JP7224793B2 - 水性点鼻薬 - Google Patents
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Description
本発明は、こうした知見に基づいて更なる検討を重ねることで完成したものであり、下記の実施形態を包含するものである。
(I-1)(A)オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で0.05~0.1質量%、
(B)グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で0.03~0.3質量%、及び
(C)4級アンモニウム塩を総量で0.01~0.1質量%の割合で含む、
水性点鼻薬。
(I-2)(1)~(3)の少なくとも1つの構成を有する、(I-1)に記載する水性点鼻薬:
(1)成分Aに対する成分Cの割合が質量比で0.1~2、
(2)成分Bに対する成分Cの割合が質量比で0.03~0.7、
(3)成分Aに対する成分Bの割合が質量比で0.6~6。
(I-3)成分Cが塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムから選択される少なくとも1種である(I-1)または(I-2)に記載する水性点鼻薬。
(I-4)成分Aがオキシメタゾリン塩酸塩である(I-1)~(I-3)のいずれかに記載する水性点鼻薬。
(I-5)成分Bがグリチルリチン酸二カリウムである(I-1)~(I-4)のいずれかに記載する水性点鼻薬。
(I-6)遮光性容器に収容されてなる(I-1)~(I-4)のいずれかに記載する水性点鼻薬。
(I-7)蛍光灯光を用いた曝光試験に供した場合に、成分Aの光安定性(対初期値%)が、成分Cを含まない上記に対応する水性点鼻薬(コントロール)を同曝光試験に供した場合の成分Aの光安定性(対初期値%)100に対して105以上であることを特徴とする、(I-1)~(I-6)のいずれかに記載する水性点鼻薬。
(II-1)(A)オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で0.05~0.1質量%を含有する水性点鼻薬における、
総量で0.03~0.3質量%の割合で存在する(B)グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種による、
前記成分Aの光安定性の低下を抑制する方法であって、
前記水性点鼻薬に(C)4級アンモニウム塩を総量で0.01~0.1質量%の割合で配合することを特徴とする方法。
(II-2)(1)~(3)の少なくとも1つの構成を有する、(II-1)に記載する光安定性低下抑制方法:
(1)成分Aに対する成分Cの割合が質量比で0.1~2、
(2)成分Bに対する成分Cの割合が質量比で0.03~0.7、
(3)成分Aに対する成分Bの割合が質量比で0.6~6。
(II-3)前記光安定性の低下の改善が、
(A)オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で0.05~0.1質量%、
(B)グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で0.03~0.3質量%、及び
(C)4級アンモニウム塩を総量で0.01~0.1質量%、
を含有する水性点鼻薬を蛍光灯光を用いた曝光試験に供した場合に、成分Aの光安定性(対初期値%)が、成分Cを含まない上記に対応する水性点鼻薬(コントロール)を同曝光試験に供した場合の成分Aの光安定性(対初期値%)100に対して105以上であることを特徴とする、(II-1)または(II-2)に記載する光安定性低下抑制方法。
(II-4)成分Cが塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムから選択される少なくとも1種である(II-1)~(II-3)のいずれかに記載する光安定性低下抑制方法。
(II-5)成分Aがオキシメタゾリン塩酸塩である(I-1)~(I-4)のいずれかに記載する光安定性低下抑制方法。
(II-6)成分Bがグリチルリチン酸二カリウムである(I-1)~(I-5)のいずれかに記載する光安定性低下抑制方法。
本発明の水性点鼻薬は、(A)オキシメタゾリンおよびその塩、(B)グリチルリチン酸およびその塩、並びに(C)4級アンモニウム塩を含有する。以下、本明細書ではこれらの成分を、各々成分A、成分B、及び成分Cと総称する場合がある。
前述する通り、オキシメタゾリン及びその塩は血管収縮作用を有する公知化合物である。当該化合物は、公知の方法により合成することもできるし、商業的に入手することもできる。
グリチルリチン酸及びその塩は抗炎症作用または抗アレルギー作用を有する公知化合物である。当該化合物は、公知の方法により合成することもできるし、商業的に入手することもできる。
