SE446265B - 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar - Google Patents

2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar

Info

Publication number
SE446265B
SE446265B SE7908367A SE7908367A SE446265B SE 446265 B SE446265 B SE 446265B SE 7908367 A SE7908367 A SE 7908367A SE 7908367 A SE7908367 A SE 7908367A SE 446265 B SE446265 B SE 446265B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
methyl
dihydropyridine
carboxylic acid
compound
ester
Prior art date
Application number
SE7908367A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7908367L (sv
Inventor
Y Sato
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of SE7908367L publication Critical patent/SE7908367L/sv
Publication of SE446265B publication Critical patent/SE446265B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

7908567-1 2 °2 A-s °z"s°°°\ ooczfls dito l NI C33 H cuzon _ N°2 A-s - °6H5cH2\Ncn ca Ooc ooc H aim CH/ 2 2 z 5 3 l" | ca, H en - c1 AJ' czssooc i ooczns ' aim .ca3 B cn2ocoæ3a Ett ändamål med föreliggande uppfinning är åstadkommande av nya uch användbara 2-metyldihydropyridinföreníngar vilka struk- turellt karakteriseras genom substituenten vid dihydropyridinkâr- nans 3-position och vilka har högre aktivitet jämfört med de kän- da föreningarna, exempelvis de ovan visade.
Z-metyldihydropyridínföreningarna enligt föreliggande upp- fínníng kan återges med följande formel: (I) 7908367-1 3 vari RI, R2, R3 och R4 är valda ur någon av följande kombina- tioner: (a) R1 är Z-trifluormetylfenyl, R2 är 2-etoxietyl, 2-fenoxi- etyl eller 2-bensyloxíetyl, RS är etyl och R4 är hydro- ximetyl eller cyano, (b) Rl är 2-trífluormetylfenyl eller 3-nítrofenyl, R2 är iso- propyl, R3 är metyl och R4 är hydroxímetyl eller cyano, eller (c) RI är z-klørfenyl, Rz är isoprvpyl, RS år metvl och F14 är cyanc. 2-metyldihydropyridínföreníngen enligt föreliggande upp- finníng är sålunda en förening vald bland: 2-fenoxietylestern av S-etoxikarbony1-4-(2-trifluormetylfenyl)- -6-hydroximetyl-2-metyl-1,4-dihydropyrídín-3-karboxylsyra; 2-etoxietylestern av 5-etoxikarbony1-4-(2-trifluormetylfenyl)- -6-hydroxímetyl-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra; 2-bensyloxietylestern av 5-etoxíkarbony1-4-(2-trifluormety1- fenyl)-6-hydroximetyl-2-mety1-1,4-dihydropyrídín-3-karboxylsyra; ..._-Vw- --- -... isopropylestern av 6-cyano-S-metoxikarbony1-2-metyl-4-(3-nítro- fenyl)-1,4-díhydr0pyrídin-3-karboxylsyra; 2-etoxíetylestern av 6-cyano-S-etoxikarbony1~4-(2-trifluormetyl- fenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridín-3-karboxylsyra; 2-bensyloxíetylestern av 6-cyano-5-etoxikarbony1-4-(2-trif1uor- metylfenyll-2-metyl-1,4-díhydropyridín-3-karboxylsyra; isopropylestern av 4-(2-trifluørmetylfenyl)-6-hydroxímety1-5- metoxikarbonyl-2-metyl-1,4-dihydropyrídín-3-karboxylsyra; ísopropylestern av 4-(2-klorfenyl)-6-cyano-5-metoxíkarbonyl- ~2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra; isopropylestern av 6-cyano-4-(2-trifluormetylfenyl)-S-metoxí- karbonyl-2-metyl-1,4-díhydropyrídin-3-karboxylsyra; 2-fenoxietylestern av 6-cyano-5-etoxíkarbony1-4-(2-trífluor- metylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyrídin-3-karboxylsyra;'5ÉF'"' ísopropylestern av 6-hydroxímetyl-5-metoxíkarbonyl-2-metyl-4- (3-nitrofenyl)-l,4-díhydropyrídin-3-karboxylsyra. 7908367-1 4 Med avseende på föreliggande förening och ovanstående formel (I) bör det observeras, att ett par av två optiska iso- merer kan föreligga genom den asymmetriska kolatomen i dihydro- pyridinkärnans 4-position, och denna typ av isomerer innefattas följaktligen inom ramen före föreliggande uppfinning och repre- senteras med samma formeln (I).
Enligt föreliggande uppfinning kan föreliggande förening- ar (I) framställas genom förfaranden såsom illustreras med föl- jande schemor. (1) Förfarande 1 2 Ria ~ Rla R ooc coon° Redaktion Rzooc coon3 CH [N I CHO IN] I 3 H g I CH3 H CHZOH (II-l) _ (I-l) vari R1a,_R2 och R" är valda ur någon av följande kombinationer: (a) _ R a år 2-trifluormetylfenyl, Rz är 2-etoxietyl, 2-fenoxi- etyl eller 2-bensyloxietyl och R3 år etyl, eller (b) Rla år 2-ttifluormetylfenyl eller 3-nitrofenyl, R2 är isopropyl och R3 år metyl. (2) Förfarande 2 1 . . 7 R _ (1) Hydroxylamin Rl rooc I coon* Uå-jiñïvßfifi SHI-ß R-zooc cooa3 ' ' > ' Af I Dehydratise” I Chs ii CHO ringsmedel CH3 H CN fil-à) (I-2 J vari Rl, R; och_R3 arïvalda ur någon av föliande kombinationer: (a) Rl är 2-trifluormetylfenyl, R2 är 2-etoxietyl, 2-fenoxi- etyl eller 2-bensyloxietyl och R3 är etyl, (b) R1 är 2-trífluormetylfenyl eller 3-nitrofenyl, R2 år ísopropyl och R3 är metyl, eller (c) R1 är 2-klorfenyl, R2 är isopropyl och R3 är metyl.
Utgångsföreningarna (II-1) och (II-2), som användes i Förfarande l och 2, kan framställas med följande metoder. 7908367-1 (A) Metod A: RI 1 4 2-»xzooc ooas R ,CH.?.CQ-Ra + CHS-(IPCH-COOR I l 3 coon NH N 4 2 CH3 H Ra (111-1) (IV-1) (11-3) vari RI, R2, R3 och R4a år valda ur någon av följande kombina- tioner: (a) RI är 2-trífluormetylfenyl, R2 ar 2-etoxíetyl, 2-fenoxi- etyl eller 2-bensyloxíetyl, R3 är etyl och R4a är dietoximetyl, eller (b) R1 är Z-trifluormetylfenyl, Z-klorfenyl eller 3-nítrofe- nyl, R2 är isopropyl, R3 är metyl och R4a är dímetoxime- tyl.
