NO139174B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibiotisk aktive vannopploeselige derivater av polyenmacrolide antibiotiske forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibiotisk aktive vannopploeselige derivater av polyenmacrolide antibiotiske forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO139174B NO139174B NO2005/72A NO200572A NO139174B NO 139174 B NO139174 B NO 139174B NO 2005/72 A NO2005/72 A NO 2005/72A NO 200572 A NO200572 A NO 200572A NO 139174 B NO139174 B NO 139174B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- methyl ester
- compounds
- amphotericin
- water
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 13
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 35
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 34
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N Pimaricin Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCC(C)OC(=O)C=CC2OC2CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 NCXMLFZGDNKEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229960003255 natamycin Drugs 0.000 claims description 12
- NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N natamycin Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)/C=C/[C@H]2O[C@@H]2C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 NCXMLFZGDNKEPB-FFPOYIOWSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims description 10
- 229930188428 trichomycin Natural products 0.000 claims description 10
- 229960004348 candicidin Drugs 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N (19E,21E,23E,25E,27E,29E,31E)-33-[(2R,3S,4R,5S,6R)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-17-[7-(4-aminophenyl)-5-hydroxy-4-methyl-7-oxoheptan-2-yl]-1,3,5,7,37-pentahydroxy-18-methyl-9,13,15-trioxo-16,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-19,21,23,25,27,29,31-heptaene-36-carboxylic acid Chemical compound CC(CC(C)C1OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC2(O)CC(O)C(C(CC(O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N)[C@@H]3O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C1C)O2)C(O)=O)C(O)CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 YKSVGLFNJPQDJE-YDMQLZBCSA-N 0.000 claims description 4
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 14
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 amino sugar glycoside Chemical class 0.000 description 10
- UAZIZEMIKKIBCA-TYVGYKFWSA-N amphotericin B methyl ester Chemical class O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@]2(O)C[C@H](O)[C@H]([C@H](C1)O2)C(=O)OC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O UAZIZEMIKKIBCA-TYVGYKFWSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 8
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 1-Heptene Chemical class CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930195098 Hamycin Natural products 0.000 description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950006942 hamycin Drugs 0.000 description 7
- BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 1-diazopropane Chemical compound CCC=[N+]=[N-] BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 150000005672 tetraenes Chemical class 0.000 description 6
- DPAGRPSAFDXQDN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-8,8-dimethyl-2-phenyl-4H,8H-pyrano[2,3-h]chromen-4-one Chemical compound C=1C(=O)C=2C(OC)=CC=3OC(C)(C)C=CC=3C=2OC=1C1=CC=CC=C1 DPAGRPSAFDXQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical class CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N Amphotericin A Natural products OC1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C=CC=CC=CC=CCCC=CC=CC(C)C(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)CC(O)CCC(O)C(O)CC(O)CC(O)(CC(O)C2C(O)=O)OC2C1 QGGFZZLFKABGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000002459 polyene antibiotic agent Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229930183010 Amphotericin Natural products 0.000 description 3
- CYGXFHUZSVKTBA-MOAKSMKPSA-N Candidin Natural products C[C@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(=O)CC[C@@H](O)[C@H](O)CC(=O)C[C@@H](O)[C@H]([C@H](O)C[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]2O)C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H]1C)C(=O)O CYGXFHUZSVKTBA-MOAKSMKPSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXENDDMPDZMHSQ-UHFFFAOYSA-N Qingdainone Natural products C12=NC3=CC=CC=C3C(=O)N1C1=CC=CC=C1C2=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 DXENDDMPDZMHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229940009444 amphotericin Drugs 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C2=C1 FFRBMBIXVSCUFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical class CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- QGGFZZLFKABGNL-MOISJGEISA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10,14, Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 QGGFZZLFKABGNL-MOISJGEISA-N 0.000 description 1
- 239000001195 (9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienoic acid Substances 0.000 description 1
- XVOUMQNXTGKGMA-OWOJBTEDSA-N (E)-glutaconic acid Chemical compound OC(=O)C\C=C\C(O)=O XVOUMQNXTGKGMA-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 241001149952 Amylomyces rouxii Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183931 Filipin Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N Rimocidin Natural products C1C(C(C(O)C2)C(O)=O)OC2(O)CC(O)CCCC(=O)CC(O)C(CC)C(=O)OC(CCC)CC=CC=CC=CC=CC1OC1OC(C)C(O)C(N)C1O AWGBZRVEGDNLDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N Rimocidine Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C[C@H](OC(=O)[C@@H](CC)[C@H](O)CC(=O)CCC[C@H](O)C[C@@]2(O)O[C@H]([C@@H]([C@@H](O)C2)C(O)=O)C1)CCC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O AWGBZRVEGDNLDZ-JCUCCFEFSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001532 anti-fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 125000005264 aryl amine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- OPGSFDUODIJJGF-JBUZINEHSA-N candicidin D Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C(=O)CC(O)C(C)CC(C)C(C(/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/1)C)OC(=O)CC(=O)CCCC(=O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(=O)CC(O)C(C(O)=O)C(O)CC\1OC1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N)[C@@H]1O OPGSFDUODIJJGF-JBUZINEHSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMQSIXYSKPIGPD-NKYUYKLDSA-N filipin Chemical compound CCCCC[C@H](O)[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@@H](O)C[C@H](O)\C(C)=C\C=C\C=C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@@H](C)OC1=O IMQSIXYSKPIGPD-NKYUYKLDSA-N 0.000 description 1
- 229950000152 filipin Drugs 0.000 description 1
- IMQSIXYSKPIGPD-UHFFFAOYSA-N filipin III Natural products CCCCCC(O)C1C(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)CC(O)C(C)=CC=CC=CC=CC=CC(O)C(C)OC1=O IMQSIXYSKPIGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000004395 glucoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- DTSSDPFTHGBSDX-KVTDHHQDSA-N mycosamine Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N)[C@H](O)C=O DTSSDPFTHGBSDX-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- MTSXPVSZJVNPBE-OCOINPOZSA-M sodium;(1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4 Chemical compound [Na+].O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C([O-])=O)O[C@H]2C1 MTSXPVSZJVNPBE-OCOINPOZSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/12—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom
- C07C245/14—Diazo compounds, i.e. compounds having the free valencies of >N2 groups attached to the same carbon atom having diazo groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C245/16—Diazomethane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
ved fremstilling av antibiotisk aktive vannoppløselige derivater av polyenmacrolide antibiotiske forbindelser, idet fremgangs-måteforbindelsene utviser betydelige fordeler og karakteristika og samtidig utviser de antimikrobiell eller biologisk aktivitet av den til grunn liggende basisforbindelse.
Polyene macrolide antibiotika utgjør en velkjent klasse forbindelser som vanligvis fremstilles ved dyrkning av for-
skjellige organismer, hvorefter den aktive bestanddel ekstra-
heres fra kulturen. De er i første rekke anerkjent som anti-fungusmidler selv om de i enkelte tilfeller kan utvise en betydelig nyttig aktivitet mot andre mikroorganismer. Forbindelsene er
i første rekke karakterisert ved en macrolid lactonring som innbefatter en kjede av konjugerte dobbeltbindinger,
spesielt omfattende 4, 5, 6 eller 7 slike bindinger, hvorved forbindelsene tilsvarende er kjent som tetraener, pentaener, hexaener og heptaener, og betegnes kollektivt polyener. De grunnleggende antibiotika av danne klasse er macrocycliske lactoner med hoy molekylvekt (eksempelvis i området 700 - 1200) og kjent som macrolider, og da de inneholder en aminosukker del, kan de beskrives som omfattende et aminosukkerglycosid av en macrolidkjerne som har en kromofor gruppe mad 4-7 konjugerte dobbeltbindinger.
