NL7907482A - 2-methyl-dihydropyridineverbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten. - Google Patents

2-methyl-dihydropyridineverbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten. Download PDF

Info

Publication number
NL7907482A
NL7907482A NL7907482A NL7907482A NL7907482A NL 7907482 A NL7907482 A NL 7907482A NL 7907482 A NL7907482 A NL 7907482A NL 7907482 A NL7907482 A NL 7907482A NL 7907482 A NL7907482 A NL 7907482A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
methyl
dihydropyridine
carboxylic acid
compound according
ester
Prior art date
Application number
NL7907482A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NL7907482A publication Critical patent/NL7907482A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

'J ** * ^ t * TO 8444 2-Methyl-dihydropyridineverbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten.
Be uitvinding heeft betrekking· op 2-methyl-dihydropyridi-neverbindingen en zouten, daarvan*. Meer in het bijzonder heeft ‘ de uitvinding betrekking op nieuwe 2-methyl-dihydropyridine-verbindingen en farmaceutisch:aanvaardbare zouten daarvan, die 5 een vaatverwijdeade en anti-hypertensieve werking bezitten, op werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede op deze componenten bevattende farmaceutische preparaten' voor de therapeutische behandeling van cardiovasculaire storingen en hypertensie bij mensen* 10 Fat betreft de stand van de techniek op dit gebied zijn b*v* bekend de verbindingen volgens de formules 4, 5 sa 6 van het formuleblad (respectievelijk bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 3*485*847*. Hifedipine, formule- 4» en het Buitse Qffenlegungsschrift 26.29.892, formules 5 en 6).
15 Het is een. hoofddoel van de uitvinding te voorzien in nieuwe en geschikte 2-methyl-dihydropyridineverbindingen en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan, die struktureel worden gekenmerkt door de substituent op de 3-plaats van de dihy-dropyridinekern en die vergeleken met bekende verbindingen, 20 zoals b.v. de eerdervermelde een sterkere activiteit bezitten.
Het is een ander doel van de uitvinding te voorzien in werkwijzen ter bereiding van genoemde 2-methyl-dihydropyridine-verbindingen en de zouten daarvan.
Het is een verder doel van de uitvinding te voorzien in 25 geschikte farmaceutische preparaten die als actieve component genoemde 2-methyl-dihydropyridineverbinding of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevatten en die geschikt zijn als vaatverwijdende en anti-hypertensieve middelen.
Het is een volgend doel van de uitvinding te voorzien in i 790 74 82 ? > - 2 -♦ een therapeutische methode·- ter behandeling van cardiovasculaire storingen zoals insufficientie van de kransslagader, angina pectoris of myocard infarct en hypertensie.
De- 2-methyl-dihydropyridineverbinding volgens de uitvin-5 ding kan worden, voorgesteld door formule (1) van het formule blad f, waarin ί R fenyly. 3-uitrofenyI, 2-chloorfenyl, 2-trifluormethyI- fenyl,» 2-methoxyfenyl, 2-allyloxyfenyl, 2,4-dichloorfenyl, 3,4- dichloorfenyl,. 3,4-dimethoxyfenyl, 2-tolyl, 4-pyridyl of 2- 10 thionylj.
2· R propyl, isopropyl, 2-chloorethyl, 2-hydroxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-fenoxyethyl, 2-benzyloxyethyl of 2-(F-benzyl-IT-methylamino)-ethyl ,· j R^ lager; alkyl} en 15 R^ di(lager)aIkoxymethyl, formyl, hydroxymethyl of cyano ia,, onder voorwaarde dat, wanneer 3-nitrofenyl ia, R^ 2-hydroxyethyI en R^ cyano of formyl is, of 2 R propyl of isopropyl, is.
20 Met betrekking* tot de titelverbinding volgens formule (1) wordt opgemerkt dat er optische isomeren kunnen voorkomen toe te schrijven aan het asymmetrische koolstofatoom op de 4-plaats van. de dihydropyridinekern. Dit type isomeren. wordt geacht binnen het kader van de uitvinding te vallen en wordt door dezelf-25 de formule (1) voorgesteld.
Yolgens de uitvinding kan de titelverbinding (1) worden bereid door een werkwijze als geïllustreerd door de volgende schema's.
(i) Yorming van de fundamentele struktuur: 30 (1) Werkwijze 1:
Zie reactie schema JL van. het formuleblad, waarin R1 en R^ elk de voornoemde betekenissen hebben, 2 R propyl, isopropyl, 2-chloorethyl, 2-ethoxyethyl, 2-fenoxy- 3» ethyl, 2-benzyloxyethyl, of 2-(R-benzyl-R-methylamino)ethyl 35 en 790 7 4 82 - 3 * d * R^ di(lager)alkorymethy1 is, / onder voorwaarde dat wanneer R1 3-nitrofenyl is, 2 R propyl of isopropyl is.
5 (2) Werkwijze 2:
Zie reactieschema B van. het formuleblad, waarin R1,
Λ T J
R , Br en: R^ elk de voornoemde betekenissen hebben, a a onder voorwaarde dat f wanneer R 5-nitrofenyl is, £ 10 R propyl is isopropyl is.
8 (U) Omzettingen van een functionele groept (3) Werkwijze 3*
Zie reactieschema CT van het formuleblad, waarin R , R2, R^ en R^ elk de voomoemde betekenissen hebben, 15 onder voorwaarde dat wanneer R1 5-nitrofenyl is, 2 R propyl, isopropyl, of 2-hydroryethyl is.
(4) Werkwijze A' 1 2
Zie reactieschema B van het formuleblad, waarin R , R
20 en R^ elk de voornoemde betekenissen hebben, onder voorwaarde dat wanneer R** 3-nitrof'enyl is, 2 R propyl of isopropyl is.
