JPH02172972A

JPH02172972A - 抗ウイルス化合物

Info

Publication number: JPH02172972A
Application number: JP1287315A
Authority: JP
Inventors: Francis J Koszyk; フランシス　ジャン　コスジィック; Richard A Partis; リチャード　アレン　パーティス; Richard A Mueller; リチャード　オーガスト　ミューラー
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1988-11-03
Filing date: 1989-11-02
Publication date: 1990-07-04
Anticipated expiration: 2013-12-24
Also published as: EP0367747A3; CA2002105A1; DE68925940D1; ATE135346T1; JP2840334B2; DE68925940T2; CA2002105C; EP0367747B1; EP0367747A2; GR3019885T3; ES2086323T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、新規な抗ウィルス化合物およびその合成中間
体に関し、さらに詳しくは、１，４−ジデオキシ−１，
４−イミノ−Ｌ−アラビニトールのＮ−アルキル、Ｎ−
ヒドロキシアルキル、Ｎ−アルカノイルおよびＮ−アリ
ール誘導体、ならびにそれらのアシル化誘導体に関する
。これらの化合物は、ビスナウィルス、ヒツジ及びヤギ
に対する病原性ウィルスの阻害剤である。これらの抗ウ
ィルス化合物はまた、後天性免疫不全症候群（Ａ　Ｉ　
Ｄ　Ｓ）およびＡＩＤＳ関連症候群（Ａ　ＲＣ）の処置
に利用できる可能性がある。

わずか数年前までは奇病であった後天性免疫不全症候群
は、現在では重大な疾患になっている。

その結果、ＡＩＤＳを打ち負かす薬剤およびワクチンの
開発には著しい努力が払われている。

ＡＩＤＳウィルスは１９８３年にはじめて同定され、い
くつかの名称で報告された。これは第３番目に知られた
Ｔ−リンパ球ウィルス（ＨＴＬＶ−■）であり、免疫系
細胞内で複製する能力を有し、＋Ｔ４　　Ｔ−細胞（またはＣＤ４＋細胞）の深刻な破壊
を招来する（たとえば、Ｇａ１ｌｏら：　５ｃｉｅｎｃ
ｅ。

２２４　：　５００〜５０３，１９８４およびＰｏｐｏ
ｖｉｃら：同誌、４９７〜５００．１９８４参照）。こ
のレトロウィルスは、リンパ節疾患関連ウィルス（ＬＡ
Ｖ）またはヒトＡＩＤＳ関連ウィルス（Ａ　ＲＶ）とし
て知られ、またごく最近ではヒト免疫不全ウィルス（Ｈ
Ｉ　Ｖ）と呼ばれている。

２種の別個のＡＩＤＳウィルス、ＨＩＶ−１およびＨＩ
Ｖ−２が報告されている。ＨＩＶ−１が１９８３年、＆
ｌｏｎｔａｇｎｉｅｔと共同研究者によりＰａｔｉｓの
Ｐａ５ｊｅｕ＋　ｌｎｓｔｍ＋ｆ！で最初に同定された
ウィルスであり（Ａｎｎ、　Ｖｉｒｏｌ、　Ｉｎ５ｔ、
　Ｐａ５ｔｅｕｒ、　　１３５　Ｅ。

１１９〜１３４．１９８４）　、ＨＩＭ−２Ｇｉそ（７
）後１９８６年にＭｏｎｊｔｇｎｉｅｒと共同研究者に
よって単離された（Ｎａｔａｔｔ、　　３２６　：　６
６２〜６６９゜１９８７）。本明細書において用いられ
るように、ＨＩＶはこれらのウィルスを一般的な意味で
指すものである。

ＡＩＤＳの分子生物学は解明され、定義され始めたが、
この疾患についてはさらに多くの研究と理解が必要であ
る。一方、抗ＡＩＤＳ薬剤およびワクチンの可能性の探
求には、多くのアプローチで研究が行われている。ＡＩ
ＤＳワクチンの開発は、ＨＩＶに対する防御免疫の機構
の知識の欠如、ウィルスの遺伝的変異の大きさ、および
ＨＩＶ感染に対する有効な動物モデルの欠如によって進
んでいない（たとえばＫｏｆｆ　＆　ｔｌｏｔｂ：５ｃ
ｉｃＩ１，ｃｅ、　２４１　：４２６〜４３２．１９８
８参照）。

ＡＩＤＳの治療薬として米国のＦｏｏｄ　ａｎｄ　Ｄｒ
ｕｇＡｄｍｉｎｉｓＬｒａ口＋ｌ１ｌ（ＦＤＡ）によっ
口承ｌ１ｌた最初の薬剤はシトプシン（！１ｄｏｖｎｄ
ｉｎｅ）で、これは以前の名称、アジドチミジン（Ａ　
Ｚ　Ｔ）の方がよく知られている。化学的にはこの薬剤
は３′−アジド−３′−デオキシチミジンである。この
薬剤は元来、１ｎマ目「０でのウィルスの複製の阻害を
示したことから、ＡＩＤＳに対する武器としての可能性
があるものとして選択された。このようなｉｎ　ｖｉｔ
ｒｏ試験は有用であり、現実に抗ＡＩＤＳ薬剤の可能性
を最初にスクリーニングし、試験する唯一の実際の方法
である。しかしながら、ＡｚＴの重大な欠点は、その毒
性副作用にある。したがって、より良い抗ＡＩＤＳ薬の
ための研究が続けられている。

１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｌ−アラビニト
ールおよびそのＮ−メチル誘導体のＨＩＶ阻害活性はＦ
ｌｅｅｔ　らによって開示されている（ＦＥＢＳ　Ｌｃ
ｄ、、　２３７　：　１２８〜１３２．１９８８）。

発明の詳細な説明本発明によれば、新規な、１，４−ジデオキシ−１，４
−イミノ−Ｌ−アラビニトールのＮ−アルギル、Ｎ−ヒ
ドロキシアルキル、Ｎ−アルカノイルおよびＮ−アリー
ル誘導体、ならびにそれらのアシル化誘導体が有用な抗
ウィルス活性を有することが明らかにされた。

１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｌ−アラビニト
ールは環内に窒素と３個のヒドロキシル基を有する５員
異項環化合物である。したがって、５員環を環内の酸素
の代わりに窒素を有するフラノースの類縁体とみなして
糖誘導体としての系統的化学名で記述される。また、構
造的にピロリジンの誘導体として命名することもできる
。これは、Ｆｌｅｅｔ　＆　Ｓｍ目ｂ　　：　Ｔｅｊｒ
ａｈｅｄｔｏｎ　、　　４２　：　５６８５〜５６９２
　（１９８６）に記載されているようにキシロースのＣ
−１とＣ−４を窒素で連結してピロリジン環を形成させ
ることにより、また、Ｆｌｅｅｔら：　Ｔｅｔｒｘｈｅ
ｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　　２６　：　３１２７〜３１３
０　（１９８５）に開示されているようにキシロースの
Ｃ−１およびＣ−４からのヒドロキシル基のみを保護し
ないままにしたキシリトールから、製造することができ
る。

新規な１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−Ｌ−アラ
ビニトールのＮ−アルキル、Ｎ−ヒドロキシルアルキル
、Ｎ−アルカノイルおよびＮ−アリール誘導体、ならび
にそれらのアシル化誘導体の構造は、次式（式中、Ｒ１は０１〜Ｃ１４アルキル、Ｃ１〜Ｃ１４ヒ
ドロキシアルキルもしくはＣ３〜Ｃ１２アルカノイルま
たは炭素原子６〜１０個を有する置換もしくは非置換ア
リール基であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同種または異
種で、それぞれＨまたは１〜６個の炭素原子を有するア
シル基であるが、ただしＲＲおよびＲ４がそれぞれＨで
ある場合２′３には、Ｒ１はＣ４〜Ｃ９アルキル、０２〜Ｃ５ヒドロキ
シアルキルまたは０３〜Ｃ１２アルカノイルである）で
表すことができる。