Som klasse er molekylstrukturen for de underliggende forbindelser ganske vel definert, idet denne i alle tilfeller i forste rekke omfatter en macrocyclisk lactonkjerne som er en lang kjede av carbonatomer (eksempelvis i området 20-40) lukket med et enkelt lactonoxygenatom for å utgjore macrolidringen. Carbonatomene er direkte og i rekkefolge bundet til hverandre langs ringen ved enkelt- eller dobbeltbindinger, for det meste enkeltbindinger, men i alle tilfeller med de konjugerte dobbeltbindinger som angitt ovenfor. Som nevnt innbefatter forbindelsen også et enkelt aminosukker bundet til ringen som en substituent og som har en fri, primær amingruppe. Der finnes også et antall -OH grupper som er knyttet til et antall av carbonatomene i ringen (andre enn de som er bundet ved dobbeltbindinger), og sluttelig, i polyenmacrolidene ifolge foreliggende oppfinnelse, er der en enkelt carboxylgruppe som også er knyttet direkte til ringen som en substituent. Ytterligere substituenter vil normalt være tilstede, og varierer blant de spesifikke medlemmer av klassen, men er ikke antatt å forandre den grunnleggende, særpregede molekylstruktur eller de fundamentale karakteristika av disse forbindelser som anti-.fungicide midler. De ytterligere substituenter innbefatter substituenter av en eller flere typer slik som forskjellige alkyler, oxygen, epoxy, og i et antall tilfeller, grupper som kan betegnes som arylamin grupper.
Forbindelsene er . ytterligere definert i det folgende og innbefatter et antall spesielt belysende eksempler, men det vil forståes at basis polyenantifungicide antibiotika utgjor en anerkjent klasse forbindelser som er macrolider og kritisk særpreget av den ovenfor definerte sammensetning innbefattende spesielt den nevnte kjede av konjugerte dobbeltbindinger og således spesielt adskilt fra andre kjemiske forbindelser, innbefattende andre macrocycliske lactoner.
Som det vil fremgå av det folgende, har fremgangsmåte-forbindelsene en fri carboxylgruppe, og er blitt anerkjent som amfoter på grunn av tilstedeværelsen av en slik gruppe,.og også en primær amino -glucosidgruppe, •.' idet den macrolide lactonrihg innbefatter en serie av 4-7 konjugerte dobbeltbindinger. I virkeligheten har den amfotere natur av disse vann-uoppløselige forbindelser, som det vil fremgå av det følgende, bidratt til tidligere vanskeligheter ved å forsøke å omdanne disse til vannoppløselig form.
Eksempler på denne spesielle klasse amfotere antifungicidé antibiotika innbefatter: amfotericin A, nystatin, pimaricin og rimoci-din, alle tetraener, eurocidin, en pentaen, cryptocidin og mediocidin
som er hexaener, og amfotericin B, candicidin, candidin, candimycin, . hamycin, levorin og trichomycin som er heptaener.
Selvom antibiotika av denne klasse har vært anerkjent som signifikant aktive, spesielt mot fungusorganismer, og et antall slike antibiotika har vært benyttet i stor grad og er kommersielt tilgjenge-lige, har de generelt hatt begrenset anvendelighet som folge av manglende effektiv vannoppldselighet eller tilsvarende dispergerbarhet i vann. I enkelte tilfeller er såkalte salter, som natriumsalter, blitt fremstillet ved reaksjon av alkali med carboxylgruppen for å gi en forbindelse som har en viss grad av vannopploselighet, men slike produkter har kun utvist oppldselighet ved en relativt hoy pH, og har vært beheftet med ulemper som folge av nedsatt stabilitet. På den an-nen side har forsdk på å danne såkallte syreaddisjonssalter ved syreaddisjon til aminogruppen enten vært ineffektive eller til liten eller ingen nytte, idet vannopploselige egenskaper kun har vært utvist ved uonskede lave pH-verdier; ytterligere har disse salter utvist betydelig nedsatt stabilitet.
I US patent nr. 3.244.590 er åpenbart en klasse N-acylderivater av heptaen antibiotika som bibeholder en viss antimikrobiell aktivitet og som er omdanbare til vannopploselige salter (ved en alkalisk reaksjon med en carbonylgruppe) og således gir en viss anvendbarhet i vann. Det er imidlertid funnet at for i det minste for et antall tilfeller er den biologiske aktivitet vesentlig redusert, og selv om disse vannopploselige N-acylderivater har en viss anvendbarhet, har der vært et betydelig behov for produkter som er nyttige med en betydelig hdyere aktivitet i vandige media.
Andre fremgangsmåter for å oppnå vanndispergerbare preparater er eksemplifisert ved fremstilling av et kompleks av amfotericin B med desoxycholinsyre, som virker som dispergeringsmiddel. Komplekser av denne type danner imidlertid ingen sann opplbsning, og den aktive forbindelse synes åforefinnes som et dispergert kolloid, hvorfor anvendelsesområdet er tilsvarende begrenset.
Mer generelt utgjør frengangsmåteforbindelsen en forbedring av polyenantibiotika, ikke bare med hensyn til oppnåelse av en betydelig vannoppldselighet, men også i relasjon til andre mulige anvendelser. F.eks. selv om basisfforbindelsene er oppldselige i et antall organiske opplosningsmidler, er der oppstått vanskeligheter under visse betingelser av potensiell nytte, f.eks. når det er onskelig å innarbeide et slikt antibiotikum i et lipid basLsmateriale, eksempelvis slik som en salve eller krem som har et betydelig fettinnhold som det er onsket å ha i det vesentlige fritt for vann. I alle disse henseender, men spesielt med hensyn til fremskaffelse av vannopploselige produkter, som er et viktig mål for foreliggende oppfinnelse, er andre hensikter å fremskaffe nye pg særdeles nyttige derivater av disse antibiotika.
Foreliggende oppfinnelse er i fdrste rekke basert på den
oppdagelse at de nevnte polyenforbindelser, som definert ovenfor, ef-fektivt kan omdannes til en methyl-, ethyl- eller propylester, ved omsetning under passende betingelser som i den foretrukne utforeisesf orm innbefatter nye trekk ved fremstillingen, som forklart nedenfor. Det resulterende derivat, som er en ester, kan derefter behandles med en vannoppløselig, saltdannende syre for å gi et vannoppløselig addis jonssalt .
Mere spesielt er de definerte estre kjennetegnet ved bibe-holdelse av den antimikrobielle aktivitet, hvilken aktivitet er sammenlignbar med den av utgangsmaterialet, hvilket er tydelig blitt vist ved forsok. Så langt det har vært mulig å fastslå, kan det ikke sees at en slik ester av et polyenantifungicid.antibiotikum tidligere har vært fremstillet for foreliggende oppfinnelse, og ikke mindre viktig har der vært antydet eller forutsett den betydelige biologiske aktivitet av slike estre, for foreliggende oppfinnelse. Selvom en slik ester, som forblir i det vesentlige uopploselig i vann, kan ha en på-tenkt anvendbarhet på samme måte som utgangsmaterialet, er dets hoved-nytte som mellomprodukt eller utgangsmateriale for fremstilling av de nevnte syresalter, som eksempelvis kan fremstilles til å ha en betydelig vannoppldselighet ved pH-verdier ved eller nær noytralitet, dvs.
fjernt fra de i det vesentlige sure eller alkaliske betingelser.
Som forklart ovenfor har forsbk på å gi opploselighet ved syreaddisjon til utgangsmaterialene vært ineffektive og har ikke gitt håb om suksess ved en slik fremgangsmåte på grunn av den begrensede vannoppldselighet som generelt kunne oppnåes ved ekstremt lave pH-verdier, dvs. det sterkt sure område, hvilket resulterte i en alvorlig ustabilitet av selve polyenet. Således utgjør frem-gangsmåtefbrbindelsene en ny klasse forbindelser som
er vannoppløselige syreaddisjonssalter av
methyl-, ethyl- eller propylestre av de ovenfor definerte polyenmacrolider. Disse forbindelser er nu funnet å være kjennetegnet av en betydelig antimikrobiell aktivitet som er sammenlignbar med aktiviteten til utgangsforbindelsen og som utviser en betydelig vannoppldselighet ved eller nær det noytrale område. Som folge av dette er forbindelsene nyttige i et stort antall omstendigheter hvor de i det vesentlige vannuoppldselige utgangsantibiotika, kjent som kraftige antifungicida forbindelser, er funnet upassende, f.eks. når der i et vandig medium er onsket å forhindre eller inhibere tilstedeværelse eller vekst av fungus og lignende organismer eller angrep og infeksjon av slike organismer, og spesielt hvor forsbk på å bruke slike midler i et ikke-vandig medium har udnskede folger.
I en mere generisk betydning kan de nye produkter, som er definert som syreaddisjonssalter av de nevnte estre, tillempes til andre spesielle formål, eksempelvis for å gi fettoppldselige komposisjo-ner, forskjellige fra de vannopploselige forbindelser, som er spesielt nyttige for anvendelse i tilsvarende lipidbaserte media. Dette er spesielt fordelaktig for forskjellige salver, kremer og lignende, egnet for topisk påfdring, samt for andre formål, eksempelvis landbruks-formål ved behandling av fungusinfeksjoner på planter, hvor det kan være onskelig å ha preparater som ikke lett vaskes bort, og som vil utvise en forlenget effektivitet ved ytre overflatekontakt.