(5) Werkwijze 5* 25 Zie reactieschema E van het formuleblad, waarin r"* en R^ elk de voornoemde betekenissen hebben, 2 R^ propyl, isopropyl, 2-hydroryethyl, 2-ethoryethyl, 2-fenory-ethyl, 2-benzyloryethyl of 2-(ST-benzyl-iT-methylamino) ethyl is, 30 onder voorwaarde dat wanneer R1 3-nitrofenyl is, 2 R^ propyl, isopropyl of 2-hydroryethy1 is.
(6) Werkwijze 6!
Zie reactieschema F van het formuleblad, waarin R*1 en 5 2 35 R elk de voornoemde betekenissen hebben, en R acyl is.
6 d 790 7 4 82 «· > -4- (7) Werkwijze 7:
Zie· reaetieachema G van het formuleblad, waarin. R1, R^ en R^" elk de voornoemde "betekenissen hebben, • onder voorwaarde dat -| 5' wanneer R 3-n.itrof enyl ia, 2 : R. propyl of isopropyl is.
: ’’Lager alkyl” voor R^ omvat alkyl met 1-6 koola tof "atomen, L bij· voorkeur alkyl met f-3 koolatofatomen, en in het, bijzonder rechte groepen, zoals methyl, ethyl en propyl.
10 ”Bi-lager” alkorymethyl voor R^ en R^" omvat di(rechte en r vertakte lagere alkory met 1-6 koolstof at omen) methyl,, bij voorkeur groepen met T-J koolatofatomen, zoals dimethozymethyl, di~ ethoxymethyl. en dipropoxymethyl.
2 ..”£cyl” R omvat gebruikelijke; groepen, bij voorkeur alka-15 noylr in het bijzonder lagere alkanoyl, zoals alkanoyi. met. 1-6 koolatofatomen (b.v. formyl, acetyl, propionyl, butyrryl,- iso-butyryl en valeryl)..
De- uitgangsverbindingen (2-1) en (2-2) toegepast in de werkwijze 1 en II omvatten nieuwe en bekende verbindingen waar-20· bij de nieuwe verbindingen kunnen worden bereid door omzetting
op gebruikelijke wijze van 4-gesubstitueerd acetoacetaat: (2^) of (2.1) en aldehyde (2^), zoals voorgesteld in reaetieachema H
A, -E -j- y j " van het formuleblad, waarin R , R^ en Rj" de voornoemde beteke-
a 1 nissen hebben en reaetieachema I van het formuleblad, waarin R
2 25 en R de voornoemde betekenissen hebben.
De andere uitgangsverbindingen (3-1) en (3-2) toegepast in de- werkwijzen 1 en 2 kunnen worden bereid uit een 4-gesubstitu- eerde acetoacetaatverbinding (3^)-of (3^') en ammoniak of een zout daarvan, zoals voorgesteld in reactieschema J van het for- 30 muleblad, waarin R de voornoemde betekenissen heeft, en reac- 3» 2 4 tieschema K. van het formuleblad, waarin R^ en R^ elk de voor- a noemde betekenissen heeft.
Verder kan de uitgangsverbinding (2^,) toegepast in werkwijze 6 worden bereid door de werkwijze zoals voorgesteld in 13 2 35 reactieschema L van het formuleblad, waarin R , R^ en R^ elk de 790 74 82 é + - 5 - voornoemde betekenissen hebben, en de verbinding 1-8 volgens / werkwijze 2 respectievelijk werkwijze 3» zoals bovenbeschreven,
De werkwijzen ter bereiding van de 2-methyldihydropyridine-verbinding (t) zullen hierna in meer bijzonderheden worden be-5” schreven, (1) Werkwijze 11
Deze werkwijze heeft betrekking' op een werkwijze ter bereiding van een verbinding (1—I') waarbij, een verbinding (2-l) met een aminoverbinding (3-1) wordt omgezet, 10 - Elk. van de uitgangsverbindingen (2-1) en (3-l) omvat sym metrische cis- en transisomeren als gevolg" van de dubbele binding in hun moleculen, en volgens deze werkwijze kan de verbin- ding (1-1’) worden bereid door elke reactiereeks van geometrische isomereir van de verbinding (2-1) met die van de verbinding T5 (j-l), waardoor alle isomeren en facultatieve mengsels van de- isomeren van deze uitgangsverbindingen (2-l) en (3-l) beschouwd kunnen worden als binnen het kader van de werkwijze te vallen,
De reactie kan worden uitgevoerd bij omgevingstemperatuur of onder verwarming of verhitting,- De reactie wordt bij voor— 20 keur uitgevoerd in afwezigheid van een oplosmiddel maar kan te vens in een geschikt oplosmiddel, zoals benzeen, tolueen, xyleen, chloroform, koolstoftetrachloride, methyleenchloride, ethyleenchloride, of andere bekende oplosmiddelen, worden uitgevoerd, De reactie kan worden versneld in aanwezigheid van een 25 middel, zoals een zuur (b.v. azijnzuur) een base (b.v. pyridine of picoline) of in een gebruikelijke bufferoplossing. Deze middelen fungeren als reactieversneller en kunnen tevens worden toegepast als oplosmiddel in geval zij vloeibaar zijn, De reactie kan tevens worden versneld door verwarming of verhitting, 30 De reactie-omstandigheden kunnen variëren al naar gelang het type van de reactanten, het oplosmiddel en/of andere middelen, zoals bovengenoemd.
