种活性剂的浓度是可预测的；并且/或者(2)如果将组合物施用给受试者，则该至少一种活性剂的降解产物可能具有有害作用。
在一些实施方案中，在制备组合物后60秒内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后2分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后3分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后4分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后5分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，在制备组合物后1小时内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后2小时内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后8小时内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后1天内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，在制备组合物后1周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后2周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后3周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后4周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后5周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后6周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后7周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后8周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后9周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后10周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后11周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后12周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，在制备组合物后52周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后78周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后104周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后130周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后156周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后182周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在制备组合物后208周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后15秒、30秒、45秒、60秒、90秒、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、1周或2周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后60秒内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后2分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后3分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后4分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后5分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后10分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后15分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后30分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后45分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后1小时内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后8小时内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后16小时内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后24小时内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后2天内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后3天内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后1周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后2周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后3周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将至少一种成像剂添加到组合物中后1个月内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后15秒、30秒、45秒、60秒、90秒、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、1周或2周内不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后60秒内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后2分钟内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后3分钟内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后4分钟内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后5分钟内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后10分钟内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后15分钟内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后30分钟内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后45分钟内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后1小时内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后8小时内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后16小时内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后24小时内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后2天内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后3天内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后1周内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后2周内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后3周内不降解。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在与包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后1个月内不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后15秒、30秒、45秒、60秒、90秒、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、1周或2周内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后60秒内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后2分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后3分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后4分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后5分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后10分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后15分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后30分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后45分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后1小时内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后8小时内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后16小时内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后24小时内该至少一种抗增殖剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后2天内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后3天内该至少一种抗增殖剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后1周内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后2周内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后3周内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物和包含至少一种抗增殖剂的组合物组合后1个月内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后15秒、30秒、45秒、60秒、90秒、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、1周或2周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后60秒内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后2分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后3分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后4分钟内该至少一种活性剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后5分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后10分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后15分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后30分钟内该至少一种活性剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后45分钟内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后1小时内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后8小时内该至少一种活性剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后16小时内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后24小时内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后2天内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后3天内该至少一种活性剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后1周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后2周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后3周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后1个月内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后15秒、30秒、45秒、60秒、90秒、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、1周或2周内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后60秒内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后2分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后3分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后4分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后5分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后10分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后15分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后30分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后45分钟内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后1小时内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后8小时内该至少一种抗增殖剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后16小时内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后24小时内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后2天内该至少一种抗增殖剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后3天内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后1周内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后2周内该至少一种抗增殖剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后3周内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后1个月内该至少一种抗增殖剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后15秒、30秒、45秒、60秒、90秒、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、1周或2周内该至少一种成像剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后60秒内该至少一种成像剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后2分钟内该至少一种成像剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后3分钟内该至少一种成像剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后4分钟内该至少一种成像剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后5分钟内该至少一种成像剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后10分钟内该至少一种成像剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后15分钟内该至少一种成像剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后30分钟内该至少一种成像剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后45分钟内该至少一种成像剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后1小时内该至少一种成像剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后8小时内该至少一种成像剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后16小时内该至少一种成像剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后24小时内该至少一种成像剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后2天内该至少一种成像剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后3天内该至少一种成像剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后1周内该至少一种成像剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后2周内该至少一种成像剂不降解。
