KR20220097427A - 이량체 나프탈이미드 제제 - Google Patents

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케빈 에스. 워너
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알루센트 바이오메디컬, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 이량체 나프탈이미드를 위한 신규한 제제 및 이의 안정성 연구를 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 이량체 나프탈이미드는 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이다.

Description

이량체 나프탈이미드 제제
본 개시내용은 이량체 나프탈이미드를 위한 신규하고 안정한 제제를 제공한다.
특정 이량체 나프탈이미드 화합물이 이전에 개시되었다. 예를 들어, 미국 특허 제6,410,505 B2호를 참조한다. 예를 들어, 10-8-10 이량체, 6-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸아미노]-2-[2-[2-[2-[6-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸아미노]-1,3-디옥소벤조[de]이소퀴놀린-2-일]에톡시]에톡시]에틸]벤조[de]이소퀴놀린-1,3-디온; 2,2'-[1,2-에탄디일비스(옥시-2,1-에탄디일)]비스[6-({2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸}아미노)-1H-벤조[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온]; 및 1H-벤즈[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온, 2,2'-[1,2-에탄디일비스(옥시-2,1-에탄디일)]비스[6-[[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]아미노]-(9Cl)로도 알려져 있으며 본원에서 화학식 (I)의 화합물로 지칭되는 이량체 나프탈이미드 화합물 2,2'-((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(6-((2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)아미노)-1H-벤조[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온)이 방금 언급한 것과 같은 문서에 개시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물의 고체 형태뿐만 아니라 이를 제조하는 방법이 미국 임시 특허 출원 제62/785,477호에 기술되어 있다.
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제를 포함하는 신규한 제제를 제공한다:
Figure pct00001
화학식 (I)
놀랍게도 그리고 예상외로, 5 미만 또는 7 초과의 pH를 갖는 조성물에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 눈에 띄게 분해된다는 것이 발견되었다. 더욱이, 놀랍게도 그리고 예상외로, 5 내지 7 범위의 pH의, 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에서, 불순물 농도의 증가가 최소라는 것이 발견되었다.
일부 실시형태에서, 본원은 적어도 하나의 활성제, 적어도 하나의 등장화제, 적어도 하나의 완충제, 및 적어도 하나의 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
도 1은 시간의 함수로서의, 40℃ 및 다양한 pH 값에서의 본원에 기술된 조성물 내의 불순물의 총량을 나타낸다.
도 2는 도 1의 다른 도면이다.
도 3은 조성물 pH의 함수로서의, 40℃ 및 0주 및 4주 시점에서의 본원에 기술된 조성물 내의 불순물의 총량을 나타낸다.
도 4는 다양한 pH 값에서 8주 동안 저장한 후 40℃에서의 본원에 기술된 조성물 내의 불순물의 총량을 나타낸다.
도 5는 초기 및 24시간 시점에서의 화학식 (I)의 화합물 및 방사선 조영제 이소뷰(Isovue)의 혼합물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다. 상기 크로마토그램은 연구 시간 동안 화학식 (I)의 화합물의 불순물 양의 증가를 나타내지 않는다.
도 6은 초기 및 24시간 시점에서의 화학식 (I)의 화합물 및 방사선 조영제 옴니파큐(Omnipaque)의 혼합물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다. 상기 크로마토그램은 연구 시간 동안 화학식 (I)의 화합물의 불순물 양의 증가를 나타내지 않는다.
도 7은 화학식 (I)의 화합물, 및 혼합물 제조 후 1시간 및 7시간 시점에서의 화학식 (I)의 화합물과 파클리탁셀의 혼합물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다. 상기 크로마토그램은 연구 시간 동안 화학식 (I)의 화합물의 불순물 양의 증가를 나타내지 않는다.
도 8은 파클리탁셀, 및 혼합물 제조 후 1시간 및 7시간 시점에서의 화학식 (I)의 화합물과 파클리탁셀의 혼합물의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다. 상기 크로마토그램은 연구 시간 동안 파클리탁셀의 불순물 양이 증가하지 않음을 나타낸다.
본원에서, 달리 명시되지 않는 한, 하기의 정의가 적용된다.
본원에 사용된 단수 표현은, 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 언급 대상을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "및/또는"은 이렇게 결합된 요소들, 즉, 일부 경우에서는 접속적으로 존재하고 다른 경우에서는 분리적으로 존재하는 요소들 중 "어느 하나 또는 둘 모두"를 의미한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및/또는 B"는, "포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용되는 경우, 일부 실시형태에서는, A만(선택적으로, B 이외의 요소들을 포함함)을; 다른 실시형태에서는, B만(선택적으로, A 이외의 요소들을 포함함)을; 또 다른 실시형태에서는, A 및 B 둘 모두(선택적으로, 다른 요소들을 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 "화학식 (I)의 화합물"은 상기 화합물의 입체배위 형태들 중 하나 이상을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 호변이성질체 형태와 공존하는 본원에 도시된 화합물이 본 개시내용의 범위 내에 속한다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조들은 또한, 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나 탄소 원자가 13C- 또는 14C-풍부 탄소 원자로 대체되는 것을 제외하고 도시된 구조를 갖는 화합물이 본 개시내용의 범위 내에 속한다.
화학식 (I)의 화합물은 구조
Figure pct00002
에 의해, 화학명 2,2'-((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(6-((2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)아미노)-1H-벤조[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온); 6-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸아미노]-2-[2-[2-[2-[6-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸아미노]-1,3-디옥소벤조[de]이소퀴놀린-2-일]에톡시]에톡시]에틸]벤조[de]이소퀴놀린-1,3-디온; 2,2'-[1,2-에탄디일비스(옥시-2,1-에탄디일)]비스[6-({2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸}-아미노)-1H-벤조[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온]; 또는 1H-벤즈[de]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온, 2,2'-[1,2-에탄디일비스(옥시-2,1-에탄디일)]비스[6-[[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]-에틸]아미노]-(9Cl)에 의해, 또는 케미컬 애브스트랙트 서비스(CAS: Chemical Abstract Services) 등록 번호 438200-66-9에 의해 기술될 수 있다.
담체, 비히클 및/또는 부형제를 변형하기 위해 본원에 사용되는 "약학적으로 허용 가능한"은, 이것과 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 비히클 및/또는 부형제를 각각 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "상기 조성물의 제조"는 모든 제제 성분이 조합된 시점을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "상기 조성물의 사용"은 인간 및 동물을 포함하는 대상체 또는 상기 조성물을 필요로 하는 생물학적 시스템에 대한 투여를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "분해하다" 및 "분해"는 화학적 실체, 예를 들어, 상기 적어도 하나의 활성제의 다른 화학적 실체로의 화학적 전환을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나의 화학적 실체의 분해는 하나 이상의 불순물이 투여된 대상체에게 바람직하지 않은 영향(들)을 미칠 수 있는 적어도 하나의 불순물의 출현 또는 증가를 초래할 수 있다.
화학적 실체, 예를 들어 상기 적어도 하나의 활성제의 분해는 화학 화합물을 검출 및/또는 구별하기 위해 당업계에서 일반적으로 사용되는 방법, 예를 들어 액체 크로마토그래피("LC") 및/또는 질량 분석을 사용하여 평가될 수 있다.
화학적 실체, 예를 들어, 상기 적어도 하나의 활성제가 특정 기간 후에 "분해되지 않는" 것으로 본원에 기술된 경우, 이는, 상기 특정 시점에서 상기 화학적 실체의 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 98.5%, 적어도 98.75%, 적어도 99%, 적어도 99.1%, 적어도 99.2%, 적어도 99.25%, 적어도 99.3%, 적어도 99.35%, 적어도 99.4%, 적어도 99.45%, 적어도 99.5%, 적어도 99.55%, 적어도 99.6%, 적어도 99.65%, 적어도 99.7%, 적어도 99.75%, 적어도 99.8%, 적어도 99.85%, 적어도 99.9%, 또는 적어도 99.95%가 상기 조성물 내에 남아 있는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
본원에 사용된 용어 "불순물"은 조성물 내의 원치 않는 화학적 실체를 지칭한다. 상기 불순물의 발생은 본원에 기술된 조성물의 성분의 분해, 예를 들어 상기 적어도 하나의 활성제의 분해로부터 유래할 수 있거나, 또는 상기 불순물은 상기 조성물의 제조 동안 도입되었을 수 있다. 하나 이상의 불순물의 존재는, 화학 화합물을 검출 및/또는 구별하기 위해 당업계에서 일반적으로 사용되는 방법, 예를 들어 액체 크로마토그래피("LC") 및/또는 질량 분석을 사용하여 평가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에 기술된 조성물은 상기 조성물의 15 중량% 미만, 14 중량% 미만, 13 중량% 미만, 12 중량% 미만, 11 중량% 미만, 10 중량% 미만, 9 중량% 미만, 8 중량% 미만, 7 중량% 미만, 6 중량% 미만, 5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2.5 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1.5 중량% 미만, 1.25 중량% 미만, 1 중량% 미만, 0.95 중량% 미만, 0.9 중량% 미만, 0.85 중량% 미만, 0.8 중량% 미만, 0.75 중량% 미만, 0.7 중량% 미만, 0.65 중량% 미만, 0.6 중량% 미만, 0.55 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.45 중량% 미만, 0.4 중량% 미만, 0.35 중량% 미만, 0.3 중량% 미만, 0.25 중량% 미만, 0.2 중량% 미만, 0.15 중량% 미만, 0.1 중량% 미만, 또는 0.05 중량% 미만의 불순물 총량을 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물 내에 존재하는 불순물의 양은 LC에 의해 측정된다.
본원에 사용된 용어 "LC"는 액체 크로마토그래피를 의미하고, "HPLC" 및 "UPLC"를 포함하며, 이들은 각각 고성능 액체 크로마토그래피 및 초고성능 액체 크로마토그래피를 지칭한다.