Met betrekking tot het reactietype van deze werkwijze wordt opgemerkt dat de reactie b.v. naar keuze kan worden uit-35 gevoerd door de 4-gesubstitueerde acetylacetaatverbinding (2^) 4 790 7 A 82 9 % - 6 - in aanwezigheid van. de aminoverbinding (3-1) met het aldehyde / (2_) om te zetten* (2) Werkwijze 2:
Deze werkwijze betreft de 'bereiding van een verbinding 5 0-2.) door reactie van een verbinding (2-2) met een aminover- binding (3-2)*
Deze werkwijze is praktisch gelijk aan werkwijze 1 en kan aldus worden uitgevoerd, door volgens werkwijze 1 de verbinding (2-2) met (5-2) te laten reageren* Dat wil zeggen dat dezelfde 10 reactieomstandigheden (b.v. reactietemperatuur, oplosmiddel, versneller) en dezelfde alternatieve reactieprocedure als vermeld in werkwijze 1,- in deze werkwijze kunnen worden toegepast,, onder voorwaarde dat de verbinding (2-2) of alternatieve reae-, tauten (2^1), (2^),, en de verbinding (3-2) in deze werkwijze 15 worden toegepaat in plaats van verbinding (2-l) of alternatieve reactanten (2^) en (2^) en de verbinding (3-1) in werkwijze 1* (5) Werkwijze 5:
Deze werkwijze betreft de" bereiding van een verbinding· : (T—3) door- een verbinding (1-1) te hydroliseren* 20 De. verbinding (Ι-I') kan worden bereid zoals geïllustreerd in de werkwijzen 1 en 2.
In deze werkwijze wordt de di(lager)alkoxymethylgroep voor van de verbinding (I-1) in een formylgroep omgezet.
€L
Hydrolyse kan op gebruikelijke wijze worden uitgevoerd 25 zoals van. toepassing op de splitsing van een zogenoemde acetaal- functie in de overeenkomstige carbonylfunctie, en bij voorkeur b.v. een zure hydrolyser dat wil zeggen in aanwezigheid van een zuur, zoals een anorganisch zuur (b.v. chloorwaterstofzuur, zwavelzuur) of een organisch zuur (b.v. mierezuur, azijnzuur, 30 trifluorazijnzuur, p-tolueensulfonzuur) of een zure ionenuitwis se lingshars»
Deze hydrolyse kan worden uitgevoerd in een geschikt bekend oplosmiddel, zoals water, aceton, methylethylketon, dioxaan, ethanol, methanol, HjiT-dimethylformamide of dimethylsulfoxyde, 35 een mengsel naar keuze daarvan of een buffer-oplossing daarvan.
790 74 82 Λ ♦ - 7 -
De react ie temperatuur- is aiet "beperkt en de reactie wordt ge— woonlijk uitgevoerd onder koeling, bij kamertemperatuur of onder een enigszins verhoogde temperatuur» (4) Werkwijze 4? 5 Deze werkwijze betreft de bereiding van een verbinding (1-4) door de verbinding (1-3) te reduceren.
De reductie kan worden uitgevoerd op een wijze die gebruikelijk is voor de reduktie van een formylgroep tot een hydroxymethyl groep, in het bijzonder door toepassing van een reduktie-10 middel, zoals een alkaliboorhydride (b.v. lithiumboorhydride, natriumboorhydride, kaliumboorhydride, natriumcyanoboorhydride) of door* katalytische reduktie met een katalysator bij voorkeur bestaande uit palladiua-op-kool, palladiumchloride of rhodium-op-kool. De reduktie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een gebrui-15 kelijk oplosmiddel, zoals water, methanol, ethanol, isopropanol, dimethylformamide of tetrahydrofuran. De reactietemperatuur is niet beperkt en de reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd onder koeling, bij kamertemperatuur of een. enigszins verhoogde temperatuur. De reduktiemethode kan naar wens. worden gekozen al naar 20 gelang het type van de verbindingen (1-3)*- (5) Werkwijze 5?
Deze werkwijze betreft de bereiding van een verbinding (1-3) waarbij een verbinding (1-3’) net hydroxylamino of een zout daarvan wordt omgezet en het verkregen produkt vervolgens 25 met een dehydrateringsmiddel wordt omgezet.
Volgens deze werkwijze kan de formylgroep van de uitgangs-verbinding (1-3') ia de hydroxyiminomethylgroep worden omgezet (eerste trap) en vervolgens deze groep in de cyanogroep worden omgezet (tweede trap).
30 Voorkeurszouten van hydroxylamine kunnen bestaan uit een zout met een zuur, zoals een anorganisch zuur (b.v. chloorwater-stofzuur, zwavelzuur) of een organisch zuur (zoals azijnzuur).
(i) Eerste trap;
De reactie van deze trap wordt op gebruikelijke wijze uit-35 gevoerd als zogenaamd oxydatiereactie, b.v. in aanwezigheid van < 790 74 82 - 8 ~ een zuur- (b.v. chloorwaterstofzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, mierezuur, azijnzuur, p-tolueensulfonzuur, boriumtriflu-oride, siliciumtetrachloride of titaniumtetrachloride); in basische omstandigheden tot stand gebracht door een base, b.v.
5 vrij hydroxylaminej of in een gebruikelijke zure of basische , bufferoplossing. De reactie· wordt gewoonlijk uitgevoerd in een , geschikt bekend oplosmiddel zoals water, dioxaan, ethanol, methanol,, dimethylformamide, of een mengsel naar keuze daarvan, maar* in het geval het voornoemde zuur een vloeistof is kan dit 10 tevens- alsioplosmiddel worden toegepast.
De reactie temperatuur is niet beperkt en de reactie wordt-gewoonlijk uitgevoerd onder koeling, bij. kamertemperatuur of onder enigszins verhoogde temperatuur.