本発明において4級アンモニウム塩としては、抗菌作用または防腐作用を有し、点鼻薬に配合可能なものを挙げることができ、例えばベンゼトニウム塩、アルキルピリジニウム塩、または下記一般式(1)で示される化合物から選ばれる1種を例示することができる。
R1R2R3R4N+X- (1)
-(R5O)mH
(ここでR5は炭素数2~3のアルキレン基を示し、mは2~40の数を示す)
から選ばれる基を示す。
本発明の水性点鼻薬は、前記成分A~Cを水性溶媒中に溶解、分散または乳濁した状態で含有するものである。ここで水性溶媒としては水を挙げることができる。水は点鼻薬の調製に使用されるものであればよく、精製水、蒸留水、生理的食塩水、または滅菌水などを制限なく使用することができる。本発明の水性点鼻薬における水性溶媒の含有量としては、配合成分の安定性(溶解性または分散性など)、製剤特性(粘度、浸透圧、pHなど)及び投与形態(噴射投与または滴下投与など)に応じて適宜設定することができるが、通常70質量%以上を挙げることができる。好ましくは85質量%以上であり、より好ましくは95質量%以上である。
本発明の水性点鼻薬において、成分Aに対する成分Cの配合割合(成分C/成分A)は、本発明の効果を奏する範囲であれば特に制限はないが、成分A 1質量部に対して0.1~2質量部の範囲を挙げることができる。好ましくは0.1~1質量部、より好ましくは0.1~0.5質量部である。
本発明の水性点鼻薬は、本発明の効果を妨げない限り、点鼻薬の目的や用途(効能)に応じて、上記成分の他に、種々の成分(薬理活性成分や生理活性成分を含む)を組み合わせて含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、抗炎症成分または収斂成分;抗ヒスタミン成分又は抗アレルギー成分;充血除去成分;ビタミン類;アミノ酸類;抗菌成分または殺菌成分;局所麻酔薬成分;ステロイド成分;糖類、ガム質、多糖類などの高分子化合物;セルロース又はその誘導体又はそれらの塩などが例示できる。制限されないものの、これらの成分の一例としては次のような成分が挙げられる。なお、本発明の水性点鼻薬において、これらの成分はいずれも任意成分であり、配合しないこともできる。つまり、本発明の水性点鼻薬は、下記成分の全てまたはいずれか1以上を含有することなく製造することができる。
本発明の水性点鼻薬は、pH3~9の範囲に調整されていることが好ましい。より好ましくはpH3.5~7程度、より好ましくはpH4~6程度である。このように本発明の水性点鼻薬は、中性pH域(5.8~8)においてもオキシメタゾリンを安定に保つことができる。これらの範囲内から著しく逸脱すると、オキシメタゾリンまたはその塩の化学的安定性が低下する可能性があり、また生体に許容されないため、好ましくない。pH調整は、前述する緩衝剤またはpH調整剤を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。
本発明の水性点鼻薬は、必要に応じて、浸透圧比を生体に許容される範囲内に調整することができる。適切な浸透圧比は、通常0.3~4.2、好ましくは0.3~2.1、さらに好ましくは0.5~1.8、特に好ましくは0.8~1.5程度である。浸透圧の調整は無機塩及び多価アルコール、糖アルコール、糖類などを用いて当該技術分野で既知の方法で行うことができる。なお、浸透圧比は、第十七改正日本薬局方に基づき0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法(氷点降下法)を用いて測定する。また、試験試料の測定と相前後して浸透圧比測定用標準液の浸透圧を測定し、このときに得られた実測値を用いて浸透圧比を算出する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム(日本薬局方標準試薬)を500~650℃で40~50分間乾燥した後、デシケーター(シリカゲル)中で放冷し、その0.900gを正確に量り、精製水に溶かし正確に100mlとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液(0.9w/v%塩化ナトリウム水溶液)を用いる。
本発明の水性点鼻薬は、本発明の効果を奏すれば特に限定されないが、医薬品または医薬部外品などして広く利用することができる。その形状は、水を50質量%以上配合し、液状または半固形剤(ゾル剤またはゲル剤)とすることができるが、好ましくは液剤である。これらの製剤は常法により調製して得られ、その際、上述の成分に加えてその製剤に応じた慣用の添加剤を使用することができる。液剤としては、均一溶液であっても懸濁液(分散液、乳液)であっても、混合又は溶解して使用する組成物であっても良い。
