KR970010068B1 - 무균적인 β-락탐계 항생제의 제조방법 - Google Patents

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Description

무균적인 β-락탐계 항생제의 제조방법

본 발명은 β-락탐계 항생제의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 무균상태(Sterile form)의 폐니실린 항생제 암옥시실린의 소듐염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

암옥시실린은 임상적으로 광범위하게 사용되는 잘 알려진 반합성 페니실린이다. 비경구 투여용으로 암옥시실린은 소듐염의 형태로 사용되어진다.

주로 사용되는 소듐염 형태의 페니실린 중에서도 암옥시실린 소듐염이 그 공업적 제조에 있어 가장 주의를 요하는 물질이다.

실제로 다른 페니실린에 비하여 암옥시실린은 β-락탐환이 개환됨으로써 생기게 되는 중합체 분해 생성물(polymeric degradation products)을 생성케 하는 경향이 높다.

암옥시실린산을 제외한, 이의 분해생성물들로서, 페니실린을 투여할때, 특히 암옥시실린 소듐염이 비경구 투여될때에 종종 알레르기 현상을 일으키는데 원인이 되는 이량체(dimers), 삼량체(trimers) 및 다이케토피페라진 유도체(J. chromat. 321, 441, 1985) 등이 확인되었다.

지금까지 암옥시실린 제조방법이 알려져 있는데, 이러한 제조방법들은 크게 두가지의 일반적인 카테고리로 나눌 수 있다.

첫째 방법은 분무건조(spray-dry) 또는 동결건조(freeze-drying)와 같은 방법으로 수용액으로부터 암옥시실린 소듐염을 분리해 내는 방법이며, 두번째 방법은 무수용매로부터 암옥시실린 소듐염을 침전시키는 방법이다. 어떤 경우에는 적절한 용매로부터 솔베이트(solvate) 형태로 소듐염의 중간침전이 일어나기도 한다.

그러나, 시판되고 있는 제품을 실험해 보면, 상기 첫째 방법에 있어서는, 일정기간 동안 제품의 안정성에 어느정도 부정적인 영향을 미치는 높은 함량의 중합체 생성물(5~6%ca, 생성)과 높은 함량의 수분(2~4%)이 함유된 제품이 얻어진다는 것을 알 수 있다.

두번째 방법에 있어서는 상당량의 중합체 생성물 이외에 건조공정 이후에 조차도 일정량의 용매(2~3%)와 제품 자체의 질을 낮추게 되는 염화제가 어느정도 남아 있는 제품이 얻어진다.

EP-A-131147은 소듐암옥시실린 솔베이트(solvate)로부터 솔베이트 용액(slovating solvent)를 제거함으로써 결정성의 소듐암옥시실린을 제조하는 방법에 관한 것인데, 여러 방법들 중에서 소듐알콜레이트 또는 카복실레이트가 함유된 메탄올 용액으로, 암옥시실린 트리하이드레이트(Amoxycillin trihydrate)가 함유된 메틸아세테이트 현탁액을 염화(salifying)하여, 불안정한 평형상태의 소듐암옥시실린 솔베이트를 함유하고 있는 용액을 얻은 후, 이 용액을 여과시킨 다음, 솔베이트제(solvating agent)로서 메틸아세테이트를 더 첨가하여 솔베이트를 침전시키고, 이로부터 메틸아세테이트를 제거함으로써 결정형태의 소듐암옥시실린을 수득하는 방법에 관하여 기술하고 있다.

상기 방법은 만족할만한 특성들을 갖는 제품을 제공한다 하더라도, 소듐암옥시실린 솔베이트를 함유한 용액의 불안정성으로 인하여 무균여과의 단계에서 필터(filter)의 방해를 받게 되어 침전물들을 산업적 규모로 제공하는데 매우 큰 불편함이 있다.

선행 기술의 문제점들, 특히 EP-A-131147에서 설명된 제조방법을 산업적 규모로 현실화 하는데 관한 불편함은 본 발명에 따른 제조방법에 의하여 해결될 수 있다.