在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后3周内该至少一种成像剂不降解。在一些实施方案中，在将包含至少一种活性剂的组合物、包含至少一种抗增殖剂的组合物和包含至少一种成像剂的组合物组合后1个月内该至少一种成像剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。
在一些实施方案中，在制备组合物1周、2周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、30个月或36个月后0重量％至小于15重量％、小于14重量％、小于13重量％、小于12重量％、小于11重量％、小于10重量％、小于9重量％、小于8重量％、小于7重量％、小于6重量％、小于5重量％、小于4.5重量％、小于4重量％、小于3.5重量％、小于3重量％、小于2.5重量％、小于2重量％、小于1.5重量％、小于1重量％、小于0.75重量％、小于0.5重量％、小于0.45重量％、小于0.4重量％、小于0.35重量％、小于0.3重量％、小于0.25重量％、小于0.2重量％、小于0.15重量％、小于0.1重量％或小于0.05％的杂质存在于组合物中。
在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂和至少一种抗增殖剂。在一些实施方案中，杂质的量通过LC确定。
在一些实施方案中，在制备组合物24小时后0重量％至小于5重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物24小时后0重量％至小于2.5重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物24小时后0重量％至小于1重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物24小时后0重量％至小于0.5重量％的杂质存在于组合物中。
在一些实施方案中，在制备组合物24小时后0重量％至小于0.25重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物24小时后0重量％至小于0.05重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，杂质的量通过LC确定。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂和至少一种抗增殖剂。
在一些实施方案中，在制备组合物2个月后0重量％至小于5重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物2个月后0重量％至小于2.5重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物2个月后0重量％至小于1重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物2个月后0重量％至小于0.5重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物2个月后0重量％至小于0.25重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物2个月后0重量％至小于0.05重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，杂质的量通过LC确定。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂和至少一种抗增殖剂。
在一些实施方案中，在制备组合物12个月后0重量％至小于5重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物12个月后0重量％至小于2.5重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物12个月后0重量％至小于1重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物12个月后0重量％至小于0.5重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物12个月后0重量％至小于0.25重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物12个月后0重量％至小于0.05重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，杂质的量通过LC确定。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂和至少一种抗增殖剂。
在一些实施方案中，在制备组合物36个月后0重量％至小于5重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物36个月后0重量％至小于2.5重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物36个月后0重量％至小于1重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物36个月后0重量％至小于0.5重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物36个月后0重量％至小于0.25重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物36个月后0重量％至小于0.15重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，在制备组合物36个月后0重量％至小于0.05重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，杂质的量通过LC确定。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂和至少一种抗增殖剂。
在一些实施方案中，本文提供了组合物，其中在制备组合物15秒、30秒、45秒、60秒、90秒、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、78周、104周、130周、156周、182周或208周后组合物中杂质的总量小于初始存在于组合物中的杂质的总量的五倍。在一些实施方案中，杂质的量通过LC确定。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂和至少一种抗增殖剂。
在一些实施方案中，本文提供了组合物，其中在制备组合物15秒、30秒、45秒、60秒、90秒、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、78周、104周、130周、156周、182周或208周后组合物中杂质的总量小于初始存在于组合物中的杂质的总量的四倍。在一些实施方案中，杂质的量通过LC确定。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂和至少一种抗增殖剂。
在一些实施方案中，本文提供了组合物，其中在制备组合物15秒、30秒、45秒、60秒、90秒、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、78周、104周、130周、156周、182周或208周后组合物中杂质的总量小于初始存在于组合物中的杂质的总量的三倍。在一些实施方案中，杂质的量通过LC确定。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂和至少一种抗增殖剂。
在一些实施方案中，本文提供了组合物，其中在制备组合物15秒、30秒、45秒、60秒、90秒、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、6分钟、7分钟、8分钟、9分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、78周、104周、130周、156周、182周或208周后组合物中杂质的总量小于初始存在于组合物中的杂质的总量的两倍。在一些实施方案中，杂质的量通过LC确定。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种成像剂和至少一种抗增殖剂。
在一些实施方案中，在制备组合物后，组合物可以1℃至40℃范围内的温度储存4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、78周、104周、130周、156周、182周或208周。在一些实施方案中，该至少一种活性剂在储存期间不降解。在一些实施方案中，组合物中杂质的总量小于储存前初始存在于组合物中的杂质的总量的五倍、四倍、三倍或两倍。在一些实施方案中，在储存后0重量％至小于15重量％、至小于10重量％、至小于5重量％、至小于2重量％、至小于1重量％、至小于0.5重量％、至小于0.25重量％、至小于0.1重量％或至小于0.05重量％的杂质存在于组合物中。在一些实施方案中，储存不影响存在于组合物中的杂质的百分比。在一些实施方案中，组合物可以5℃、25℃或40℃储存。在一些实施方案中，组合物可以25℃至40℃的温度储存。
非限制性示例性组合物实施方案
在一些实施方案中，本文提供了包含至少一种活性剂、至少一种张度剂、至少一种缓冲剂和至少一种媒介物的组合物。
在一些实施方案中，组合物包含按组合物的重量计量在0.01％至1％范围内的至少一种活性剂；按组合物的重量计量在0.5％至1.5％范围内的至少一种张度剂；按组合物的重量计量在0.05％至0.4％范围内的至少一种缓冲剂；和至少一种媒介物。在一些实施方案中，组合物包含按组合物的重量计量在0.01％至1％范围内的至少一种活性剂；按组合物的重量计量在0.5％至1.5％范围内的至少一种张度剂；按组合物的重量计量在0.05％至0.4％范围内的至少一种缓冲剂；和至少一种媒介物，其中组合物的pH为6。在一些实施方案中，组合物包含按组合物的重量计量在0.01％至1％范围内的至少一种活性剂；按组合物的重量计量在0.5％至1.5％范围内的至少一种张度剂；按组合物的重量计量在0.05％至0.4％范围内的至少一种缓冲剂；和至少一种媒介物，其中组合物的pH为6，并且其中在制备组合物后156周内该至少一种活性剂不降解。