本発明の水性点鼻薬の投与方法としては、滴下投与または噴霧投与などが挙げられるが、これらに特に限定されない。本発明の水性点鼻薬は、1回あたり1~数回、鼻腔内に噴霧(スプレー)するか、又は1~数滴を鼻腔内に滴下することによって投与し、用時に1日1回ないし数回使用する。
本発明の水性点鼻薬は、前述するように成分A~成分Cを特定の割合で配合すること以外は、公知の方法により製造できる。例えば、蒸留水又は精製水等の水性溶媒に、(A)オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種、(B)グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種、及び(C)4級アンモニウム塩を、各成分の配合量が、成分Aは0.05~0.1質量%、成分Bは0.03~0.3質量%、成分Cは0.01~0.1質量%となるように溶解または分散し、所定の浸透圧及びpHに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造することができる。このときに、成分A~成分Cの配合割合が質量比で下記のいずれか少なくとも1の条件を充足するように調整することが好ましい。
(1)成分C/成分A=0.1~2、
(2)成分C/成分B=0.03~0.7、
(3)成分B/成分A=0.6~6。
また本発明は、オキシメタゾリンまたはその塩の光安定性低下抑制方法(光安定化方法)を包含する。
本発明の方法は、前述する成分Aを総量で0.05~0.1質量%を含有する水性点鼻薬における、総量で0.03~0.3質量%の割合で存在する成分Bによる、前記成分Aの光安定性の低下を抑制する方法であって、前記水性点鼻薬に成分Cを総量で0.01~0.1質量%の割合で配合することで実施することができる。ここで、成分A、成分B、及び成分Cの種類、並びにその配合割合などは、前記(I)にて説明した通りであり、ここの記載に援用することができる。
表1に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を100mLにして、各種の水性点鼻薬(被験試料Aシリーズ[ブランクAB、コントロールAC、及び実施例A1]、被験試料Bシリーズ[コントロールBC、比較例B1及びB2、実施例B1及びB2])を調製した。
(1-1)光曝露試験(曝光試験)
各々の被験試料を透明ガラス製アンプル管(容量10mL)に10mLずつ充填し、これらを試験サンプルとした(n=3)。この試験サンプルに対して、光安定性試験装置として人工気象器(「グロースチャンバ MLR-351」、三洋電機株式会社製)を用いて、蛍光灯を光源として、15℃の条件下、1万Luxの光を2週間連続照射し、試験サンプルを積算照度336万Lux・hの光に曝光した。曝光前の試験サンプル中のオキシメタゾリンの濃度(初期値)と曝光後の濃度(試験値)を、下記条件の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した。測定した各試験サンプルのオキシメタゾリンの濃度(初期値、試験値)から、下記式に従って、オキシメタゾリンの残存率(%)を算出し、これを各試験サンプル中のオキシメタゾリンの「光安定性(対初期値%)」とした。
[数1]
残存率(%)=(試験値/初期値)×100
試験値:曝光後のオキシメタゾリン塩酸塩の濃度
初期値:曝光前のオキシメタゾリン塩酸塩の濃度
(光安定性向上効果の評価基準)
コントロールの「光安定性(対初期値%)」を100として、
120以上 :光安定性向上効果あり「+++」
110以上120未満:光安定性向上効果あり「++」
105以上110未満:光安定性向上効果あり「+」
105未満 :光安定性向上効果あり「-」
(a)測定試料の調製
測定対象とする試験サンプルをよく振り、孔径0.45μmのメンブランフィルター(PALL Life Sciences GHP Acrodisc(登録商標)13 mm Syringe Filter with 0.45 μm GHP Membrane PN4560T or 4559T)でろ過し、ろ液を測定試料(HPLC被験試料)とした。
標準物質(オキシメタゾリン塩酸塩)約5mgを10mL容メスフラスコに精密に量り取り、水を加えて正確に10mLとし、標準溶液とした。
装置:株式会社 島津製作所製
送液ユニット:LC-20AD
オンライン脱気ユニット:DGU-20A5R
オートインジェクター:SIL-20AC
カラムオーブン:CTO-20A
フォトダイオードアレイ検出器:SPD-M20A
カラム:Cosmosil 5C18 AR-II 150 mm x 4.6mm, 5μm column
移動相:50 mM リン酸二水素カリウム:アセトニトリル= 60:40(v/v)
流速:0.5 mL/min(オキシメタゾリン の保持時間:約7 min)
オーブン温度:40 ℃
検出波長:280 nm
注入量:10 μL