본 발명에 따른 암옥시실린 소듐염의 제조방법은 암옥시실린 트리하이드레이트를 메탄올과 C₂~C₅인 저급 알콜의 혼합물에 용해시킨 용액을 염화제(salifying agent)가 함유된 메틸아세테이트 용액과 반응시켜 무균상태로 수행되어진다.

C₂~C₅인 저급알콜로서는 이소프로판올이 바람직하며 메탄올/이소프로판올의 비율은 70:30~30:70, 특히 60:40~50:50의 범위가 바람직하다.

본 발명에 따른 제조방법은 무수용매로부터 침전에 의한 무균생성물의 수득을 가능하게 하며, 이 무균생성물은 부해산물, 특히 중합체 생성물의 함량이 극히 낮으며(평균 1% ca.), 용매 및 수분의 잔류함량이 극히 낮고, 더구나 침전제의 잔류함량이 매우 낮은(0.5%) 특성을 갖는다.

실제로, 본 발명에 있어서 암옥시실린 염화(salificatron) 반응은 무균상태하에서 알콜혼합물에 용해된 암옥시실린의 염, 예를들면 트리에틸아민과 메틸아세테이트에 용해된 염화제, 예를들면 2-에틸 헥사노에이트 사이의 이중교환반응(double exchange reactron)으로 이루어진다.

본 발명에서는 암옥시실린 소듐염이 용해되지 않고, 침전에 의해 분리되어질 수 있는 그러한 환경하에서 암옥시실린 소듐염의 생성이 이루어진다.

본 발명에 따른 제조방법의 잇점중에서 산업상 이용의 측면에서 특히 적절한 잇점은, 메탄올과 C₂-C₅인 알콜로 이루어진 혼합물에 암옥시실린 트리하이드레이트가 용해된 용액은 안정되어 있어, 바람직하지 못한 침전물이 생성될 위험성 없이 무균적으로 여과되어질 수 있다는 것이다.

본 발명에 따를 제조방법의 다른 잇점은 암옥시실린 소듐염이 무균적으로 직접 수득된다는 것이며, 이것은 제조공정 자체를 산업적으로 현실화시키는데 있어 매우 중요한 결과를 가져온다.

본 발명에 따른 제조방법의 또 다른 잇점은 수득된 분말의 적절한 유동적(rheological) 특성들로 인해 암옥시실린 소듐염을 약제(Phrmaceutical) 형태로 조제하는데 유리하며, 또한 염소화 용매(chlorirated solvents)의 사용과 관련된 환경문제 및 독성문제가 유발되지 않는다는 것이다.

본 발명에 따른 제조방법의 바람직한 실시예에 의하면, 암옥시실린 트리하이드레이트를 적당한 유기염기가 함유된 알콜용매의 혼합물에 용해시킨 후 그 용액을 여과시켜, 여과액이 미리 무균적으로 여과된 소듐알콜레이트 또는 소듐카복실레이트가 함유된 메틸아세테이트 용액으로 첨가되도록 한다.

여과액의 첨가가 완료된 후, 그 혼합용액을 -20~20℃ 사이의 온도로 냉각시키며, 생성물의 침전을 완성시키기 위하여 임의 로 적당량의 메틸아세테이트를 첨가한다.

무균적인 소듐염인 침전물들을 여과시켜, 메틸아세테이트 또는 적절한 용매의 혼합물로 세척한 후 건조시킨다.

다음의 실시예들을 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.

[실시예 1]

시 약

암옥시실린·3H₂O 70g(0.167몰)

메탄올 210ml

이소프로판올 160ml

트리에틸아민 50ml

소듐 2-에틸헥사노에이트 50g(0.270몰)

메틸아세테이트 500+1700+500ml

소듐 2-에틸 헥사노에이트를 믹서(mixer)와 로딩-퍼넬(loading funnel)을 갖춘 플라스크에서 500ml의 메틸아세테이트의 30ml의 메탄올이 함유된 혼합물에 용해시킨 후, 이 용액을 20℃로 냉각시켰다. 암옥시실린트리하이드레이트를 얼렌메이어 플라스크(Erlenmeyer flask)에서 185ml의 메탄올, 160ml의 이소프로판올 및 50ml의 트리에틸아민의 혼합물에 용해시킨 후 10℃로 냉각하여, 이 용액을 여과시켰으며, 여과액이 깔대기를 통해 플라스크에 미리 준비된 소듐 2-에틸헥사노에이트 용액으로 10분 이상에 걸쳐 첨가되도록 하였다. 이때 플라스크의 용액을 빠르게 교반해 주었다.