(ii) Tweede trap? 15 Geschikte dehydrateringsmiddelen dia in deze trap* worden toegepast omvatten gebruikelijke organische, of anorganische verbindingen,, zoals een. anorganisch zuur (b.v. zwavelzuur, fosfor zuur,. polyf osforzuur),. een. organisch zuur (b.v. mierezuur, ····· >{ azijnzuur, trifluorazijnzuur.,. ethaansulfonzuur, p-tolueensulfon-20 zuur), een organisch zuuranhydride (b.v, azijnzuuranhydride, benzoëzuuranhydride, ftaalzuuranhydride), een anorganisch, zuur-halogenide (h.v. acetylchloride, benzoylchloride, trichloorace-tylchloride, mesylchloride, tosylchloride, ethylchloorformiaat, fenylchloorformiaat); een anorganische halogeenverbinding (b.v* 25 thionylchloride, fosforpentachloride, fosforoxychloride, fosfor- tribromide, stannichloride, titaantetrachloride)5 een carbodi-imide (b.v. ff,ïP-dicyclohexylcarbodiïmide, N-cy cl ohexyl-JP-πιοτί olinoëthylcarbodilmide), ÏT,N' -carbonyldiïmidazool; pentamethy-leenketeen-rr-oyclohexylimineï ethoxyacetyleenj' 2-ethyl-7-hy-30 droxyisoxazoliumzout} andere fosforverbindingen (b.v. fosfor- pentoxyde, polyfosforzuurethylester, triëthylfosfaat of fenyl— fosfaat) of een mengsel naar keuze daarvan. Wanneer een zuur als dehydrateringsmiddel wordt gebruikt, kan de reactie tevens in aanwezigheid van het zout daarvan, zoals een alkalimetaalzout 35 (b.v. natriumzout, of kaliumzout) worden uitgevoerd.
< 790 7 4 82 - 9 -
Deze reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een bekend oplosmiddel, zoals diëthylether, dimethylformamide, pyridine, azijnzuur, mierezuur, benzeen, koolstoftetrachloride, chloroform, methyleenchloride, tetrahydrofuran, dioxaan, en gewoon-5 lijk bij kamertemperatuur of onder verwarming, hoewel de reac- tietemperatuur niet kritisch is* (6) Werkwijze 6:
Deze werkwijze betreft de bereiding van verbinding (1-6) door verbinding (2c) te hydroliseren.
2 10 In deze werkwijze wordt de acylgroep voor R van verbin- ding (2c) geëlimineerd door hydrolyse, waarbij de 2-hydroxy-ethylverbinding (1-6) wordt verkregen.
De hydrolyse, wordt op gebruikelijke wijze uitgevoerd zoals gewoonlijk toegepast voor de splitsing van een zogenaamde ester— 15 binding in de hydroxyfunctie, bij voorkeur b.v. door een basi sche hydrolyse, dat wil zeggen in aanwezigheid van een base, zoals een alkalimetaalhydroxyde, -carbonaat of -bicarbonaat (h.v. natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, natriumcarbonaat, ka— • liumcarbonaat, natriumbicarbonaat) of door een zure hydrolyse 20' in aanwezigheid van een organisch of anorganisch zuur, waarvan geschikte voorbeelden zijn genoemd in werkwijze 3·
Deze hydrolyse wordt bij voorkeur uitgevoerd in een gebruikelijk oplosmiddel, zoals water, aceton, dioxaan, methanol, ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxyde of een mengsel 25 naar keuze daarvan. De reactietemperatuur is niet kritisch en de reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij kamertemperatuur of onder verhitting.
(7) Werkwijze 7:
Deze werkwijze betreft de bereiding van een verbinding 30 (1-7) door verbinding (2^) met ίΤ-methylbenzylamine om te zetten.
De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel zoals chloroform, methyleenchloride, benzeen, aceton, diëthylether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, water en andere gebruikelijke 35 oplosmiddelen of mengsels naar keuze daarvan.
790 74 82 -10 - , ' \
De reactie kan tevens worden uitgevoerd in aanwezigheid van een base, waarvan als geschikte voorbeelden, kunnen worden genoemd een anorganische base, zoals een alkalihydroxyde, -car-bonaat, -bioarbonaat, -hydride of -amide (b.v. natriumhydroxyde, 5 kaliumhydroxyde,. natriumcarbonaat, kaliumcarbonaat, natriumbi- • carbonaat, natriumhydride, natriumamide) of een organische base, ί zoals een alkalialkoxyde (b.v. natriummethoxyde, natriumethoxy— de, kaliumethoxyde, lithiummethoxyde), een zout van een organisch zuur (b.v. natriumaoetaat, kaliumacetaat), een tertiair-10 amine of iminebase (b.v. triëthylamine, pyridine, picoline, F,IT-dimethyIaniline, N-methylpyrroIidine, F-methylmorfoline).
Terder wordt deza reactie bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid naast de base: van. een alkali jodide, zoals lithiumjo-. . dide. of natriumjodide.
15 De reaatietemperatuur is: niet beperkt ; de reactie wordt.
gewoonlijk uitgevoerd bij kamertemperatuur of onder verwarming of verhitting.
Tolgens de. uitvinding kan het titelreactieprodukt uit het reactiemengsel. worden afgescheiden en geïsoleerd en vervolgens 2Q gezuiverd door middel van methoden die gewoonlijk voor deze doeleinden worden toegepast, b.v. extractie met een geschikt oplosmiddel, chromatografie,. neerslaan of rekristallisatie.
Geschikte voorbeelden van zouten van de 2-methyl-dihydro— pyridine verbindingen (1) omvatten een farmaceutisch aanvaard-25 baar zout zoals een anorganisch zuurzout (b.v. hydrochloride', hydrobromide, fosfaat, sulfaat) en een organisch zuurzout (b.v. formiaat, acetaat, fumaraat, maleaat, aspartaat, glutamaat).