일부 실시형태에서, 조성물 내의 화학식 (I)의 화합물의 중량%는 LC 분석에 기초하여 하기 공식에 따라 측정될 수 있으며:
Figure pct00003
상기 식에서,
A Samp = 샘플 주입물 내의 화학식 (I)의 화합물의 피크 면적 반응
A Std = 모든 작업 표준물 주입물 내의 화학식 (I)의 화합물의 평균 피크 면적 반응
C Std = 표준물의 농도(mg/mL)
C calc = 조성물 내의 화학식 (I)의 화합물의 계산된 농도(mg/mL)이다.
일부 실시형태에서, 조성물 내의 불순물의 중량%는 LC 분석에 기초하여 하기 공식에 따라 측정될 수 있으며:
Figure pct00004
상기 식에서,
A SampI = 샘플 주입물 내의 불순물의 피크 면적 반응
A I = 불순물 수준 표준물 주입물 내의 화학식 (I)의 화합물의 평균 피크 면적 반응이다.
본원에 사용된 용어 "방사선 조영제"는 의료 이미징 절차 동안 대상체 내의 구조 또는 체액의 콘트라스트(contrast)를 증가시키기 위해 사용되는 약학적으로 허용 가능한 제제를 지칭한다. 비제한적인 예시적인 방사선 조영제는 이소뷰, 옴니파큐 및 비지파크(Visipaque)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 제제"는, 이것과 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성에 불리한 영향을 미치지 않는 화학적 실체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항증식제"는 세포의 분열 주기를 교란할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 제제를 지칭한다. 예시적인 항증식제는 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체(예를 들어 도세탁셀 및 카바지탁셀), 라파마이신, 라파마이신 유도체(예를 들어 에버롤리무스, 리다포롤리무스, 타크롤리무스, 우미롤리무스, 및 조타롤리무스), 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
적어도 하나의 활성제
본원은 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 이량체 나프탈이미드 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들어 미국 특허 제6,410,505 B2호에 개시된 이량체 나프탈이미드로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 화학식 (I)의 화합물이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 5 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 4 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 2.5 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.01 중량%, 0.03 중량%, 0.05 중량%, 0.07 중량%, 0.09 중량%, 0.11 중량%, 0.13 중량%, 0.15 중량%, 0.17 중량%, 0.19 중량%, 0.21 중량%, 0.23 중량%, 0.25 중량%, 0.27 중량%, 0.29 중량%, 0.31 중량%, 0.33 중량%, 0.35 중량%, 0.37 중량%, 0.39 중량%, 0.41 중량%, 0.43 중량%, 0.45 중량%, 0.47 중량%, 0.49 중량%, 0.51 중량%, 0.53 중량%, 0.55 중량%, 0.57 중량%, 0.59 중량%, 0.61 중량%, 0.63 중량%, 0.65 중량%, 0.67 중량%, 0.69 중량%, 0.71 중량%, 0.73 중량%, 0.75 중량%, 0.77 중량%, 0.79 중량%, 0.81 중량%, 0.83 중량%, 0.85 중량%, 0.87 중량%, 0.89 중량%, 0.91 중량%, 0.93 중량%, 0.95 중량%, 0.97 중량%, 0.99 중량%, 1.01 중량%, 1.03 중량%, 1.05 중량%, 1.07 중량%, 1.09 중량%, 1.11 중량%, 1.13 중량%, 1.15 중량%, 1.17 중량%, 1.19 중량%, 1.21 중량%, 1.23 중량%, 1.25 중량%, 1.27 중량%, 1.29 중량%, 1.31 중량%, 1.33 중량%, 1.35 중량%, 1.37 중량%, 1.39 중량%, 1.41 중량%, 1.43 중량%, 1.45 중량%, 1.47 중량%, 1.49 중량%, 1.51 중량%, 1.53 중량%, 1.55 중량%, 1.57 중량%, 1.59 중량%, 1.61 중량%, 1.63 중량%, 1.65 중량%, 1.67 중량%, 1.69 중량%, 1.71 중량%, 1.73 중량%, 1.75 중량%, 1.77 중량%, 1.79 중량%, 1.81 중량%, 1.83 중량%, 1.85 중량%, 1.87 중량%, 1.89 중량%, 1.91 중량%, 1.93 중량%, 1.95 중량%, 1.97 중량%, 1.99 중량%, 2.01 중량%, 2.03 중량%, 2.05 중량%, 2.07 중량%, 2.09 중량%, 2.11 중량%, 2.13 중량%, 2.15 중량%, 2.17 중량%, 2.19 중량%, 2.21 중량%, 2.23 중량%, 2.25 중량%, 2.27 중량%, 2.29 중량%, 2.31 중량%, 2.33 중량%, 2.35 중량%, 2.37 중량%, 2.39 중량%, 2.41 중량%, 2.43 중량%, 2.45 중량%, 2.47 중량%, 또는 2.49 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 1.1 중량%, 또는 1.2 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.3 중량% 내지 0.6 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.4 중량% 내지 0.5 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.5 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.1 중량%, 0.11 중량%, 0.12 중량%, 0.13 중량%, 0.14 중량%, 0.15 중량%, 0.16 중량%, 0.17 중량%, 0.18 중량%, 0.19 중량%, 0.2 중량%, 0.21 중량%, 0.22 중량%, 0.23 중량%, 0.24 중량%, 0.25 중량%, 0.26 중량%, 0.27 중량%, 0.28 중량%, 0.29 중량%, 0.3 중량%, 0.31 중량%, 0.32 중량%, 0.33 중량%, 0.34 중량%, 0.35 중량%, 0.36 중량%, 0.37 중량%, 0.38 중량%, 0.39 중량%, 0.4 중량%, 0.41 중량%, 0.42 중량%, 0.43 중량%, 0.44 중량%, 0.45 중량%, 0.46 중량%, 0.47 중량%, 0.48 중량%, 0.49 중량%, 또는 0.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.3 중량% 범위의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.01 중량%, 0.02 중량%, 0.03 중량%, 0.04 중량%, 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.07 중량%, 0.08 중량%, 0.09 중량%, 0.1 중량%, 0.12 중량%, 0.14 중량%, 0.16 중량%, 0.18 중량%, 0.2 중량%, 0.22 중량%, 0.24 중량%, 0.26 중량%, 0.28 중량%, 0.3 중량%, 0.32 중량%, 0.34 중량%, 0.36 중량%, 0.38 중량%, 0.4 중량%, 0.42 중량%, 0.44 중량%, 0.48 중량%, 0.5 중량%, 0.52 중량%, 0.54 중량%, 0.56 중량%, 0.58 중량%, 0.6 중량%, 0.62 중량%, 0.64 중량%, 0.66 중량%, 0.68 중량%, 0.7 중량%, 0.72 중량%, 0.74 중량%, 0.76 중량%, 0.78 중량%, 0.8 중량%, 0.82 중량%, 0.84 중량%, 0.86 중량%, 0.88 중량%, 0.9 중량%, 0.92 중량%, 0.94 중량%, 0.96 중량%, 0.98 중량%, 또는 1 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.08 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.1 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.12 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.14 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.16 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.18 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.22 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.24 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.26 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.36 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.38 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.4 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.42 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.44 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.46 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.48 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 0.5 중량%의 양으로 존재한다.
적어도 하나의 등장화제
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 등장화제를 추가로 포함한다. 임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 일부 실시형태에서, 조성물의 용질 농도를 조절하기 위해 적어도 하나의 등장화제가 첨가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 덱스트로스, 소르비톨, 락토스, 만니톨, 염화나트륨, 염화칼륨 및 글리세롤로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 염화나트륨 및 염화칼륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 염화나트륨 및 염화칼륨이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 덱스트로스이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 소르비톨이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 락토스이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 만니톨이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 염화나트륨이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 염화칼륨이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 글리세롤이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 5 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 4 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 3 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 2.5 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 2 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 1.5 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 1 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 이하의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.25 중량% 내지 3 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.25 중량% 내지 2.5 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 2 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.6 중량%, 0.61 중량%, 0.62 중량%, 0.63 중량%, 0.64 중량%, 0.65 중량%, 0.66 중량%, 0.67 중량%, 0.68 중량%, 0.69 중량%, 0.7 중량%, 0.71 중량%, 0.72 중량%, 0.73 중량%, 0.74 중량%, 0.75 중량%, 0.76 중량%, 0.77 중량%, 0.78 중량%, 0.79 중량%, 0.8 중량%, 0.81 중량%, 0.82 중량%, 0.83 중량%, 0.84 중량%, 0.85 중량%, 0.86 중량%, 0.87 중량%, 0.88 중량%, 0.89 중량%, 또는 0.9 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.72 중량%, 0.74 중량%, 0.76 중량%, 0.78 중량%, 0.8 중량%, 0.82 중량%, 또는 0.84 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.72 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.74 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.76 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.78 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.8 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.82 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.84 중량%의 양으로 존재한다.
적어도 하나의 완충제
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 완충제를 추가로 포함한다. 임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 일부 실시형태에서, 원하는 pH 또는 pH 범위를 유지하기 위해 적어도 하나의 완충제가 첨가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 칼륨 염, 나트륨 염 및 말레산으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 나트륨 염이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 칼륨 염이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 말레산이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 칼륨 염 및 나트륨 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 칼륨 염은 인산칼륨, 시트르산칼륨, 아세트산칼륨, 젖산칼륨, 및 주석산칼륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 나트륨 염은 인산나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 젖산나트륨 및 주석산나트륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 인산칼륨 및 인산나트륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 인산칼륨 및 인산나트륨을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 인산칼륨은 제1인산칼륨, 제2인산칼륨 및 제3인산칼륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 인산칼륨은 제1인산칼륨 및 제2인산칼륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 인산칼륨은 제1인산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 상기 인산칼륨은 제2인산칼륨이다. 일부 실시형태에서, 상기 인산칼륨은 제3인산칼륨이다.