これらの様々な新規化合物は、抗ウィルス活性を有する
それらのアシル化誘導体の有用な中間体である。アシル
化誘導体では、遊離ヒドロキシル基のすべてが１〜６個
の炭素原子を有するアシル基でアシル化されている。

１，４−ジデオキシ−１，４−イミノ−し−アラビニト
ールの新規なＮ−アルキル、Ｎ−ヒドロキシアルキルお
よびＮ−アルカノイル誘導体の例としては、以下の化合
物を挙げることができる。

１，４−（ブチルイミノ）−１，４−ジデオキシ−し−
アラビニトール１，４−（ペンチルイミノ）−１，４−ジデオキシ−し
−アラビニトール１，４−（ヘキシルイミノ）−１，４−ジデオキシ−し
−アラビニトール１，４−（ヘプチルイミノ）−１，４−ジデオキシ−し
−アラビニトール１，４−（２−エチルブチルイミノ）−１，４−ジデオ
キシ−し−アラビニトール１，４−（オクチルイミノ）−１，４−ジデオキシーＬ
−アラビニトール１，４−（ノニルイミノ）−１，４−ジデオキシ−し−
アラビニトール１，４−〔（２−ヒドロキシエチル）イミノツー１，４
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール１，４−〔（３−ヒ
ドロキシプロピル）イミノツー１，４−ジデオキシ−Ｌ
−アラビニトール１，４−〔（４−ヒドロキシブチル）
イミノツー１，４−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール１
，４−〔（５−ヒドロキシペンチル）イミノツー１，４
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール１，４−〔（，２−
アセチルオキシエチル）イミノ）−１，４−ジデオキシ
−Ｌ−アラビニトール１，４−〔（５−アセチルオキシ
ペンチル）イミノ）−１，４−ジデオキシ−Ｌ−アラビ
ニトール１，４−（プロピオニルイミノ）−１，４−ジデオキシ
−し−アラビニトール１，４−（２−メチルプロピオニルイミノ）−１，４−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール上述の中間体のアシル
化によって製造できる抗ウイルス性化合物の例としては
、以下の化合物を挙げることができる。

１，４−（ブチルイミノ）−１，４−ジデオキシ−Ｌ−
アラビニトールトリアセテート１，４−（ヘキシルイミ
ノ）−１−，４−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリ
アセテート１，４−Ｃノニルイミノ）−１，４−ジデオ
キシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート１，４−（ブ
チルイミノ）−１，４−ジデオキシ−し−アラビニトー
ルトリブチレート１，４−（ブチルイミノ）−１，４−
ジデオキシ−し−アラビニトールトリプロピオネート１
，４−〔（５−ヒドロキシペンチル）イミノ）−１，４
−ジデオキシ−し−アラビニトールトリアセテート１，４−〔（２−アセチルオキシエチル）イミノ）−１
，４−ジデオキシ−し−１ラビニトールトリアセテート１，４−〔（２−アセチルオキシエチル）イミノ）−１
，４−ジデオキシ−し−アラビニトールトリブチレート１，４−〔（５−アセチルオキシペンチル）イミノ）−
１，４−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテー
ト１，４−〔（５−アセチルオキシペンチル）イミノ）−
１，４−ジデオキシ−し−アラビニトールトリブチレー
ト１，４−（プロピオニルイミノ）−１，４−ジデオキシ
−し−アラビニトールトリアセテート１，４−（２−メ
チルプロピオニルイミノ）−１，４−ジデオキシ−Ｌ−
アラビニトールトリアセテートＮ−アルキル、Ｎ−ヒドロキシアルキルおよびＮ−アル
カノイル置換アミン化合物の好ましい製造方法は、相当
するアルデヒドまたヒドロキシアルデヒド等缶体の接触
還元アミノ化また水素転移還元アルキル化による方法で
ある。ヒドロキシアルデヒド等価体はへミアセタール構
造で存在してもよい。ヒドロキシアルデヒドまたその等
缶体はヒドロキシル基を保護して使用し、ついで保護基
を除去することもできる。接触条件では出発原料または
生成物の分解また反応の行き過ぎが起こる化物還元であ
る。水素化シアノホウ素試薬は、酸安定性が有利な場合
、たとえば各種化学中間体の間の急速な平衡が所望の場
合には、最も便利な水素化物ドナーである。このような
平衡の例には、ヒドロキシアルキルアルデヒド対セミア
セタール、アミノアセタール対アミンとアルデヒドおよ
びアミノアセタール対二重結合金有アミンを挙げること
ができる。

たとえば、Ｎ−アルキル誘導体は、適当な溶媒媒体中、
パラジウム黒触媒の存在下、たとえばＦｌｅｅｉら：Ｆ
Ｉ！Ｉｔｓ　ＬｅｔＬ、　２３７　：１２８〜１３２（
１９８８）によって記載されているようにして、出発ア
ミンを適当なアルデヒドと一緒に水素化することにより
製造できる。別法として、パラジウム黒水素化触媒での
還元の代わりに、モルキュラーシーブの存在下に、アミ
ンを水素化シアノホウ素ナトリウムで還元する。

アリール基の例としては、たとえば、フェニル、フェニ
ルアセチル、アルキルフェニル、ベンジル、ベンゾイル
、ベンジルオキシカルボニルおよびナフチルを挙げるこ
とができる。

アリール基は１個または２個以上、好ましくは１〜３個
の同種または異種の置換基をもっていてもよい。置換基
の例としては、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル
またアルコキシ、ハロゲンたとえばＣ１％ＢｒまたはＦ
ｌおよびヒドロキシルがある。

アリール基およびアシル基中の好ましいアルキル残基は
１〜６個の炭素原子を有し、たとえばメチル、エチル、
プロピル、ブチルおよびイソブチルである。

こ昨らの新規な抗ウイルス性化合物の例としては以下の
化合物がある。

１，４−〔（４−クロロフェニル）メチルイミノ）−１
，４−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール１，４−〔（４
−クロロフェニル）メチルイミノ）−１，４−ジデオキ
シ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート１，４−［（４−エチルフェニル）メチルイミノ］−１
，４−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール１，４−［（４
−エチルフェニル）メチルイミノ］−１，４−ジデオキ
シ−し−アラビニトールトリアセテート１，４−［（３−プロピルフェニル）イミノ〕−１，４
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール１，４−〔（３−プ
ロピルフェニル）イミノ〕−１，４−ジデオキシ−Ｌ−
アラビニトールトリアセテート１，４−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−１，４
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール１，４−（ベンジル
オキシカルボニルイミノ）−１，４−ジデオキシ−Ｌ−
アラビニトールトリアセテート１，４−（ベンジルカルボニルイミノ）−１゜４−ジデ
オキシ−Ｌ−アラビニトールトリブチレート１，４−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−１；　
４−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリイソブチレー
ト１，４−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）＝１，４
−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリプロピオネート１，４−〔（ベンジルオキシペンチル）イミノツー１，
４−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール１，４−〔（ベン
ジルオキシペンチル）イミノツー１，４−ジデオキシ−
Ｌ−アラビニトールトリアセテート１，４−（ベンゾイルイミノ）−１，４−ジデオキシ−
し−アラビニトール１，４−（ベンゾイルイミノ）−１，４−ジデオキシ−
Ｌ−アラビニトールトリアセテート１，４−（フェニル
アセチルイミノ）−１，４−ジデオキシ−Ｌ−アラビニ
トール１，４−（フェニルアセチルイミノ）−１，４−ジデオ
キシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテートＮ−アリール置換基を有する新規な抗ウイルス性化合物
は、アミン、１，４−ジデオキシ−１゜４−イミノ−Ｌ
−アラビニトールから、適当なアリール基での常法のＮ
−アルキル化によって製造できる。アミン上の遊離ヒド
ロキシル基はこのＮ−アルキル化の前または後のいずれ
かにアシル化できる。