여과액이 첨가되는 동안 1g의 씨드(seed)를 첨가하였고, 그런 다음 1700ml의메틸아세테이트를 더 첨가하였다.

얻어진 용액을 2시단 동안 교반한 후, 버크너(Buckner)로 여과시킨 다음 다시 500ml의 메틸아세테이트로 현탁시키면서 세척하였다.

이를 진공오븐(vacuum oven)에서 수시간 동안 건조시킨 후 56g의 생성물(무게수율(ponderal yield)80%)을 수득하였다.

무수상태의 무수산으로 나타낸 전위차적정 적정온도 : 89.90%

GC에 의해 측정된 KF 0.12% 잔류용매 : 0.46%

HPLC에 의해 측정된 중합체 생성물 : 1.33%

IR 2380; 1170; 1690; 1595cm^-1

버크너에서 막 여과된 시료를 메틸렌 클로라이드로 다시 세척하여 건조시키지 않은 상태의 시료를 GC에 의하여 분석해본 결과 메틸아세테이트의 함량이 3% 이하로 감소되었음이 관찰되었다.

메틸아세테이트로 세척한 후의 시료를 실온에서, 개방된 용기에 넣어 공기중에 방치한 결과, 생성물은 거의 습기를 흡수하지 않은 것이 관찰되었고, 몇시간 후에 메틸아세테이트 함량이 6% 이하로 감소되었음이 관찰되었다.

[실시예 2]

시 약

암옥시실린·3H₂O 100kg(238.4몰)

메탄올 304ℓ

이소프로판올 226ℓ

트리에틸아민 71ℓ(51.6kg,510몰)

소듐 2-에틸헥사노에이트 64ℓ(385.5몰)

메틸아세테이트 2,650ℓ

세척 :

메틸아세테이트 600ℓ

2-에틸아세테이트를 400ℓ의 메틸아세테이트와 28ℓ의 메탄올 중에서 용해시킨 다음, 무균 상태의 반응 용기내에서 여과시켜 용액을 얻었다. 그런 후 품목들을 세척하기 위하여 30ℓ의 메틸아세테이트를 여과시키고, 용액의 온도는 17℃로 하였다. 외부 반응용기는 240ℓ 메탄올, 205ℓ이소프로판올 및 71ℓ 트리메틸아민으로 채우고 그런 다음 암옥시실린 트리하이드레이트를 넣고 완전히 용해될 때까지 교반시키고 5℃로 냉각시켰다 여기에 2kg의 셀라이트를 첨가하고 용액을 5℃로 유지시키면서 여과시켰다. 이러한 용액은 종모양의 필터를 통과하여, 그런 다음 무균상태인 프리-필터(pre-filter)를 통과하고 최종적으로 무균상태의필터를 통과하여 교반중인 상기 제조된 메틸아세테이트 용액중으로 여과되었다. 품목들은 36ℓ의 메탄올과 21ℓ의 이소프로판올 용액으로 다시 세척시켰다. 첨가가 완료된 후에 온도는 약 12~14℃가 되어야 한다. 그런 다음 1kg의 씨드(seed)가 첨가되고 그 후 염의 침전이 시작되고, 교반속도가 감소되는 것을 검사하였다. 첨가하는 동안 메틸아세테이트의 잔류물들은 여과되어지고 온도는 12~14℃로 유지되었다. 이는 소금물과 함께 0℃로 냉각되었고, 이 온도를 유지시키면서 약 90분 동안 교반시켰고, 그런 다음, 생성물을 압축시키지 않고, 이를 여과시켰으며 생성물 자체를 재현탁시켜서 세척을 수행하였다. 모수(mother water)는 여과에 의해 완전히 제거되었고 생성물 65℃에서 밤새 건조시켰다.