オキシメタゾリン塩酸塩に併用するグリチルリチン酸塩の濃度を変えて、オキシメタゾリンの光安定性に及ぼす影響と、それに対する4級アンモニウム塩の光安定性向上効果を評価した。なお、ここでは4級アンモニウム塩として、塩化ベンザルコニウムを用いた。
結果を表2に合わせて示す。
オキシメタゾリン塩酸塩の濃度を変えて、グリチルリチン酸塩の存在におけるオキシメタゾリンの光安定性に及ぼす影響と、それに対する4級アンモニウム塩の光安定性向上効果を評価した。なお、ここでは4級アンモニウム塩として、塩化ベンザルコニウムを用いた。
結果を表3に合わせて示す。
4級アンモニウム塩として、塩化ベンザルコニウムに代えて、塩化ベンゼトニウムを用いてグリチルリチン酸塩の存在におけるオキシメタゾリンの光安定性の低下に対する光安定性向上効果(改善効果)を評価した。具体的には、表4に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を100mLにして、各種の水性点鼻薬(被験試料Jシリーズ[コントロールJC、比較例J1、及び実施例J1]、被験試料Kシリーズ[実施例K1及びK2])を調製した。これを試験例1と同様に、光安定性試験に供し、各被験試料中のオキシメタゾリンの光安定性を評価した。
結果を表4に合わせて示す。
Claims (5)
- (A)オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で0.05~0.1質量%、
(B)グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で0.03~0.3質量%、及び
(C)4級アンモニウム塩を総量で0.01~0.1質量%の割合で含む、
水性点鼻薬
(但し、下記の水性組成物を除く:
(1)オキシメタゾリン又はその塩、並びにベルベリン類、亜鉛化合物、パラオキシ安息香酸エステル、およびソルビン酸又はその塩からなる群から選択される1種又は2種以上を含有する水性組成物;ここで、ベルベリン類は、塩化ベルベリン、臭化ベルベリン、ヨウ化ベルベリン、硫酸ベルベリン、タンニン酸ベルベリン、及び安息香酸ベルベリンである:
(2)オキシメタゾリン又はその塩、並びにエタノール、グリコールおよびグリセリンからなる群から選択される1種又は2種以上を含有する水性組成物。)。 - (1)~(3)の少なくとも1つの構成を有する、請求項1に記載する水性点鼻薬:
(1)成分Aに対する成分Cの割合が質量比で0.1~2、
(2)成分Bに対する成分Cの割合が質量比で0.03~0.7、
(3)成分Aに対する成分Bの割合が質量比で0.6~6。 - 成分Cが塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムから選択される少なくとも1種である請求項1または2に記載する水性点鼻薬。
- (A)オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で0.05~0.1質量%を含有する水性点鼻薬において、
0.03~0.3質量%の割合で存在する(B)グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種による、前記成分Aの光安定性の低下を改善する方法であって、
前記成分AおよびBを含有する水性点鼻薬に(C)4級アンモニウム塩を総量で0.01~0.1質量%の割合で配合し、成分A~Cを共存させることを特徴とする方法:
(但し、成分A~Cを含む水性点鼻薬から下記の水性組成物を除く:
(1)オキシメタゾリン又はその塩、並びにベルベリン類、亜鉛化合物、パラオキシ安息香酸エステル、およびソルビン酸又はその塩からなる群から選択される1種又は2種以上を含有する水性組成物;ここで、ベルベリン類は、塩化ベルベリン、臭化ベルベリン、ヨウ化ベルベリン、硫酸ベルベリン、タンニン酸ベルベリン、及び安息香酸ベルベリンである:
(2)オキシメタゾリン又はその塩、並びにエタノール、グリコールおよびグリセリンからなる群から選択される1種又は2種以上を含有する水性組成物。)。 - 前記光安定性の低下の改善が、
(A)オキシメタゾリンおよびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で0.05~0.1質量%、
(B)グリチルリチン酸およびその塩からなる群から選択される少なくとも一種を総量で0.03~0.3質量%、及び
(C)4級アンモニウム塩を総量で0.01~0.1質量%、を含有する水性点鼻薬を、蛍光灯光を用いた曝光試験に供した場合に、成分Aの光安定性(対初期値%)が、成分Cを含まない上記に対応する水性点鼻薬(コントロール)を同曝光試験に供した場合の成分Aの光安定性(対初期値%)100に対して、105以上であることを特徴とする、請求項4に記載する方法。
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