일부 실시형태에서, 상기 인산나트륨은 제1인산나트륨, 제2인산나트륨 및 제3인산나트륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 인산나트륨은 제1인산나트륨 및 제2인산나트륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 인산나트륨은 제1인산나트륨이다. 일부 실시형태에서, 상기 인산나트륨은 제2인산나트륨이다. 일부 실시형태에서, 상기 인산나트륨은 제3인산나트륨이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 제2인산나트륨 및 제1인산칼륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 제2인산나트륨 및 제1인산칼륨이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 무수물이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 2.5 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 2 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 1.5 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 1 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.5 중량% 이하의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 0.4 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.06 중량%, 0.08 중량%, 0.1 중량%, 0.12 중량%, 0.14 중량%, 0.16 중량%, 0.18 중량%, 0.2 중량%, 0.22 중량%, 0.24 중량%, 0.26 중량%, 0.28 중량%, 또는 0.3 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.2 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.08 중량% 내지 0.16 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.1 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.11 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.12 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.13 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.14 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.16 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.17 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.18 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.19 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.2 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 0.03 중량% 범위의 양의 인산나트륨, 및 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.14 중량% 범위의 양의 인산칼륨을 포함한다.
적어도 하나의 비히클
본원은 적어도 하나의 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 비히클은 물, 에탄올, 이소프로판올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 비히클은 물이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 비히클은 에탄올이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 비히클은 이소프로판올이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 비히클은 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 비히클은 프로필렌 글리콜로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 500 및 폴리에틸렌 글리콜 600으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 비히클은 상기 조성물의 100 중량%를 만들기에 충분한 양으로 존재한다.
적어도 하나의 pH 조절제
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 pH 조절제를 추가로 포함한다. 임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 원하는 pH를 달성하기 위해 적어도 하나의 pH 조절제가 첨가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제는 아세트산, 탄산, 시트르산, 중탄산나트륨 및 수산화나트륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제는 아세트산이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제는 탄산이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제는 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제는 중탄산나트륨이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제는 수산화나트륨이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제는 아세트산 및 수산화나트륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제는 아세트산 및 수산화나트륨이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제는 원하는 pH를 달성하기에 충분한 양으로 존재한다.
적어도 하나의 증점제
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 증점제를 추가로 포함한다. 임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 원하는 점도 또는 농후도를 달성하기 위해 적어도 하나의 증점제가 첨가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 젤라틴, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 젤라틴이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 메틸셀룰로스이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 하이드록시프로필 셀룰로스이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 하이드록시에틸 셀룰로스이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 메틸하이드록시에틸 셀룰로스이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 메틸하이드록시프로필메틸 셀룰로스이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 하이드록시에틸카르복시메틸 셀룰로스이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 카르복시메틸 셀룰로스이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 카르복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 2.5 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 2 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 1.5 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 1 중량% 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.5 중량% 이하의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 1 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.5 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.3 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.15 중량%, 0.16 중량%, 0.17 중량%, 0.18 중량%, 0.19 중량%, 0.2 중량%, 0.21 중량%, 0.22 중량%, 0.23 중량%, 0.24 중량%, 또는 0.25 중량%의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.16 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.17 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.18 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.19 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.21 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.22 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.23 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.24 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 증점제는 상기 조성물의 0.25 중량%의 양으로 존재한다.
적어도 하나의 침투 증진제
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 침투 증진제를 추가로 포함한다. 임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 일부 실시형태에서, 원하는 위치로 전달되는 적어도 하나의 활성제의 양을 증가시키기 위해 적어도 하나의 침투 증진제가 첨가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 침투 증진제는 벤질 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴산 및 올레산나트륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 침투 증진제는 벤질 알코올이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 침투 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 침투 증진제는 카프릴산이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 침투 증진제는 올레산나트륨이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 침투 증진제는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 침투 증진제는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 0.5 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 침투 증진제는 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 0.25 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 침투 증진제는 상기 조성물의 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.15 중량%, 0.2 중량%, 0.25 중량%, 0.3 중량%, 0.35 중량%, 0.4 중량%, 0.45 중량%, 0.5 중량%, 0.55 중량%, 0.6 중량%, 0.65 중량%, 0.7 중량%, 0.75 중량%, 0.8 중량%, 0.85 중량%, 0.9 중량%, 0.95 중량%, 또는 1 중량%의 양으로 존재한다.
적어도 하나의 안정화제
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함한다. 임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제의 분해를 지연시키거나 완전히 방지하기 위해 적어도 하나의 안정화제가 첨가될 수 있고/거나 상기 안정화제는 상기 조성물 내의 불순물의 출현을 지연시키거나 완전히 방지할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 아스코르브산, 부틸화 하이드록시톨루엔, 시트르산, 벤조산, 및 메타중아황산나트륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 아스코르브산이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 부틸화 하이드록시톨루엔이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 시트르산이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 벤조산이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 메타중아황산나트륨이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.005 중량% 내지 1 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.005 중량% 내지 0.25 중량%, 0.5 중량%, 0.75 중량%, 또는 1 중량% 범위의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 0.25 중량%, 0.5 중량%, 0.75 중량%, 또는 1 중량% 범위의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 1 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.25 중량%, 0.5 중량%, 0.75 중량%, 또는 1 중량% 범위의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.005 중량%, 0.01 중량%, 0.025 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.15 중량%, 0.2 중량%, 0.25 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.75 중량%, 또는 1 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.005 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.01 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.025 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.05 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.1 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.25 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.3 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.4 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 0.75 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 안정화제는 상기 조성물의 1 중량%의 양으로 존재한다.
적어도 하나의 가용화제
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 가용화제를 추가로 포함한다. 임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 일부 실시형태에서, 예를 들어 에멀젼을 형성함으로써, 비히클, 예를 들어 물에서의 상기 적어도 하나의 활성제의 용해도를 증가시키기 위해 적어도 하나의 가용화제가 첨가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 토코페롤, 고정유, 대두유, PEG-15 하이드록시스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로덱스트린으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 가용화제는 토코페롤로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 가용화제는 고정유로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 가용화제는 PEG-15 하이드록시스테아레이트로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 가용화제는 폴리소르베이트 20이다. 일부 실시형태에서, 상기 가용화제는 폴리소르베이트 80이다. 일부 실시형태에서, 상기 가용화제는 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다. 일부 실시형태에서, 상기 가용화제는 γ-사이클로덱스트린이다.
일부 실시형태에서, 상기 고정유는 옥수수유, 면실유, 낙화생유 및 참기름으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.005 중량% 내지 10 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.005 중량% 내지 0.1 중량%, 0.25 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2.5 중량%, 5 중량%, 7.5 중량%, 또는 10 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 10 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.25 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2.5 중량%, 5 중량%, 7.5 중량%, 또는 10 중량% 범위의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 1 중량% 내지 10 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 1 중량% 내지 1.5 중량%, 2.5 중량%, 5 중량%, 7.5 중량%, 또는 10 중량% 범위의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.005 중량%, 0.01 중량%, 0.025 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.15 중량%, 0.2 중량%, 0.25 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.75 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2 중량%, 2.5 중량%, 5 중량%, 7.5 중량%, 또는 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.005 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.01 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.025 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.05 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.1 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.25 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.3 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.4 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 0.75 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 1 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 1.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 2.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 7.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 가용화제는 상기 조성물의 10 중량%의 양으로 존재한다.
적어도 하나의 캡슐화제
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 캡슐화제를 추가로 포함한다. 임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 일부 실시형태에서, 예를 들어, 상기 적어도 하나의 활성제를 리포솜 또는 지질 입자 내에 캡슐화시킴으로써 상기 적어도 하나의 활성제의 전달, 안정성 및/또는 용해도를 개선하기 위해 적어도 하나의 캡슐화제가 첨가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-(포스포-rac-(1-글리세롤)), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 콜레스테롤, DL-디팔미토일포스파티딜글리세롤, 나트륨 N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨 N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-디스테아로일-글리세로포스포에탄올아민, DL-디스테아로일포스파티딜콜린, 계란 인지질 및 수소화 대두 레시틴으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-포스포콜린이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-(포스포-rac-(1-글리세롤))이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 콜레스테롤이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 DL-디팔미토일포스파티딜글리세롤이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 나트륨 N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 나트륨 N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-디스테아로일-글리세로포스포에탄올아민이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 DL-디스테아로일포스파티딜콜린이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 계란 인지질이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 수소화 대두 레시틴이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.005 중량% 내지 10 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.005 중량% 내지 0.1 중량%, 0.25 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2.5 중량%, 5 중량%, 7.5 중량%, 또는 10 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 10 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.25 중량%, 0.5 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2.5 중량%, 5 중량%, 7.5 중량%, 또는 10 중량% 범위의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 1 중량% 내지 10 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 1 중량% 내지 1.5 중량%, 2.5 중량%, 5 중량%, 7.5 중량%, 또는 10 중량% 범위의 양으로 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.005 중량%, 0.01 중량%, 0.025 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.15 중량%, 0.2 중량%, 0.25 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.75 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2 중량%, 2.5 중량%, 5 중량%, 7.5 중량%, 또는 10 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.005 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.01 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.025 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.05 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.1 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.15 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.25 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.3 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.4 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 0.75 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 1 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 1.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 2 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 2.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 7.5 중량%의 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제는 상기 조성물의 10 중량%의 양으로 존재한다.