(B) Metod B ---*- R1 nl-cH=c-cocns + R:-c-ca-cooR3-+R2ooc ooa oonz ÅHZ CH |N| 4 (111-21 c_1v_-2> 3 n a . (ïï'å) vari kombinationerna av R1, R2, R3 och R4a har ovan angiven be- _ tydelse. ' (C) Metod C al I RI Rzooc coons Hyaroiys; azooc cooxs .___---9 Nl 4 INI C53 H Ra CH3 H CHO Cï1'23 (II-3) vari kombinationerna av RI, RZ, R3 och R4a har ovan angiven be- tydelse.
Förfaranden för framställning av 2-metyldihydropyridín- föreningen (I) återges detaljerat nedan: (1) Förfarande 1: Föreliggande förfarande avser en metod för framställning av en förening (I~l) genom reduktion av föreningen (11-D.
Reduktionen kan utföras på konventionellt sätt för tillämpning pà reduktion av en formylgrupp till en hydroximetyl- .....-,-..._.....,Ä .._...._..-.... .-..........,....--..-, 7908567-1 6 grupp, och speciellt utföres reduktionen under användning av ett reduktionsmedel, såsom en alkalimetallborhydrid (ex.vis litium- borhydrid, natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumcyanobor- hydrid, etc) eller genom katalytisk reduktion, för vilken före- dragen katalysator kan vara palladium-kol, palladiumklorid eller rodium-kol och liknande. Reduktionen utföres vanligen i ett kon- ventionellt lösningsmedel, såsom vatten, metanol, etanol, iso- propanol, dimetylformamid, tetrahydrofuran, etc och liknande.
Reaktionstemperaturen är ej kritisk och reaktionen utföres vanligen under kylning, vid rumstemperatur eller vid något förhöjd tempe- ratur. .Reduktionsmetoden kan ev. utväljas alltefter typen av förening (II-D. (2) Förfarande 24 Föreliggande förfarande avser en metod för framställning av en förening (If2) genom omsättning av en förening (II~2) med hydroxylamin eller ett salt därav och sedan omsättning av bildad produkt med ett dehydratiseringsmedel.
Enligt föreliggande förfarande kan formylgruppen av ut- gångsföreningen (Ii-2) överföras till hydroxiiminometylgrupp (det första steget), och nämnda grupp kan sedan överföras till cyanogrupp (det andra steget).
Föredraget salt av hydroxylamin kan vara ett salt med en syra, såsom en oorganisk syra (ex.vis saltsyra, svavelsyra, etc) eller en organisk syra (ex.vis ättiksyra, etc). (i) Det första steget: Reaktionen i detta steg utföres på sedvanligt sätt för s.k. oximeringsreaktion, ex.vis i närvaro av en syra (såsom salt- syra, bromvätesyra, svavelsyra, myrsyra, ättiksyra, p-toluen- sulfonsyra, bortrifluorid, kiseltetraklorid eller titantetra- klorid); under basiska betingelser åstadkomna med en bas, ex.vis fri hydroxylamin; eller i sur eller basisk konventionell buffert- lösning. Reaktionen utföres vaiigen i ett lämpligt konventionellt lösningsmedel, såsom vatten, dioxan, etanol, metanol, dimetyl- formamid eller ev. en blandning därav, och om ovanstående syra är en vätska kan denna även användas som lösningsmedel.
Reaktionstemperaturen är ej kritisk och reaktionen ut- föres vanligen under kylning, vid rumstemperatur eller under något förhöjd temperatur. 7 7908367-1 Reaktionsprodukten från det första steget underkastas det följande andra steget med eller utan isolering och/eller rening. (ii) Det andra steget: Lämpligt denydratiseringsmedel använt vid detta steg är ett konventionellt organiskt eller oorganiskt medel, såsom en oorganisk syra (ex.vis svavelsyra, fosforsyra, polyfosforsyra, etc), en organisk syra (ex.vis myrsyra, ättiksyra, trifluorättik- syra, etansulfonsyra, p-toluensulfonsyra, etc),en organisk syra- anhydrid (ex.vis ättiksyraanhydrid, bensoesyraanhydrid, ftalsyra- anhydrid, etc),en organisk syrahalogenid (ex.vis acetylklorid, bensoylklorid, trikloracetylklorid, mesylklorid, tosylklorid, etylklorformat, fenylklorformat, etc), en oorganisk halogen- förening (ex.vls Llonylklorid, fosforpentaklorld, fosforoxiklorid, fosfortribromid, tenn(IV)klorid, titantetraklorid, etc); en karbodiimid (ex.vis N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N-cyklohexyl- N'-morfolinoetylkarbodiimíd, etc), N,N'~karbonyldiimidazol; pentametylenketen-N-cyklohexylimin; etoxiacetylen; 2-etyl-7- hydroxiisoxazoliumsalt; en annan fosforförening (ex.vis fosfor- pentoxid, polyfosforsyraetylester, trietylfosfat eller fenyl- fosfat) eller liknande eller ev. en blandning därav. När en syra användes som dehydratiseringsmedel kan reaktionen även utföras i närvaro av dess salt, såsom ett alkalimetallsalt (ex.vis natrium- salt eller kaliumsalt) eller liknande.
Föreliggande reaktion utföres vanligen i ett konven- tionellt lösningsmedel, såsom dietyleter, dimetylformamid, Dyridin, ättiksyra, myrsyra, bensen, koltetraklorid, kloroform, metylen- klorid, tetrahydrofuran, dioxan och liknande, och utföres vanligen vid rumstemperatur eller under upphettning, men reaktionstempera- s _turen är ej inskränkt till detta.
Enligt föreliggande uppfinning kan ifrågavarande reaktions- produkt separeras och isoleras från reaktionsblandningen och renas genom förfaranden som vanligen användes för detta ändamål, ex.vis extraktion med lämpligt lösningsmedel, kromatografi, utfällning, återkristallisation osv.
Metoder för framställning av mellanprodukter för fram- ställning av 2-metyldihydropyrídinföreningen (I) återges detalje- rat nedan.