De aldus verkregen verbinding (1) omvat dikwijls tenminste één paar optische isomeren toe te schrijven aan de aanwezigheid 30 van een asymmetrisch koolstofatoom op de 4-plaats van de 1,4- dihydropyridinekern en kan als elk optisch isomeer of een mengsel daarvan voorkomen. Een racemische verbinding kan in het optische isomeer worden gesplitst door een voor racemische splitsing gebruikelijke methode, zoals een chemische splitsing van 35 de zouten van het diastereomeer met een bekend optisch actief 790 7 4 82 - 11- « m zuur (b.v. wijnsteenzuur of kamfersulfonzuur).
• Opgemerkt wordt dat de verbinding (1) en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan een sterk-vaatverwijdende en anti- hypertensieve activiteit bezitten en geschikt zijn voor de 5 therapeutische behandeling van cardiovasculaire storingen en hoge bloeddruk, zoals- insufficientie van de kransslagader, angina pectoris of myocard infarct en hoge bloeddruk.
De- sterke farmacologische werking van de verbindingen (1) 2 volgens de uitvinding- wordt struktureel gekenmerkt door de R -10 groep, specifiek gekozen uit propyl, isopropyl, 2-chloorethyl, « 2-hydroxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-fenoxyethyl, 2-benzyloxyethyl, en 2-(F-benzyl-ïr-me thylamino) e thyl.
Meer in het bijzonder bezit de verbinding (1), waarin b.v,
t 3 Z
i) R 5-aitrofenyl of 2-chloorfenyl, R isopropyl, R'7 methyL en 15 R4 cyano is, en ii) R 2-trifluormethylfenyl, R isopropyl of 2-fenoxyethyl, methyl en R^ hydroxymethyl of cyano is, vergeleken met de hierin genoemde verbindingen een sterkere therapeutische werking zoals bovenomschreven.
. Yerder is de verbinding (l), waarin b.v. iii) R 5-aitro- 2 5 4.
20 fenyl of 2-chloörfenyl, R isopropyl, Έ/ methyl en R dimethoxy- 1 2 methyl of formyl is, en iv) R 2-trifluormethylfenyl, R isopropyl of 2-fenoxyethyl, R^ methyl of ethyl en R^ dimethoxy-methyl, diëthoxymethyl of formyl is, niet alleen geschikt als vaatverwijdend en anti-hypertensief middel, maar tevens als 25 tussenprodukt voor de bereiding van de meer de voorkeur hebben de vaatverwijdende en anti-hypertensieve middelen volgens de uitvinding zoals eerder geïllustreerd.
Yoor therapeutische doeleinden wordt de 2-methyl-dihydro-pyridineverbinding (1) toegediend in een dagelijkse dosering 30 van 0,1 - 500» bij voorkeur 1 - 50 mg.
Re farmaceutische preparaten van de uitvinding omvatten als actieve component de 2-methyl-dihydropyridineverbinding (l) of farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 - 500, bij voorkeur 0,1 - 250 mg per dose-35 ringseenheid voor orale en parenterale toediening.
790 74 82 ·' Λ • - - -12-
Zoals "bekend wordt de hoeveelheid van de actieve component :· in de doseringseenheidsvorm wordt bepaald door de activiteit van de component alsmede het gewicht van de patiënt· De actieve component kan een vaste vorm hebben, zoals een tablet, granu-5 laat, poeder, capsule, pil, ouwel of zetpil, of een suspensie . i of oplossing zijn zoals een siroop,- in je kt ie vloei stof, emulsie • [ of limonade· Een famaceutische drager of' verdunningsmiddel om- . ·' ! vat vaste of vloeibare niet-giftige farmaceutisch aanvaardbare materialen.
1Q "Voorbeelden van vaste of vloeibare dragers of verdunnings- middelen zijn lactose, magnesiumstearaat, terra alba, saccharose, maïszetmeel,. talk,, stearinezuur, gelatine, agar, pectine, f acacia, peptine, acacia, aardnootolie, olijfolie: of sesamolie, ; cacaoboter, ethyleenglycol of andere gebruikelijke middelen. Op .
15 soortgelijke wijza kan de. drager of het verdunningsmiddel een de afgifte vertragend materiaal omvatten, zoals glycerylmono-stearaat, glyceryldïstearaat of een was.
Teneinde de geschiktheid van de verbinding (1) aan te to— - - nen worden hierna de farmacologische proef resultaten van enige : 20: voorg.estelde verbindingen nader-toegelicht..
Hypotensieve effekt: ’
Proefmethode
Per groep werden vijf. Wistar ratten., toegepast. Elk dier werd onbewegelijk vastgemaakt in een kooi waarvan de afmetingen 25 aan zijn lichaam waren aangepast. De bloeddruk werd gemeten in de dijslagader door middel van. een drukomvormer en geregistreerd als elektrisch geïntegreerde waarden van de gemiddelde slagaderlijke druk, en de hartslag werd bepaald met een pulsgolfdetector.
Het catheteriseren werd uitgevoerd onder lichte verdoving 30 met ether, De proefverbinding werd oraal toegediend drie uur na het voltooien van de operatie.
Proefverbinding
Terbinding A-1: Hïfedipine (referentieverbinding)
Terbinding B : Isopropylester van 6-cyano-5-niethoxycarbonyl-2-35 methyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3- 790 7 4 82 < « « -13- carbonzuur
Yerbinding C : Isopropylester van. 4-(2-chloorfenyl)-6-cyano- 5- me thoxy carbonyl-2-me thy1-1,4-dihydropyridine- 3-carbonzuur.