Ved foreliggende analogifremgangsmåte taes spesielt
hensyn til folsomheten for disse polyene macrolider overfor mange reagenser. Således er vanlige forestringsoperasjoner under anven-dalse av saltsyre eller svovelsyre og alkohol meget udnskelige, fordi den nodvendige konsentrasjon av slike syrer har en tendens til å bde-legge den antifungicide aktivitet. Det har nu vist seg at blant de mange andre mulige reagenser for forestring er forbindelser av klassen omfattende diazomethan, diazoethan og diazopropan meget effektive og uventet selektive for disse antibiotika, dvs. for unngåelse av uheldige sidereaksjoner.
Et særlig fordelaktig oppløsningsmiddel ved foreligg-
ende fremgangsmåte er tetrahydrofuran, ved utførelsen av for-estringe.n av antibiotikumet med diazomethan eller andre reagenser »v denne gruppe, og for fremstillingen av disse reagenser.
Mens ethylether i hvilken diazomethan og lignende normalt fremstilles og anvendes er relativt ineffektiv fordi basispolyenantibiotika i det vesentlige er uoppløselige i ethylether, er tetrahydrofuran egnet for begge trinn, spesielt fordi diet er istand til i tilstrekkelig grad å holde i oppldsning disse amfotere antibiotika, opprinnelig opplost i dimethylsulfoxyd, for den onskede forestringsreaksjon uten at deres biologiske aktivitet påvirkes i synlig grad. Det viser seg i virkelig-ten at i ldpet av en relativt kort reaksjonstid går antibiotikumet som anvendes som utgangsmateriale gradvis i oppldsning i tetrahydrofuran hvorpå esteren dannes og holdes i oppldsning, pg fullstendigheten av reaksjonen kan bestemmes lettvint ved at uoppldst antibiotikum ikke kan,observeres.
For å fremstille det onskede syreaddisjonssalt utvinnes polyenmacrolidesteren fra den ovenfor nevnte oppldsning og behandles med vann ved en passende pH, eksempelvis ikke langt fra ndytralitets-punktet, med en passende fortynnet konsentrasjon av den valgte syre, eksempelvis saltsyre, svovelsyre eller andre som forklart nedenfor.
Den ovenfor nevnte fremgangsmåte har vært anvendt på et antall basisutgangsmaterialer av den nevnte klasse, og de erholdte es-tre er omdannet til syresalter, eksempelvis ved addisjonsreaksjon av den frie aminogruppe i aminosukret, hvorved der erholdes biologisk aktive produkter med forbedret karakteristikk og med vesentlig utvidet anvendelighet, som indikert ovenfor. F.eks. hydrokloridsalter av amfotericin B-methylester, candicidinmethylester, trichomycinmethylester og forskjellige andre er blitt fremstillet i relativt hoy renhet og har utvist god vannoppldselighet. Forsdk med estre og saltproduk-ter har klart utvist den gode,antimikrobielle aktivitet av samme natur som utgangsmaterialene.
Spesielle eksempler og ytterligere detaljer og demonstra-sjon av forbindelsene og resultatene er vist nedenfor, hjulpet av de illustrerende informasjoner i de vedlagte tegninger.
I de vedlagte tegninger viser fig. 1, 2 og 3 henholdsvis strukturelle molekylformler, slik de for tiden forståes, av tre eksempler av fremgangsmåteforbindelser, nemlig hydroklorider av
methylestre av amfotericin B, nystatin og pimaricin.
Fig. 4 viser et ultrafiolett spektrum av amfotericin B-
. methylester.
Fig. 5 viser et ultrafiolett spektrum av amfotericin B-methylesterhydroklorid i vandig oppldsning samt den ultrafiolette spektrallinje for utgangsmaterialet amfotericin B som var dispergert i vann. Fig. 6 viser de infrardde spektra av basisutgangsmaterialet amfotericin B og dets methylester, hvilke spektra er overlagret hverandre. Fig. 7 er en tilsvarende avbildning av det infrardde spektrum av amfotericin B-ethylester, og for sammenligning et spektrum av utgangsmaterialet amfotericin B. Fig. 8 - 12 er strektegninger kopiert fra fotografier av tynnskiktkromatogram som henholdsvis indikerer forskjellig kjemisk identitet av utgangsantibiotika og deres estre,og de spesifikke forbindelser er som folger: i fig. 8, amfotericin B og dets methyl og ethylestre;
i fig. 9, henholdsvis nystatin og pimaricin og deres methylestre;
fig. 10, mediocidin og methylester; fig. 11, hamycin og methylester;
og fig. 12, trichomycin og methylester.
Foretrukne utgangsmaterialer for anvendelse ifølge oppfinnelsen, er amfotericin B, nystatin, trichomycin, mediocidin, candicidin, pimaricin, candidin og hamycin.
I alle tilfelle er den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av disse produkter i det vesentlige den samme. De nddvendige reagenser, dvs. diazomethan for fremstilling av methylestre, fremstilles forst, og erholdes i en oppldsning av tetrahydrofuran. Derefter bringes den valgte polyenmacrolid, fortrinnsvis i form av en initial oppldsning i dimethylsulfoxyd, i blanding med diazomethanoppldsningen, hvorefter ytterligere tetrahydrofuran tilsettes om dnsket, hvorefter forestringen bringes til å finne sted, og den dannede methylester pre-sipiteres og gjenvinnes på passende måte. Sluttelig behandles methylesteren med den valgte syre, eksempelvis saltsyre, for å erholde det onskede vannopploselige syresalt som gjenvinnes på passende måte, eksempelvis ved lyofilisering, hvorved der erholdes et sluttprodukt med
hoy renhet, dvs. av en renhet sammenlignbar med det fortrinnsvis rene antibiotikum som var underkastet forestring.
Den for tiden foretrukne fremgangsmåte forklares best i detalj ved et eksempel på den ovenfor nevnte rekke trinn. Som det vil forståes er det meget dnskelig å fremstille forbindelser slike som diazomethan, diazoethan og diazopropan i fersk tilstand for snarlig bruk ved forestririgsreaksjonen. Disse forbindelser er relativt ustabile, og ytterligere kreves forsiktighet ved behandling på grunn av deres toksisitet, hvorfor fremstilling av slike forbindelser må utfores under sikkerhetsforholdsregler på grunn av ustabiliteten, og fordi det er nodvendig å fjerne damper derav.
Det spesielle eksempel som er vist i forbindelse med fremstilling av derivater av amfotericin B er som folger:
Fremstilling av diazomethan:
2 g kaliumhydroxyd ble opplost i 1,5 ml vann i en lOO ml's destillasjonsflaske utstyrt med dryppetrakt og en effektiv kondenser. Opplesningen ble fortynnet med 4 ml 95 %'s ethanol og 20 ml tetrahydrofuran (eksempelvis handelsvare fri for peroxyder). Kondenseren ble forbundet med en egnet mottageradapter og en 100 ml mottagerflaske,
det hele utstyrt med anoxdninger for sikker ventilering. Mottagerflasken ble avkjdlt i is. Innholdet av destillasjonsflasken ble oppvar-met til langsom koking, hvorefter ble innfort gjennom dryppetrakten en oppldsning inneholdende 8,3 g (som er en av de best kjente forldpere eller utgangsmaterialer for diazomethan) i 30 ml tetrahydrofuran, idet tilsetningshastigheten ble justert slik at den var omtrent lik destil-las jonshas tigheten . Diazomethan ble dannet, opplost i tetrahydrofuran og destillerte av sammen med dette og kondenserte til en gul væske i mottagerflasken. Da dryppetrakten var tom, ble en ytterligere mengde på 10 ml tetrahydrofuran tilsatt på samme måte som tidligere i den hensikt å fjerne resten av reaksjonsproduktet fra blandingen. Destil-lasjonen ble ansett for fullstendig da destillatet ble farvelost. Efter forst å ha nedkjdlt reaksjonsflasken i is, ble. den avkjdlte motta-gerf laske fjernet og funnet å inneholde ca. 1,0 - 1,2 g diazomethan i ca. 40 ml tetrahydrofuran. Dette ble holdt i is inntil det skulle
brukes. På grunn av dette reagens<1> ustabilitet bor det vanligvis anvendes samme dag for forestring av polyenmacrolider slik som amfotericin B.