(A) Metod A: 7908367-1 8 Detta förfarande avser en metod för framställning av en förening (II-3) genom omsättning av en förening (III-1) med en aminoförening (IV-1).
Vardera av utgångföreningarna (III-1) och (IV-1) inne- fattar geometriska cis- och trans-isomerer genom dubbelbindningen i deras molekyler, och enligt detta förfarande kan föreningen (II-3) framställas med godtycklig ordningsföljd genom omsättning av endera geometriska isomerer av föreningen (III-1) med vilken som helst isomer av föreningen (IV-1), och följaktligen innefat- tas samtliga isomerer och optiska blandningar av isomerer av des- sa utgångsföreningar (III-1) och (IV-1) inom ramen för förelig- gæmefmfumflm Omsättningen kan utföras vid rumstemperatur eller under uppvärmning eller upphettning. Reaktionen kan företrädesvis ut- föras i frànvaro av ett lösningsmedel men kan även utföras 1 ett lämpligt lösningsmedel, såsom bensen, toluen, xylen, kloroform, koltetraklorid, metylenkloríd, etylenklorid eller något annat kon- ventionellt lösningsmedel. Reaktionen kan företrädesvis accele- reras genom närvaro av ett ämne, såsom en syra (ex.vis ättiksyra), en bas (ex.vis pyridin eller pikolin) eller i en konventionell buffertlösning. Dessa ämnen verkar som reaktionsacceleratorer och kan användas som lösningsmedel om de utgöres av vätskor.
Reaktionen kan accelereras genom uppvärmning eller upphettning.
Reaktionsbetingelserna kan variera alltefter typen av reaktanter, lösningsmedel och/eller andra ämnen som omnämnts ovan som användes.
(B) Metod B: Detta förfarande avser en metod för framställning av en förening (II-3) genom omsättning av en förening (III-2) med en aminoförening (IV-2).
Detta förfarande år i huvudsak detsamma som metod A och kan följaktligen utföras genom omsättning av föreningen (III-Z) med (IV~2) på samma sätt som angivits under metod A. Samma reak- tionsbetingelser (exempelvis reaktionstemperatur, lösningsmedel, accelerator, etc.) som omnämnts under metod A kan sålunda till- lämpas vid föreliggande förfarande, förutsatt att föreningen (III-2) och föreningen (IV-2) användes vid föreliggande förfa- rande istållet för föreningen (III-l)resp¿föreningen(IV-1)i metod A.
(C) Metod C: Detta förfarande avser en metod för frasmtållning av en Z0 9 7908367-1 förening (II-2) genom hydrolys av en förening (II-3).
Föreningen (II-3) kan framställas genom ovan illustrerad teknik (metoderna A och B).
Vid föreliggande förfarande överfores dietoximetyl- eller dímetoximetylgruppen för R4a av föreningen (II-3) till en for- mylgrupp.
Hydrolys kan utföras på konventionellt sätt som är till- lämpbart på spjälkning av en s.k. acetalfunktion till motsvarande karbonylfunktion och företrädesvis ex.vis som sur hydrolys, dvs 1 närvaro av en syra, såsom en oorganisk syra (ex.vis saltsyra, svavelsyra, etc) eller en organisk syra (ex.vis myrsyra, ättiksyra, trifluorättiksyra, p-toluensulfonsyra, etc) eller ett surt jon- bytarharts.
Denna hydrolys kan utföras 1 ett lämpligt konventionellt lösningsmedel, såsom vatten, aceton, metyletylketon, dioxan, etanol, metanol, N,N-dimetylformamid eller dimetylsulfoxid, eller bland- ningar därav eller en buffertlösning därav. Reaktionstemperaturen är ej kritisk och reaktionen kan vanligen utföras under kylning, vid rumstemperatur eller under något förhöjd temperatur.
Den sålunda erhållna föreningen (I) innefattar ofta minst ett par optiska isomerer genom närvaron av en asymmetrisk kolatom i 4-position av 1,4-dihydropyridinkärnan och kan föreligga som enskild optisk isomer eller som en blandning därav. En racemisk förening kan upplösas 1 optiska isomerer genom konventionellt förfarande för racemisk uppdelning, såsom kemisk upplösning av salterna av diastereoisomeren med en konventionell optiskt aktiv syra (ex.vis vinsyra eller kamforsulfonsyra, etc).
Det bör observeras, att föreningen (I) besitter starka va- sodilator- och anti-hypertensívaktíviteter och är användbar för terapeutisk behandling av kardiovaskulära störningar och hyper- tension, såsom koronär insufficiens, angina pektoris eller myo- kardíal infarkt och hypertension.
För terapeutisktandamäl administreras 2-metyldihydropyri- dínföreningen (I) i en daglig dos av 0,1-S00 mg, företrädesvis 1-S0 mg.
De farmaceutiska kompositionerna enligt föreliggande upp- finning innehåller som aktiv beståndsdel 2-metyldihydropyridín- föreningen (I) i en mängd av ca 0,01 mg till ca S00 mg, företrä- desvis ca 0,1 mg till ca 250 mg per dosenhet för oral och paren- .. ...Üííw-...n-a-n-v-.ffi- --- - ss 7908567-1 N teral användning.
Fackmannen på området vet, att mängden aktiv beståndsdel 1 enhetsdosformen kan bestämmas genom hänsyn tagen till bestånds- delens aktivitet såväl som storleken av den patient som behandlas.
Den aktiva bestàndsdelen kan vanligen tillhandahållas i fast form, såsom tablett, granul, pulver, kapsel, dragé, pastill eller suppositorium, eller 1 form av suspension eller lösning, såsom sírup, injoktionsïönning. emuïslon, lemonnd, etc och liknande.
Som farmaceutisk bärare eller utspädningsmedel kan användas fasta eller flytande, ogiftiga, farmaceutiskt acceptabla ämnen. Ex. på fasta eller flytande bärare eller utspädningsmedel är laktos, magnesiumstearat, terra alba, sukros, majsstärkelse, talk, stearin- syra, gelatin, agar, pektin, akacia, jordnötolja, olivolja eller sesamolja, kakaosmör, etylenglykol eller andra konventionella ämnen. Bäraren eller utspädningsmedlet kan även innehålla för- 'dröjningsmaterial} såsom glycerylmonostearat, glyceryldistearat, ett vax eller liknande.
I ändamål att visa användbarheten av föreningen (I) redo- visas nedan farmakologiska testresultat av vissa representativa föreningar.