적어도 하나의 이미징제
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는 방사선 조영제이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하는 조성물은, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 조합함으로써 형성된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물은 본원에 기술된 조성물이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하는 조성물은, 적어도 하나의 활성제를 포함하고 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하는 조성물을 사용하기 전에, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 조합함으로써 형성된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하는 조성물은, 적어도 하나의 활성제를 포함하고 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하는 조성물을 사용하기 전 15초 내지 24시간 내에, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 조합함으로써 형성된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하는 조성물은, 적어도 하나의 활성제를 포함하고 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하는 조성물을 사용하기 전 15초 내지 6시간 내에, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 조합함으로써 형성된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하는 조성물은, 적어도 하나의 활성제를 포함하고 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하는 조성물을 사용하기 전 15초 내지 1시간 내에, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 조합함으로써 형성된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하는 조성물은, 적어도 하나의 활성제를 포함하고 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하는 조성물을 사용하기 전 2시간 미만 내에, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 조합함으로써 형성된다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 0.5:1 내지 2.5:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 0.5:1 내지 1.5:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 0.75:1 내지 1.25:1의 범위이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 0.5:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 0.75:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 1:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 1.25:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 1.5:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 1.75:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 2:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 2.25:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 2.5:1이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 상기 적어도 하나의 이미징제 대 상기 적어도 하나의 활성제의 몰비는 300:1 내지 50:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 상기 적어도 하나의 이미징제 대 상기 적어도 하나의 활성제의 몰비는 250:1 내지 75:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 상기 적어도 하나의 이미징제 대 상기 적어도 하나의 활성제의 몰비는 200:1 내지 100:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 상기 적어도 하나의 이미징제 대 상기 적어도 하나의 활성제의 몰비는 175:1 내지 125:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이미징제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 상기 적어도 하나의 이미징제 대 상기 적어도 하나의 활성제의 몰비는 158:1이다.
적어도 하나의 항증식제
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함하는 조성물은, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 조합함으로써 형성된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물은 본원에 기술된 조성물이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함하는 조성물은, 상기 조성물을 사용하기 전에, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 조합함으로써 형성된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함하는 조성물은, 상기 조성물을 사용하기 전 15초 내지 24시간 내에, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 조합함으로써 형성된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함하는 조성물은, 상기 조성물을 사용하기 전 15초 내지 6시간 내에, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 조합함으로써 형성된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함하는 조성물은, 상기 조성물을 사용하기 전 15초 내지 1시간 내에, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 조합함으로써 형성된다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함하는 조성물은, 사용 전 2시간 내에, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 조합함으로써 형성된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는 파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체, 라파마이신, 라파마이신 유도체, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는 파클리탁셀이다. 일부 실시형태에서, 상기 파클리탁셀 유도체는 도세탁셀 및 카바지탁셀로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는 라파마이신이다. 일부 실시형태에서, 상기 라파마이신 유도체는 에버롤리무스, 리다포롤리무스, 타크롤리무스, 우미롤리무스, 및 조타롤리무스로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 0.5:1 내지 2.5:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 0.5:1 내지 1.5:1의 범위이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 0.75:1 내지 1.25:1의 범위이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 0.5:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 0.75:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 1:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 1.25:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 1.5:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 1.75:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 2:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 2.25:1이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물의 부피 대 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물의 부피의 비는, 조합 전에 2.5:1이다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 상기 적어도 하나의 항증식제 대 상기 적어도 하나의 활성제의 몰비는 0.25:4 내지 4:0.25의 범위이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 상기 적어도 하나의 항증식제 대 상기 적어도 하나의 활성제의 몰비는 0.75:2 내지 2:0.75의 범위이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 상기 적어도 하나의 항증식제 대 상기 적어도 하나의 활성제의 몰비는 0.75:1.5 내지 1.25:1.5의 범위이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 상기 적어도 하나의 항증식제 대 상기 적어도 하나의 활성제의 몰비는 0.9:1.3 내지 1.1:1.5의 범위이다. 일부 실시형태에서, 적어도 하나의 항증식제가 상기 조성물 내에 존재하는 경우, 상기 적어도 하나의 항증식제 대 상기 적어도 하나의 활성제의 몰비는 1:1.4이다.
조성물 특성
조성물 pH
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 4 내지 8 범위의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5 내지 7 범위의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5.5 내지 6.5 범위의 pH를 갖는다.
임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 일부 실시형태에서, 5 내지 7 범위의 pH를 갖는 조성물은, 본원에서 하기에 기술된 바와 같이, 이 범위를 벗어난 pH를 갖는 조성물과 비교하여, 동맥내 또는 정맥내 전달에 적합할 수 있고/거나, 상기 적어도 하나의 활성제가 일정 기간 후에 분해되지 않는 조성물을 생성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 또는 7의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5.1의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5.2의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5.3의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5.4의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5.5의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5.6의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5.7의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5.8의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5.9의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 6의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 6.1의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 6.2의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 6.3의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 6.4의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 6.5의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 6.6의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 6.7의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 6.8의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 6.9의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 7의 pH를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물의 pH는, 상기 조성물의 제조 후 15초, 30초, 45초, 60초, 90초, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 78주, 104주, 130주, 156주, 182주, 또는 208주 동안 일정하게 유지거나 비교적 일정하게 유지된다.
조성물 안정성
일부 실시형태에서, 본원은 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 15초, 30초, 45초, 60초, 90초, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 78주, 104주, 130주, 156주, 182주, 또는 208주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
임의의 이론에 구속되고자 하는 것은 아니지만, 일부 실시형태에서, 조성물의 제조 후 특정 기간 동안 상기 적어도 하나의 활성제가 분해되지 않는 조성물이 유리할 수 있는데, 예를 들어, 그 이유는 (1) 상기 적어도 하나의 활성제의 농도가 예측 가능하고/거나 (2) 상기 조성물이 대상체에게 투여되는 경우 상기 적어도 하나의 활성제의 분해 산물이 유해한 효과를 미칠 수 있기 때문이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 60초 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 2분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 3분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 4분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 5분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 1시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 2시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 8시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 1일 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 1주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 2주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 3주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 4주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 5주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 6주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 7주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 8주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 9주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 10주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 11주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 12주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 52주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 78주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 104주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 130주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 156주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 182주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 208주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 15초, 30초, 45초, 60초, 90초, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 또는 2주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 60초 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 2분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 3분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 4분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 5분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 10분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 15분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 30분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 45분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 1시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 8시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 16시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 24시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 2일 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 3일 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 1주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 2주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 3주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물에 적어도 하나의 이미징제를 첨가한 후 1개월 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 15초, 30초, 45초, 60초, 90초, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 또는 2주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 60초 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 4분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 5분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 10분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 15분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 30분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 45분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 8시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 16시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 24시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2일 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3일 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1개월 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 15초, 30초, 45초, 60초, 90초, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 또는 2주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 60초 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 4분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 5분 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 10분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 15분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 30분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 45분 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 8시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 16시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 24시간 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2일 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3일 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1개월 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 15초, 30초, 45초, 60초, 90초, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 또는 2주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 60초 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 4분 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 5분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 10분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 15분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 30분 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 45분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 8시간 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 16시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 24시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2일 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3일 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1개월 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 15초, 30초, 45초, 60초, 90초, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 또는 2주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 60초 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2분 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 4분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 5분 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 10분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 15분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 30분 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 45분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 8시간 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 16시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 24시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2일 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3일 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2주 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 항증식제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1개월 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 15초, 30초, 45초, 60초, 90초, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 또는 2주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 60초 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2분 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 4분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 5분 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 10분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 15분 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 30분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 45분 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 8시간 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 16시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 24시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2일 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3일 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 2주 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 3주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 이미징제는, 적어도 하나의 활성제를 포함하는 조성물을 적어도 하나의 항증식제를 포함하는 조성물 및 적어도 하나의 이미징제를 포함하는 조성물과 조합한 후 1개월 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 1주, 2주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 24개월, 30개월, 또는 36개월 후에, 0 중량% 내지 15 중량% 미만, 14 중량% 미만, 13 중량% 미만, 12 중량% 미만, 11 중량% 미만, 10 중량% 미만, 9 중량% 미만, 8 중량% 미만, 7 중량% 미만, 6 중량% 미만, 5 중량% 미만, 4.5 중량% 미만, 4 중량% 미만, 3.5 중량% 미만, 3 중량% 미만, 2.5 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1.5 중량% 미만, 1 중량% 미만, 0.75 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.45 중량% 미만, 0.4 중량% 미만, 0.35 중량% 미만, 0.3 중량% 미만, 0.25 중량% 미만, 0.2 중량% 미만, 0.15 중량% 미만, 0.1 중량% 미만, 또는 0.05 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제 및 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 불순물의 양은 LC에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 24시간 후에, 0 중량% 내지 5 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 24시간 후에, 0 중량% 내지 2.5 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 24시간 후에, 0 중량% 내지 1 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 24시간 후에, 0 중량% 내지 0.5 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 24시간 후에, 0 중량% 내지 0.25 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 24시간 후에, 0 중량% 내지 0.05 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 불순물의 양은 LC에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제 및 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 2개월 후에, 0 중량% 내지 5 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 2개월 후에, 0 중량% 내지 2.5 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 2개월 후에, 0 중량% 내지 1 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 2개월 후에, 0 중량% 내지 0.5 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 2개월 후에, 0 중량% 내지 0.25 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 2개월 후에, 0 중량% 내지 0.05 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 불순물의 양은 LC에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제 및 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 12개월 후에, 0 중량% 내지 5 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 12개월 후에, 0 중량% 내지 2.5 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 12개월 후에, 0 중량% 내지 1 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 12개월 후에, 0 중량% 내지 0.5 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 12개월 후에, 0 중량% 내지 0.25 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 12개월 후에, 0 중량% 내지 0.05 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 불순물의 양은 LC에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제 및 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 36개월 후에, 0 중량% 내지 5 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 36개월 후에, 0 중량% 내지 2.5 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 36개월 후에, 0 중량% 내지 1 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 36개월 후에, 0 중량% 내지 0.5 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 36개월 후에, 0 중량% 내지 0.25 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 36개월 후에, 0 중량% 내지 0.15 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물의 제조 후 36개월 후에, 0 중량% 내지 0.05 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 불순물의 양은 LC에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제 및 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 조성물의 제조 후 15초, 30초, 45초, 60초, 90초, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 78주, 104주, 130주, 156주, 182주, 또는 208주 후의 상기 조성물 내의 불순물의 총량은 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 5배 미만이다. 일부 실시형태에서, 불순물의 양은 LC에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제 및 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 조성물의 제조 후 15초, 30초, 45초, 60초, 90초, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 78주, 104주, 130주, 156주, 182주, 또는 208주 후의 상기 조성물 내의 불순물의 총량은 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 4배 미만이다. 일부 실시형태에서, 불순물의 양은 LC에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제 및 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 조성물의 제조 후 15초, 30초, 45초, 60초, 90초, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 78주, 104주, 130주, 156주, 182주, 또는 208주 후의 상기 조성물 내의 불순물의 총량은 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 3배 미만이다. 일부 실시형태에서, 불순물의 양은 LC에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제 및 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 여기서, 상기 조성물의 제조 후 15초, 30초, 45초, 60초, 90초, 2분, 3분, 4분, 5분, 6분, 7분, 8분, 9분, 10분, 15분, 20분, 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 78주, 104주, 130주, 156주, 182주, 또는 208주 후의 상기 조성물 내의 불순물의 총량은 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 2배 미만이다. 일부 실시형태에서, 불순물의 양은 LC에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 이미징제 및 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은, 상기 조성물의 제조 후 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 78주, 104주, 130주, 156주, 182주, 또는 208주 동안 1℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 저장될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 저장 동안 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물 내의 불순물의 총량은 저장 전의 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 5배 미만, 4배 미만, 3배 미만, 또는 2배 미만이다. 일부 실시형태에서, 0 중량% 내지 15 중량% 미만, 내지 10 중량% 미만, 내지 5 중량% 미만, 내지 2 중량% 미만, 내지 1 중량% 미만, 내지 0.5 중량% 미만, 내지 0.25 중량% 미만, 내지 0.1 중량% 미만, 또는 내지 0.05 중량% 미만의 불순물이, 저장 후의 상기 조성물 내에 존재한다. 일부 실시형태에서, 저장은 상기 조성물 내에 존재하는 불순물의 백분율에 영향을 미치지 않는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 5℃, 25℃, 또는 40℃에서 저장될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 25℃ 내지 40℃의 온도에서 저장될 수 있다.