在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐的至少一种活性剂；选自氯化钾和氯化钠的至少一种张度剂；选自磷酸钾和磷酸钠的至少一种缓冲剂；和包括水在内的至少一种媒介物。在一些实施方案中，组合物的pH为6。在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐的至少一种活性剂；选自氯化钾和氯化钠的至少一种张度剂；选自磷酸钾和磷酸钠的至少一种缓冲剂；和包括水在内的至少一种媒介物，其中该组合物的pH为6，并且其中在制备该组合物后156周内该至少一种活性剂不降解。
在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含选自式(I)化合物的二乙酸盐的至少一种活性剂；选自氯化钾和氯化钠的至少一种张度剂；选自磷酸钾和磷酸钠的至少一种缓冲剂；和包括水在内的至少一种媒介物。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种活性剂。在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含选自式(I)化合物的二乙酸盐的至少一种活性剂；选自氯化钾和氯化钠的至少一种张度剂；选自磷酸钾和磷酸钠的至少一种缓冲剂；和包括水在内的至少一种媒介物，其中该组合物的pH为6。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种活性剂。在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含选自式(I)化合物的二乙酸盐的至少一种活性剂；选自氯化钾和氯化钠的至少一种张度剂；选自磷酸钾和磷酸钠的至少一种缓冲剂；和包括水在内的至少一种媒介物，其中该组合物的pH为6，并且其中在制备组合物后156周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种活性剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。
在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含按组合物的重量计量在0.01％至1％范围内的选自式(I)化合物的二乙酸盐的至少一种活性剂；按组合物的重量计量在0.5％至1.5％范围内的选自氯化钾和氯化钠的至少一种张度剂；按组合物的重量计量在0.05％至0.4％范围内的选自磷酸钾和磷酸钠的至少一种缓冲剂；和包括水在内的至少一种媒介物。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种活性剂。在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含按组合物的重量计量在0.01％至1％范围内的选自式(I)化合物的二乙酸盐的至少一种活性剂；按组合物的重量计量在0.5％至1.5％范围内的选自氯化钾和氯化钠的至少一种张度剂；按组合物的重量计量在0.05％至0.4％范围内的选自磷酸钾和磷酸钠的至少一种缓冲剂；和包括水在内的至少一种媒介物，其中该组合物的pH为6。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种活性剂。在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含按组合物的重量计量在0.01％至1％范围内的选自式(I)化合物的二乙酸盐的至少一种活性剂；按组合物的重量计量在0.5％至1.5％范围内的选自氯化钾和氯化钠的至少一种张度剂；按组合物的重量计量在0.05％至0.4％范围内的选自磷酸钾和磷酸钠的至少一种缓冲剂；和包括水在内的至少一种媒介物，其中该组合物的pH为6，并且其中在制备该组合物后156周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种活性剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。
在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含按组合物的重量计量在0.01％至1％范围内的选自式(I)化合物的二乙酸盐的至少一种活性剂；按组合物的重量计量在0.5％至1.5％范围内的选自氯化钾和氯化钠的至少一种张度剂；按组合物的重量计量在0.05％至0.4％范围内的选自磷酸钾和磷酸钠的至少一种缓冲剂；和包括水在内的至少一种媒介物，该组合物还包含至少一种成像剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种活性剂。在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含按组合物的重量计量在0.01％至1％范围内的选自式(I)化合物的二乙酸盐的至少一种活性剂；按组合物的重量计量在0.5％至1.5％范围内的选自氯化钾和氯化钠的至少一种张度剂；按组合物的重量计量在0.05％至0.4％范围内的选自磷酸钾和磷酸钠的至少一种缓冲剂；和包括水在内的至少一种媒介物，该组合物还包含至少一种成像剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种活性剂。在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含按组合物的重量计量在0.01％至1％范围内的选自式(I)化合物的二乙酸盐的至少一种活性剂；按组合物的重量计量在0.5％至1.5％范围内的选自氯化钾和氯化钠的至少一种张度剂；按组合物的重量计量在0.05％至0.4％范围内的选自磷酸钾和磷酸钠的至少一种缓冲剂；和包括水在内的至少一种媒介物，该组合物还包含至少一种成像剂，其中该至少一种成像剂包括射线造影剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。在一些实施方案中，本文提供了组合物，该组合物包含按组合物的重量计量在0.01％至1％范围内的选自式(I)化合物的二乙酸盐的至少一种活性剂；按组合物的重量计量在0.5％至1.5％范围内的选自氯化钾和氯化钠的至少一种张度剂；按组合物的重量计量在0.05％至0.4％范围内的选自磷酸钾和磷酸钠的至少一种缓冲剂；和包括水在内的至少一种媒介物，该组合物还包含至少一种成像剂，其中在制备该组合物后24周内该至少一种活性剂不降解。在一些实施方案中，通过LC确定降解。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种活性剂。在一些实施方案中，组合物还包含至少一种抗增殖剂。
在一些实施方案中，该至少一种活性剂选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐。
在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐，其按组合物的重量计以0.01％至1％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐，其按组合物的重量计以0.01％至1％的量存在；并且该至少一种张度剂选自氯化钾和氯化钠。在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐，其按组合物的重量计以0.01％至1％的量存在；并且该至少一种张度剂选自氯化钾和氯化钠，其按组合物的重量计以0.5％至1.5％范围内的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐，其按组合物的重量计以0.01％至1％的量存在；该至少一种张度剂选自氯化钾和氯化钠，其按组合物的重量计以0.5％至1.5％范围内的量存在；并且该至少一种缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钾。在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐，其按组合物的重量计以0.01％至1％的量存在；该至少一种张度剂选自氯化钾和氯化钠，其按组合物的重量计以0.5％至1.5％范围内的量存在；并且该至少一种缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钾，其按组合物的重量计以0.1％至0.16％的量存在。在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐，其按组合物的重量计以0.01％至1％的量存在；该至少一种张度剂选自氯化钾和氯化钠，其按组合物的重量计以0.5％至1.5％范围内的量存在；该至少一种缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钾，其按组合物的重量计以0.1％至0.16％的量存在，并且该至少一种媒介物为水。在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐，其按组合物的重量计以0.01％至1％的量存在；该至少一种张度剂选自氯化钾和氯化钠，其按组合物的重量计以0.5％至1.5％范围内的量存在；该至少一种缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钾，其按组合物的重量计以0.1％至0.16％的量存在，并且该至少一种媒介物为水，其中组合物的pH为6。