好ましい態様においては、還元アルキル化は、水素化シ
アノホウ素ナトリウム還元剤とメタノール溶媒の存在下
、出発アミンと適当なアリールアルデヒドの反応により
実施される。アリールアルデヒドの例としては、たとえ
ばベンズアルデヒド、クロロベンズアルデヒド、エチル
ベンズアルデヒドおよびヒドロシンナムアルデヒドがあ
る。

別法として、パラジウム接触水素化による還元、ついで
クロロギ酸ベンジルエステル処理を行い、アミンのＮ−
ベンジルオキシカルボニル誘導体を得ることができる。

この操作において、新規な中間体、メチル２，５−ジデ
オキシ−２，５−イミノ−α−Ｌ−リキソフラノシドト
シレート塩が、クロロギ酸ベンジルエステルでのアルキ
ル化のための有用な出発点である。この中間体はメチル
２−アジド−２−デオキシ−５−０−ｐ−１ルエンスル
ホニルーα−Ｌ−リキソフラノシドのパラジウム接触水
素化によって製造できる。後者の物質はＦｌｅｅｔ　＆
　Ｓｉｇｈ　　：Ｔｅｌｒｇｈｅｄｒｏｎ、４２　：　
５６８５〜５６９２　（１９８６）に記載されている相
当するＤ−異性体に類似する。

遊離ヒドロキシル基のアシル化は、アミンと適当な酸無
水物、たとえば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸
または無水イソ酪酸との反応によって行うのが便、利で
ある。

他の好ましい態様においては、アシル化前のアミンをア
ルキル化剤と反応させてＮ−アリール誘導体を形成する
ことができる。このようなアルキル化剤の例には、たと
えばベンゾイルクロリドまたは無水フェニル酢酸とトリ
エチルアミンがある。

本明細書には特定の製造方法を記述するが、本願に請求
される新規な抗ウイルス性化合物は特定の製造方法によ
って限定されるものではないことを理解すべきである。

上述の抗ウイルス性化合物は、慣用のプラーク減少テス
トにおいてビスナウィルスに対して阻害活性を有するこ
とが明らかにできる。ビスナウィルスは、ＡＩＤＳウィ
ルスと遺伝的にきわめて類似するレンチウィルスに分類
され、ヒツジおよびヤギに対し病原性を示す（たとえば
Ｓｏｎｉｇｏら：Ｃｅ１１，　４２　：　３６９〜３８
２．　１９８５　；Ｈ１ｌＳ６：Ｎｓｔ＋ｕｃ、３２２
：１３０〜１３６．１９８６参照）。ビスナウィルス複
製の１ｎｖｉマＯでの阻害はまたヒト免疫不全ウィルス
（ＨＩ　Ｖ）に対する有用なモデルであり、その試験化
合物による阻害はＦｒ！ｎｋ　ら：Ａｎ目ｍ１ｃｔｏｂ
ｉａｌ　＾ｇｅＴＩｔｌ　１ｎｄＣｈｅｖ＋ｊｈｅｒｍ
ｌ）Ｌ　　３１　（９）　　：　１３６９〜１３７４（
１９８７）に記載されている。

Ｎ−ブチルデオキシノジリマイシン（Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ
）とも呼ばれる１、５−ジデオキシ−１゜５−イミノ−
Ｄ−グルシトールを、本明細書に開示される様々な新規
化合物と比較する対照標準として使用した。Ｎ−Ｂｕ−
ＤＮＪのＨＩＶ阻害活性は米国特許第４，８４９．４３
０号に記載されている。

阻害活性はα−およびβ−グルコシダーゼ酵素に対し、
アシル化誘導体によっても明らかにすることもできる。

非アシル化誘導体も、ビスナウィルス、サイトメガロウ
ィルス（ＣＭＶ）ならびに／またはα−およびβ−グル
コシダーゼに対して効果的な阻害活性を有する場合があ
る。

発明の詳細な説明以下の詳細な実施例により本発明をさらに例示するが、
本発明はこの特定の例によって制限されるものではない
ことを理解すべきである。

例１表記化合物は、Ｄ−異性体を製造するために出発原料と
してＤ−キシロースに代えてＬ−キシロースを用いた以
外はＦｌｅｅｔ　＆　Ｓｍ１ｔｈ：Ｔｅ＋ｒａｈｅｄｔ
ｏｎ４２　：　５６８５〜５６９２　（１９８６）に記
載の方法によって製造した。

例２例ＩＡの標記生成物（１，４４ｇ、　　８．　５０ｍｍ
ｏｌｅ　）のメタノール２５ｍ１溶液に、炭酸水素ナト
リウム（７１４ｍｇ、　　８．　５０ｍｍｏｌｅ　）の
水１０ｍ１溶液を加えた。数分間撹拌したのち、溶媒を
ロータリーエバポレーターで除去した。ついで残留物を
無水エタノールに溶解し、溶媒をロータリーエバポレー
ターで除去した。残留物をメタノール２９ｍ１と酢酸１
，５ｍｌの混合物に溶解した。生成した溶液に、グリコ
ールアルデヒドダイマー（１゜０２　ｇ、　　８．　５
０ｍｍｏｌｅ）、５ｇの４人モルキュラーシーブ、つい
で少量ずつ水素化シアノホウ素ナトリウム（５５３ｍｇ
、　　８．　８１ｍｍｏ！ｅ）を加えた。

−夜室温で撹拌したのち、混合物を濾過し、溶媒をロー
タリーエバポレーターで除去した。残留物をシリカゲル
上溶出液として５０−５０酢酸エチルーメタノールを用
いてクロマトグラフィーに付すと標記化合物（１，８２
ｇ）が油状物として得られた。この化合物はプロトンお
よび炭素ＮＭＲスペクトルによって同定された。

例３として、計算値：Ｃ５２，１７，Ｈ６，７１゜Ｈ４，０
６、分析値：Ｃ５１，７７、Ｈ６，６６゜Ｈ４，００例４例２の標記生成物（３４３ｍｇ、　　１，　９ｍｍｏｌ
ｅ　）のピリジン１０ｍ１溶液に無水酢酸４ｍｌを加え
た。

生成物を室温で１時間撹拌し、ついで５分間還流した。

冷却後１，混合物を氷水３０ｍ１中に注ぎ、酢酸エチル
で３回抽出する。有機抽出液を合わせて２５ｍ１の希塩
酸で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒
をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をシリ
カゲル上、溶出液として５０〜７５％酢酸エチル−ヘキ
サンの勾配を用いてクロマトグラフィーに付すと標記化
合物（４１８■）が油状物として得られた。

元素分析：　Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ８（ＭＷ３４５．　３５
）標記化合物（８２２■）が例２の方法により、グリコ
ールアルデヒドダイマーに代えてＮ−ブチロアルデヒド
（１，２７ｇ）、出発原料として例ＩＡの生成物１，５
０ｇを用いることによって、油状物として得られた。標
記化合物はプロトンおよび炭素ＮＭＲスペクトルによっ
て同定された。

例５標記化合物（４１８■）が、例３の方法により、出発原
料として例２の生成物に代えて例４の生成物、クロマト
グラフィーの溶出液として３５％酢酸エチル−ヘキサン
を用いることによって、油状物として得られた。