5 Yerbinding D : Isopropylester van 6-cyano-4-(2-trifluormethyl- fenyl)-5-methoxycarbonyl-2-methy1-1,4-dihydro-pyrldine-5-carbonzuur
Yerbinding B t 2-Fenoxyethylester van 6-cyano-4-(2-trifluor-methylfenyl)-5-ethoxycarbonyl-2-methyl-1,4-di-10 hydropyridine-3-carbonzuur
Yerbinding F : Isopropylester van 4-(2-trifluormethylfenyl)- 6- hydroxymethyl-5-me thoxycarb ony1-2-me thyl-1t4-dihydropyridine-3-carbonzuur
Yerbinding G ! 2-Fenoxyethylester van 4-(2-trifluormethyl-1 y f enyl) -5-ethoxycarbonyl-6-hydroxymethyl-2- methyl-1,4-dihydropyridine-3-oarbonzuur.
Proefresultaten
Be gemiddelde vaarden van de 4k maximale afname van de . bloeddruk (mmHg) worden aangegeven in tabel A«
20. TABEI A
v- Dosis
Yerbinding^^^^^ 1 mg/kg 10 m g/kg A-1 -25,6+1,5 -44,6+1,2 B -44,6 +1,7 -50,0+1,3 25 C -29,2 + 3,0 -40,6 + 2,2 Γ -34,6+0,9 -47,4+1,3 E -22,8 + 2,1 -44,2 + 1,5 P -18,0 + 1,9 -46,6 + 2,1 0 -13,2+3,3 -47,8+2,4 0 790 74 82 » \ • - u-
Eff'ekt van coronaire bloedstroom: ; Proefmethode • Honden van gemengd ras met een gewicht van 8-15 kg werden verdoofd met een intrapentoneale dosia van natrium pentobarbital 5 35 mg/kg. Nadat de thorax was geopend, onder kunstmatige ademha- < : ling, werd een stroommetersonde.bevestigd in de linker circum-I . flextak van de kransslagader. De- bloeddruk werd gemeten in· de i L, dij slagader en de verbinding van de uitvinding intraveneus ge-injekteerd. De waarden werden gemeten tijdens de piekbloed-10 stroom.
Proefresultaten.
TABEL· B
"Verhoging van de coronaire bloedstroom (%). De waarde geeft percentages aan vergeleken met de blanco.
15 Dosis
Proefverbiiadingen'^^-^/^^^® 10 TOO
A-f 89 72 ; ; B . - lat 219
De uitvinding wordt thans nader aan de hand van de vol-20 gende voorbeelden geïllustreerd.
Bereiding van de uitgangsverbindingen voor werkwijzen 1 en 2
Bereiding 1 1) Aan een oplossing van J-nitrobenzaldehyde (7,56 g) en methyl-4,4-dimetho3cyacetoacetaat (7,93 g) ia gedroogd benzeen 25 (30 ml) werden azijnzuur (0,18 g) en piperidine (0,17 g) toege voegd, waarna het. mengsel gedurende 5¾ uur onder terugvloeikoe-ling werd gekookt onder azeotropische verwijdering van water.
Na toevoeging van benzeen in het reactiemengsel werd de oplossing achtereenvolgens met water, een verdunde waterige oplos-30 sing van natriumbicarbonaat, water en een verzadigde waterige oplossing van natriumchloride gewassen en gedroogd. Na verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk verkreeg men een olieachtig residu (15,74 g), dat over silicagel (470 g) < 790 7482 - 15- werd geehromatografeerd met een mengsel van benzeen en ethylace-taat (25 5 1 in volume) als eluent, waarbij een gele olie (8,06 g) werd verkregen van methyl-4»4-dimethoxy-2-(3-nitro-benzilideen)acetoacetaat (mengsel van cis- en trans-isomeren).
5 ÏT.M.R. cTdpm (CDC13) r 3,45 (s)) 3»-48 (a) 5.88 (e)j 4,90 (a)} (lH)j 3,91 (s) 5,08 (s) 7,25 - 8,4 (5ΗΓ, m)» 10 De volgende verbindingen werden op praktisch, dezelfde wij ze verkregen als volgens bereiding 1.
2) Methyl-4,4-dimetho:ey-2-(2-methylbenzylideen)-acetoace-taat (een mengsel van cis» en transisomeren).
: M.S. /dpm (0DCl?)i 2,35 (3ΗΓ, a), 3,23 (s)) ^ 15 3»42 (a) 3M («)) (31), 4,55 (s) (.) 5>04 (.)> (1H)’ 6,8-7,4 (4H, m), 7,97 (e)). (1E) ' 5r09 (ff) 20 3) Methyl-2-(2-chloorbenzylideen)-4,4-dimetho:ryacetoacetaat (een mengsel van cis- en transisomeren), ΙΓ.Μ.Η. /dpm (CDCl^)* 3,28 (s)^ 3,41 (s) 3,71 (β)) (3Η)# 4,68 (s)} (lH)j 25 5,81 (s) 5,08 (s) 7-7,5 (4H, m), 8,02 (e)j 8,12 (s) 4) Methyl-4,4-dimethoxy-2-(4-pyridylmethyleen)-acetoacetaat (een mengsel van cis- en transisomeren).
30 Ï.M.E. /dpm (CDC15): 3,41 (s)^ 3,48 (s) 3,82 (s)j 4,82 (s)j 3.89 (a) 5,06 (s) 7,1-7,4 (2H, m), 7,73 (s)} (1H) 35 7,83 (s) 79074 82
* V
. ; ~ té- 8,5-8,8 (2H„ hl).
'' 5) Methyl-2-(2-trifluormethyl'benzylideen)-4,4-<liaetlioxy- acetoacetaat (een mengsel van cis- en transisomeren).
M.R. ƒdpm (CDCl^) r 5,28 (s)^ 5 3»-42 (s) . [ 3,^1 (β)} (3H), 4,62 (s)).£1H), I - 3,84. (s) 5,06 (s) . ... ' i ·.' 7,2.-7,8 (,4Hr m),· 8,0-8,14 (1H, m)..