비제한적인 예시적인 조성물 실시형태
일부 실시형태에서, 본원은 적어도 하나의 활성제; 적어도 하나의 등장화제; 적어도 하나의 완충제; 및 적어도 하나의 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 양의 적어도 하나의 활성제; 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양의 적어도 하나의 등장화제; 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 0.4 중량% 범위의 양의 적어도 하나의 완충제; 및 적어도 하나의 비히클을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 양의 적어도 하나의 활성제; 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양의 적어도 하나의 등장화제; 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 0.4 중량% 범위의 양의 적어도 하나의 완충제; 및 적어도 하나의 비히클을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 6의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 양의 적어도 하나의 활성제; 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양의 적어도 하나의 등장화제; 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 0.4 중량% 범위의 양의 적어도 하나의 완충제; 및 적어도 하나의 비히클을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 6의 pH를 가지며, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 156주 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 이는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제; 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 등장화제; 인산칼륨 및 인산나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 완충제; 및 물을 포함하는 적어도 하나의 비히클을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 6의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 이는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제; 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 등장화제; 인산칼륨 및 인산나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 완충제; 및 물을 포함하는 적어도 하나의 비히클을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 6의 pH를 가지며, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 156주 후에 분해되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 이는 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제; 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 등장화제; 인산칼륨 및 인산나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 완충제; 및 물을 포함하는 적어도 하나의 비히클을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 이는 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제; 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 등장화제; 인산칼륨 및 인산나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 완충제; 및 물을 포함하는 적어도 하나의 비히클을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 6의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 이는 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제; 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 등장화제; 인산칼륨 및 인산나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 완충제; 및 물을 포함하는 적어도 하나의 비히클을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 6의 pH를 가지며, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 156주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 이는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 양의, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제; 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양의, 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 등장화제; 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 0.4 중량% 범위의 양의, 인산칼륨 및 인산나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 완충제; 및 물을 포함하는 적어도 하나의 비히클을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 이는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 양의, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제; 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양의, 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 등장화제; 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 0.4 중량% 범위의 양의, 인산칼륨 및 인산나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 완충제; 및 물을 포함하는 적어도 하나의 비히클을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 6의 pH를 갖는다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 이는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 양의, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제; 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양의, 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 등장화제; 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 0.4 중량% 범위의 양의, 인산칼륨 및 인산나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 완충제; 및 물을 포함하는 적어도 하나의 비히클을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 6의 pH를 가지며, 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 156주 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 이는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 양의, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제; 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양의, 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 등장화제; 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 0.4 중량% 범위의 양의, 인산칼륨 및 인산나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 완충제; 및 물을 포함하는 적어도 하나의 비히클을 포함하며, 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 이는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 양의, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제; 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양의, 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 등장화제; 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 0.4 중량% 범위의 양의, 인산칼륨 및 인산나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 완충제; 및 물을 포함하는 적어도 하나의 비히클을 포함하며, 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 이는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 양의, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제; 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양의, 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 등장화제; 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 0.4 중량% 범위의 양의, 인산칼륨 및 인산나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 완충제; 및 물을 포함하는 적어도 하나의 비히클을 포함하며, 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하고, 여기서 상기 적어도 하나의 이미징제는 방사선 조영제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원은 조성물을 제공하며, 이는 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량% 범위의 양의, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제; 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양의, 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 등장화제; 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 0.4 중량% 범위의 양의, 인산칼륨 및 인산나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 완충제; 및 물을 포함하는 적어도 하나의 비히클을 포함하며, 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하고, 여기서 상기 적어도 하나의 활성제는 상기 조성물의 제조 후 24시간 후에 분해되지 않는다. 일부 실시형태에서, 분해는 LC에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이고, 상기 적어도 하나의 등장화제는 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이고, 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이고; 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 완충제는 제2인산나트륨 및 제1인산칼륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이고; 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.16 중량%의 양으로 존재하는 제2인산나트륨 및 제1인산칼륨으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이고; 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.16 중량%의 양으로 존재하는 제2인산나트륨 및 제1인산칼륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 비히클은 물이다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이고; 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.16 중량%의 양으로 존재하는 제2인산나트륨 및 제1인산칼륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 비히클은 물이고, 여기서 상기 조성물은 6의 pH를 갖는다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이고; 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.16 중량%의 양으로 존재하는 제2인산나트륨 및 제1인산칼륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 비히클은 물이고, 상기 조성물은 적어도 하나의 pH 조절제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이고; 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.16 중량%의 양으로 존재하는 제2인산나트륨 및 제1인산칼륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 비히클은 물이고, 상기 조성물은 아세트산 및 수산화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 pH 조절제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이고; 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.16 중량%의 양으로 존재하는 제2인산나트륨 및 제1인산칼륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 비히클은 물이고, 여기서 상기 조성물은 아세트산 및 수산화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 pH 조절제를 추가로 포함하고, 상기 조성물의 pH는 6이다.
일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이고; 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.16 중량%의 양으로 존재하는 제2인산나트륨 및 제1인산칼륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 비히클은 물이고, 상기 조성물은 아세트산 및 수산화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 pH 조절제, 및 적어도 하나의 증점제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이고; 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.16 중량%의 양으로 존재하는 제2인산나트륨 및 제1인산칼륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 비히클은 물이고, 상기 조성물은 아세트산 및 수산화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 pH 조절제, 및 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택된 적어도 하나의 증점제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이고; 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.16 중량%의 양으로 존재하는 제2인산나트륨 및 제1인산칼륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 비히클은 물이고, 상기 조성물은 아세트산 및 수산화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 pH 조절제, 및 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.3 중량% 범위의 양의, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택된 적어도 하나의 증점제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 적어도 하나의 활성제는, 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 1 중량%의 양으로 존재하는, 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염이고; 상기 적어도 하나의 등장화제는 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 염화칼륨 및 염화나트륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 완충제는 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.16 중량%의 양으로 존재하는 제2인산나트륨 및 제1인산칼륨으로부터 선택되고; 상기 적어도 하나의 비히클은 물이고, 상기 조성물은 아세트산 및 수산화나트륨으로부터 선택된 적어도 하나의 pH 조절제, 및 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.3 중량% 범위의 양의, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스로부터 선택된 적어도 하나의 증점제를 추가로 포함하고, 여기서 상기 조성물은 6의 pH를 갖는다.
추가 실시형태
실시형태 1. 조성물로서,
화학식 (I), 즉,
Figure pct00005
(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제;
적어도 하나의 등장화제;
적어도 하나의 완충제; 및
적어도 하나의 비히클을 포함하는, 조성물.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 2,2'-((((((((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[de]이소퀴놀린-2,6-디일))비스(아잔디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(에탄-1-아미늄) 디아세테이트인, 조성물.
실시형태 3. 실시형태 1 또는 실시형태 2에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 2.5 중량% 범위의 양으로 존재하는, 조성물.