在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐，其按组合物的重量计以0.01％至1％的量存在；该至少一种张度剂选自氯化钾和氯化钠，其按组合物的重量计以0.5％至1.5％范围内的量存在；该至少一种缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钾，其按组合物的重量计以0.1％至0.16％的量存在，并且该至少一种媒介物为水，并且组合物还包含至少一种pH调节剂。在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐，其按组合物的重量计以0.01％至1％的量存在；该至少一种张度剂选自氯化钾和氯化钠，其按组合物的重量计以0.5％至1.5％范围内的量存在；该至少一种缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钾，其按组合物的重量计以0.1％至0.16％的量存在，并且该至少一种媒介物为水，并且组合物还包含选自乙酸和氢氧化钠的至少一种pH调节剂。在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐，其按组合物的重量计以0.01％至1％的量存在；该至少一种张度剂选自氯化钾和氯化钠，其按组合物的重量计以0.5％至1.5％范围内的量存在；该至少一种缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钾，其按组合物的重量计以0.1％至0.16％的量存在，并且该至少一种媒介物为水，并且组合物还包含选自乙酸和氢氧化钠的至少一种pH调节剂，其中组合物的pH为6。
在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐，其按组合物的重量计以0.01％至1％的量存在；该至少一种张度剂选自氯化钾和氯化钠，其按组合物的重量计以0.5％至1.5％范围内的量存在；该至少一种缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钾，其按组合物的重量计以0.1％至0.16％的量存在，并且该至少一种媒介物为水，并且组合物还包含选自乙酸和氢氧化钠的至少一种pH调节剂以及至少一种粘度剂。在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐，其按组合物的重量计以0.01％至1％的量存在；该至少一种张度剂选自氯化钾和氯化钠，其按组合物的重量计以0.5％至1.5％范围内的量存在；该至少一种缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钾，其按组合物的重量计以0.1％至0.16％的量存在，并且该至少一种媒介物为水，并且组合物还包含选自乙酸和氢氧化钠的至少一种pH调节剂以及选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素的至少一种粘度剂。在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐，其按组合物的重量计以0.01％至1％的量存在；该至少一种张度剂选自氯化钾和氯化钠，其按组合物的重量计以0.5％至1.5％范围内的量存在；该至少一种缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钾，其按组合物的重量计以0.1％至0.16％的量存在，并且该至少一种媒介物为水，并且组合物还包含选自乙酸和氢氧化钠的至少一种pH调节剂以及按组合物的重量计量在0.1％至0.3％范围内的选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素的至少一种粘度剂。在一些实施方案中，该至少一种活性剂为式(I)化合物的二乙酸盐，其按组合物的重量计以0.01％至1％的量存在；该至少一种张度剂选自氯化钾和氯化钠，其按组合物的重量计以0.5％至1.5％范围内的量存在；该至少一种缓冲剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钾，其按组合物的重量计以0.1％至0.16％的量存在，并且该至少一种媒介物为水，并且组合物还包含选自乙酸和氢氧化钠的至少一种pH调节剂以及按组合物的重量计量在0.1％至0.3％范围内的选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素的至少一种粘度剂，其中组合物的pH为6。
附加实施方案
实施方案1.一种组合物，所述组合物包含：
至少一种活性剂，所述至少一种活性剂选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003600959890000501
至少一种张度剂；
至少一种缓冲剂；和
至少一种媒介物。
实施方案2.根据实施方案1所述的组合物，其中所述至少一种活性剂为2,2'-((((((((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(1,3-二氧-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2,6-二基))双(氮烷二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙-1-铵)二乙酸酯。
实施方案3.根据实施方案1或2所述的组合物，其中所述至少一种活性剂按所述组合物的重量计以0.01％至2.5％范围内的量存在。
实施方案4.根据实施方案1至3中任一项所述的组合物，其中所述至少一种活性剂按所述组合物的重量计以0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.12％、0.14％、0.16％、0.18％、0.2％、0.22％、0.24％、0.26％、0.28％、0.3％、0.32％、0.34％、0.36％、0.38％、0.4％、0.42％、0.44％、0.46％、0.48％、0.5％、0.52％、0.54％或0.56％的量存在。
实施方案5.根据实施方案1至4中任一项所述的组合物，其中所述至少一种活性剂按所述组合物的重量计以0.1％、0.11％、0.12％、0.13％、0.14％、0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.2％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％、0.25％、0.26％、0.27％、0.28％、0.29％、0.3％、0.31％、0.32％、0.33％、0.34％、0.35％、0.36％、0.37％、0.38％、0.39％、0.4％、0.41％、0.42％、0.43％、0.44％、0.45％、0.46％、0.47％、0.48％、0.49％或0.5％的量存在。
实施方案6.根据实施方案1至5中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂选自右旋糖、山梨糖醇、乳糖、甘露糖醇、氯化钠、氯化钾和甘油。
实施方案7.根据实施方案1至6中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂为氯化钠。
实施方案8.根据实施方案1至6中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂为氯化钾。
实施方案9.根据实施方案1至8中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂按所述组合物的重量计以最高2％的量存在。
实施方案10.根据实施方案1至9中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂按所述组合物的重量计以0.5％至1.5％的量存在。
实施方案11.根据实施方案1至10中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂按所述组合物的重量计以0.6％、0.61％、0.62％、0.63％、0.64％、0.65％、0.66％、0.67％、0.68％、0.69％、0.7％、0.71％、0.72％、0.73％、0.74％、0.75％、0.76％、0.77％、0.78％、0.79％、0.8％、0.81％、0.82％、0.83％、0.84％、0.85％、0.86％、0.87％、0.88％、0.89％或0.9％的量存在。
实施方案12.根据实施方案1至11中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂按所述组合物的重量计以0.72％、0.74％、0.76％、0.78％、0.8％、0.82％或0.84％的量存在。
实施方案13.根据实施方案1至12中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂选自磷酸钾、磷酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸钠、乙酸钾、乙酸钠、乳酸钾、乳酸钠、酒石酸钾、马来酸和酒石酸钠。
实施方案14.根据实施方案13所述的组合物，其中所述磷酸钾选自磷酸二氢钾和磷酸氢二钾。
实施方案15.根据实施方案13所述的组合物，其中所述磷酸钠选自磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
实施方案16.根据实施方案1至15中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂按所述组合物的重量计以最高1％的量存在。
实施方案17.根据实施方案1至16中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂按所述组合物的重量计以0.05％至0.4％范围内的量存在。
实施方案18.根据实施方案1至17中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂按所述组合物的重量计以0.06％、0.08％、0.1％、0.12％、0.14％、0.16％、0.18％、0.2％、0.22％、0.24％、0.26％、0.28％或0.3％的量存在。
实施方案19.根据实施方案1至17中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂按所述组合物的重量计以0.12％至0.16％的量存在。
实施方案20.根据实施方案1至17中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂包含按所述组合物的重量计量在0.01％至0.03％范围内的磷酸钠和按所述组合物的重量计量在0.1％至0.14％范围内的磷酸钾。
实施方案21.根据实施方案20所述的组合物，其中所述磷酸钠为磷酸氢二钠。