6) Iiethyl-4,4-dimethoxy-2-(2-methoxy'benzylideen)-aceto- 10 acetaat (.een mengsel van cis- en transisomeren).
JUr.E.. Jdpnt (ODClj)* 5,39 (a)j 5,47 (a) 5,78 (s)^ 6h^ 4,TT (a)),(1H)f> . i 3,88 C«) 5,4 6 (a) 1f . 6,T-r,2: (m.)) (4Η)Γ 8,7 5 W) (1H).
7,3-7,9 0») 8,23 (e) 7) Methy 1-2-( 2-allyloxy'benzy lidine)-4,4-dimethornyacetoacetaat (een. mengsel van cis— en transisomeren)».
V M.R.. c£dpm (CI50I^)r 5,3 (a)'j (55)f 20 3,4 (s) 3,73 (s)} (3H)ï 4,54 (2H, m), 5^78 (s) 4,71 (a)j 5,1-5,5 (21, m), 5.07 Ce) 25 5,8-6,22 (1H, m), 6,7-7,0 (m)) 7,2-7,4 (a) 8,14 (s)} (1H)# 8,25 Cs) 8) Methyl-4,4-dimethoxy-2-(2-thenylideen)acetoacetaat (een 50 mengsel van cis- en transisomeren), ÏT.M.R. dpm (CDC13): 3,45 (6H, s), 5,88 (s)^ (je) f 3,95 (s) 5,11 (s)) (1H), 7“7’8 (3H’ m)’ 5,17 (s) 35 7,93 (3), (1H)< 8.08 (s) 790 74 82 -17 - * " 9} Methyl-2-(2,4-dichloorbenzylidine)-4,4-dimet]aoxyaceto-acetaat (een mengsel ran cis— en transisomeren).
/dpm (CDCl^t 3,39 (s)^ ^ 3.47 (s) 5 3,77 (·)) (ja)( 4,77 (s)) (1Η)^ 5,88 (s) 5,01 (s) 7,2-7,5 (3H, m), 7,97 (s)} (tE)>_ 8,.08 (s) 10) 3tethyl-2-(5,4-dicIiloorbenzylideen)-4,4-dimetïioxyaceto-10 acetaat (cis- en transisomeren), smeltpunt 86,5 - 87,5°C* 1t) Methyl-4,4-dimeth.oxy-2-(3,4-dimetIiorybenzylideen)-acetoacetaat (een mengsel van cis- en transisomeren).
1Γ.1Ι.Β, /dpm (CDCl^r 3,43 (ff)) ^ 5,49 (a) 15 J,87 (s)*\ 4,87 (s)) (tff)> 5,92 (s)l (9E)i 5,10 (s) 5.95 («) / 5,9T (s)o M - 7,4 (3E, a)r 7,80 (s)} ^1E^ 20 ' T,89 (a) 12) 2-Fenoxyethylester van 2-(2-trifluormethyl‘benzylideen)-acetoazijnzuur (een. mengsel van cis- en transisomeren).
F.Ji.H. ƒdpm (COClj)t 2,18 (s)^ ^ 2.47 (s) 25 3,9-4,9 (4H, m), 6,8-8,2 (10H, m).
13) 2-Ghloorëtiiylester van 2-(2-trifluormethyl"benzylideen)-acetoazijnzuur (een mengsel van cis- en transisomeren).
2Γ.Μ.Η. /dpm (CDCI^ï 2,18 (s)j ^ 2,46 (s) 30 5,50 (t, J=6Hz)^ (2H), 3,78 (t, J=6ffz) 4,34 (t, J-6Hz)j (2E)i 7,5-7,9 (4H, m), 4,51 (t, J=6Hz) 7.95 (q, J=2,2Hz)j (-]2)# 35 8,04 (q, J=2,25z) 790 74 82 \ -18 - * * 14) 2-Ethoryethylester van 2-(2-trifluormethylhenzylideen)-/ acetoazijnzuur (sen mengsel van cis- en transisomeren).
M.R. «Tdpa (CCl4)i 1,10 (t, J-7Ez)j t,18 (t, J=7Hz) 5 ' 2,11 (s)j 5,1-3,8 (4H, a), . j . 2,38 (s) 4,-1-4,5 (2E, m), 7,3-β,Ο (5H, a), j .15) Z-Benzyloryethylester van 2-( 2-tri£luormethylhenzyl- ' -4"$' j ideen)aeetoaz±jnzuur (een mengsel van. cis— en transisomeren)» 10 . M.B. £ dpm (CCl^): 2,10 (s)^ ^ 5,4-3,9 (2H, a), 2,57 (?) 4r1-4,7 (a)λ 7,2-8,0 (10H, m) 4,37 (s) I (4E),
; 4,55 (s) J
15r Bereiding van de verbindingen' van de uitvinding:
Yoorheeld Γ .Sv 1) Hen mengsel van methyl-4,4-dimeth.oxy-2-(3-nitrohenzili-deen)acetoacetaat (8,0- g) en, isopropyl-3-aminocrotonaat (4,07 g) werd gedurende· een uur- onder roeren "hij J0°C' verwarmd,, waarna 20 het roeren gedurende een. uur hij 100°G en gedurende een verdere 2,5 uur hij 120°CT werd voortgezet. Hadat het reactiemengsel in ethylacetaat was opgelost, werd de oplossing met water en een waterige oplossing van natriumchloride gewassen,, hoven magnesi-umsulfaat gedroog en vervolgens onder verlaagde druk tot een 25 droog produkt ingedampt, waarbij een geel-oranje olie (11,03 g) werd verkregen van de isopropylester van. 5-nethoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine- 5-carhonzuur.