실시형태 4. 실시형태 1 내지 실시형태 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 상기 조성물의 0.01 중량%, 0.02 중량%, 0.03 중량%, 0.04 중량%, 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.07 중량%, 0.08 중량%, 0.09 중량%, 0.1 중량%, 0.12 중량%, 0.14 중량%, 0.16 중량%, 0.18 중량%, 0.2 중량%, 0.22 중량%, 0.24 중량%, 0.26 중량%, 0.28 중량%, 0.3 중량%, 0.32 중량%, 0.34 중량%, 0.36 중량%, 0.38 중량%, 0.4 중량%, 0.42 중량%, 0.44 중량%, 0.46 중량%, 0.48 중량%, 0.5 중량%, 0.52 중량%, 0.54 중량%, 또는 0.56 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
실시형태 5. 실시형태 1 내지 실시형태 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 상기 조성물의 0.1 중량%, 0.11 중량%, 0.12 중량%, 0.13 중량%, 0.14 중량%, 0.15 중량%, 0.16 중량%, 0.17 중량%, 0.18 중량%, 0.19 중량%, 0.2 중량%, 0.21 중량%, 0.22 중량%, 0.23 중량%, 0.24 중량%, 0.25 중량%, 0.26 중량%, 0.27 중량%, 0.28 중량%, 0.29 중량%, 0.3 중량%, 0.31 중량%, 0.32 중량%, 0.33 중량%, 0.34 중량%, 0.35 중량%, 0.36 중량%, 0.37 중량%, 0.38 중량%, 0.39 중량%, 0.4 중량%, 0.41 중량%, 0.42 중량%, 0.43 중량%, 0.44 중량%, 0.45 중량%, 0.46 중량%, 0.47 중량%, 0.48 중량%, 0.49 중량%, 또는 0.5 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
실시형태 6. 실시형태 1 내지 실시형태 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 등장화제가 덱스트로스, 소르비톨, 락토스, 만니톨, 염화나트륨, 염화칼륨 및 글리세롤로부터 선택되는, 조성물.
실시형태 7. 실시형태 1 내지 실시형태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 등장화제가 염화나트륨인, 조성물.
실시형태 8. 실시형태 1 내지 실시형태 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 등장화제가 염화칼륨인, 조성물.
실시형태 9. 실시형태 1 내지 실시형태 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 등장화제가 상기 조성물의 2 중량% 이하의 양으로 존재하는, 조성물.
실시형태 10. 실시형태 1 내지 실시형태 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 등장화제가 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
실시형태 11. 실시형태 1 내지 실시형태 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 등장화제가 상기 조성물의 0.6 중량%, 0.61 중량%, 0.62 중량%, 0.63 중량%, 0.64 중량%, 0.65 중량%, 0.66 중량%, 0.67 중량%, 0.68 중량%, 0.69 중량%, 0.7 중량%, 0.71 중량%, 0.72 중량%, 0.73 중량%, 0.74 중량%, 0.75 중량%, 0.76 중량%, 0.77 중량%, 0.78 중량%, 0.79 중량%, 0.8 중량%, 0.81 중량%, 0.82 중량%, 0.83 중량%, 0.84 중량%, 0.85 중량%, 0.86 중량%, 0.87 중량%, 0.88 중량%, 0.89 중량%, 또는 0.9 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
실시형태 12. 실시형태 1 내지 실시형태 11 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 등장화제가 상기 조성물의 0.72 중량%, 0.74 중량%, 0.76 중량%, 0.78 중량%, 0.8 중량%, 0.82 중량%, 또는 0.84 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
실시형태 13. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 완충제가 인산칼륨, 인산나트륨, 시트르산칼륨, 시트르산나트륨, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨, 젖산칼륨, 젖산나트륨, 주석산칼륨, 말레산 및 주석산나트륨으로부터 선택되는, 조성물.
실시형태 14. 실시형태 13에 있어서, 상기 인산칼륨이 제1인산칼륨 및 제2인산칼륨으로부터 선택되는, 조성물.
실시형태 15. 실시형태 13에 있어서, 상기 인산나트륨이 제1인산나트륨 및 제2인산나트륨으로부터 선택되는, 조성물.
실시형태 16. 실시형태 1 내지 실시형태 15 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 완충제가 상기 조성물의 1 중량% 이하의 양으로 존재하는, 조성물.
실시형태 17. 실시형태 1 내지 실시형태 16 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 완충제가 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 0.4 중량% 범위의 양으로 존재하는, 조성물.
실시형태 18. 실시형태 1 내지 실시형태 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 완충제가 상기 조성물의 0.06 중량%, 0.08 중량%, 0.1 중량%, 0.12 중량%, 0.14 중량%, 0.16 중량%, 0.18 중량%, 0.2 중량%, 0.22 중량%, 0.24 중량%, 0.26 중량%, 0.28 중량%, 또는 0.3 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
실시형태 19. 실시형태 1 내지 실시형태 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 완충제가 상기 조성물의 0.12 중량% 내지 0.16 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
실시형태 20. 실시형태 1 내지 실시형태 17 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 완충제가 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 0.03 중량% 범위의 양의 인산나트륨, 및 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.14 중량% 범위의 양의 인산칼륨을 포함하는, 조성물.
실시형태 21. 실시형태 20에 있어서, 상기 인산나트륨이 제2인산나트륨인, 조성물.
실시형태 22. 실시형태 20에 있어서, 상기 인산칼륨이 제1인산칼륨인, 조성물.
실시형태 23. 실시형태 1 내지 실시형태 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 비히클이 물, 에탄올, 이소프로판올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜로부터 선택되는, 조성물.
실시형태 24. 실시형태 23에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리에틸렌 글리콜 600으로부터 선택되는, 조성물.
실시형태 25. 실시형태 1 내지 실시형태 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 비히클이 물인, 조성물.
실시형태 26. 실시형태 1 내지 실시형태 25 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 pH 조절제를 추가로 포함하는, 조성물.
실시형태 27. 실시형태 26에 있어서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제가 아세트산, 탄산, 시트르산, 중탄산나트륨 및 수산화나트륨으로부터 선택되는, 조성물.
실시형태 28. 실시형태 26 또는 실시형태 27에 있어서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제가 아세트산을 포함하는, 조성물.
실시형태 29. 실시형태 26 내지 실시형태 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제가 수산화나트륨을 포함하는, 조성물.
실시형태 30. 실시형태 1 내지 실시형태 29 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 증점제를 추가로 포함하는, 조성물.
실시형태 31. 실시형태 30에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제가 젤라틴, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스로부터 선택되는, 조성물.
실시형태 32. 실시형태 31에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제가 메틸 셀룰로스인, 조성물.
실시형태 33. 실시형태 31에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제가 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스인, 조성물.
실시형태 34. 실시형태 31에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제가 하이드록시프로필 셀룰로스인, 조성물.
실시형태 35. 실시형태 31 내지 실시형태 34 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제가 상기 조성물의 1 중량% 이하의 양으로 존재하는, 조성물.
실시형태 36. 실시형태 31 내지 실시형태 35 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제가 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.3 중량% 범위의 양으로 존재하는, 조성물.
실시형태 37. 실시형태 31 내지 실시형태 36 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제가 상기 조성물의 0.15 중량%, 0.16 중량%, 0.17 중량%, 0.18 중량%, 0.19 중량%, 0.2 중량%, 0.21 중량%, 0.22 중량%, 0.23 중량%, 0.24 중량%, 또는 0.25 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
실시형태 38. 실시형태 1 내지 실시형태 37 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 침투 증진제를 추가로 포함하는, 조성물.
실시형태 39. 실시형태 38에 있어서, 상기 적어도 하나의 침투 증진제가 벤질 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴산 및 올레산나트륨으로부터 선택되는, 조성물.
실시형태 40. 실시형태 1 내지 실시형태 39 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함하는, 조성물.
실시형태 41. 실시형태 40에 있어서, 상기 적어도 하나의 안정화제가 아스코르브산 및 부틸화 하이드록시톨루엔으로부터 선택되는, 조성물.
실시형태 42. 실시형태 1 내지 실시형태 41 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 가용화제를 추가로 포함하는, 조성물.
실시형태 43. 실시형태 42에 있어서, 상기 적어도 하나의 가용화제가 토코페롤, 고정유, 대두유, PEG-15 하이드록시스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로덱스트린으로부터 선택되는, 조성물.
실시형태 44. 실시형태 43에 있어서, 상기 고정유가 옥수수유, 면실유, 낙화생유 및 참기름으로부터 선택되는, 조성물.
실시형태 45. 실시형태 1 내지 실시형태 44 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 캡슐화제를 추가로 포함하는, 조성물.
실시형태 46. 실시형태 45에 있어서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제가 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-(포스포-rac-(1-글리세롤)), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 콜레스테롤, DL-디팔미토일포스파티딜글리세롤, 나트륨 N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨 N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-디스테아로일-글리세로포스포에탄올아민, DL-디스테아로일포스파티딜콜린, 계란 인지질 및 수소화 대두 레시틴으로부터 선택되는, 조성물.
실시형태 47. 실시형태 1 내지 실시형태 46 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 5 내지 7 범위의 pH를 갖는, 조성물.
실시형태 48. 실시형태 1 내지 실시형태 47 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 또는 6.2의 pH를 갖는, 조성물.
실시형태 49. 실시형태 1 내지 실시형태 48 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하는, 조성물.
실시형태 50. 실시형태 49에 있어서, 상기 적어도 하나의 이미징제가 방사선 조영제인, 조성물.
실시형태 51. 실시형태 1 내지 실시형태 50 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함하는, 조성물.
실시형태 52. 실시형태 51에 있어서, 상기 적어도 하나의 항증식제가 파클리탁셀인, 조성물.
실시형태 53. 실시형태 1 내지 실시형태 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 상기 조성물의 제조 후 52주 후에 분해되지 않는, 조성물.
실시형태 54. 실시형태 1 내지 실시형태 48 또는 실시형태 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 52주 후에 0 중량% 내지 0.5 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재하는, 조성물.