Ｈ４，４４、分析値：Ｃ５６，８４，Ｈ７，８５゜Ｈ４
，４２例６例ＩＢの標記生成物（２５０■、ｉ、ｓｓｍｍｏ　ｌ　
ｅ）をメタノール６．３ｍｌと酢酸０．３ｍｌの混合物
に溶解した液に、１，１ｇの４Ａモルキュラーシーブ、
ｎ−ヘキサナール（３７７■。

３．７６ｍｍｏｌｅ　）　、およびついで水素化シアノ
ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇｔ　　１，　９６ｍｍｏ
ｌｅ　）を少量ずつ加えた。−夜室温で撹拌したのち、
混合物を濾過し、溶媒をロータリーエバポレータで除去
した。残留物をシリカゲル上、溶出液として１５％メタ
ノール−２，５％水酸化アンモニウム−８２，５％酢酸
エチルを用いてクロマトグラフィーに付すと部分精製生
成物が得られた。この物質を５Ｏ−５０）リフルオロ酢
酸−水５ｍｌに溶解した。１５分後に溶媒をロータリー
エバポレーターで除去した。残留物を水に溶解し、塩基
性イオン交換樹脂に通し、水で溶出した。次に適当な・
分画を酸性イオン交換樹脂に通し、水酸化アンモニウム
水溶液で溶出した。適当な分画を凍結乾燥すると標記化
合物（１２３■）が油状物として得られた。　元素分析
”ｌＩＨ２３ＮＯ３（ＭＷ２１７．３１）として、計算
値：Ｃ６０，７９，ＨＩｏ、６７、Ｈ６，４５、分析値
：Ｃ６０，３６，ＨＩｏ、５０．Ｈ６，３５例７標記化合物（５６■）が、例３の方法により、出発原料
として例６の生成物（６４■）、クロマトグラフィーの
溶出液として２５％酢酸エチル−ヘキサンを用いて、油
状物として製造された。

元素分析：Ｃ１７Ｈ２９Ｎｏ、（ＭＷ３４３．４２）と
して、計算値：Ｃ５９，４６，Ｈ８，５１゜Ｈ４，０８
、分析値：Ｃ５９，１３，Ｈ８，５０゜Ｈ４，０４例８計算値：Ｃ５５，９２，Ｈ６，２５，Ｈ５，４４、分析
値：Ｃ５５，５４，Ｈ６゜２１，　Ｈ５，４４例９例ＩＢの標記生成物（４４７■、３．３６１１１ｍｏ　
ｌ　ｅ）のメタノール１１ｍ１と酢酸０．５ｍｌの混合
物中溶液に、２．０ｇの４Ａモルキュラーシーブ、４−
クロロベンズアルデヒド９４８■（６，７２ｍｍｏｌｅ
　）　、ついで水素化シアノホウ素ナトリウム２２０■
（３，４９ｍｍｏｌｅ　）を少量ずつ加えた。

−夜室温で撹拌したのち、混合物を濾過し、溶媒をロー
タリーエバポレーターで除去した。残留物をシリカゲル
上、溶出液として１０％メタノール−２，５％水酸化ア
ンモニウム−８７，５％酢酸エチルを用いてクロマトグ
ラフィーに付し、ついで酢酸エチル−ヘキサンから結晶
化すると標記化合物（１８９■）が白色固体として得ら
れた。融点９４℃ 元素分析：Ｃｌ２ＨＩ６Ｃ！ＮＯ３（ＭＷ２５７．７２）として、標記化合物（１９０■）が、例６の方法により、ヘキサ
ナールに代えて４−エチルベンズアルデヒド（７８５■
）、例ＩＢの生成物３９０■、クロマトグラフィーの溶
出液として２５％メタノール−２，５％水酸化アンモニ
ウム−７２，５％酢酸エチルを用いて、蝋状の固体とし
て製造された。

元素分析：ＣＨＮＯ弓／８　Ｈ２０（ＭＷ２５３．５５
）として、計算値：Ｃ６６，３２゜Ｈ８，４５，Ｈ５，
５２、分析値：Ｃ６６，２９゜Ｈ８，２９，Ｈ５，４６例１０標記化合物（１３２■）が、例３の方法により、出発原
料として例２の生成物に代えて例９の生成物（８７■）
、クロマトグラフィーの溶出液として５０−５０酢酸エ
チル−ヘキサンを用いて、油状物として製造された。

元素分析：Ｃ２ｏＨ２，Ｎｏ、（ＭＷ３７７．４４）と
して、計算値：Ｃ６３，６５，Ｈ７，２１゜Ｎ３．７１
、分析値：Ｃ６３，５９，Ｈ７，３７゜Ｎ３．６１例１１グリコールアルデヒドダイマーに代えてノナナール（５
５７■）、例ＩＡの生成物３３３■、およびクロマトグ
ラフィー溶出液として１５％メタノール−２，５％水酸
化アンモニウム−８２，５％酢酸エチルを用い、例２の
方法によって標記化合物が製造された。生成物はスペク
トル法によって特性を明らかにし、さらに精製すること
なく以下に使用した。

例１２１，４−Ｃノニルイミノ）−１，４−ジブオキ標記化合
物は、出発原料として例２の生成物に代えて例１１の生
成物、クロマトグラフィー溶出液として２０〜３０％酢
酸エチル−ヘキサンの勾配を用い、例３の方法によって
製造された。

元素分析：Ｃ２０Ｈ３５ＮＯａ　　（ＭＷ３８５．５１
）として、計算値：Ｃ６２，ａｉ、Ｈ９，２５゜Ｎ３．
６３、分析値：Ｃ６２，４２，Ｈ８，８０゜Ｎ３．５１例１３２−ヒドロキシテトラヒドロピラン０．２モル塩酸水溶液１００ｍ１にジヒドロピラン（２
３ｇ、　　２７４ｍｍｏｌｅ　）を加え、生成した混合
物を室温で撹拌した。ついで混合物を希水酸化ナトリウ
ム水溶液で中和した。ビグローカラムを通して減圧蒸溜
すると標記化合物が水のような無色の液体として得られ
た。この化合物の構造はＩＨおよび１３ＣＮＭＲスペク
トルによって確認された。

例１４標記化合物（３６０■）が、例６の方法によって、ｎ−
ヘキサナールに代えて例１３の生成物（８９７■）、お
よび例ＩＢの生成物３９０■を用い製造された。

元素分析：　Ｃ１０Ｈ２１Ｎ　０４　’　１／４　’Ｈ
２０（ＭＷ２２３．８０）として、計算値：Ｃ５３，６
６゜Ｈ９，６８，Ｎ６．２８、分析値：Ｃ５３，６０゜
Ｈ９，８２，Ｎ６．　２３例１５標記化合物は、例２の生成物に代えて例１４の生成物を
用い例３の方法により、油状物として製造された。

元素分析：Ｃｌ８Ｈ２，Ｎｏ８　（ＭＷ３８７．４３）
として、計算値：Ｃ５５，８１，Ｈ７，５５゜Ｎ３．６
２、分析値：Ｃ５５，７５，Ｈ７，４７゜Ｎ３．　５１例１６例ＩＢの標記生成物（２５０■、　　１，　８８ｍｍｏ
ｌｅ　）とヒドロシンナムアルデヒド（５０４ｍｇ。