74.15kg의 생성물을 수득하였다(몰 수율 80.3%)

무수상태의 무수산으로서 90.75에 상응하는 전위차 적정 적정온도 : 96.18%

소중합체 : 1.57%

KF 0.59% 전체 용매 : 0.58%

IR 스펙트럼은 실시예 1과 동일했다.

[실시예 3]

시 약

암옥시실린·3H₂O 70kg(167몰)

메탄올 215ℓ

이소프로판올 160ℓ

트리에틸아민 50ℓ(36.35kg,359몰)

소듐 2-에틸헥사노에이트 45ℓ(271몰)

메틸아세테이트 1,850ℓ

세척 :

메틸아세테이트 1,200ℓ

2-에틸헥사노에이트를 280ℓ 메틸아세테이트와 20ℓ 메탄올중에서 용해시키고, 얻어진 용액은 무균상태의 반응용기내에 여과시켰다. 그런 다음 품목들을 세척하기 위하여 20ℓ 메틸아세테이트를 여과시키고 용액의 온도는 20℃로 하였다.

외부용기는 메탄올, 이소프로판올 및 트리에틸아민으로 채우고, 그런 다음 암옥시실린 트리하이드레이트를 첨가하여 이를 완전히 용해될 때까지 교반시켰으며, 5℃에서 냉각시켰다.

이러한 용액은 종모양의 퍼넬을 통과시켜서, 그런 다음 무균상태의 프리필터를 통과시켰고 최종적으로 무균상태의 필터를 통과시켜서 교반중인 상기 제조된 메틸아세테이트용액중으로 여과시켰다; 품목들은 25ℓ 메탄올과 15ℓ 이소프로판올 용액으로 다시 세척시켰다. 첨가 후, 온도는 약 15℃가 되어야만 한다. 여기에 1kg의 씨드를 첨가한 다음, 염 침전이 개시되고 교반속도가 감소되는 것을 검사하였다. 잔류 메틸아세테이트는 여과되어진다; 첨가과정중 온도는 항상 일정해야 한다. 이는 소금물과 함께 0℃로 냉각되고 약 90분 동안 이 온도에서 교반시켰다. 그런 다음 이는 여과되었고 세척과정은 현탁액 중의 생성물을 수반하면서 수행하였다.

이는 여분의 용매를 초대로 제거시켜서 여과시킨 다음, 65℃에서 밤새 건조시켰다.

52.1kg의 생성물(무게수율(ponderal yield) 74.34%, 분자수율(molecular yield)80.6%)이 얻어졌다.

무수상태의 산으로서 암옥시실린 91.12에 상응하는 수은법 적정 적정온도 : 96.6%

분해 생성물 : 1.41%,

KF 0.61% 전체용매 : 0.67%,

[실시예 4]

시 약

암옥시실린·3H₂O 70kg

메탄올 190+25ℓ

이소프로판올 145+15ℓ

트리에틸아민 50ℓ

소듐 2-에틸헥사노에이트 45kg

메틸아세테이트 1,850ℓ

세척 :

메틸아세테이트 225+225ℓ

2-에틸 헥사노에이트를 메틸아세테이트중에서 용해시키고, 이를 무균상태로 내부 반응용기내로 무균적으로 여과시켰다. 190ℓ 메탄올, 145ℓ 이소프로판올 및 50ℓ 트리에틸아민올 무균상태의 외부 반응용기에 넣었다. 이를 교반시키면서 여기에 암옥시실린 트리하이드레이트를 첨가시켰다. 용액이 완전히 투명해지면, 5℃로 냉각시켰다. 2-에틸 헥사노에이트 용액에 씨드를 첨가하고 그런 다음 미리 무균상태로 여과된 암옥시실린을 첨가시켰다. 최초의 결정이 생성될 대까지 천천히 첨가시키고 결정이 생기면 이러한 과정은 더욱 빠라게 진행되었다(반응시간 모두 25분), 품목들은 다시 메탄올(25ℓ)와 이소프로판올(25ℓ)로 세척시켰다. 0℃에서 90분 후에, 이를 여과하였고 메틸아세테이트로 두번 세척하였다.