Testföreningar: Förening A-l: Nifedipine (referensförening).
Förening A-2: (referensförening) Förening A-4: (referensföreníng) Förening A-S: (referensförening) Förening A-6: (referensföreníng) Förening A-7: (referensföreníng) Isopropylester av 6-cyano-5-metoxikarbonyl-2-metyl- 4'(3~nitrofeny1)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra.
Isopropylester av 4-(2-klorfenyl)-6-cyano-5-mefi0Xi_ karbonyl-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra.
Isopropylester av 6-cyano-4-(2-trifluormetylfenyl)- -m@t0Xikarb0nyl-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3- karboxylsyra. 2-fenoxietylester av 6-cyano-4-(2-trifluormety1_ fenyl)-5-etoxíkarbonyl-2-metyl-l,4-dihydropyridin- 3-karboxylsyra.
Isopropylester av 4-(2-trifluormetylfenyl)_6_ hYdT0Ximetyl-5-metoxikarbonyl-2-metyl-1,4-dihydro- pyridin-3-karboxylsyra.
“Förening B: Förening C: Förening D; Förening E; Förening F: 7908367-1 ll Förening G: 2-fenoxietylester av 4-(2-trifluormetylfenyl)-5- etoxikarbonyl-6-hydroximetyl-2-metyl-1,4-dihydro- pyridin-3-karboxylsyra.
Förening H: isoprppylestern av 6-hydroximetyl-5-metøx1karbonyl- 2-metyl-Ä-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra- Förening I: 2-etoxietylestern av 5-etoxikarbony1-4-(2-tr1f1uormety1- fenyl)-6-hydroximetyl-2-metyl-l,4-d1hydropyr1din-3- karboxylsyra Förening J: 2-bensyloxietylestern av 5-etoxikarbonyl-4-(2-trifluor- metylfenyl)-6-hydroxïmetyl-2-metyl-1,4-d1hydropyr1d1n-3- karboxylsyrae Förening K:2-etoxietylestern av 6-cyano-5-etoxikarbonyl-Ä-(2-tri- fluormetylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxyl- syra e Förening L:2-bensyloxietylestern av 6-cyano-5-etoxikarbonyl-4-(2- trifluormetylfenyl)-2-metyl-1,Ä-d1hydropyrid1n~3-karboxyl syra Hxgctensiv effekt Testmetod: Wistar-råttor användes per grupp. Varje djur immobili- serades 1 en efter kroppsstorleken anpassad bur. Blodtrycket upp- mättes på femurartären medelst en trycktransduktor och registre- rades som elektriskt integrerade värden av medelartärtrycket, øch hjärtrytmen bestämdes med en pulsvågdetektor. Operation för katetisering utfördes under lätt anestesi med eter. Testföreningen administrerades oralt 5 timmar efter operationens fullbordande.
Testresultatz Medelvärden avACÄ-maxímisänkníng av blodtrycket (mmHg) visas i följande tabell. _.-_-.._.-.--~.-.~._.,.._...-...-.-n-.ww.. 7908367-1 1, TABELL 1 Dos 1 mg/kg 10 mg/kg Förening A-1 -2s,sT 1,5 -44,6 T 1,2 A-6 -11,0 ej testad A-7 -10,2 ej testad B -44,eT 1,7 -50,0 T 1,3 c -29,2 T 3,0 -40,6 T 2,2 D -34,6 T 0,9 -47,4 T 1,3 E -22,8 T 2,1 44,2 T 1,5 F g -18,0 T 1,9 -46,6 T 2,1 G -13,2 T 3,5 -47,8 T 2,4 Effekt av koronarblodflóde: Testmetod: Mongrel-hundar, vägande 8-15 kg, anestetíserades med en intrapektoneal dos av pentobarbitalnatrium 35 mg/kg. Därefter öppnades thorax under artíficíell respiration, en flödesmåtarsond infördes i vänstra circumflexgrenen av koronárartären. Blodtryck- et uppmättes i femurartåren och föreningen enligt föreliggande uppfinning injícerades intravenöst. Vården av toppblodflödet uppmättes.
Testresultat: TABELL Z Ökning av koronârblodflöde (%). Angivna värden anger procenttal jämfört med kontroll.
Dos ug/kg , 10 100 Testéöreningar A-1 89 72 A-5 ej testad g 109 B 181 219 H ej testad 144 Vasodilaterande effekt på den isolerade artâren: Testmetod: "_ Den stora koronârartåren med 2 mmisavtterdíameter av- lâgsnades från en pentobarbitalanesticerad hund. En spiralfor- mig remsa med en ungefärlig längd av 15 mm skars ut från den sto- ra artären och suspenderades i ett organbad innehållande Tyrods lösning vid 37°C, som luftades med en gasblandning av 95% syre U 7908367"1 och 5% koldioxid. Remsans tonus registrerades under användning av en kraftfórskjutande transduktor och en polygraf. Efter det att begynnelsevilopåkánníngen justerats till 1,0 g för den stora artären, sattes kaliumklorid (2,61 mg/ml, 35 mmol) till organ- badet för att öka påkänningstonus på remsorna från den stora ar- tären till l,4~l,6 g. De kumulativa koncentrationerna för test- föreningarna adderades sedan, och slutligen tillsattes papaverin (3,8 x 10'5g/ml, 10_4mol) för bestämning av den maximala relaxa- tionen.
Testreultat: Värdena i följande tabell anger den maximala relaxation, som förorsakas av administrering av testföreningarna (1 x 10'9g/ml), i procent (medelvärde) i förhållande till det fall att den maxima- la relaxationen, som förorsakas av administrering av l0'4mol pa- paverin, sättes till 100%.
TABELL 3 Testfórening Testresultat A-2 18% A-4 13 A-5 20 B 85 G 60 I 44 J 76 K 56 L 71 Följande exempel återges i ändamål att illustrera före- liggande uppfinning.
Framstållning av utgångfóreníngarna för metoderna A och B Framställning l 1) Till en lösning av 3-nitrobensoaldehyd (7,56 g) och metyl- 4,4-dimetoxlacetoncetat (7,93 g) 1 torkad bensen (30 ml) sattes ättiksyra (0,l8 g) och plperidin (0,l7 5), och blandningen upp- hettades under ñterflöde i 3.5 timmar under det att vattnet azeo- tropiskt avlägsnades. ßfter tillsats av bensen till reaktions- blandningen tvättades lösningen 1 tur och ordning med vatten, utspädd vattenlösning av natriumvätekarbonat, vatten och en mättad ll zs vattenlösning av natriumklorid och torkades sedan. 7908367-1 14 Avlägsnande av lösningsmedlet under reducerat tryck gav en cljeartat återstod (l5,74 g), som kromatograferades över silikagel (470 g) med en blandning av bensen och etylacetat (25:l på volymen) som elue- ringsmedel till bildning av en gul olja (8,06 g) av metyl-4,4- dimetoxi-2-(3-nifirobensyliden)acetoacetat (en blandning av cis- och trans-isomerer).