３、　７６ｍｍｏｌｅ　）のメタノール中溶液を、５％
パラジウム黒の存在下、室温、水素圧５１ｂ／　１ｎｃ
ｈ２で７０時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒をロー
タリーエバポレーターで除去した。残留物をシリカゲル
上、溶出液として２０％メタノール−２，５％水酸化ア
ンモニウム−７７，５％酢酸エチルを用いクロマトグラ
フィーに付し、ついでトルエンから結晶化すると、標記
化合物が淡黄色の結晶性固体（１５３■）として得られ
た。融点６３℃ 元素分析：　Ｃ１４Ｈ２１Ｎｏ３−１／４　Ｈ２０（Ｍ
Ｗ２５５．８３）として、計算値：Ｃ６５，７５゜Ｈ８
，４７，Ｎ５．４８、分析値：Ｃ（３５，６４゜Ｈ８，
４３，Ｎ５．　５２例１７Ａ、メチル２−アジド−２−デオキシ−５−０−ｐ−ト
ルエンスルホニル−α−Ｌ−リキソフラノシドは、相当
するＤ−異性体の製造についてのＦｌｅｅｌ　＆　Ｓａ
＋１ｔＴｈ　：Ｔｅｔｔ＊Ｔｌｅｄｒｏｍ　、　　４２
　：　５６８５〜５６９２　（１９８６）の記載の方法
により、出発原料としてＤ−キシロースに代えて本例で
はＬ−キシロースを用いたほかは同様にして製造した。

Ｂ、メチル２．５−ジデオキシ−２，５−イミノ−α〜
Ｌ−リキソフラノシドトシレート塩は、上記Ａの部のア
ジドトシレート生成物から、上記アジドトシレート８３
ｇのエタノール溶液を炭素上５％パラジウムの存在下、
水素圧５　ｌｂ／　１ｎｃｈ２で４．５時間水素化する
ことによって製造した。

触媒を濾去し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去
した。残留物をメチレンクロリド−メタノール−酢酸エ
チルから結晶化すると、メチル２゜５−ジデオキシ−２
，５−イミノ−α−Ｌ−リキソフラノシドトシレート塩
が純粋な白色結晶性固体として得られた。融点１１５〜
１１６℃。この新規化合物の構造はスペクトル分析法に
よって確認した。

Ｃ６表記化合物、１，４−　（ベンジルオキシカルボニ
ルイミノ）−１，４−ジデオキシ−し−アラビニトール
は、上記Ｒの部のトシレート塩から以下のようにして製
造した。上記トシレート塩２５．０ｇ、酢酸エチル２５
０　ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液１２５ｍ１
の混合物に、０℃で、急速に撹拌しながらクロロギ酸ベ
ンジルエステル（１７，５ｇ）を滴下した。１，０時間
後に層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層
を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥剤を濾去し
、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させた。淡黄
色の残留物をついで、トリフルオロ酢酸と水の４＝１混
合物（２２０ｍｌ）に溶解した。

室温に０．　５時間室いたのち溶媒をロータリーエバポ
レーターで除去し、残留物をベンゼンと共沸蒸溜して乾
燥した。次に残留物をエタノール（２２５ｍｌ）に溶解
し、水素化ホウ素ナトリウム（２，２４ｇ）の水（２３
ｍｌ）溶液を滴下した。

１５分間室温で撹拌したのち、塩化アンモニウム（２，
２５ｇ）を加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除
去した。残留物を酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸
エチルで４回抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナト
リウム上で乾燥し、乾燥剤を濾去し、溶媒をロータリー
エバポレーターで除去した。残留物をシリカゲル上、０
〜１０％メタノール−酢酸エチルの勾配を用いてクロマ
トグラフィーに付すと、表記化合物、１，４−（ベンジ
ルオキシカルボニルイミノ）−１，４−ジデオキシ−し
−アラビニトール（１５，２ｇ）が淡黄色の固体として
得られた。融点１２５〜１２６．５’。構造はスペクト
ル分析法によって確認された。

例１８例１７Ｃの部の標記生成物（５００■）、炭素上１０％
パラジウム１００■、エタノール１７ｍ１及びシクロヘ
キセン２ｍｌの混合物を窒素気相下に２．５時間、撹拌
しながら還流させた。冷却後、ホルムアルデヒド３７％
水溶液４３０ｇ１を加え、生成した溶液を室温で一夜撹
拌した。さらに炭素上１０％パラジウム５０■とシクロ
ヘキセン１ｍｌを加え、撹拌を還流下に６時間続けた。

固体を濾過して除き、溶媒をロータリーエバポレーター
で除去した。シリカゲル上、溶出液として４０％メタノ
ール−２，５％水酸化アンモニウム−５７，５％酢酸エ
チルを用いクロマトグラフィーに付すと、部分精製生成
物が得られた。残留物を酸性イオン交換樹脂に通し、希
水酸化アンモニウム水溶液で溶出した。適当な分画を凍
結乾燥すると標記化合物がわずかに黄色を帯びた油状物
（１６０■）として得られた。

元素分析：ＣＨＮｏ　　　３／８Ｈ２０（ＭＷ１５３．
９４）として、計算値：Ｃ４６，８３゜Ｈ９，０１，Ｎ
９゜１０、分析値：Ｃ４６，ｓｅ。

Ｈ９，０８，Ｎ９．　６１例１９標記化合物は例１３の方法により、例２の標記生成物に
代えて例１８の生成物を用いて製造された。この化合物
は’ＨＮＭＲスペクトルによって同定された。

例２０アセテート例１７．０の部の標記生成物（１，ＯＯｇ）のピリジン
２５ｍ１中溶液に無水酢酸５ｍｌを加えた。

−夜室温に放置したのち、混合物を酢酸エチルと水の間
に分配した。有機層を順次、硫酸銅水溶液で２回、水お
よび食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した
のち、溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター
で除去した。残留物をシリカゲル上、溶出液として３５
％酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに
付すと標記化合物が油状物として得られた。

元素分析：Ｃ１，Ｈ２３ＮＯ８（ＭＷ３９３．４０）と
して、計算値：Ｃ５８，ｏｉ、Ｈ５，８９゜Ｎ３．５６
、分析値：Ｃ５７，７６、Ｈ５，７８゜Ｎ３．５１例２１例２０の標記生成物（３，ＯＯｇ）をエタノール７２ｍ
１とシクロヘキセン８ｍｌの混合物中に溶解し、この溶
液に炭素上１０％パラジウム３００■を加えた。生成し
た混合物を窒素下、撹拌しながら５時間還流し、ついで
冷却した。触媒を濾去し、溶媒をロータリーエバポレー
ターで除去した。残留物をシリカゲル上、０％〜１０％
メタノール−酢酸エチルの勾配を用いてクロマトグラフ
ィーに付すと標記化合物が油状物として得られた。構造
は’ＨＮＭＲスペクトルで確認された。

例２また。

元素分析：Ｃ１７Ｈ２９Ｎｏ６　（ＭＷ３４３．４２）
として、計算値：Ｃ５９，４６，Ｈ８，５１゜Ｎ、４．
０８、分析値：Ｃ５９，０６，Ｈ８，３０゜Ｈ４，０２例２４ブチレート標記化合物は、例２０の方法により、無水酢酸に代えて
無水酪酸を用い、室温でなく０．５時間還流させて反応
を行い製造された。

元素分析：Ｃ２５Ｈ３５Ｎｏ８　（ＭＷ４７７．５６）
として、計算値：Ｃ６２，８８，Ｈ７，３９゜Ｎ２．９
３、分析値：Ｃ６２，７０，Ｈ７，４４゜Ｎ２．　８８例２３標記化合物は、例２０の生成物に代えて例２２の生成物
を用い、例２１の方法に従って製造され標記化合物は、
無水酢酸に代えて無水イソ酪酸を用い、４−ジメチルア
ミノピリジンの触媒量を添加し、クロマトグラフィー溶
出液としては２５％〜５０％酢酸エチル−ヘキサンの勾
配を使用して、例２０の方法に従って製造された。

元素分析：Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ８（ＭＷ４７７．５６）と
して、計算値：Ｃ６２，８８，Ｈ７，３９゜Ｎ２．９３
、分析値：Ｃ６２，５３，Ｈ７，３５゜Ｎ２．９１例２５ラビニトールトリイソブチレート標記化合物は、例２０の生成物に代えて例２４の生成物
を用いて、例２１の方法に従い製造された。