실시형태 55. 실시형태 1 내지 실시형태 48 또는 실시형태 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 8주 후에 0 중량% 내지 0.5 중량%의 불순물이 상기 조성물 내에 존재하는, 조성물.
실시형태 56. 실시형태 1 내지 실시형태 48 또는 실시형태 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 156주 후의 상기 조성물 내의 불순물의 총량이 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 3배 미만인, 조성물.
실시형태 57. 실시형태 1 내지 실시형태 48 또는 실시형태 53 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 52주 후의 상기 조성물 내의 불순물의 총량이 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 3배 미만인, 조성물.
실시형태 58. 실시형태 49 내지 실시형태 52 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 상기 조성물의 제조 후 1주 후에 분해되지 않는, 조성물.
실시형태 59. 실시형태 49 내지 실시형태 52 또는 실시형태 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 1주 후에 0 중량% 내지 0.5 중량%의 불순물이 상기 조성물 내에 존재하는, 조성물.
실시형태 60. 실시형태 49 내지 실시형태 52 또는 실시형태 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 1주 후의 상기 조성물 내의 불순물의 총량이 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 3배 미만인, 조성물.
실시형태 61. 실시형태 49 내지 실시형태 52 또는 실시형태 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 상기 조성물의 제조 후 1일 후에 분해되지 않는, 조성물.
실시형태 62. 실시형태 49 내지 실시형태 52, 실시형태 58 또는 실시형태 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 1일 후에 0 중량% 내지 0.5 중량%의 불순물이 상기 조성물 내에 존재하는, 조성물.
실시형태 63. 실시형태 49 내지 실시형태 52, 실시형태 58 또는 실시형태 61 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 1일 후의 상기 조성물 내의 불순물의 총량이 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 3배 미만인, 조성물.
실시형태 64. 조성물로서, 표 1에 언급된 조성물 중 하나로부터 선택되는 조성물.
실시형태 65. 실시형태 1 내지 실시형태 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물은 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 78주, 104주, 130주, 156주, 182주, 또는 208주의 기간 동안 저장되는, 조성물.
실시형태 66. 실시형태 65에 있어서, 상기 조성물은 1℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 저장되는, 조성물.
실시형태 67. 실시형태 66에 있어서, 상기 조성물은 5℃에서, 25℃에서, 40℃에서, 또는 25℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 저장되는, 조성물.
실시형태 68. 실시형태 65 내지 실시형태 67 중 어느 하나에 있어서, 0 중량% 내지 15 중량% 미만, 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 2 중량% 미만, 1 중량% 미만, 0.5 중량% 미만, 0.25 중량% 미만, 0.1 중량% 미만, 또는 0.05 중량% 미만의 불순물이, 저장 후의 상기 조성물 내에 존재하는, 조성물.
실시형태 69. 실시형태 65 내지 실시형태 67 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물 내의 불순물의 총량이 저장 전의 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 5배 미만, 4배 미만, 3배 미만, 또는 2배 미만인, 조성물.
실시형태 70. 실시형태 65 내지 실시형태 67 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물의 적어도 하나의 활성제가 저장 동안 분해되지 않는, 조성물.
실시형태 71. 실시형태 65 내지 실시형태 67 중 어느 하나에 있어서, 상기 저장이 상기 조성물 내에 존재하는 불순물의 백분율에 영향을 미치지 않는, 조성물.
본원의 개시내용이 더 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예를 제시한다. 이들 실시예는 단지 예시적 목적을 위한 것이며 본 개시내용을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다는 것이 이해되어야 한다.
실시예
약어
하기 약어가 본원에 사용된다:
ㆍ HPLC = 고압 액체 크로마토그래피
ㆍ TFA = 트리플루오로아세트산
ㆍ UPLC = 초고성능 액체 크로마토그래피
본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법 및 실험 세부사항을 하기에 제시한다.
시약
하기 실시예에 사용된 부형제 및 시약은 공정서 등급 또는 약학 등급 이상이다.
순도 평가
조성물의 순도는 1.7 μm 패킹을 갖는 2.1 x 100 mm C18 컬럼 상에서 UPLC에 의해 분석하였다. 분석 방법은 30℃ 및 아세토니트릴, 물 및 트리플루오르아세트산으로 구성된 유속 0.61 mL/분에서의 7분 구배였다. 210 nm와 440 nm에서 흡광도를 측정하였다.
실시예 1: 제제
표 1은 비제한적인 예시적인 제제를 나열한다.
Figure pct00006
표 1에 열거된 비제한적인 예시적인 제제는, 물(주사용수 등급)에 등장화제(들) 및 완충제 성분을 원하는 농도로 첨가함으로써 제조하였다. 존재하는 경우, 증점제(들)를 완충제 성분과 함께 첨가한다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 무색의 투명한 혼합물이 수득될 때까지 실온에서 혼합하였다. 그런 다음, 원하는 양의 화학식 (I)의 화합물의 디아세테이트 염을 첨가하고, 생성된 혼합물을 황색/주황색 반투명 혼합물이 수득될 때까지 실온에서 혼합하였다. 이어서, 혼합물의 분취량을 수득하고 pH 전극을 사용하여 pH를 측정하였다. pH가 (표 1에 표시된 바와 같은) 원하는 pH 범위를 벗어난 것으로 밝혀지면, 산 또는 염기를 첨가하여 pH를 조절하였다. 생성된 혼합물을 0.2 마이크론 멸균 필터 시스템을 통해 여과하고 멸균 바이알에 저장한다.
실시예 2: 안정성 연구
본원에 기술된 제제의 안정성을 측정하기 위해, 불순물의 양을 측정하였다. 10 mL 호박색 바이알에 제제를 첨가하고 항온 챔버에서 40℃에서 저장하였다. 저장 기간 및 제제 pH와 같은 매개변수는 도 1 내지 도 4에 나타난 바와 같이 변화되었다. 원하는 시점(들)에서, UPLC에 의해 제제를 분석하고 pH를 측정하였다. 외관상의 변화는 관찰되지 않았다.
도 1 내지 도 4에 나타난 바와 같이, pH 4 또는 pH 8을 갖는 제제가 임의의 특정 시점에서 가장 큰 불순물 농도를 나타냈다. 놀랍게도, 6의 pH를 갖는 제제가 가장 적은 양의 불순물을 생성한다는 것이 발견되었다. 예를 들어, 도 2 내지 도 4를 참조한다.
4 mg/mL로 제조되고 3개의 상이한 온도에서 6 내지 12개월 동안 저장된 화합물 I의 제제의 안정성을 시험하기 위해 추가 연구를 수행하였다(표 2 내지 표 4). 표 2는 제제를 5 ± 3℃에서 12개월 동안 저장한 연구 결과를 요약한 것이다. 표 3은 제제를 25 ± 2℃/60 ± 5%RH에서 12개월 동안 저장한 연구 결과를 요약한 것이다. 표 4는 제제를 40 ± 2℃/75 ± 5 RH에서 6개월 동안 저장한 연구 결과를 요약한 것이다. 저장하는 동안, 원하는 시점에 샘플을 채취하여 분석하였다. 외관상의 변화는 관찰되지 않았다. 세 연구 모두에서, 제제의 pH는 6개월 또는 12개월의 저장 동안 일정하게 유지되었다. 제제 내의 불순물 농도도 각 시점에서 측정하였으며, 6개월 또는 12개월의 저장 동안 측정된 화학적 및 물리적 매개변수에는 변화가 없었다.
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
실시예 3: 예시적인 조성물과 방사선 조영제의 조합
동일한 부피의 실시예 1의 제제 및 제조자로부터 수령한 대로의 방사선 조영제(옴니파큐 또는 이소뷰)를 별도의 주사기들에 취하였다. 2개의 주사기가 3방향 연결부/멈춤꼭지에 의해 인디플레이터(indeflator)에 연결되었다. 인디플레이터를 비우고 두 주사기의 혼합물을 인디플레이터로 이동하였다. 그런 다음, 인디플레이터를 6회 뒤집어서 혼합물이 완전히 혼합되도록 하였다. 생성된 혼합물은 황색/주황색 반투명 혼합물이었고, 실온에서 호박색 섬광 바이알에 저장되었으며, 저장 시 및 24시간 후에 UPLC에 의해 분석되었다. 결과를 표 5에 요약하였고 도 5 및 도 6에 도시하였다. 놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물은, 방사선 조영제와 조합될 때 24시간 후에 안정한 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00010
실시예 4: 예시적인 조성물과 항증식제의 조합
동일한 부피의 실시예 1의 제제 및 파클리탁셀 주사 용액(6 mg/mL; 제조자로부터 수령한 대로 사용됨)을 호박색 섬광 바이알에서 조합하고 실온에서 저장하였다. 생성된 혼합물은 투명한 황색 용액이었다. 분취물을 수득하고, 0.1% 수성 TFA로 1:10 희석하고, 본원에 기술된 바와 같이 UPLC로 분석하였다. 혼합물의 제조 후 7시간 후에 또 다른 분취물을 수득하였고, 유사하게 희석 및 분석하였다. 결과를 표 6에 요약하였고 도 7 및 도 8에 도시하였다. 놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물 및 파클리탁셀은, 동일한 조성물로 조합된 후 7시간 후에 안정하다는 것이 밝혀졌다.