NMR 6 ppm (CDCl5): 2) NMR 6 ppm (CDCI _3) NMR å ppm (CDCl3): 4) ) 6) NMR 6 ppm (coin), 3:45 (5: 6H): 3,91 (S, 5H), ,43 (S, ÖH), 4:90 (S: 1H): _ 7:25'8:4 (SH: m)' Följande föreningar erhölls på i huvudsak samma sätt som enligt framställning l -1).
Metyl-2-(2-k blandning av 3)* 3,28 (s, 6H), 3,81 (S, 3H), 7°7)5 (4H: m), 3188 (5: 3H): ,08 (S, IH), lorbensyliden)-#,4-dimetoxiacetoacetat (en cis- och trans-isomerer). 3,41 (S, 6H), 4,68 (s,.1H), 8,02 (s, ia), 3:71 (S, 3H), ,08 (s, IH), 8,12 (s, IH).
Metyl-2-(2-trifluormetylbensyliden)-4,4-dimetoxiaceto- acetat (en blandning av cis- och trans-isomerer). 3,28 (S, ÖH), 3,84 (S, 3H), 7:2'7:8 (ÄH: m)1 3,42 (s, 6H), 4,62 (s, 1H), 3,61 (S, BH), :06 (sl lH): 8,0-8,14 (lH, m). 2-fenoxietylestern av 2-(2-trifluormetylbensyliden)aceto- ättiksyra (en blandning av cis- och trans-isomerer).
NMR 6 ppm (CDCl3): 2:18 (5: 3H): 2:a? (S: 3H): 6,8-8,2 (IOH, m). 319“#:9 (ÄH: m): 2-ctoxlctylestern av 2-(2-trifluunuetyibensyliden)aceto- ättíksyra (eu blandning av cis- och trans-isumerer).
NMR Ö ppn (CCl4): 2,10 (S, 53), ëøl-us? (m: 1,10 (u, J=7nz, 3n), 2,11 (S, BH), 2,38 (S, 3H), 1,18 (c, ==7IIZ, }II),' 4,l-4,5 m), 7,3-3,0 (SH, m), 3,1-3,8 (än, m). 2-bensyloxietylestern av 2-(2-trifluonnetylbensyliden)- acetoättiksyra (en blandning av cis- och trans-isomerer. 2,37 (S, BH), ?,2-8,0 (lOH. må. 4,57 (S, 4H), 3:4”3:9 (EH: m): 4,53 (S, 4H), í 7908367-1 Framställníng av mellanprodukterna Framstállníng 1 1) En blandning av metyl-4,4-dimetoxi-2-(3-nitrobenayliden)- acetoacetat (8,0 g) oçh isopropyl-3-aminokrotonat (4,07 g) upp- hettades vid 70°C 1 1 timme under omröflng, och omröring utfördes vid 1oo°c under 1 timme och vid 12o°C under ytterligare 2,5 timmar.
Efter upplösning av reaktionsblandningen 1 etylacetat tvättades lösningen med vatten och en vattenlösning av natriumklorid, torka- des över magnesiumsulfat och indunstades sedan till torrhet under reducerat tryck till bildning av en gulorange olja (ll,05 S) av isopropylestern av 5-metoxikarbonyl-6-dimetoximetyl-2-metyl-4-(3- nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra.
NMB 6 ppm (CDCl3): 1,13 (d, J=7,0Hz, 6H), 1,27 (d, J=7,0Hz, 6H), 2:40 (35: 5): 3:47 (51 6H): 3:50 (5: 6H)» 3,69 (3H, s), 5,0 (1H, hepbec, J=7,oHz), ,17 (lH, s), 6,04 (1H, s), 6,92 (IH, bred s), 7,2-8,2 (4H, m).
Följande föreningar erhölls på i huvudsak samma sätt som enligt framställning l-1). 2) Isopropylestern av 4-(2-klorfenyl)-5-metoxikarbonyl-6- dimetoxímetyl-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra, . amp. 86-87,5°c. ' 3) Isopropylestern av 4-(2-trifluormetylfenyl)-5-metoxiæ _ karbonyl-6-dimetoximetyl-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3- karbøxylsyra, smp. 92-9400. I 4) 2-fenoxietylestern av 5-etoxikarbonyl-6-dietoximetyl-4-(2- fiPiflu°rmetylfeny1)-2-meeyl-1,4-ainyaropyriain-3-karboxyl- syra.
NMR Ö ppm (CDCI-jh 1104-15 (9H: 177): 2:37 (BH, S), },5~4,6 (IOH, m), 5,67 (IH, s), 7,12 (ln, s), 6,7-7,8 (1oH, m). ) 2'°t°XieÜYlestern av 5-etoxikarbonyl-6-d1etox1metyl-4- (2-triflußrmefiylfenyl)-2-mecyl-1,4-a1nyaropyr1a1n-3- karboxylsyra.
NMR 6 ppm (cc14)= 1,0-1,4 (125, m), 2,33 (3H, S), (12H. m), 5,s-s.7 (m, m), 6,47 (ln, 5), 3»3-4,3 6:10 S), 7l2"7:7 (hu, m).
A20 7908367-1 2-beusyloxiebylestern av 5-etuxíkurbonyl-G-dietuximety1- Ä-(2-trtfluonnetylfenyl)-2-metyl-1.4-d1hydropyridin-3-_ 16 fi) karboxylsyra.
NMR ß ppm (cnc13)= 1,0-1,6 (9fl, m), 5,4-4,4 2,32 (3H, S), (lon, m), 4,n7 (2H, s), 5,6-5,7 (lfl, m), 6,11 (1H, s), 6,6-6,8 (IH, bred S), 7,2-7,7 (su, m).