元素分析：ＣＨＮｏ　　　１／４Ｈ２０（ＭＷ３４７．
９２）として、計算値：Ｃ５８，７０，Ｈ８，５５，Ｈ４，０３、分析
値：Ｃ５８，６３，８８，５３，Ｈ４，３８例２６標記化合物は、例１７の生成物に代えて例４の生成物を
、無水酢酸に代えて無水酪酸を用い、クロマトグラフィ
ー溶出液として１０％酢酸エチル−ヘキサンを使用し、
例２０の方法に従って製造された。

元素分析：Ｃ２１Ｈ３□Ｎｏ６　（ＭＷ３９９．５３）
として、計算値：Ｃ６３，ｉａ、Ｈ９，３４゜Ｎ３．５
１、分析値：Ｃ６３，３４，Ｈ９，３６゜Ｎ３．４７例２７例２１の標記生成物（１８８■、　　０．　７２６ｍｍ
ｏｌｅ　）のジクロロメタン５ｍｌ溶液にトリエチルア
ミン（１４６ｍｇ、　　１，４５ｍｍｏｌｅ　）　、ツ
いでベンゾイルクロリド（１２３■、　　０．　８７１
ｍｍｏｌｅ　）を加えた。−夜室温で撹拌したのち、ジ
クロロメタン２５ｍ１を加えた。生成した溶液を希塩酸
および水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、溶液を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター
で除去した。残留物をシリカゲル上、溶出液として７５
％酢酸エチル−ヘキサンを用いてラジアルクロマトグラ
フィーに付すと、標記化合物（２２２■）が油状物とし
て得られた。

元素分析：Ｃｌ８Ｈ２、Ｎｏ７　（ＭＷ３６３．３７）
として、計算値＋Ｃ５９，４９，Ｈ５，８３゜Ｎ３．８
６、分析値：Ｃ５９，２６，Ｈ５，９１゜Ｎ３．７２例２８１，４−（フェニルアセチルイミノ）−１，４ト例２１の標記生成物（２９０■、　　１，　１２ｍｍｏ
ｌｅ　）のジクロロメタン７．５ｍｌ溶液に無水フェニ
ル酢酸（３４１■、　　１，　３４ｍｍｏｌｅ　）　、
）リエチルアミン（２７１ｍｇ、　　２．　６８ｍｍｏ
ｌｅ　）および４−ジメチルアミノピリジン２■を加え
た。−夜室温で撹拌したのち、混合物をジクロロメタン
で希釈した。生成した溶液を水、炭酸水素ナトリウム水
溶液、希塩酸および水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥したのち、溶液を濾過し、溶媒をロータリ
ーエバポレーターで除去した。

残留物をシリカゲル上、溶出液として７５％酢酸エチル
−ヘキサンを用いてクロマトグラフィーに付すと標記化
合物（２４９■）が無色の油状物として得られた。

元素分析：Ｃ１，Ｈ２３Ｎｏ７　（ＭＷ３７７．４０）
として、計算値：Ｃ６０，４７，Ｈ６，１４゜Ｎ３．７
１、分析値：Ｃ６０，３３，Ｈ６，２１゜Ｎ３．　６９例２９標記化合物は、無水イソ酪酸に代わりに無水ピロピオン
酸を用い、例２４の方法によって製造された。

元素分析：Ｃ２２Ｈ２，Ｎｏ８　（ＭＷ４３５．１８）
として、計算値：Ｃ６０，６７、Ｈ６，７１゜Ｎ３．２
２、分析値：Ｃ６０，５３，Ｈ６，７０゜Ｎ３．２０例３０標記化合物は、例２０の生成物に代えて例２９の生成物
を用い、例２５の方法によって製造された。

元素分析：ＣＨＮｏ　　・　１／８８２０（ＭＷ３０１
，３４）として、計算値：Ｃ５５，４０，Ｈ７，２２，Ｈ４，６１、分析
値：Ｃ５５，３９，Ｈ７，９０，Ｈ４，６７例３１標記化合物は、無水フェニル酢酸に代えて無水プロピオ
ン酸を用い、例２８の方法により、無色の油状物として
製造された。

元素分析：Ｃ１４Ｈ２１Ｎｏ、（ＭＷ３１５．３３）と
して、計算値：Ｃ５３，３５，Ｈ６，７１゜Ｈ４，４４
、分析値：Ｃ５２，７９，８６，７９゜Ｈ４，３３例３２セテート標記化合物は、無水フェニル酢酸に代えて無水イソ酪酸
を用い、例２８の方法により、無色の油状物として製造
された。

元素分析：ＣＨＮｏ　　・　ｉ／４Ｈ２ｏ　（ＭＷ３３
３．８５）として、計算値：Ｃ５３，９７゜Ｈ７，０９
，Ｈ４，２０、分析値：Ｃ５４，ｏｓ。

Ｈ７，０５，Ｈ４，２２例３３５−ベンジルオキシ−１−ヘキセン水素化ナトリウム（２，６ｇ、　　１１０ｍｍｏｌｅ　
）をテトラフラン（１８５ｍｌ）中、窒素気相下に撹拌
し、この混合物に５−ヘキセン−１−オール（１０ｇ、
　　１００ｍｍｏｌｅ　）のテトラヒト０７５：／（１
５ｍｌ）溶液を加えた。室温で０．５時間撹拌したのち
、混合物を短時間還流加熱し、ついで冷却した。ベンジ
ルプロミド（２１，４ｇ、　　１２５ｍｍｏｌｅ　）を
加え、混合物を還流下に１時間撹拌した。撹拌を一夜室
温で続け、ついで混合物をロータリーエバポレーターで
濃縮した。混合物を水中に注ぎ、水層をエーテルで３回
抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル
上、溶出液として０〜１０％酢酸エチル−ヘキサンの勾
配を用いてクロマトグラフィーに付すと、標記化合物（
１１，２ｇ）が油状物として得られた。

構造は’ＨＮＭＲスペクトル分析によって確認した。

例３４５−ベンジルオキシ−１−ペンタナール例３３に従って
製造した５−ベンジルオキシ−１−ヘキセン（１１，２
ｇ、　５８．９ｍｍｏｌｅ　）のジクロロメタン（２０
０ｍｌ）溶液を一７０℃で、青色が消えなくなるまでオ
ゾン化した。過剰のオゾンを酸素の気流で逐い出し、つ
いでジメチルスルフィド（１１，０ｇ、１７７ｍｍｏｌ
ｅ）を加えた。

室温で一夜撹拌したのち、揮発成分をロータリーエバポ
レーターで除去した。残留物をエーテルに取り、水つい
で食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し
、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上、１０〜５
０％酢酸エチル−ヘキサンを用いてクロマトグラフィー
に付すと、標記化合物（３，３４ｇ）が油状物として得
られた。

構造は’ＨＮＭＲスペクトル分析によって確認した。

例３５ヘキサナールに代えて例３４に従って製造した５−ベン
ジルオキシ−１−ペンタナール（１，４４ｇ）を用い、
トリフルオロ酢酸−水での処理と続くイオン交換クロマ
トグラフィーを省くほかは、例６の方法と同様に処理す
ると、標記化合物（６８９■）が油状物として得られた
。構造は’ＨＮＭＲスペクトル分析によって確認した。

例３６出発原料として例３５の生成物（５６４■）を用いたほ
かは例７の方法と同様に処理して標記化合物（４１０■
）が油状物として得られた。構造は’ＨＮＭＲスペクト
ル分析によって確認した。