Figure pct00011

Claims (71)

  1. 조성물로서,
    화학식 (I), 즉,
    Figure pct00012
    (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 적어도 하나의 활성제;
    적어도 하나의 등장화제;
    적어도 하나의 완충제; 및
    적어도 하나의 비히클을 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 2,2'-((((((((에탄-1,2-디일비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[de]이소퀴놀린-2,6-디일))비스(아잔디일))비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(에탄-1-아미늄) 디아세테이트인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 2.5 중량% 범위의 양으로 존재하는, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 상기 조성물의 0.01 중량%, 0.02 중량%, 0.03 중량%, 0.04 중량%, 0.05 중량%, 0.06 중량%, 0.07 중량%, 0.08 중량%, 0.09 중량%, 0.1 중량%, 0.12 중량%, 0.14 중량%, 0.16 중량%, 0.18 중량%, 0.2 중량%, 0.22 중량%, 0.24 중량%, 0.26 중량%, 0.28 중량%, 0.3 중량%, 0.32 중량%, 0.34 중량%, 0.36 중량%, 0.38 중량%, 0.4 중량%, 0.42 중량%, 0.44 중량%, 0.46 중량%, 0.48 중량%, 0.5 중량%, 0.52 중량%, 0.54 중량%, 또는 0.56 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 상기 조성물의 0.16 중량%, 0.18 중량%, 0.2 중량%, 0.22 중량%, 0.24 중량%, 0.26 중량%, 0.28 중량%, 0.3 중량%, 0.32 중량%, 0.34 중량%, 0.36 중량%, 0.38 중량%, 0.4 중량%, 0.42 중량%, 0.44 중량%, 0.46 중량%, 0.48 중량%, 또는 0.5 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 등장화제가 덱스트로스, 소르비톨, 락토스, 만니톨, 염화나트륨, 염화칼륨 및 글리세롤로부터 선택되는, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 등장화제가 염화나트륨인, 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 등장화제가 염화칼륨인, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 등장화제가 상기 조성물의 2 중량% 이하의 양으로 존재하는, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 등장화제가 상기 조성물의 0.5 중량% 내지 1.5 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 등장화제가 상기 조성물의 0.6 중량%, 0.61 중량%, 0.62 중량%, 0.63 중량%, 0.64 중량%, 0.65 중량%, 0.66 중량%, 0.67 중량%, 0.68 중량%, 0.69 중량%, 0.7 중량%, 0.71 중량%, 0.72 중량%, 0.73 중량%, 0.74 중량%, 0.75 중량%, 0.76 중량%, 0.77 중량%, 0.78 중량%, 0.79 중량%, 0.8 중량%, 0.81 중량%, 0.82 중량%, 0.83 중량%, 0.84 중량%, 0.85 중량%, 0.86 중량%, 0.87 중량%, 0.88 중량%, 0.89 중량%, 또는 0.9 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 등장화제가 상기 조성물의 0.72 중량%, 0.74 중량%, 0.76 중량%, 0.78 중량%, 0.8 중량%, 0.82 중량%, 또는 0.84 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 완충제가 칼륨 염, 나트륨 염 및 말레산으로부터 선택되는, 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 칼륨 염이 제1인산칼륨 및 제2인산칼륨으로부터 선택되는, 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 나트륨 염이 제1인산나트륨 및 제2인산나트륨으로부터 선택되는, 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 완충제가 상기 조성물의 1 중량% 이하의 양으로 존재하는, 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 완충제가 상기 조성물의 0.05 중량% 내지 0.4 중량% 범위의 양으로 존재하는, 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 완충제가 상기 조성물의 0.06 중량%, 0.08 중량%, 0.1 중량%, 0.12 중량%, 0.14 중량%, 0.16 중량%, 0.18 중량%, 0.2 중량%, 0.22 중량%, 0.24 중량%, 0.26 중량%, 0.28 중량%, 또는 0.3 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 완충제가 상기 조성물의 0.08 중량% 내지 0.16 중량%의 양으로 존재하는, 조성물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 완충제가 상기 조성물의 0.01 중량% 내지 0.03 중량% 범위의 양의 나트륨 염, 및 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.14 중량% 범위의 양의 칼륨 염을 포함하는, 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 나트륨 염이 제2인산나트륨인, 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 상기 칼륨 염이 제1인산칼륨인, 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 비히클이 물, 에탄올, 이소프로판올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜로부터 선택되는, 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜이 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리에틸렌 글리콜 600으로부터 선택되는, 조성물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 비히클이 물인, 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 pH 조절제를 추가로 포함하는, 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제가 아세트산, 탄산, 시트르산, 중탄산나트륨 및 수산화나트륨으로부터 선택되는, 조성물.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제가 아세트산을 포함하는, 조성물.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 pH 조절제가 수산화나트륨을 포함하는, 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 증점제를 추가로 포함하는, 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제가 젤라틴, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 메틸하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸하이드록시에틸 셀룰로스, 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스로부터 선택되는, 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제가 메틸 셀룰로스인, 조성물.
  33. 제31항에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제가 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스인, 조성물.
  34. 제31항에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제가 하이드록시프로필 셀룰로스인, 조성물.
  35. 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제가 상기 조성물의 1 중량% 이하의 양으로 존재하는, 조성물.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제가 상기 조성물의 0.1 중량% 내지 0.3 중량% 범위의 양으로 존재하는, 조성물.
  37. 제31항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 증점제가 0.15%, 0.16%, 0.17%, 0.18%, 0.19%, 0.2%, 0.21%, 0.22%, 0.23%, 0.24%, 또는 0.25%의 양으로 존재하는, 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 침투 증진제를 추가로 포함하는, 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 적어도 하나의 침투 증진제가 벤질 알코올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴산 및 올레산나트륨으로부터 선택되는, 조성물.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 안정화제를 추가로 포함하는, 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 적어도 하나의 안정화제가 아스코르브산 및 부틸화 하이드록시톨루엔으로부터 선택되는, 조성물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 가용화제를 추가로 포함하는, 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 상기 적어도 하나의 가용화제가 토코페롤, 고정유, 대두유, PEG-15 하이드록시스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로덱스트린으로부터 선택되는, 조성물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 고정유가 옥수수유, 면실유, 낙화생유 및 참기름으로부터 선택되는, 조성물.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 캡슐화제를 추가로 포함하는, 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 상기 적어도 하나의 캡슐화제가 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-(포스포-rac-(1-글리세롤)), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 콜레스테롤, DL-디팔미토일포스파티딜글리세롤, 나트륨 N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민, 나트륨 N-(카르보닐-메톡시폴리에틸렌 글리콜 2000)-디스테아로일-글리세로포스포에탄올아민, DL-디스테아로일포스파티딜콜린, 계란 인지질 및 수소화 대두 레시틴으로부터 선택되는, 조성물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 5 내지 7 범위의 pH를 갖는, 조성물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6, 6.1, 또는 6.2의 pH를 갖는, 조성물.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 이미징제를 추가로 포함하는, 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 상기 적어도 하나의 이미징제가 방사선 조영제인, 조성물.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 항증식제를 추가로 포함하는, 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 적어도 하나의 항증식제가 파클리탁셀인, 조성물.
  53. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 상기 조성물의 제조 후 52주 후에 분해되지 않는, 조성물.
  54. 제1항 내지 제48항 또는 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 52주 후에 0 중량% 내지 0.5 중량% 미만의 불순물이 상기 조성물 내에 존재하는, 조성물.
  55. 제1항 내지 제48항 또는 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 8주 후에 0 중량% 내지 0.5 중량%의 불순물이 상기 조성물 내에 존재하는, 조성물.
  56. 제1항 내지 제48항 또는 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 156주 후의 상기 조성물 내의 불순물의 총량이 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 3배 미만인, 조성물.
  57. 제1항 내지 제48항 또는 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 52주 후의 상기 조성물 내의 불순물의 총량이 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 3배 미만인, 조성물.
  58. 제49항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 상기 조성물의 제조 후 1주 후에 분해되지 않는, 조성물.
  59. 제49항 내지 제52항 또는 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 1주 후에 0 중량% 내지 0.5 중량%의 불순물이 상기 조성물 내에 존재하는, 조성물.
  60. 제49항 내지 제52항 또는 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 1주 후의 상기 조성물 내의 불순물의 총량이 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 3배 미만인, 조성물.
  61. 제49항 내지 제52항 또는 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성제가 상기 조성물의 제조 후 1일 후에 분해되지 않는, 조성물.
  62. 제49항 내지 제52항, 제58항 또는 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 1일 후에 0 중량% 내지 0.5 중량%의 불순물이 상기 조성물 내에 존재하는, 조성물.
  63. 제49항 내지 제52항, 제58항 또는 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 제조 후 1일 후의 상기 조성물 내의 불순물의 총량이 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 3배 미만인, 조성물.
  64. 조성물로서, 표 1에 언급된 조성물 중 하나로부터 선택되는 조성물.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 16주, 20주, 24주, 28주, 32주, 36주, 40주, 44주, 48주, 52주, 78주, 104주, 130주, 156주, 182주, 또는 208주의 기간 동안 저장되는, 조성물.
  66. 제65항에 있어서, 상기 조성물은 1℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 저장되는, 조성물.
  67. 제66항에 있어서, 조성물은 5℃에서, 25℃에서, 40℃에서, 또는 25℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 저장되는, 조성물.
  68. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 0 중량% 내지 15 중량% 미만, 내지 10 중량% 미만, 내지 5 중량% 미만, 내지 2 중량% 미만, 내지 1 중량% 미만, 내지 0.5 중량% 미만, 내지 0.25 중량% 미만, 내지 0.1 중량% 미만, 또는 내지 0.05 중량% 미만의 불순물이, 저장 후의 상기 조성물 내에 존재하는, 조성물.
  69. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내의 불순물의 총량이 저장 전의 상기 조성물 내에 초기에 존재하는 불순물의 총량의 5배 미만, 4배 미만, 3배 미만, 또는 2배 미만인, 조성물.
  70. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 적어도 하나의 활성제가 저장 동안 분해되지 않는, 조성물.
  71. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저장이 상기 조성물 내에 존재하는 불순물의 백분율에 영향을 미치지 않는, 조성물.
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