Framställning Z l) En blandning av 2-fenoxietylestern av 2-(2-trifluormetyl- bensyliden)acétoacetat (19,62 g) och etyl-2-amino-4,4-dietoxi- krotonat (ll,95 g) upphettades 1 20 timmar vid 100-l10°C och under ytterligare 12 timmar vid 120-13000. Erhàllen blandning upplöstes i etylacetat och tvättades med vatten och torkades sedan över vattenfritt magnesiumsulfat. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation till bildning av en råolja (27,7 g), som kromatogra- ferades över silikagel med en blandning av bensen och etylacetat (50:l, räknat på volymen) som elueringsmedel till bildning av 2-fenoxíetylestern av 5-etoxi-6-dietoximetyl-4-(2-trif1uormetyl- fenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra (l9,34 g).
NMR a ppm (cnc13)= 1,0-1,5 (9H, m), 2.57 (BH, s), 3,5-4,6 (1oH, m), 5,67 (ln, S), 7,12 (ln, s), 6,7-7,8 (1oH, m).
Följande föreningar erhölls på i huvudsak samma sätt som enligt~framställning 2-1). 3) 2-etoxietylestern av 5-etoxikarbonyl?6-dietoximetyl-4- (2-trifluormetylfenyl)>2-metyl-1,4-dihydropyridin-3- karboxylsyra.
NMR 6 ppm (cc14)= 1,0-1,4 (12H, m), 2,38 (33, S), 3,3-4,3 (12H, m), 5,5-5,7 (ln, m), 6,10 (ln, s), 6,47 (lH, s), 7,2-7,7 (4H, m). 2-bensyloxiebylestern av 5-etoxikarbonyl-6-dietoximetyl- 4-(2-trifluormetylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3- karboxylsyra.
NMH ö ppm (CDcl3): |.o-|,6 (9H, m), 2,32 (3H_ S), 3,q-q,q (IUH. m), 4,h1 (au. s), 5,6-5,7 (1H, m) 6.11 (xn. s), 6.6-6,8 (JH, bred s), 7,2- 7s7 (ÜH, m). ' Isopropylestern av 5-metoxikarbonyl-6-dimetoximetyl-2- meÜY1'4*(3-DibP0fenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra. 3) 4) smed vatten och torkades sedan. 17 7908367-1 1,13 (d, J=7,øuz; óx), 1,27 (d, J=7.0Hz, ön). 2,40 (BH, s), },Ä7 (s, 6H), 3,50 (s, 6H), 3,69 (BH, s), 5,0 (IH, heptet, J=7,0Hz), ,17 (ln, s), 6,04 (ln, S), 6,92 (ln, bred s), 7,2-8,2 (45, m).
) Isopropylestern av 4-(2-klorfenyl)-5-metox1karbonyl-6- dimetoximetyl-2-metyl-1,4-dihydropyridln-5-karboxylsyra, smp. 86-87,5°C.
NMR 6 ppm (CDC15): _ 6) Isopropylestern av Ä-(2-trifluormetylfenyl)-5-metoxi- knrbunyl~6-dlmetuxlmetyl-?-metyl-1,N-dihydvopyr1dln-3- karbuxylsyru. nw äfiffl: anno. 1720. 1510, l278, 768 cm'1. 1h93. 1035. 1319, 951, 1653. 1095, 1690. 1206, Framställning 3 1) Till en lösning av 2-fenoxíetylestern av 5-etoxíkarbonyl- 6-dietoximetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-2-metyl-1,Ä-dihydropyridin- 3-karboxylsyra (l5,85 g) i acetqn (159 ml) sattes 6N saltsyra (l5,85 ml) vid rumstemperatur under omröring, øch omröringen upp- rätthölls 1 1,5 timmar. Reaktionsblandníngen neutrallserades med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat och acetonet av- Återstoden upplöstes 1 etylacetat, tvättades Avlägsnande av lösningsmedlet gav en olja (l3,56 g) av 2-fenoxietylestern av 5-etoxikarbonyl-4- (2-trifluormetylfenyl)-6-formyl-2-metyl-1,4-dihydropyrldin-3- lägsnades 1 vakuum. karboxylsyra.
NMR 6 ppm (CDCl3): 2,40 (BH, s), 4,0- 6:7"7:7 (Zl-OH: 79): 1,22 (BH, t, J=7,5Hz), 4,6 (ófl, m), 5,71 (ln, s), ,26 (IH, s).
Följande föreningar erhölls på i huvudsak samma satt som enligt framställning 3-1). 2) Isopropylestern av 4-(2-klorfenyl)-6-formyl-5-metoxi- karbonyl-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra, smp. 102-lo3°c. 3) Isopropylestern av 4-(2-trifluormetylfenyl)-6-formyl-5- metoxlkarbonyl-2-metyl-1,4-dihydropyridln-)~karboxylsyra, smp. 85-85°C. '4 ) 2-etoxietylestern av 5-etoxikarbonyl-6-formyl-4-(2-tri- fluormetylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxylsyra. 1 omrördes vid rumstemperatur 1 4 timmar. 79Û8367~1 N una 6 ppm (cnc13)= 1,114 (u, J=7Hz, en), 1,26 (u, Jam, 6:a), 2,43 (BH, S), 3,3-3,3 (ÄH, m), 4,0-4.5 (4n, m), 5,7-5,8 (ln, m), 6,8-7.0 (ln, m), 7,1-7,8 (4H, m), 10,27 (lH, S). ) 2-bensyloxietylestern av 5-etoxikarbonyl-6-formy1-4-(2- trifluormetylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridín-3- karboxylsyra.
NMR 6 ppm (CCl¿): 2,40 (BH, s), 3,4- ,7-5,8 (ln, m), ,28 1,23 (BH, t, J=7,5Hz), 4,5 (6H, m), 4,41 (2H, s), 6,8-6.9 (IH, m), 7.2-7.8 (9H, m)- (IH. s).
Framställníñ§_Z__ En blandning av isopropylestern av 5-metoxikarbony1-6- dimetoximetyl-2-metyl-4-(5-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-}- karboxylsyra (ll,0 g) och 6N saltsyra (ll ml) i aceton (110 ml) Efter avlägsnande av acetonet sattes vatten till reaktionsblandningen och justerades till pH 7,5 med en mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat.
Den bildade vattenlösningen extraherades med etylacetat, extraktet tvättades med vatten och torkades över vattenfritt magnesiumsulfat.
Avlägsnande av lösningsmedlet gav en oljig återstod, som omedel* bart stelnade till bildning av gulorange râkristaller av isopropyl- estern av 6-formyl-5-metoxikarbonyl-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4- dihydropyridin-3-karboxylsyra.