Fremstilling av amfotericin B- roethylester:
1,0 g amfotericin B ("Squibb"; hoy renhet, analyse 972 (Xg/ mg) ble opplost i 10 ml dimethylsulfoxyd ved hjelp av en "tissue grinder".: Oppldsningen ble overfort til en 100 ml erlenmeyerflaske ved hjelp av IO ml tetrahydrofuran som var anvendt for fortynning. Flasken ble utstyrt med en magnetisk rdrer for omrdring ved hjelp av
en vanlig ekstern magnetrdrer og ble holdt avkjolt ved 0°C i is under omrdring. En vesentlig del av amfotericin B ble presipitert ved denne prosess, og slik presipitering ble funnet (ved gjentatte forsdk) å væ-re normal. Til den omrdrte og avkjdlte (0°C) blanding ble langsomt tilsatt nyfremstillet diazomethanoppldsning i tetrahydrofuran (som
ovenfor), idet der ble anvendt totalt 15 ml i ldpet av 10 minutter. I ldpet av dette tidsrom gikk amfotericin B i oppldsning, og forestring fant sted og gikk til fullstendighet, hvilket kan, om dnskes, undersd-kes ved hjelp av tynnskiktkromatografi, utfort som nedenfor forklart.
Det erholdte produkt isoleres fortrinnsvis straks for å unngå biprodukter. For dette formål ble reaksjonsblandingen fortynnet med 15 ml torr methylalkohol og helt langsomt i 250 ml torr ethylether under omrdring med en magnetrdrer. Omrdring fortsatte i ca. 5 minutter, og det dannede presipitat fjernet ved sentrifugering. Den overflytende væske ble kastet (selv om den om dnsket kan behandles for å gjenvinne ytterligere mengder av det dannede produkt), hvorefter pre-sipitatet ble vasket med 50 ml torr ether, efterfulgt av sentrifugering. Denne separasjon ble fordelaktig gjentatt to ganger til, og pro-duktet tdrket under vakuum. Utbyttet var 850 - 900 mg av et gyldengult pulver som ble bestemt til å være den onskede methylester av amfotericin B.
Fremstilling av amfotericin B- methylesterhydroklorid:
En mengde, eksempelvis 1,6 g, amfotericin B-methylester (fremstillet ved syntesen som ovenfor beskrevet) ble suspendert i 50 ml iskoldt vann ved hjelp av en "tissue grinder". Den erholdte sus-pensjon ble overfort til en 100 ml erlenmeyerflaske utstyrt med en magnetisk rdrer, og ble omrdrt i et isbad for å senke temperaturen til ca. 0°C. Under omrdring ble der langsomt tilsatt fra en dryppetrakt 0,1 N saltsyre i vann i en tilstrekkelig mengde og med en tilstrekkelig hastighet slik at oppldsningens pH ble holdt mellom 6 og 5. Den suspenderte methylester ble funnet å gå langsomt i oppldsning. Da blandingen ikke ville oppta mere syre, dvs. da ytterligere en liten tilsetning av syre ikke ytterligere minsket det tilsynelatende inn-hold av uoppldste bestanddeler,,ble prosessen ansett for ferdig. pH hadde fortrinnsvis verdi på 6 ved dette punkt, og der ble funnet at ca. 15 ml av den fortynnede syreoppldsnihg var brukt. Det ble funnet ubn-vsket.å tillate pH-verdien å synke under 5 på.noe. tidspunkt. Noe uoppldst faststoff forble, og dette ble fjernet ved sentrifugering og kas
tet som urenheter. På denne måte kan eventuelt uomsatt amfotericin B som forurenser methylesteren fjernes, slik at denne fremgangsmåte gir et ytterligere trLnn for rensning. Den overflytende væske inneholdende saltproduktet ble fortynnet med vann til ca. 150 ml og lyofilisert, dvs. torket under lavt trykk under frysebetingelser. Utbyttet var 1,5 g av et gyldengult produkt bestående av det onskede syreaddisjonssalt, dvs. hydrokloridet av amfotericin B-methylester, som avbildet på fig. 1. Egenskapene for amfotericin B-metiylester, dvs . derivatet fremstillet for dannelse av syresaltet, ble funnet å være som folger: Estere er oppldselige i methylalkohol, ethylalkohol, tet-rahydrof uran, dimethylformamid og dimethylsulfoxyd. De er lett oppldselige i ethylacetat og i vann, og uoppldselige i petroleumether og ethylether. Forbindelsen har intet smeltepunkt og spaltes jevnt ved oppvarmning, og spaltningen skjer raskt over 175°C. Det utviser hep-iraenenes typiske lys^bsorpsjoner, som vist ved dets ultrafiolette spektrum avbildet i fig. 4 med vesentlige absorpsjonsmaksima ved 364, 383 og 406 nm. Dette spektrum ble tatt opp og plottet på konvensjonell måte idet der ble anvendt amfotericin B-methylester, ndyaktig som fremstillet i det ovenfor nevnte eksempel, i en oppldsning av methanol ved en konsentrasjon på 5 p,g/ml. Den spesifikke ekstinksjon av et slikt produkt (uten ytterligere rensning) ble bestemt på standard måte
■•om E-1.% , og denne var 1480 sammenlignet med verdien 1680 for basis-1 cm
laterialet, nemlig rent amfotericin B, som viste at det erholdte ester rodukt var 88 % rent. Som beskrevet ovenfor kan en ytterligere rens-ing oppnåes, eksempelvis ved å fremstille og gjenvinne syreaddisjons-saltet.
Det infrardde absorpsjonsspektrum vist ved "X" i fig. 6
av methylesterproduktet erholdt i det ovenfor nevnte eksempel, sammenlignet med et tilsvarende spektrum av rent amfotericin 3, vist ved "Y" i den samme fremstilling, indikerte klart omdannelsen av carboxylgrup-ien i amfotericin B til en estergruppe. Det meget karakteristiske bånd for en-ionisert carboxylgruppe C00- som er tilstede i amfotericin B som anti-symmetriske vibrasjoner ved 1540 cm"^ vist ved YY av
kurven Y i fig. 6, forsvinner fullstendig i spektret for amfotericin B-methylester, som er åpenbart fra XX i kurven X. Det vil forståes at disse infrardde spektra ble opptatt på konvensjonell måte, men er avbildet i en tilfeldig, vertikal avstand i fig. 6, slik at selvom kon-figurasjonen er som den ble nedtegnet, er de aktuelle prosentuelle transmisjonsverdier utelatt for å unngå forvirring. Det må ytterligere forståes at mangelen på visse fine strukturer i kurven (X) for estre tilskrives en noe uren tilstand, men dette påvirker ikke betydnin-gen av påvisningen av forestringen.
Mangelen på en fri carboxylgruppe i det forestrede produkt ble også underbygget ved kvantitativ titrering med natriumhydroxydopp-ldsning ved lav temperatur. Under lignende betingelser forbruker 1 mol amfotericin B 1 mol natriumhydroxyd, mens methylesteren ikke forbruker noe. Som forklart nedenfor separeres amfotericin B-methylesteren meget godt fra amfotericin B ved hjelp av tynnskiktskromatografi på silicagel idet esteren beveger seg betydelig raskere enn basisfor-bindelsen.
Det sluttelige hydroklorid er en fast forbindelse som utviser en betydelig vannoppldselighet, dvs. opptil 75 mg/ml i motset-ning til basisutgangsmaterialet amfotericin B for hvilket virkelig vannoppldsning synes å finne sted i beste fall ved spormengder i en mengde på 0,0017 mg/ml. Både estere og dets hydrokloridsalt utviser en betydelig antimikrobiell aktivitet, i det vesentlige den samme, dvs. kvantitativt, som basisutgangsantibiotikumet. Aktiviteten ble åpenbart ved standard in vitro forsbk for hvert derivat av basismaterialet mot representative organismer slike som Saccharomyces cerevisiae, Candida albicans og Aspergillus niger. Disse resultater er del-vis tabulert i det senere sammen med et antall andre produkter ifdlge oppfinnelsen og indikerer således anvendbarheten av denne substans.