65℃에서 4시간 동안 건조시킨 후, 54.5kg의 생성물(무게수율 77.8%, 분자수율 84.2)을 얻었다.

무수상태의 산으로서 90.25에 상당하는 무수상태의 수은법 적정 적정농도 : 95.65%

분해 생성물 : 1.65%

KF 0.07% 전체용매 : 0.59%

[실시예 5]

시 약

암옥시실린·3H₂O 70kg(167몰)

메탄올 225ℓ

이소프로판올 180ℓ

트리에틸아민 50ℓ(36.35kg,359몰)

소듐 2-에틸헥사노에이트 45kg(271몰)

메틸아세테이트 1,850ℓ

세척 :

메틸아세테이트 800ℓ

소듐 2-에틸 헥사노에이트를 1,850ℓ의 메틸아세테이트 중에서 용해시키고, 얻어진 용액을 무균상태의 반응 용기내로 여과시켰다. 그런 다음 품목들을 세척시키기 위해 20ℓ의 메틸아세테이트를 여과시켰고 용액의 온도는 20℃로 하였다.

무균상태의 외부반응용기에 메탄올, n-프로판올 및 트리에틸아민을 넣고, 다음 이를 교반시키면서 여기에 암옥시실린 트리하이드레이트를 첨가하였다. 용액이 완전히 투명해졌을때, 5℃로 냉각시켰다.

이러한 용액을 종 모양의 퍼넬을 통과시켜서, 무균상태에서 프리-필터를 통과시키고, 무균상태를 필터를 통과시켜서 교반중인 미리 준비된 메틸아세테이트 용액내로 여과시켰다; 품목들을 25ℓ 메탄올과 15ℓ n-프로판올 용액으로 다시 세척시켰다. 첨가가 끝났을 때 온도는 약 15가 되어야 한다. 이러한 용액에 1kg의 씨드를 첨가하고, 염의 침전이 시작된 다음 교반속도가 감소하는 것을 검사하였다.

이를 소금물과 함께 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 약 90분 동안 교반시켰고, 그런 다음 현탁액 내에 생성물을 수반한 상태로 여과시키고 세척시켰다.

이는 잔여 용매를 최대로 제거시키면서 여과시켰고, 그런다음 650℃에서 밤새 건조시켰다.

53.1kg의 생성물, 무게수율 75.8%를 얻었다.

무수상태의 암옥시실린 산 91.21에 상당하는 무수상태의 수은법 적정 적정농도 : 96.6%

분해생성물 : 1.51%

KF 0.61% 전체 용매 : 0.67%

Claims (5)

1. 암옥시실린 트리하이드레이트를 메틸알콜과 C₂-C₅인 저급알콜의 혼합물에 용해시킨 용액을 무균상태에서, 임의로 적절한 아민을 첨가하여, 소듐 알킬레이트염 또는 소듐카르복실레이트염으로 이루어진 그룹중에서 선택된 적절한 염화제를 메틸아세테이트에 용해시킨 용액과 함께 반응시켜 침전 분리시킴을 특징으로 하는 무균적인 소듐 암옥시실린의 제조방법.
2. 제1항에 있어서, C₂-C₅인 저급알콜은 이소프로판올임을 특징으로 하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 적절한 아민은 트리에틸아민과 디에틸아민 중 선택됨을 특징으로 하는 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염화제가 소듐 2-에틸 헥사노에이트임을 특징으로 하는 방법.
5. 제1항에 있어서, 암옥시실린 트리하이드레이트와 적절한 아민을 메탄올과 C₂-C₅인 저급알콜의 혼합물에 용해시킨 용액은 염화제가 메틸아세테이트에 용해된 용액에 첨가되기 전에 무균적으로 여과됨을 특징으로 하는 방법.