NMR 6 ppm (CDCl3): 1,13 (3H, d, J=7Hz), 1,28 (BH, d, J=7Hz), 1,79 (3H,sl3,8o (än, s), 5,02 (ln, nepcet, J=7Hz), ,27 (lH, s), 7,11 (1H, bred s), 7,4-8,2 Exempel 1 (4H, m), 10,60 (lH, s). 1) Till en lösning av isopropylestern av 6-formyl-5-metoxi- karbony1-2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylat (4,2 g) 1 etanol (85 ml) sattes successivt portionsvis natríum- borhydrid (0,409 g) under en tidsperiod av 35 min. under kylning under 0°C med omröring. Därefter surgjordes reaktionsblandningen med en 50% vattenlösning av ättiksyra och etanolen avlägsnades under reducerat tryck. Den erhållna vattensuspensionen utspäddes med vatten och det utfällda blekgula pulvret uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten och torkades. Pulvret (3,89 g) återkristalliserades med etanol till bildning av ett gult pulver (3,05 g) av isopropylestern av 6-hydroximetyl-5-metoxikarbonyl- 79Û8367~1 19 2-metyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyr1din-}-karboxylsyra, smp. 16u-166°c.
Följande Förenin¿nr erhölls på i huvudsak snmmn sätt som enligt ex. 1~l)- 2) Isopropylestern av 4-(2-trifluormetylfenyl)-6-hydroxi- metyl-5-metoxikarbonyl-2-metyl-l,4-dihydropyridin~3- karboxylsyra, smp. 123-12500. m 3.) 2-fenoxietylestern av 5-etoxikarbonyl-4-(2-trif1uormetyl- fenyl)-6-hydroximetyl-2-metyl-1,ü-dihydropyridin-3- karbokylsyra, smp. 148-l49°C. 4 ) 2-etoxietylestern av 5-etoxikarbonyl-4-(2-trifluormety1- fenyl)-6-hydroxlmetyl-2-metyl-l,4-dihydropyridin-3- karboxylsyra, smp. 65-66,506. _ ) 2-bensyloxietylestern av 5-etoxikarbonyl-4-(2-trifluor- metylfenyl)-6-hydroximetyl-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3- karboxylsyra, smp. 1014-10600. _ Exemgel 2 - 1) Till en lösning av isopropylestern av 6-formyl-5-metoxi- _karbonyl-2-metyl*§-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyrídin-3-karboxyl- syra (4,5 g) 1 ättiksyra (35 ml) sattes hydroxylaminhydroklorid (O,97 g) och natriumacetat (1,43 g), och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2,5 timmar. Därefter sattes till reaktionsbland- ningen ättiksyraanhydrid (4,l4 g) och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 1,5 timmar och vid 95-l00°C 1 ytterligare 4 timmar. Ättiksyran och överskottet ättiksyraanhydrid avlägsnades i vakuum, varefter till återstoden sattes vatten och neutralise- rades med mättad vattenlösning av natriumvätekarbonat. Den er- hållna vattensuspensionen extraherades 2 ggr med etylacetat, och de sammanslagna extrakten tvättades med vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades till torrhet under reducerat tryck till bildning av en rödbrun olja (4,88 g), som kromatograferades över silikagel (150 g) med en blandning av bensen och etylacetat (l0íl räknat på volymen) som elueringsmedel till bildning av ràkristaller (2,99 g). Dessa àterkristalliserades ur etanol till bildning av gula prismor (l,89 g) av isopropylestern av 6-cyano-5-metoxikarbonyl-2-metyl-4-(5-nitrofenyl)-l,4-dihydro- pyridin-3-karboxylsyra, smp. 148-15000.
Följande föreningar erhölls på som enligt ex. 2-1). i huvudsak samma sätt 79Q8367-1 20 2) 3) 4> s) 6) Isopropyléšfiern av 4-(2-klorfenyl)-6-cyano-5-metøxi- karbonyl-2-metyl-l,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra, smp. 176-177°c.
Isopropylestern av 6-cyano-4-(2-trifluormetylfenyl)-5- metoxikarbonyl-2-metyl-1,Ä-dihydropyridin-3-karboxyl- syra, smp. 172-173°c. 2-fenoxietylestern av 6-cyano-5-etoxikarbonyl-#-(2- trifluormetyltenyl)-2-metyl-l,4-dihydropyridin-3-karboxyl- syra, smp. 118-119°c. 2-etoxietylestern av 6-cyano-5-etoxikarbonyl-4-(2-tri- fluormetylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridin-5-karboxyl- syra, smp. 104-l05°C. 2-bensyloxietylestern av 6-cyano-5-etoxikarbonyl-4-(2- trifluormetylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxyl- syra., smp. 146-l47,5°C.

Claims (2)

21 7908367-1 PATENTKRAV
1. Díhydropyridinföreningar kännetecknade därav att de utgöres av: 2-fenoxíetylestcrn av 5-etoxíkarbony1-4-(2-trífluormetylfenyl)- -6-hydroximety1-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra; 2-etoxíetylestern av S-etoxikarbony1-4-(2-trífluormetylfenyll- -6-hydroxímetyl-2-metyl-1,4-dihydropyrídin-3-karboxylsyra; 2-bensyloxietylestern av S-etoxikarbony1-4-(2-trif1uormetyl~ fenyll-6-hydroximety1-2-metyl-1,4-díhydropyridin-3-knrboxylsyru; ísopropylestern av 6-cyano-5-metoxikarbony1-2-metyl-4-(3-nítro- fenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra; 2-etoxietylestern av 6-cyano-5-etoxikarbony1-4-(2-trif1uormetyl- fenyll~2-metyl-l,4-díhydropyrídin-3-karboxylsyra; 2-bensyloxietylestern av 6-cyano-S-etoxíkarbony1-4-(2-trif1uor- metylfenyl)-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra; isopropylesfern av 4-(2-trifluormctylfenyll-6-hydroxímety1-S- metoxikarbonyl-2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra; ísopropylestern av 4-(2-klorfenyl)-6-cyano-S-metoxíkarbonyl- -2-metyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra; isopropylestern av 6-cyano-4-(2-trifluormetylfenyl)-5-metoxi- karbonyl-2-mctyl-1,4-dihydropyridín-3-kurboxylsyra; 2-fenoxietylestern av 6-cyano-S-etoxikarbony1-4-(2-trif1uor- metylfcnyl)-2-mctyl-1,4-díhydropyridín-3-karboxylsyra; och¶ ísopropylestern av 6-hydroximetyl-S-metoxikarbonyl-2-mety1-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboxylsyra.