Ved en i det vesentlige identisk fremgangsmåte som vist i det ovenfor gitte eksempel, slik at en virkelig beskrivelse av opera-sjonene ikke behdver å gjentas, og referanse til forbindelsene alene vil utgjore de tilsvarende eksempler er de folgende ytterligere derivater blitt fremstillet og funnet å ha tilsvarende egenskaper som vist i separate tabeller senere: nystatinmethylester og dets hydroklorid (tetraen), pimaricinmethylester og dens hydroklorid (tetraen), mediocidinmethylester og dens hydroklorid (hexaen), candicidinmethylester og dens hydroklorid (heptaen), trichomycinmethylester og dens hydroklorid (heptaen), candidinmethylester og dens hydroklorid (heptaen), hamycinmethylester, og dens hydroklorid (heptaen), og som ytterligere nevnt nedenfor, amfotericin B-ethylester og dens hydroklorid (heptaen).
For ytterligere å illustrere de nye forbindelser, og også den molekylære struktur av utgangsantibiotikaene av denne klasse som rapportert i litteraturen viser fig. 1, 2 og 3 strukturformler for hydroklorider av methylestre fremstillet henholdsvis fra amfotericin B, nystatin og pimaricin. Det kan i hvert tilfelle sees at polyenmac-rolidsubstansen er karakterisert ved den nevnte lactonring og at sub-stituenten -COOH av utgangsforbindelsen er blitt fores tret til å omdanne denne gruppe til en estergruppe -OOOCHg. Likeledes er den frie amingruppe -NH^ som er karakteristisk for aminosukret, eksempelvis mycosa-min som er bundet til 19-stillingen i fig. 1, nu omdannet til addisjonssaltformen, i dette eksempel -NH^-HCl. Tilstedeværelsen av like es-tre og syres-altgrupper vil bli åpenbart ved inspeksjon av de andre forbindelser som er vist i fig. 2 og 3. Som det kan sees er amfotericin B (fig. 1) en heptaen, mens nystatin og pimaricin er tetraener (fig. 2 og 3); basisformlene er, naturligvis, slik de ville fremtre uten de to beskrevne modifikasjoner.
r Reagensene for fremstilling av ethyl- og propylestre, nemlig diazoethan og diazopropan, fremstilles på en måte som er identisk torr/--d-iazomethan, dvs. i en oppldsning i tetrahydrofuran, under henholdsvis anvendelse av utgangsforbindelser som er kjente for fremstilling av disse forbindelser. Fdlgelig fremstilles disse alternative estre fra basis-polyenmacrolider på samme måte som methylestrene, dvs. man utgår fra en oppldsning av antibiotikumet i dimethylsulfoxyd, hvorefter oppldsningen blandes med hovedoppldsningsmidlet tetrahydrofuran inneholdende det spesifikke reagens, dvs. diazoethan eller diazopropan. Tilslutt omdannes de erholdte ethyl- eller propylestre av nacrolid til det onskede salt ved en fremgangsmåte som er identisk med ,1en for methylestre. Det må i virkeligheten forståes at de forskjellige reaksjoner er fullstendig analoge og i virkeligheten identisk for tilfelle av den avsluttende saltdannelse.
Som et spesifikt eksempel er amfotericin B-ethylester og hydrokloridsaltet av dette derivat fremstillet på den beskrevne måte, hvilket gir produkter som har egenskaper som er ekstremt like dem for methylesteren og dens salt. Fig. 7 viser det infrardde absorpsjonsspektrum for ethylesteren (X') sammenlignet med det tidligere viste spektrum for rent amfotericin B (Y<1>) på samme måte som for methylesx-ren i fig. 6. Dette viser igjen klart omdannelsen av carboxylgruppen til en estergruppe ved at XX' forsvinner for båndet YY' i basiskurven.
Med henvisning til ytterligere eksempler av methylestre av andre macrolider av den nevnte klasse er der fremstillet infrardde spektra av nystatin og pimaricin, begge te.traener, både for basisutgangsmaterialet og for methylestrene, likeledes -for mediocidin, en hexaen, både i basisformen.og i form av methylester, og sluttelig for hamycin og candicidin, og deres methylestre. I alle tilfeller var den samme forskjell mellom basisforbindelsen.og esteren åpenbar, innbefattende at båndene som er karakteristiske for carboxylgruppen.i hvert tilfelle forsvant og således på en itilsvarende måte underbygget^rem-stillingen av estrene.
Ytterligere påvisning av dannelsen av de nye forbindelser, dvs. estrene, er oppnådd ved tynnskiktkromatografi (ofte betegnet med T.L.C.) som vist i fig. 8 - 12. Som det vil forståes vil kromatogra-fisk utvikling ved denne metode gi vandringen for hver forbindelse med en hastighet som er karakteristisk for dets kjemiske sammensetning slik at efter en valgt tid vil flekker som er representative for forbindelsen vise seg i en avstand fra basislinjen på skiktplaten,og som er forskjellige fra andre, men forskjellige forbindelser med selv tilnærmet lik sammensetning. I fig. 8 er basismaterialet amfotericin B og dets derivater, nemlig methylesteren og ethylesteren, vist i kolonnene 1, 2 og 3. I fig. 9 er nystatin indikert i kolonne 1, og dets methylester i kolonne 2, pimaricin i kolonne 3, og dets methylester i kolonne 4. Kolonner 1 og 2 i fig. 10 viser henholdsvis mediocidin og dets methylester; tilstedeværelsen av tre flekker i den ovre del av hver kolonne indikerer at dette macrolid, i den form det for tiden er tilgjengelig, er kompleks, dvs. det omfatter tre tilnærmet like forbindelser, eksempelvis som folge av en liten forskjell i mindre substituenter på macrolidringen. I fig. 11 kolonnene 1 og 2 henholdsvis hamycin og dets methylester, mens der i fig. 12 i kolonner 1 og 2 er vist trichomycin og trichomycinmethylester. I alle tilfeller er en betydelig forskjell åpenbar, hvilket igjen underbygger dannelsen av e9tre av ba9is-utgangsmaterialet.
Fremgangsmåten ved tynnskiktkromatograf i-en som ble anvendt ved disse forsdk var i det vesentlige konvensjonell hvor der ble anvendt et tynt lag av silicagel med et passende bindemiddel på en glassplate. Oppldsningamidlet som ble anvendt for å fore de valgte forbindelser oppover laget av silicagelabsorbanten ble valgt blant slike systemer som ifolge eksperimenter er kjent for å være egnede for, polyenantibiotika. I hvert tilfelle ble det valgte oppldsnings-middelsystem initialt fremstillet som en blanding, og efter rysting skilte blandingen seg i to faser av hvilke den nedre ble anvendt. I forbindelse med fig. 8 ble anvendt et alkalisk oppldsningsmiddelsys-tem erholdt fra kloroform, methanol og en boratbuffer for å gi en pH på 8,3. For underbyggelse ble anvendt et surt system erholdt fra kloroform, methanol og natriumacetatbuffer ved pH på 5,0 anvendt uavhen-gig, men med identiske resultater. For forsdket i henhold til fig. 9 var oppldsningsmiddelsystemet kloroform, ethanol og 10 % eddiksyre. I fig. 10 ble igjen kloroform, methanol og boratbuffersystemet anvendt, mens for fig. 11 og 12 ble kloroform, ethanol og eddiksyresysternet anvendt. For hvert tilfelle ble en flekk av hver av de undersdkte forbindelser forst påfdrt nær den nedre kant av platen, eksempelvis fra oppldsning i dimethylsulfoxyd og efter tdrking og nedstikning av den nedre kant i den valgte op<p>ldsningsmiddelfase fikk fremkallingen utvik-le seg i den valgte tid med de resultater som er vist i tegningene, og som beskrevet ovenfor, de passende fremvandrede flekker av forskjellige forbindelser er lett gjenkjennbare på konvensjonell måte.
Idet der ytterligere henvises til forestringsoperasjonen vil det forståes at den grunnleggende reaksjon av diazomethan for fremstilling av methylestre av en carboxylsyre er velkjent, såvel som de forskjellige forldpere for fremstilling av diazomethan (CH2N2) innbefattende det spesielle utgangsmateriale nevne ovenfor. Selvom tidligere fremgangsmåter for fremstilling av dette reagens har innbefattet en konvensjonell ether-alkoholoppldsning, har de nye operasjoner som ovenfor beskrevet, både for fremstilling av reagenset og for dets bruk ved forestring hvor der anvendes tetrahydrofuran som oppldsnings-raiddel, en betydelig fordel uten å innvirke på de onskede reaksjoner i noe trinn. Selvom oppldseligheten av utgangsmacrolid-antibiotika er relativt begrenset i dette opplosningsmiddel, er det tilstrekkelig 6g
virkeligheten meget- passende for en progressiv forestringsreaksjon :om gir en ester som straks den er dannet, går i fullstendig oppldsning.