实施方案22.根据实施方案20所述的组合物，其中所述磷酸钾为磷酸二氢钾。
实施方案23.根据实施方案1至22中任一项所述的组合物，其中所述至少一种媒介物选自水、乙醇、异丙醇、聚乙二醇和丙二醇。
实施方案24.根据实施方案23所述的组合物，其中所述聚乙二醇选自聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600。
实施方案25.根据实施方案1至24中任一项所述的组合物，其中所述至少一种媒介物为水。
实施方案26.根据实施方案1至25中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种pH调节剂。
实施方案27.根据实施方案26所述的组合物，其中所述至少一种pH调节剂选自乙酸、碳酸、柠檬酸、碳酸氢钠和氢氧化钠。
实施方案28.根据实施方案26或27所述的组合物，其中所述至少一种pH调节剂包括乙酸。
实施方案29.根据实施方案26至28中任一项所述的组合物，其中所述至少一种pH调节剂包括氢氧化钠。
实施方案30.根据实施方案1至29中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种粘度剂。
实施方案31.根据实施方案30所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂选自明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟乙基羧甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。
实施方案32.根据实施方案31所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂为甲基纤维素。
实施方案33.根据实施方案31所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂为羧甲基纤维素钠。
实施方案34.根据实施方案31所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂为羟丙基纤维素。
实施方案35.根据实施方案31至34中任一项所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂按所述组合物的重量计以1％或更少的量存在。
实施方案36.根据实施方案31至35中任一项所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂按所述组合物的重量计以0.1％至0.3％范围内的量存在。
实施方案37.根据实施方案31至36中任一项所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂以0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.2％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％或0.25％的量存在。
实施方案38.根据实施方案1至37中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种渗透促进剂。
实施方案39.根据实施方案38所述的组合物，其中所述至少一种渗透促进剂选自苄醇、二甘醇单乙醚、辛酸和油酸钠。
实施方案40.根据实施方案1至39中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种稳定剂。
实施方案41.根据实施方案40所述的组合物，其中所述至少一种稳定剂选自抗坏血酸和丁基化羟基甲苯。
实施方案42.根据实施方案1至41中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种增溶剂。
实施方案43.根据实施方案42所述的组合物，其中所述至少一种增溶剂选自生育酚、固定油、大豆油、PEG-15羟基硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、2-羟丙基-β-环糊精和γ-环糊精。
实施方案44.根据实施方案43所述的组合物，其中固定油选自玉米油、棉籽油、花生油和芝麻油。
实施方案45.根据实施方案1至44中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种封装剂。
实施方案46.根据实施方案45所述的组合物，其中所述至少一种封装剂选自1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酰胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-(磷酸-rac-(1-甘油))、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰胆碱、胆固醇、DL-二棕榈酰基磷脂酰甘油、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺钠、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-二硬脂酰基-甘油磷酰乙醇胺钠、DL-二硬脂酰基磷脂酰胆碱、蛋磷脂和氢化大豆卵磷脂。
实施方案47.根据实施方案1至46中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH范围为5至7。
实施方案48.根据实施方案1至47中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1或6.2。
实施方案49.根据实施方案1至48中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种成像剂。
实施方案50.根据实施方案49所述的组合物，其中所述至少一种成像剂为射线造影剂。
实施方案51.根据实施方案1至50中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种抗增殖剂。
实施方案52.根据实施方案51所述的组合物，其中所述至少一种抗增殖剂为紫杉醇。
实施方案53.根据实施方案1至48中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物后52周内所述至少一种活性剂不降解。
实施方案54.根据实施方案1至48或53中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物52周后0重量％至小于0.5重量％的杂质存在于所述组合物中。
实施方案55.根据实施方案1至48或53中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物八周后0重量％至0.5重量％的杂质存在于所述组合物中。
实施方案56.根据实施方案1至48或53中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物156周后所述组合物中杂质的总量小于初始存在于所述组合物中的杂质的总量的三倍。
实施方案57.根据实施方案1至48或53中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物52周后所述组合物中杂质的总量小于初始存在于所述组合物中的杂质的总量的三倍。
实施方案58.根据实施方案49至52中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物后一周内所述至少一种活性剂不降解。
实施方案59.根据实施方案49至52或58中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物一周后0重量％至0.5重量％的杂质存在于所述组合物中。
实施方案60.根据实施方案49至52或58所述的组合物，其中在制备所述组合物一周后所述组合物中杂质的总量小于初始存在于所述组合物中的杂质的总量的三倍。
实施方案61.根据实施方案49至52或58所述的组合物，其中在制备所述组合物后一天内所述至少一种活性剂不降解。
实施方案62.根据实施方案49至52、58或61中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物一天后0重量％至0.5重量％的杂质存在于所述组合物中。
实施方案63.根据实施方案49至52、58或61所述的组合物，其中在制备所述组合物一天后所述组合物中杂质的总量小于初始存在于所述组合物中的杂质的总量的三倍。
实施方案64.一种组合物，所述组合物选自表1中所列举的组合物中的一种组合物。
实施方案65.根据实施方案1至64中任一项所述的组合物，其中所述组合物储存的时间段为4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、78周、104周、130周、156周、182周或208周。
实施方案66.根据实施方案65所述的组合物，其中所述组合物以1℃至40℃范围内的温度储存。
实施方案67.根据实施方案66所述的组合物，其中所述组合物以5℃、25℃、40℃或以25℃至40℃范围内的温度储存。
实施方案68.根据实施方案65至67中任一项所述的组合物，其中在储存后0重量％至小于15重量％、小于10重量％、小于5重量％、小于2重量％、小于1重量％、小于0.5重量％、小于0.25重量％、小于0.1重量％或小于0.05重量％的杂质存在于所述组合物中。
实施方案69.根据实施方案65至67中任一项所述的组合物，其中所述组合物中杂质的总量小于储存前初始存在于所述组合物中的杂质的总量的五倍、四倍、三倍或两倍。
实施方案70.根据实施方案65至67中任一项所述的组合物，其中所述组合物的所述至少一种活性剂在储存期间不降解。
实施方案71.根据实施方案65至67中任一项所述的组合物，其中所述储存不影响所述组合物中存在的杂质的百分比。
为了可以更全面地理解本文的公开内容，阐述了以下实施例。应当理解，这些实施例仅为了进行示意性的说明，并且不应被解释为以任何方式限制本公开。
实施例
缩写
本文使用以下缩写：
HPLC＝高效液相色谱法
TFA＝三氟乙酸
UPLC＝超高效液相色谱法
下文阐述了用于制备本公开的式(I)化合物的一般方法和实验细节。
试剂
以下实施例中使用的赋形剂和试剂是药典级或医药级或更高等级。