2. Förening enligt krav 1, vilken är isopropylestern av 6-cyano-5-metoxíkarbony1-2-metyl-4-(3-nitro- fenyl)-1,4-dihydropyridín-3-karboxylsyra.
SE7908367A 1978-10-10 1979-10-09 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar SE446265B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7839978 1978-10-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7908367L SE7908367L (sv) 1980-04-11
SE446265B true SE446265B (sv) 1986-08-25

Family

ID=10500226

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7908367A SE446265B (sv) 1978-10-10 1979-10-09 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar
SE8400689A SE446096B (sv) 1978-10-10 1984-02-09 Mellanprodukter till anvendning for framstellning av farmakologiskt aktiva 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8400689A SE446096B (sv) 1978-10-10 1984-02-09 Mellanprodukter till anvendning for framstellning av farmakologiskt aktiva 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar

Country Status (10)

Country Link
JP (2) JPS5562065A (sv)
BE (1) BE879263A (sv)
CA (1) CA1117117A (sv)
CH (1) CH642353A5 (sv)
DE (1) DE2940833A1 (sv)
FR (1) FR2438654A1 (sv)
GB (1) GB2036722B (sv)
IT (1) IT1125469B (sv)
NL (1) NL7907482A (sv)
SE (2) SE446265B (sv)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
JPS57175164A (en) * 1981-04-18 1982-10-28 Banyu Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative and its preparation
EP0080220B1 (en) * 1981-11-17 1986-02-19 FISONS plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
ZA83959B (en) * 1982-03-10 1984-09-26 Sandoz Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
DE3312216A1 (de) * 1983-04-05 1984-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von symmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern
JPS6038322A (ja) * 1983-08-11 1985-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
GB8431119D0 (en) * 1984-12-10 1985-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Anti-arteriosclerotic composition
GB8602518D0 (en) * 1986-02-01 1986-03-05 Wyeth John & Brother Ltd 1 4-dihydropyridines
JPS63115890A (ja) * 1986-10-31 1988-05-20 Nippon Shinyaku Co Ltd ２位置換１，４−ジヒドロピリジン誘導体
US5114946A (en) * 1987-06-12 1992-05-19 American Cyanamid Company Transdermal delivery of pharmaceuticals
ES2043719T3 (es) * 1987-06-12 1994-01-01 American Cyanamid Co Administracion de farmacos por via percutanea.
US5045553A (en) * 1987-06-24 1991-09-03 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutical composition for percutaneous drug absorption and percutaneous drug absorption promoter
DE3888144T2 (de) * 1987-12-29 1994-06-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Gehirn-Neuron schützendes Mittel, enthaltend eine Dihydropyridin-Verbindung.
CA1318596C (en) * 1987-12-29 1993-06-01 Takaharu Ono Venous extensibility improving and cardiac hypertrophy suppressant agent containing a dihydropyridine compound
JP2007230869A (ja) * 2004-04-05 2007-09-13 Takeda Chem Ind Ltd アルドステロン受容体拮抗剤
CN101987833B (zh) * 2009-08-04 2014-07-30 北京利乐生制药科技有限公司 尼伐地平晶型及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
GB1591089A (en) * 1976-12-17 1981-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
FR2438654B1 (sv) 1983-01-14
IT7926362A0 (it) 1979-10-09
BE879263A (fr) 1980-04-08
DE2940833A1 (de) 1980-04-30
SE8400689D0 (sv) 1984-02-09
CH642353A5 (de) 1984-04-13
CA1117117A (en) 1982-01-26
DE2940833C2 (sv) 1989-01-26
NL7907482A (nl) 1980-04-14
IT1125469B (it) 1986-05-14
JPS5562065A (en) 1980-05-10
SE7908367L (sv) 1980-04-11
SE8400689L (sv) 1984-02-09
GB2036722B (en) 1982-12-01
FR2438654A1 (fr) 1980-05-09
JPS61118366A (ja) 1986-06-05
GB2036722A (en) 1980-07-02
SE446096B (sv) 1986-08-11
JPS6143343B2 (sv) 1986-09-26
JPS6125711B2 (sv) 1986-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE446265B (sv) 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar
US5654309A (en) Pyridopyrimidine derivatives, their production and use
US5411970A (en) Method of inhibiting lentivirus
HU207314B (en) Process for producing 6-benzoxazinyl- and 6-benzthiazinyl-2,3,4,5-tetrahydropyridazin-3-ones and pharmaceutical compositions containing them
US4996204A (en) Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
JPS635035B2 (sv)
El-Hamouly et al. Synthesis of new 4-aryl-isoxazolo [5, 4-d] pyrimidin-6-one (thione) and 4-aryl-pyrazolo [3, 4-d]-pyrimidin-6-one derivatives of potential antihypertensive activity
JPH04334368A (ja) 新規抗ビールス化合物
OGAWA et al. Synthesis and antihypertensive activities of new 1, 4-dihydropyridine derivatives containing a nitrooxy moiety at the 3-ester position
KR960009427B1 (ko) 1,4-디히드로피리딘 유도체, 그의 약학적 조성물 및 그 제조방법
US4021434A (en) Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate
AU656261B2 (en) New 3-aminochroman spiro compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4782069A (en) 1,4-Dihydropiridines and their use as antithrombotic drugs
US4940708A (en) 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts
US4556739A (en) 3,4-Dialkoxy-2-alkylcarbonyl analino compounds
US4705786A (en) Novel oxadiazolyl-1,4-dihydropyridines useful as antihypertensive agents
EP0207674B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, their preparation and their pharmaceutical use
EP0063359B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and processes for preparing the same
US4579859A (en) Vasodilating trinitratoalkyl esters of 2-cyano-1,4-dihydropyridines
EP0093945A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
US5364860A (en) Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions
US4963554A (en) 6,7-dimethoxy-1,2-dihydro-2-arylquinazoline-3-oxides
US4562256A (en) 1,6-Dialkyl-3-substituted-4-nitrophenyl-4,7-dihydropyrazolo[3,4-b]pyridine-5-carboxylic acid esters
NL8004002A (nl) Chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen.
EP0285267A3 (en) Pyridine derivatives for treatment and prevention of liver damage, and their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 7908367-1

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7908367-1

Format of ref document f/p: F