Som også forklart ovenfor fremstilles diazoethan og diazopropan på lignende måte, og disse er is tand til å fremme forestring, dvs. ved i og for seg kjent reaksjonsmekanikk. For de foreliggende fremgangsmåter anvendes igjen tetrahydrofuran som opplosningsmiddel i begge trinn med den samme effektivitet og fordeler som i tilfellet for diazomethan. Det vil igjen forståes at for fremstilling av diazoathan og diazopropan vil der anvendes passende utgangs reagenser slik som forklart i litteraturen; således vil der for fremstilling av diazoethan som utgangsmateriale passende anvendes N-ethyl-N-nitroso-N-nit-roguanidin.
Det folgende er en liste over polyenmacrolide antibiotika, alle med en grunnleggende antifungicid effekt, som har vist seg egnet for omdannelse til de nye derivatformer som er beskrevet, innbefattet estre og viktige syreaddisjonssalter av disse. For hvert tilfelle er dette faktum blitt vist ved fremstilling av methylestre, og dannelse av en slik forbindelse har vært påvist ved en eller flere av metodene som tynnskiktkromatografi eller infrardde spektra. I hvert tilfelle, som i virkeligheten er underbygget ved aktuelle forsbk i et betydelig antall tilfeller, er den dannede ester istand til å omdannes til syre-addis jonssalt (slik som hydrokloridet eller annet salt, slik som forklart andre steder), slik at alle de beskrevne esterprodukter av de i listen beskrevne amfotere forbindelser kan ansees som eksempler på mellomprodukter ved foreliggende fremgangsmåte.
Ytterligere andre amfotere polyenmacrolider som er ansett for anvendbare ifdlge foreliggende oppfinnelse er folgende:
I alle tilfeller er macrolidforbindelsene fra hvilke derivatene ifdlge foreliggende fremgangsmåte kan erholdes, alle veldefi-nerte ved den generelle molekylstruktur som er eksemplifisert ved formlene for derivatene i fig. 1, 2 og 3. Den grunnleggende karakter-isering av molekylet er den macrocycliske lactonkjerne som er en lang kjede av carbonatomer lukket av et enkelt lactonoxygenatom til å utgjore den macrolide ring. Et ytterligere karakteristikon av et lacton er også tilstede, nemlig et carbonyloxygenatom knyttet til carbonatom-et i ringen som er umiddelbart tilstdtende til lactonoxygenet. Carbonatomene i ringen er direkte og i rekkefolge knyttet til hverandre langs ringen av enkle eller dobbelte bindinger, men et kritisk karakteristikon for forbindelsen er innbefattelse i ringen av en uavbrutt serie av 4 - 7 konjugerte dobbeltbindinger, hvorved en uavbrutt serie av henholdsvis 8-14 carbonatomer, hvert med en dobbeltbinding, sam-menbindes .
De gjenværende carbon til carbonbindinger i ringen er overveiende enkelte, mettede bindinger (slik som de mellomliggende
bindinger i en konjugert serie), selvom i visse tilfeller for enkelte forbindelser kan fremkomme andre umettede bindinger, dvs. dobbeltbindinger. F.eks. i tilfellet nystatin, fig. 2, eksisterer der ytterligere to dobbeltbindinger som er adskilt fra den karakteristiske poly-enserie, mens i amfotericin B, fig. 1, er alle de gjenværende bindinger enkeltbindinger. Det totale antall carbonatomer er alltid mere
enn to ganger antallet carbonatomer i den konjugerte serie, og er generelt et tall i området 25 - 40, og er.eksempelvis 37 for amfotericin 3, 37 for nystatin, og 25 for pimaricin.
I hvert tilfelle for de polyener som her er berdrt er der to signifikante substituenter, henholdsvis en carboxylgruppe (-COOH) og en aminosukkergruppe, slik det fremgår av formlene vist i fig. 1, 2 og 3. Mest vanlig er aminosukkergruppen mycosamin, og i alle tilfeller er den karakterisert ved en primær aminogruppe (-NH^); imidlertid har andre aminosukre vært observert i. visse forbindelser uten at dette gjor noen forskjell i effekt med hensyn til de grunnleggende karakteristika, og spesielt ikke såvidt dette vedrdrer foreliggende oppfinnelse som kun krever en aminosukkergruppe som har den nærmere an-gitte frie amingruppe i en tilsvarende signifikant tilstand åv alkali-nitet. Visse polyenmacrolider av fungicid natur, slik som filipin, fungimycin og perimycin, har ingen carboxylgruppe og horer derfor ikke med til medlemmene rav den klasse som foreliggende oppfinnelse er ret-tet mot.
Som det vil fremgå er ringen på forskjellig måte karakterisert ved andre substitusjoner som er forstått til å forklare for-skjeller mellom forskjellige polyenmacrolide antibiotika, men slike variasjoner i substituentene forandrer ikke de vesentlige karakteristika for forbindelsene eller deres egnethet for omdannelse til de nye derivater som er her beskrevet. F.eks. er alle forbindelser kjennetegnet ved en hydroxylsubstituent (-0H) på forskjellige steder langs ringen, f.eks. vanligvis fem eller flere, slik det fremgår av tegningene. I visse tilfeller kan andre aminosubsubstituenter være tilstede, spesielt slike som kan klassifiseres som et arylamin, som indikert i sammensetningen for trichomycin; mere spesielt er arylaminet i tilfellet for trichomycin spesielt identifisert som en paraaminofenyl-gruppe som er paraaminoacetofenon. Andre aromatiske amingrupper finnes i andre forbindelser, eksempelvis i hamycin, hvor den substituerte gruppe er paraaminofenylketon. Selvom det er mulig at syresaltdannelsen ifdlge foreliggende oppfinnelse kan omfatte aminogruppen av slike aromatiske substituenter, så er dette antatt å være av mindre betydning, idet syresaltdannelsen i fors te rekke vedrdrer den mere alkaliske aminogruppe i aminosukkeret.
Andre substituenter på macrolidringen er antatt å være av mindre betydning, spesielt for reaksjonene og produktene i henhold til oppfinnelsen, og består i det vesentlige av en eller flere grupper åv klassen omfattende lavere alkyl, hydroxylert lavere alkyl, oxygen og epoxy, hvor begrepet lavere alkyl forståes å representere alkylgrupper med opp til 7 carbonatomer. Mest vanlig er alkylsubstituentene enkle methylgrupper, i det minste flere av dem, som vist i tilfellet i henhold til fig. 1 og 2.
Som det kan sees av figurene kan oxygensubstituenten være enkel, eksempelvis i form av et ketonoxygen, eller den kan være tilstede i en brorelasjon ved sammenbinding av to ikke efterfdlgende carbonatomer, slik som i tilfellet for amfotericin B og nystatin dan-nende en lukket, seks leddet konfigurasjon kjent som et hemiketal. I andre tilfeller kan der være en lignende brodannelse av alkyl eller hydroxylerte alkylsubstituenter. Som nevnt kan en epoxygruppe være tilstede i visse forbindelser, eksempelvis som i pimaricin (fig. 3), som en substituent på ringen. Der kan være to eller flere substitu-entgrupper av en gitt type, vanligvis som i tilfellet av -OH og methyl (-CHg) grupper, og også mere komplekse grupper, slik som tilstedeværelsen av en andre carboxylgruppe (som derved vil bli forestret på samme måte), men i alle tilfeller er der ingen forskjell i den grunnleggende natur av basisforbindelsene som medlemmer av den gitte polyen-macrolidklasse og har ingen effekt på anvendbarheten av fremgangsmåten ifdlge -foreliggende oppfinnelse.
Generelt vil naturligvis de ikke-opptatte bindinger for carbonatomene i ringen være opptatt av protoner, dvs. hydrogenatomer. I virkeligheten for en stor del ble disse utelatt fra strukturtegnin-gene (fig. 1-3), idet det er lett synlig hvor de horer til, dvs. ved ikke fyllte bindingslinjer på visse steder, og på ringcarbonene alle steder ikke fyllte bindinger er åpenbare. Slik som det vanligvis gjdres for enkelhets skyld er den aktuelle angivelse av ringcarbonene utelatt, f.eks. i stillingene 1 - 37 og i sukkerringen i fig. 1. Den sistnevnte figur er tegnet for å illustrere de tredimensjonale karakteristika, mens fig. 2 og 3 viser en enklere flat representasjon og er antatt å være tilstrekkelig fullstendig for å vise formlene slik de for tiden forståes.