例３７１，４−〔（５−ヒドロキシペンチル）イミノ〕アセテ
ート例３６の標記生成物（４１０■）の無水エタノール溶液
を、パラジウム黒の存在下、６０℃、水素圧６０１ｂ／
　１ｖｃｈ２で２０時間水素化した。触媒を濾去し、溶
媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をシ
リカゲル上、溶出液として７５〜１００％酢酸エチルヘ
キサンの勾配を用いてクロマトグラフィーに付すと、標
記化合物（２３０■）が油状物として得られた。

元素分析：Ｃ１６Ｈ２７Ｎｏ、（ＭＷ３４５．４０）と
して、計算値：Ｃ５５，６５，Ｈ７，８８゜Ｎ４．０６
、分析値：Ｃ５５，ａｓ、Ｈ７，９１゜Ｎ４．００例３８上に製造した各種化合物について、以下のように、プラ
ーク減少テストによってビスナウィルスのｉｎ　ｖＨｒ
ｏにおける阻害を試験した。

方法細胞およびウィルスの増殖ヒツジ脈絡膜叢（Ｓ　ＣＰ）細胞をＡａ＋ｅｔｉｃｕＴ
Ｆｌｌｔ　Ｃ−…ｒｅ　Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　　（Ａ
’ｒＣＣ）登録番号ＣＲＬ１７００から入手し、常法に
より、２０％０％ラン血清（Ｆ　Ｂ　Ｓ）補充ダルベツ
コ改良イーグル（ＤＭＥ）培地中ｉｎマ１ｔｔｏで継代
した。

ｓｅｐ細胞は、１：２〜１：３の分裂比で１週間に１回
継代した。ビスナウィルスは、６ウエルプレートでのプ
ラーク検定により力価を測定した。

ウィルスのプールは一７０℃で保存した。

プラーク減少検定ｓｅｐ細胞を６ウエルプレートで集密的になるまで培養
した。ウェルを２回、血清を含まない最少必須培地（Ｍ
　Ｅ　Ｍ）で洗浄してＦＢＳを除去した。４ｍＭグルタ
ミンおよびゲンタマイシンを補充したＭＥＭ中ウィルス
０．２ｍｌを各ウェルに添加した。１時間吸着させたの
ち、ウィルスを各ウェルから吸引した。２％ヒツジ血清
、４ｍＭグルタミン、０．５％アガロースおよびゲンタ
マイシンを補充した培地１９９　（Ｍ−１９９）５ｍｌ
中にそれぞれの化合物を適当な濃度に取り、各ウェルに
加えた。培養液を、加湿５％ＣＯ２インキユベーター中
、３７℃で３〜４週間インキュベートした。試験を集結
するために、培養液を１０％ホルマリンに固定し、寒天
を除去し、単層を１％クリスタルバイオレットで染色し
、プラークを計数した。各化合物濃度ごとに３実験を重
複させて実施した。対照のウェル（ウィルスを含まない
）について各試験の終結時に観察して化合物の毒性を調
べ、形態学的にＯから４まで等級づけした。０は毒性が
認められない、４は細胞単層の完全な溶解である。

９６ウエルプレート検定９６ウエルプレート検定は上述のプラーク検定を一部改
良し、同様に実施した。ＳＣＰ細胞は０．１ｍｌのＤＭ
Ｅ培地培地中玉ウェルり１×１０４個接種した。集密的
になったときウェルを血清を含まないＭＥＭで洗浄し、
２％ヒツジ血清を補充したＭ−１９９中ウイルス２５ｊ
１を添加した。１時間後に、ウィルスを含む各ウェルに
試験化合物を含有する培地７５μｍを加えた。２〜３週
間インキュベートしたのち、生成染色によって染色して
ウィルスの細胞変性効果を調べた。

ウィルスを含まない対照ウェルについても同様に操作し
、化合物の毒性を測定した。

結果以下の第１表は、例３および５の化合物を、対照標準と
して１，５−ジデオキシ−１，５−イミノ−Ｄ−グルシ
トール（Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ）と比較検定した結果である
。

第１表　プラーク減少検定Ｎ−ｎｕ−ＤＮＪ１，０　　　　　２　　　１０ＯＡｏ、１　　　　　１　　　　１ｆｌＯＡｏ、０１　　　
　０　　　　１３　　　　　　　＋０．００１　　　０
　　　−７４　　　　　　１３　　　　　　１，０　　
　　　０　　　　９０　　　　　　　　＾０．１Ｇ？２
Ａ０．０１　　　　０　　　−６４　　　　　　１０．０
０１　　　　Ｇ　　　　−４６１５１，００１１３＾０．１　　　　　０　　　　１０　　　　　　１０．０
１　　　　０　　　　１Ｇ　　　　　　　１０．００１
　　　０　　　　　９　　　　　　１Ａ＝活性化合物；
■＝不活性 θ〜４の評価尺度による毒性等級；０＝毒性なし、４＝
全細胞溶解Ｎ−Ｂｕ−ＤＮＪ＝標準対照として使用したｎ−ブチル
−デオキシノジリマイシン上に製造した各種化合物について、ビスナウィルスの阻
害のＥ　Ｃｓ−度（ｍ　Ｍ　）を、以下の第２表に示す
。

第２表例３９上に製造した各種化合物について、次のように、α−お
よびβ−グルコシダーゼ酵素に対する酵素阻害活性を試
験した。

α−グルコシダーゼ（酵素）およびβ−グルコ酵母α−
グルコシダーゼおよび扁桃β−グルコシダーゼ活性をＥ
ｗａｎｓらの方法（Ｐｈ７ｔｏｃｈｅｍｉｓｊｒ７゜２
２　：　７６８〜７７０．１９８３）の改良法によって
測定した。この改良には１）ＨＥＰＥＳ　（Ｎ−２−ヒ
ドロキシエチルピペラジン−Ｎ’　−２−エタンスルホ
ン酸）緩衝液中ｐＨ７，４での活性の検定、２）９６ウ
エルマイクロタイタープレートでの測定、および３）対
照および試験サンプルへの１０％ＤＭＳＯの添加、を包
含する。

基質ｐ−ニトロフェニルグリコシドからのｐ　−ニトロ
フェノールの放出を、試験化合物の存在下および非存在
下に分光光度法によって測定した。

それぞれの検定に、標準として酵素の既知のインヒビタ
ーを包含させた。１ミリモル濃度で５０％以上の酵素阻
害を示す化合物についてＩＣ５０値を求めた。

α−グルコシダーゼ阻害検定、ｐ）Ｉ’７．　４マイク
ロタイタ一プレート中５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７，４，１００β１にＤＭＳＯ
中試験化合物（対象はＤＭＳＯのみ）２０１１１、ＨＥ
ＰＥＳ緩衝液中酵母α−グルコシダーゼ（ＳｉｇＩＩｌ
ａ　）　４０ｘｌ　（０，０１３単位）を加え、室温で
１５分間ブレインキュベートした。

ＨＥＰＥＳ緩衝液中１，２５ｍＭ　　ｐ−二トロフェニ
ルーα−Ｄ−グルコピラノシド４０ｊ１を基質として加
え、Ｂｉｏｔｅｋ　　Ｅ　Ｉ　Ａオートリーダーによっ
て４０５ｎｍの吸収の変化を監視した。吸収変化は１５
〜２５分に測定した（反応は少なくとも３０分間直線性
である）。各サンプルについて３回試験を行った。ＩＣ
５［１値は、最低３点から得られたｌｏｇ濃度対阻害率
％曲線の直線部分から求めた。

デオキシノジリマイシンを標準インヒビターとして用い
た。

β−グルコシダーゼ阻害検定ｐＨ７，４：マイクロタイタープレート中５０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７、４，１００１Ｉｌに、ＤＭ
ＳＯ中試験化合物（対照ではＤＭＳＯのみ２０μＩ、Ｈ
ＥＰＥＳ緩衝液中β−グルコシダーゼ（Ｓｉｇｍ＊　）
　４０μＩ（０，１３６単位）を加え、室温で１５分間
ブレインキュベートした。