纯度评估
通过UPLC在具有1.7μm填料的2.1mm×100mm C18柱上分析组合物的纯度。分析方法为在30℃的7分钟梯度和0.61mL/min的流速，由乙腈、水和三氟乙酸组成。测量210nm和440nm处的吸收。
实施例1：制剂
表1列出了非限制性示例性制剂。
Figure BDA0003600959890000611
表1中列出的非限制性示例性制剂是通过将张度剂和缓冲剂组分以期望浓度添加到水(注射用水等级)中来制备的。当存在时，将粘度剂与缓冲剂组分一起添加。然后在室温下将所得混合物混合，直到获得无色透明混合物。然后添加期望量的式(I)化合物的二乙酸盐，并在室温下将所得混合物混合，直到获得黄色/橙色半透明混合物。然后获得混合物的等分试样，并使用pH电极测量pH。如果发现pH处于期望pH范围之外(如表1所示)，则通过添加酸或碱来调节pH。将所得混合物过滤通过0.2微米无菌过滤系统并储存在无菌小瓶中。
实施例2：稳定性研究
为了确定本文所述制剂的稳定性，测量了杂质的量。将制剂添加到10mL琥珀色小瓶中，并储存在40℃恒温室中。如图1至图4所示，改变储存时间长短和制剂pH等参数。在期望的时间点，通过UPLC分析制剂并测量pH。未观察到物理外观的变化。
如图1至图4所示，pH为4或pH为8的制剂在任何给定的时间点均表现出杂质的最大浓度。令人惊讶地发现，pH为6的制剂产生的杂质的量最少。参见例如图2至图4。
进行另外的研究以测试化合物I的制剂的稳定性，该制剂以4mg/mL制备，并以三种不同温度储存6个月至12个月(表2至表4)。表2汇总了其中该制剂以5℃±3℃储存12个月的研究的结果。表3汇总了其中该制剂以25℃±2℃/60％±5％RH储存12个月的研究的结果。并且表4汇总了其中该制剂以40℃±2℃/75％±5％RH储存6个月的研究的结果。在储存期间，在期望的时间点采集样品并进行分析。未观察到物理外观的变化。在所有三项研究中，制剂的pH在6个月或12个月的整个储存过程中保持恒定。还在每个时间点测量了制剂中杂质的浓度，结果显示在6个月或12个月的整个储存过程中测量的化学和物理参数无变化。
表2：以5℃±3℃储存的化合物I制剂的稳定性数据
Figure BDA0003600959890000631
表3：以25℃±2℃/60％±5％RH储存的化合物I制剂的稳定性数据
Figure BDA0003600959890000641
表4：以40℃±2℃/75％±5％RH储存的化合物I制剂的稳定性数据
Figure BDA0003600959890000651
实施例3：示例性组合物和射线造影剂的组合
将相等体积的来自实施例1的制剂和按原样从制造商接收的射线造影剂(Omnipaque或Isovue)抽吸到单独的注射器中。这两个注射器通过三向接头/活塞连接到加压器。将该加压器抽空，并将来自两个注射器的混合物转移到该加压器中。然后将该加压器倒置六次，以确保混合物充分混合。所得混合物为黄色/橙色半透明混合物，在室温下储存在琥珀色闪烁小瓶中，并在储存时和24小时后通过UPLC分析。结果汇总在表5中，并示于图5和图6中。令人惊讶地发现，式(I)化合物在与射线造影剂组合时在24小时后仍是稳定的。
表5.示例性组合物和射线造影剂的组合的UPLC分析结果。
Figure BDA0003600959890000652
实施例4：示例性组合物和抗增殖剂的组合
将相等体积的来自实施例1的制剂和紫杉醇注射溶液(6mg/mL；按从制造商接收的原样使用)组合在琥珀闪烁小瓶中，并在室温下储存。所得混合物为透明的黄色溶液。获得等分试样，用0.1％TFA水溶液以1:10稀释，并如本文所述通过UPLC分析。在制备混合物7小时后获得另一份等分试样，并类似地稀释和分析。结果汇总在表6中，并示于图7和图8中。令人惊讶地发现，式(I)化合物和紫杉醇在相同组合物中组合七小时后仍稳定。
表6.示例性组合物和紫杉醇的组合的UPLC分析结果。
Figure BDA0003600959890000661

Claims (71)

1.一种组合物，所述组合物包含：
至少一种活性剂，所述至少一种活性剂选自式(I)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003600959880000011
至少一种张度剂；
至少一个缓冲剂；和
至少一种媒介物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述至少一种活性剂为2,2'-((((((((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(1,3-二氧-2,3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-2,6-二基))双(氮烷二基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(氧基))双(乙-1-铵)二乙酸酯。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述至少一种活性剂按所述组合物的重量计以0.01％至2.5％范围内的量存在。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述至少一种活性剂按所述组合物的重量计以0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.12％、0.14％、0.16％、0.18％、0.2％、0.22％、0.24％、0.26％、0.28％、0.3％、0.32％、0.34％、0.36％、0.38％、0.4％、0.42％、0.44％、0.46％、0.48％、0.5％、0.52％、0.54％或0.56％的量存在。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述至少一种活性剂按所述组合物的重量计以0.16％、0.18％、0.2％、0.22％、0.24％、0.26％、0.28％、0.3％、0.32％、0.34％、0.36％、0.38％、0.4％、0.42％、0.44％、0.46％、0.48％或0.5％的量存在。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂选自右旋糖、山梨糖醇、乳糖、甘露糖醇、氯化钠、氯化钾和甘油。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂为氯化钠。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂为氯化钾。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂按所述组合物的重量计以最高2％的量存在。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂按所述组合物的重量计以0.5％至1.5％的量存在。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂按所述组合物的重量计以0.6％、0.61％、0.62％、0.63％、0.64％、0.65％、0.66％、0.67％、0.68％、0.69％、0.7％、0.71％、0.72％、0.73％、0.74％、0.75％、0.76％、0.77％、0.78％、0.79％、0.8％、0.81％、0.82％、0.83％、0.84％、0.85％、0.86％、0.87％、0.88％、0.89％或0.9％的量存在。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中所述至少一种张度剂按所述组合物的重量计以0.72％、0.74％、0.76％、0.78％、0.8％、0.82％或0.84％的量存在。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂选自钾盐、钠盐和马来酸。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述钾盐选自磷酸二氢钾和磷酸氢二钾。
15.根据权利要求13所述的组合物，其中所述钠盐选自磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂按所述组合物的重量计以最高1％的量存在。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂按所述组合物的重量计以0.05％至0.4％范围内的量存在。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂按所述组合物的重量计以0.06％、0.08％、0.1％、0.12％、0.14％、0.16％、0.18％、0.2％、0.22％、0.24％、0.26％、0.28％或0.3％的量存在。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂按所述组合物的重量计以0.08％至0.16％的量存在。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述至少一种缓冲剂包含按所述组合物的重量计量在0.01％至0.03％范围内的钠盐和按所述组合物的重量计量在0.1％至0.14％范围内的钾盐。
21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述钠盐为磷酸氢二钠。
22.根据权利要求20所述的组合物，其中所述钾盐为磷酸二氢钾。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的组合物，其中所述至少一种媒介物选自水、乙醇、异丙醇、聚乙二醇和丙二醇。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述聚乙二醇选自聚乙二醇300、聚乙二醇400和聚乙二醇600。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的组合物，其中所述至少一种媒介物为水。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种pH调节剂。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述至少一种pH调节剂选自乙酸、碳酸、柠檬酸、碳酸氢钠和氢氧化钠。