Selvom de vannopploselige salter i det vesentlige har vært undersdkt i form av hydroklorider, kan hvilken som helst av det store antall andre syrer anvendes for fremstilling av addisjonssalter med en tilsvarende nyttig effekt, idet mekanismen for dannelse av syread-dis jonssalt med en passende syre er velkjent. De folgende er således noen av de syrer som er ansett for passende for dette formål, dvs. som eksempler på dem som er lett gjenkjennelige som egnet for dannelse av oppldselige salter, inorganiske syrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, borsyre, hydrojodsyre, hyd-rofluorsyre, fosforwolframsyre. Organiske syrer som maursyre, eddiksyre, thioeddiksyre, acrylsyre propionsyre, isosmdrsyre, pyrodruesyre, ethylmethyleddiksyre, kloreddiksyre, dikloreddiksyre, methoxyeddiksy-re, a-brompropionsyre, bromeddiksyre, melkesyre, maleinsyre, sitron-syre, malonsyre og glutaconsyre.
Som tidligere forklart oppnåes visse fordeler ved uoppldselige syresalter, særlig når det er dnsket å danne fettoppldselige forbindelser. Blant andre som eksempler på syrer egnet for dannelse av slike syresalter er de folgende: n-capron-, n-hepton-, n-capryl-, caprin-, undecanon-, undecylen-, olein-, laurin-, pimelin-, mandel-, salicyl-, stearin-, palmitin-, linolein- og linolensyre. Spesiell anvendbarhet kan erholdes ved noen av disse syresalter, som f.eks. hvor undecylensyre anvendes, spesielt tatt i betraktning de kjente, kraftige, fungicide egenskaper for denne syre og dens salter.
Den bemerkelsesverdige hdye vannoppldselighet av de opplø-selige fremgangsmåteforbindelser er fastslått ved forsdk for representative forbindelser i sammenligning med basisut-gangsmaterialene. Mens oppldseligheten av syresaltene av estrene lett lot seg bestemme ved den såkalte tdrrvektmetode (og ble bestemt ved denne metode for tabellen nedenfor), er den samme oppldselighet av ba-, sispolyenantibiotika for lav, dvs. mindre enn 0,1 mg/ml for en ndyaktig bestemmelse ved denne metode. Fdlgelig ble en mere fdlsom analy-tisk metode anvendt, innbefattende en 10 gangers fortynnelse av en mettet vandig oppldsning med et organisk opplosningsmiddel (dimethylsulfoxyd) og derefter, måling av det ultrafiolette spektrum erholdt derfra av den i det vesentlige organiske oppldsning, og tilslutt be-regning av vannoppldseligheten av den kjente fortynning og den kjente (eller separat bestemte) verdi for ekstinksjonskoeffisienten for forbindelsen. Oppldselighetsbestemmelsene var som folger:
Skjont hydrokloridsalter ble anvendt for de ovenfor viste: forsdk, vil det forståes at i disse og andre forhold vil sammenlignba-. re resultater erholdes ved addisjonssalter fremstillet fra mange andre syrer som tidligere nevnt, eksempelvis sulfater, acetater, fosfater,
nitrater og lignende.
Den sanne oppløselighet av derivatene fremstilt ved foreliggende fremgangsmåte er ytterligere illustrert i fig. 5 hvor kurven A er det ultrafiolette spektrum for amfotericin B methylesterhydroklorid i vann ved en konsentrasjon på 7 (xg/ml, og kurven B er et lignende spektrum ved den samme konsentrasjon for basismaterialet amfotericin B i vann. Kurven A med de samme karakteristiske absorpsjonstopper som den organiske oppldsning av basisantibiotikumet og for methylesteren i ikke-salt form (fig. 4) er et virkelig spektrum og viser derfor den sanne opppldsning i vann, mens kurven B mangler denne karakteristiske konfigurasjon, hvilket viser at basismaterialet ikke var opplost, men kun utgjorde en dispersjon. Det er tidligere av andre observert den tilsynelatende oppldsningslignende dispersjon av lyofilisert amfotericin B-natriumdesoxycholat i vann kun gir en spektralkurve som i det vesentlige er lik kurven B, og dette er i virkeligheten kun en dispersjon og ikke idetheletatt en sann oppldsning.
Som tidligere indikert har mange forsdk vist at den antimikrobielle aktivitet av de foreliggende derivater, både som mellom-produktet i esterform og i den sluttelige vannopploselige saltform, i det vesentlige er den samme som for det anvendte basisantibiotikum. F.eks. viser den folgende tabell noen in vitro bestemmelser som er blitt gjort for den antifungicide egenskap for et antall av basismate-rialene og deres derivater under anvendelse av standardmetoder og kul-turteknikker med Saccharomyces cerevisiae, en organisme som generelt er henfdrt til kategorien fungus og som vanligvis anvendes for representative forsdk for aktivitet. I tabellen representerer tallverdien den minimale inhiberende konsentrasjon, og fdlgelig jo lavere verdi, desto stdrre aktivitet utviser forbindelsen til å inhibere veksten av organismen.
I tilfellet amfotericin B ble dette sett av forsdk utvidet til å omfatte to andre mikroorganismer hvor den minimale inhiberende konsentrasjon i u-g/ml for amfotericin B og dets methylesterhydroklorid henholdsvis var 0,5 og 0,5 overfor Candida albicans, 0,5 og 0,5 overfor Mucor rouxii, og 0,20 og 0,25 overfor Aspergillus niger.
Anvendbarheten av de nye forbindelser er i det vesentlige forklart, eller det skulle være selvinnlysende av det som er sagt ovenfor, nemlig at de har den samme biologiske aktivitet som basis-eller utgangsforbindelsene, og er således generelt nyttige for de samme formål. Ny anvendbarhet av betydelig karakter er åpenbar som folge av de spesielle oppldselighetskarakteristika. F.eks. har anvendelse av utgangsantibiotika for å forhindre eller angripe fungusinfeksjon eller skade ofte vært mislykket på grunn av manglende vannoppldselighet, eksempelvis med hensyn til dode artikler, eller til levende legemer, enten det er planter (som krever vannbasert dusj) eller legemer av dyrenatur (hvor polyener har fungert dårlig ved internt bruk som folge av manglende vannoppldselighet); der har således vært et behov for vannopploselige midler, hvilket nu er oppfyllt ved foreliggende oppfinnelse. De vannopploselige derivater har ytterligere viktige anvendelser, f.eks. som å forhindre eller ddelegge fungus infeksjon i vevkultur, i hvilken de kan anvendes på samme måte og for kultivering av de samme i et vidt antall levende vevmaterialer, spesielt omfattende dyrevev med overlegen effektivitet, som forklart i det tidligere nevnte US patent nr. 3.244.590.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av antibiotisk aktive vannoppløsélige derivater av polyenmacrolide antibiotiske forbindelser som innbefatter en macrolid lactonring substituert med en carboxylgruppe og en primær amino-glucosidgruppe, i hvilken ring er innbefattet en serie av 4 - 7 konjugerte dobbeltbindinger, karakterisert ved kombinasjonen av trinnene:
a) den antibiotiske forbindelse omsettes med et forestrings-middel under dannelse av en methyl-, ethyl- eller propylester, og b) den erholdte ester behandles med en vannoppløselig, saltdannende syre for å gi et vannoppløselig addisjonssalt. 2..
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at der som antibiotisk for-f bindelse anvendes amfotericin B som overføres til methylesteren, ^som behandles med saltsyre.
i 3- Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at der som antibiotisk forbindelse anvendes candicidin som overføres til methylesteren, som behandles med saltsyre.
4- Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at der som antibiotisk forbindelse anvendes trichomycin som overføres til methylesteren, som behandles med saltsyre.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at der som antibiotisk forbindelse anvendes mediocidin som overføres til methylesteren, som behandles med saltsyre.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at der som antibiotisk forbindelse anvendes pimaricin som overføres til methylesteren, som behandles med saltsyre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US05/152,460 US3945993A (en) | 1971-06-07 | 1971-06-07 | Derivatives of polyene macrolide antibiotics |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO139174B true NO139174B (no) | 1978-10-09 |
NO139174C NO139174C (no) | 1979-01-17 |
Family
ID=22543022
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2005/72A NO139174C (no) | 1971-06-07 | 1972-06-06 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibiotisk aktive vannopploeselige derivater av polyenmacrolide antibiotiske forbindelser |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3945993A (no) |
JP (1) | JPS5627519B1 (no) |
AR (1) | AR193264A1 (no) |
BE (1) | BE784207A (no) |
CA (1) | CA978519A (no) |
CH (1) | CH580642A5 (no) |
DE (1) | DE2226338A1 (no) |
FR (1) | FR2140407B1 (no) |
GB (1) | GB1386325A (no) |
IE (1) | IE36381B1 (no) |
NL (1) | NL7207700A (no) |
NO (1) | NO139174C (no) |
SE (1) | SE415020B (no) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1399139A (en) * | 1972-07-24 | 1975-06-25 | Prodotti Antibiotici Spa | Alkyl esters of polyene antibiotics |
DE2417993C2 (de) * | 1974-04-11 | 1982-07-01 | Leningradskij naučno-issledovatel'skij institut antibiotikov, Leningrad | Polyenmacrolidantibiotica-Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE2609611A1 (de) * | 1975-03-13 | 1976-09-23 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung eines neuen antibiotikums |
US4035567A (en) * | 1975-10-21 | 1977-07-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for producing the methyl ester of amphotericin B |
US4041232A (en) * | 1976-02-23 | 1977-08-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amphotericin B methyl ester salts |
DE2706156C3 (de) * | 1977-02-14 | 1981-08-20 | Vsesojuznyj naučno-issledovatel'skij technologičeskij institut antibiotikov i fermentov medicinskogo naznačenija, Leningrad | N,N,N-Trimethylderivate amphoterer, antimykotischer Polyenantibiotika und Verfahren zu deren Herstellung |
GB1566330A (en) * | 1977-02-16 | 1980-04-30 | Farmaceutici Italia | Anthracycline glycosides |
US4144328A (en) * | 1977-02-28 | 1979-03-13 | Vainshtein Viktor A | N,N,N-Trimethyl derivatives of polyene amphoteric antibiotics, process of producing same and pharmaceutical composition |
ZA807892B (en) * | 1979-12-24 | 1981-12-30 | Dumex Ltd As | Water soluble guanidine derivatives of polyene marcrolides and the esters thereof |
US4308375A (en) * | 1980-10-06 | 1981-12-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for purifying water-insoluble polyene antibiotics |
US4600706A (en) * | 1983-11-17 | 1986-07-15 | Carter A F | Anti-fungal feed compositions containing natamycin |
US4536494A (en) * | 1983-11-17 | 1985-08-20 | Carter A Franklin | Animal feed method employing natamycin |
EP0350164A3 (en) * | 1988-06-13 | 1991-07-24 | Beecham Group Plc | Amphotericin derivatives |
EP0431874A1 (en) * | 1989-12-08 | 1991-06-12 | Beecham Group p.l.c. | Novel compounds |
CN101081860B (zh) * | 2006-06-01 | 2010-04-14 | 上海医药工业研究院 | 多烯类抗生素双酯化合物 |
GB0712881D0 (en) * | 2007-07-03 | 2007-08-15 | Biosergen As | Compounds |
CN110669087B (zh) * | 2018-07-02 | 2023-03-31 | 上海医药工业研究院 | 两性霉素b肽衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2908612A (en) * | 1957-03-25 | 1959-10-13 | Olin Mathieson | Amphotericin a and its salts |
US3244590A (en) * | 1960-12-23 | 1966-04-05 | Rutgers Res And Educational Fo | Polyenic compounds and procedures related thereto |
US3777018A (en) * | 1967-03-31 | 1973-12-04 | Schmid Inc Julius | Compositions containing polyenic macro-lide and aryl derivative of aliphatic acid and method for treating hyper-lipidaemia |
-
1971
- 1971-06-07 US US05/152,460 patent/US3945993A/en not_active Expired - Lifetime
-
1972
- 1972-05-16 GB GB2280272A patent/GB1386325A/en not_active Expired
- 1972-05-16 IE IE657/72A patent/IE36381B1/xx unknown
- 1972-05-19 CA CA142,611A patent/CA978519A/en not_active Expired
- 1972-05-26 FR FR7218901A patent/FR2140407B1/fr not_active Expired
- 1972-05-30 DE DE2226338A patent/DE2226338A1/de not_active Ceased
- 1972-05-31 BE BE784207A patent/BE784207A/xx unknown
- 1972-06-02 JP JP5440172A patent/JPS5627519B1/ja active Pending
- 1972-06-05 CH CH830972A patent/CH580642A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-06-05 AR AR242386A patent/AR193264A1/es active
- 1972-06-06 SE SE7207419A patent/SE415020B/xx unknown
- 1972-06-06 NO NO2005/72A patent/NO139174C/no unknown
- 1972-06-07 NL NL7207700A patent/NL7207700A/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NL7207700A (no) | 1972-12-11 |
GB1386325A (en) | 1975-03-05 |
JPS5627519B1 (no) | 1981-06-25 |
BE784207A (fr) | 1972-11-30 |
IE36381B1 (en) | 1976-10-27 |
CA978519A (en) | 1975-11-25 |
NO139174C (no) | 1979-01-17 |
US3945993A (en) | 1976-03-23 |
FR2140407B1 (no) | 1975-08-08 |
FR2140407A1 (no) | 1973-01-19 |
DE2226338A1 (de) | 1973-01-04 |
SE415020B (sv) | 1980-09-01 |
CH580642A5 (no) | 1976-10-15 |
AR193264A1 (es) | 1973-04-11 |
IE36381L (en) | 1972-12-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO139174B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibiotisk aktive vannopploeselige derivater av polyenmacrolide antibiotiske forbindelser | |
Van der Merwe et al. | 1304. Mycotoxins. Part II. The constitution of ochratoxins A, B, and C, metabolites of Aspergillus ochraceus wilh | |
Kumorkiewicz-Jamro et al. | Multi-colored shades of betalains: Recent advances in betacyanin chemistry | |
Strelitz et al. | Chrysomycin: a new antibiotic substance for bacterial viruses | |
Asen et al. | The constitution of a crystalline, blue cornflower pigment | |
Charconnet-Harding et al. | The relation between riboflavin and tryptophan metabolism, studied in the rat | |
HU189473B (en) | Acaricide composition containing compound b-41d as active substance and process for preparing the active substance | |
CN105001289B (zh) | 一种乙酰氨基阿维菌素的精制方法 | |
Grzybowska et al. | N-methyl-ND-fructopyranosylamphotericin B methyl ester, new amphotericin B derivative of low toxicity | |
US4035568A (en) | Derivatives of polyene macrolide antibiotics | |
FR2470134A1 (fr) | Nouveaux antibiotiques, leur preparation et leur utilisation | |
Wiley et al. | Erythromycin. XII. 1 The Isolation, Properties and Partial Structure of Erythromycin C | |
AU2011292510B2 (en) | Anti-microbial compositions | |
Sibrian-Vazquez et al. | Progress toward red and near-infrared (NIR) emitting saccharide sensors | |
Finnegan et al. | Chemical Examination of a Toxic Extract of Indigofera Endecaphylla: The Endecaphyllins | |
Liu et al. | Production of high antioxidant activity flavonoid monoglucosides from citrus flavanone with immobilised α‐L‐rhamnosidase in one step | |
Bonner et al. | Stability studies with amphotericin B and amphotericin B methyl ester | |
US4113744A (en) | Microcrystalline 3-(alpha-acetonylbenzyl)-4-hydroxycoumarin (warfarin) and methods of making | |
CN102260291B (zh) | 一种核黄素磷酸钠化合物及其制备 | |
US9981985B2 (en) | Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-l-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin SV and 3-formylrifamycin S and a process of their preparation | |
Umezawa et al. | Studies on antibiotics and related substances. VII. The structure of kanamycin | |
Pandey et al. | POLYENE ANTIBIOTICS. IX AN IMPROVED METHOD FOR THE PREPARATION OF METHYL ESTERS OF POLYENE ANTIBIOTICS | |
NO177854B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 3-[(5-metyl-2-furanyl)metylÅ-N-(4-piperidinyl)-3H-imidaozo[4,5-bÅ-pyridin-2-amin-2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylat | |
CN116199729A (zh) | 乙酰氨基阿维菌素晶型b及其制备方法 | |
JP2017031126A (ja) | ピロロキノリンキノン結晶の製造方法 |