ＨＥＰＥＳ緩衝液中１，２５ｍＭ　　ｐ−二）ｏフェニ
ル−β−Ｄ−グルコピラノシド４０ｉ１を基質として加
え、Ｂｉｏｔｅｋ　　Ｅ　Ｉ　Ａオートリーダーによっ
て４０５ｎｍの吸収変化を監視した。吸収変化は１５〜
２５分に測定した（反応は少なくとも３０分間直線性で
ある）。各サンプルについて３回試験を行った。ＩＣ５
Ｇ値は最低３点から得られたｌｏｇ濃度対阻害率％曲線
の直線部分から求めた。

標準インヒビターとしてはカスタノスペルミンを使用し
た。

ｐＨ４，８：マイクロタイタープレー５９５０ｍＭクエン酸ナトリウ
ム緩衝液、ｐＨ４，８，１００μｍに、ＤＭＳＯ中試験
化合物（対照ではＤＭＳＯのみ）１５μ１１クエン酸緩
衝液中β−グルコシダーゼ（Ｓｉｇｎ　）　２０７＋１
　（０，１７単位）を加え、室温で１５分間ブレインキ
ュベートした。クエン酸緩衝液中２．５０ｍＭ　　ｐ−
二トロフェニルーβ−Ｄ−グルコピラノシド２５＋Ｉを
基質として加えた。

室温で２０分間インキュベートした（反応は少なくとも
３０分間直線性である）。０．４ＭＮａＯＨ５０ｘｌを
加えた。Ｂｉｏｔｅｋ　　Ｅ　Ｉ　Ａオートリーダーに
よって４０５ｎｍの吸収変化を読んだ。

ＩＣ５ｏ値は最低３点から得られたｌｏｇ濃度対阻害率
％曲線の直線部分から求めた。標準インヒビターとして
はカスタノスペルミンを使用した。

上に製造された各種化合物によるα−およびβ−グルコ
シダーゼ酵素に対する阻害活性を以下の第３表に示す。

第３表 α−グルコシダーゼ　Ｉ　Ｃ５ｏ＝３５１１Ｍα−グル
コシダーゼ　Ｉ　Ｃ，ｏ＝２．２　ｐＨβ−グルコシダ
ーゼｐ旧、８および７．４Ｉ　Ｃ５ｏ＞１１００ｈ例４０さらに、Ａ、ビスナウィルスの阻害、およびＢ、α−お
よびβ−グルコシダーゼ酵素に対する酵素阻害活性の試
験を、上に製造された各種化合物について、それぞれ例
３８および３９に記載の検定方法で実施した。結果を以
下の第４表および第５表に示す。

α−グルコシダーゼ　Ｉ　Ｃ５０＝　１３Ｆ’β−グル
コシダーゼｐ旧、８および７．４Ｉ　Ｃ５ｏ＞１…μ輩 α−グルコシダーゼ β−グルコシダーゼＩ　Ｃ５Ｇ＝４６１ＩＭ α−グルコシダーゼ１ｕｌｌで第５表酵素阻害活性１７Ｂ＄１５％２．２１８％３［ＩＮ　” ２０Ｘ傘Ｉ参３０％４１％＠＃１＊＊１０ｘＭにおける阻害率％ｍ　１００１Ｍニおける阻害率Ｘ４ｘ１２％２０％１９％３４％４％１１％０７％ｌＣ＊傘ｕ＊Ｈ以上記述した抗ウィルス剤は、ウィルスたとえばビスナ
ウィルスまたはヒト免疫不全ウィルスに感染した哺乳動
物宿主に、慣用手段によって好ましくは医薬的に許容さ
れる希釈剤および担体との製剤として投与するために使
用できる。これらの薬剤は、その遊離アミンの形でまた
はそれらの塩の形で使用できる。医薬的に許容される塩
誘導体としては、たとえば塩酸塩を挙げることができる
。

投与すべき活性薬剤の量は、有効量、すなわち医薬的に
有益であって、その使用に伴う利益を越える毒性作用を
示さない量でなければならない。ヒト成人の投与量は通
常、活性化合物約１■以上の範囲と考えられる。好まし
い投与経路は、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、エリキ
シール剤等の剤形での経口投与径路であるが、非経口的
投与も可能である。活性化合物を医薬的に許容される希
釈剤および担体中に治療用剤形とした適当な剤形は、こ
の分野における一般的指導書、たとえばＲｅａ＋ｉｇｎ
ｔｏｎ’　＠Ｐｂｔｒｍａｃｃｏ口ｔｚｌ　５ｃｉｅｎ
ｃｅ、　　ＡｒｔｂｎｔＯｓｏｌ　　編、第１６版、１
９８０年、ＭａｃｋＰＩｌｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、
　Ｅｔｓｔｏｎ、ＰＡを参照して製造できる。

以上本発明の開示から、本技術分野の熟練者には、本発
明の精神および範囲から逸脱することなく、様々の他の
例が明白であろう。このような他の例も本発明の範囲に
包含されるものであるころに留意すべきである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿４アルキル、Ｃ＿１
〜Ｃ＿１＿４ヒドロキシアルキルもしくはＣ＿３〜Ｃ＿
１＿２アルカノイルまたは炭素原子６〜１０個を有する
置換もしくは非置換アリール基であり、Ｒ＿２、Ｒ＿３
およびＲ＿４は同種または異種で、それぞれＨまたは１
〜６個の炭素原子を有するアシル基であるが、ただしＲ
＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４がそれぞれＨである場合には
、Ｒ＿１はＣ＿４〜Ｃ＿９アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿５ヒ
ドロキシアルキルまたはＣ＿３〜Ｃ＿１＿２アルカノイ
ルである）で示される化合物
（２）Ｒ＿１はアルキルフェニル、アルキル置換アルキ
ルフェニル、ハロ置換アルキルフェニルおよびベンジル
オキシカルボニルからなる群より選ばれる請求項（１）
記載の化合物
（３）Ｒ＿１はアルキルおよびヒドロキシアルキルから
なる群より選ばれる請求項（１）記載の化合物
（４）Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４がそれぞれ同種のア
シルである請求項（１）記載の化合物
（５）Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４がそれぞれ同種のア
シルである請求項（２）記載の化合物
（６）Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４がそれぞれ同種のア
シルである請求項（３）記載の化合物
（７）１，４−（フェニルアセチルイミノ）−１，４−
ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート
（８）１，４−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）−
１，４−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリプロピオ
ネート
（９）１，４−〔（２−アセトキシエチル）イミノ〕−
１，４−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテー
ト
（１０）１，４−（ブチルイミノ）−１，４−ジデオキ
シ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート
（１１）１，４−（ブチルイミノ）−１，４−ジデオキ
シ−Ｌ−アラビニトール
（１２）１，４−（ヘキシルイミノ）−１，４−ジデオ
キシ−Ｌ−アラビニトール
（１３）１，４−（ノニルイミノ）−１，４−ジデオキ
シ−Ｌ−アラビニトール
（１４）１，４−〔（２−ヒドロキシエチル）イミノ〕
−１，４−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール
（１５）１，４−〔（５−ヒドロキシペンチル）イミノ
〕−１，４−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール
（１６）１，４−（プロピオニルイミノ）−１，４−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトール
（１７）１，４−（２−メチルプロピオニルイミノ）−
１，４−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトール
（１８）１，４−（プロピオニルイミノ）−１，４−ジ
デオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテート
（１９）１，４−（２−メチルプロピオニルイミノ）−
１，４−ジデオキシ−Ｌ−アラビニトールトリアセテー
ト
（２０）請求項（１）記載の化合物のウィルス阻止有効
量を活性成分として含有する哺乳類動物宿主におけるウ
ィルス阻害医薬組成物