28.根据权利要求26或27所述的组合物，其中所述至少一种pH调节剂包括乙酸。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的组合物，其中所述至少一种pH调节剂包括氢氧化钠。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种粘度剂。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂选自明胶、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羟乙基羧甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂为甲基纤维素。
33.根据权利要求31所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂为羧甲基纤维素钠。
34.根据权利要求31所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂为羟丙基纤维素。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂按所述组合物的重量计以1％或更少的量存在。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂按所述组合物的重量计以0.1％至0.3％范围内的量存在。
37.根据权利要求31至36中任一项所述的组合物，其中所述至少一种粘度剂以0.15％、0.16％、0.17％、0.18％、0.19％、0.2％、0.21％、0.22％、0.23％、0.24％或0.25％的量存在。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种渗透促进剂。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述至少一种渗透促进剂选自苄醇、二甘醇单乙醚、辛酸和油酸钠。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种稳定剂。
41.根据权利要求40所述的组合物，其中所述至少一种稳定剂选自抗坏血酸和丁基化羟基甲苯。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种增溶剂。
43.根据权利要求42所述的组合物，其中所述至少一种增溶剂选自生育酚、固定油、大豆油、PEG-15羟基硬脂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、2-羟丙基-β-环糊精和γ-环糊精。
44.根据权利要求43所述的组合物，其中所述固定油选自玉米油、棉籽油、花生油和芝麻油。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种封装剂。
46.根据权利要求45所述的组合物，其中所述至少一种封装剂选自1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-磷酰胆碱、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-(磷酸-rac-(1-甘油))、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰胆碱、胆固醇、DL-二棕榈酰基磷脂酰甘油、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺钠、N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-二硬脂酰基-甘油磷酰乙醇胺钠、DL-二硬脂酰基磷脂酰胆碱、蛋磷脂和氢化大豆卵磷脂。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH范围为5至7。
48.根据权利要求1至47中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6、6.1或6.2。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种成像剂。
50.根据权利要求49所述的组合物，其中所述至少一种成像剂为射线造影剂。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的组合物，所述组合物还包含至少一种抗增殖剂。
52.根据权利要求51所述的组合物，其中所述至少一种抗增殖剂为紫杉醇。
53.根据权利要求1至48中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物后52周内所述至少一种活性剂不降解。
54.根据权利要求1至48或53中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物52周后0重量％至小于0.5重量％的杂质存在于所述组合物中。
55.根据权利要求1至48或53中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物八周后0重量％至0.5重量％的杂质存在于所述组合物中。
56.根据权利要求1至48或53中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物156周后所述组合物中杂质的总量小于初始存在于所述组合物中的杂质的总量的三倍。
57.根据权利要求1至48或53中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物52周后所述组合物中杂质的总量小于初始存在于所述组合物中的杂质的总量的三倍。
58.根据权利要求49至52中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物后一周内所述至少一种活性剂不降解。
59.根据权利要求49至52或58中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物一周后0重量％至0.5重量％的杂质存在于所述组合物中。
60.根据权利要求49至52或58所述的组合物，其中在制备所述组合物一周后所述组合物中杂质的总量小于初始存在于所述组合物中的杂质的总量的三倍。
61.根据权利要求49至52或58所述的组合物，其中在制备所述组合物后一天内所述至少一种活性剂不降解。
62.根据权利要求49至52、58或61中任一项所述的组合物，其中在制备所述组合物一天后0重量％至0.5重量％的杂质存在于所述组合物中。
63.根据权利要求49至52、58或61所述的组合物，其中在制备所述组合物一天后所述组合物中杂质的总量小于初始存在于所述组合物中的杂质的总量的三倍。
64.一种组合物，所述组合物选自表1中所列举的组合物中的一种组合物。
65.根据权利要求1至64中任一项所述的组合物，其中所述组合物储存的时间段为4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、16周、20周、24周、28周、32周、36周、40周、44周、48周、52周、78周、104周、130周、156周、182周或208周。
66.根据权利要求65所述的组合物，其中所述组合物以1℃至40℃范围内的温度储存。
67.根据权利要求66所述的组合物，其中组合物以5℃、25℃、40℃或以25℃至40℃范围内的温度储存。
68.根据权利要求65至67中任一项所述的组合物，其中在储存后0重量％至小于15重量％、至小于10重量％、至小于5重量％、至小于2重量％、至小于1重量％、至小于0.5重量％、至小于0.25重量％、至小于0.1重量％或至小于0.05重量％的杂质存在于所述组合物中。
69.根据权利要求65至67中任一项所述的组合物，其中所述组合物中杂质的总量小于储存前初始存在于所述组合物中的杂质的总量的五倍、四倍、三倍或两倍。
70.根据权利要求65至67中任一项所述的组合物，其中所述组合物的所述至少一种活性剂在储存期间不降解。
71.根据权利要求65至67中任一项所述的组合物，其中所述储存不影响所述组合物中存在的杂质的百分比。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023538892A (ja) * 2020-08-20 2023-09-12 アルーセント バイオメディカル，インコーポレイティッド 二量体ナフタルイミドコーティング

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410505B1 (en) * 1999-06-28 2002-06-25 Microbiomed Corp. Dimeric non-azo naphthalimides and uses for the same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6410505B1 (en) * 1999-06-28 2002-06-25 Microbiomed Corp. Dimeric non-azo naphthalimides and uses for the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MUNGER等: "A novel photochemical cross-linking technology to improve luminal gain, vessel compliance, and buckling post-angioplasty in porcine arteries", JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH PART B: APPLIED BIOMATERIALS, vol. 104, no. 2, pages 376 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113439079A (zh) * 2018-12-27 2021-09-24 奥卢森特生物医学公司 制造二聚体萘二甲酰亚胺及其固态形式的方法

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