ÏT.M.R. £ dpm (CDClj): 1,13 (d, J»7,0Hz)^ 30 1,27 (d, J=7,0Hz) 2,40 (5H, s), 3,47 (s)) 3,50 (s) 3,69 (3H, s), 5,0 (1H, heptet, J=7,0Hz), 5,17 (1H, s), 6,04 (IE, s), 35 6,92 (1H, hreed s), 7,2-8,2 (4H, m), l 790 7482 -19- 2) De isopropylester ran 5-methornycarbonyl-6-dinethoay-methyl-2-methyl-4-fenyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur werd bereid door methyl-2-benzilideen-4,4-dimetho3yacetoacetaat, verkregen uit benzaldehyde en methyl-4,4-dimeth.oryacetoacetaat 5 volgens bereiding t, met isopropyl-5-aminocrotonaat om te zet ten. op praktisch, dezelfde wijze ala volgens voorbeeld 1-1).
; HVi£.IU cfipm (CDClj) j 1,11 (3E, d, J=6,5Hz), : t,2J (JE, d, J=6,5Hz)^ 2,57* (3H, s), 3,42 (3Ξ, s), 3,46 (5ÏÏ, s), 4,96 (1H, heptet, 4-6,5Hz), 10 5,03 (1E, s), 6,03 (1H, s), 6,73 (H, s), 7,0-7,4 (5H, m).
De volgende voorbeelden werden op praktisch, dezelfde wijze bereid, als volgens voorbeeld Γ-1).
3) Isopropylester van 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl- T5 2-methyI-4-(2-tolyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur.
ÏT.H.R. /dpm (CDCI^): 1,07 (31, d, 4-6,5Hz), t,21 (3H, d, J=6,5Hz), 2,32 (31, a), 2,55 (3S, s), 3,41 (31, s), 3,44 (31, s), 5,62 (3H, s),. 4,96 (1H, heptet, 4*6,51s), 20 5,20 (tl, s), 5,97 (11, s), 6,65 (1H, s), 6,9-7,4 (41, at).
4) Isopropylester van 5-me thoxycarb onyl-6-dime thoxyme thy1-2-methyl-4-(4-py^idy1)-1,4-dihydropyridine-5-carbonzuur, smeltpunt 115-117°C- 25 5) Isopropylester van 4-(2-chloorfenyl)-5-metho:cycarbonyl- 6-dime thoxyme thy1-2-me thy1-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 86-87,5°C.
6) Isopropylester van 4-(2-trifluormethylfenyl)-5-methoxy-carb ony1-6-dimethoryme thy1-2-me thy1-1,4-dihydropyridine-3-.
30 carbonzuur, smeltpunt 92-94°0· 7) Isopropylester van 5-methorycarbonyl-6-dimethoxyaethyl- 4-(2-methoryfenyl)-2-methy1-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 110-111,5°C.
8) Isopropylester van 4-(2-allyloxyfenyl)-5-®ethoxycarbon- 35 yl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur.
790 7482 - 20-
Pk E.M.R. J dpm (CDCIj-Jj 1,01 (3E, d, J=6,52z), 1,21 (32, d, J=6,5Iz), 2,33 (32, β), 3,4β (6E, s), 3,63 (3E, s), 4,4-6,3 (SH, m), 6,60 (1E, breed s), 6,7-7,5 (4H, m).
5 9) Isopropylester van 5“Ee7hoxycarbonyl-6-diiiietho:cymethyl- ; 2-me thy 1 -4- (2-thi ëny 1) -1,4-dihydropyri dine - 3-carb onzuur..
? ÏT*li«R»< / dpm (CDCI^) * 1,22 (32., 4, <7=6,5Hz), : 1 ►28 (3H, d, <7=6,52z), 2,37 (32,. s), 3,43' (32, s), ! 3,49 (32, s), 3,76 (32, s), 5,07 (12, heptet, 7=6,52z), 10 5,38 (1E, s), 6,04 (12, a), 6,65-7,45 (4H, m).
10.) Isopropylester Tan 4-(2,4-dichloorfenyl)~5-methoxycar~ honyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carbOn~ zuur, t / dpm (CBCl^) :· 1,07 (32,, d, J*6,52z), ; 15 ! 7,2-1 (3H„ d, 7=6,52z), 2,34 (32, s), 3",42 (32, s)„ 5,46 (32, s), 3*64. (3E, 3), 4,97' (12,. heptet, 7=6,52z), 5,-39 (1H, s), 5,96 (1E, s), 6,65 (1H, e), 7,0-7,4
*"” . (.32, m) · M
11) rsopropylester Tan 4-(3,4-<iichloorfenyl)-5-methoxycar- 20 bonyl-6-dimethorymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-oarbon- ztmr.
E.M.H. /dpm (CECI^.): 1,18 (d, 7*6,5Ez)) ^ 1,25 (d, 7=6,5Ez) 2,39 (3H, a), 5,46 (32, s), 3,50 (32, e), 5,70 (32, s), 25 5,00 (1Ξ, s), 5,00 (1E, heptet, 7=6,52z), 6,03 (12, s), 6,75 (1H, s), 7,0-7,5 (3H, m).
12) Isopropylester Tan 5-methoxycarbonyl-6-dimetho:xymethyl-4-( 3,4-dimethoxyfenyl)-2-methyl~1,4-dihydropyridine-3-carbon-zuur.
30 IT.M.R* /dpm (COClj)r 1,16 (32, d, 7=6,52z), 1,25 (32, d, 7=6,52z), 2,37 (32, s), 3,41 (s T\ ’’Vt'U (6E), 3,45 (s) 35 3,49 (s) 790 7482 _ 21- 3,79 (JE, a), 3,84 (6H, a), 4,99 (1E, s), 4,99 (1H, heptet, Ja6,5Hz), 6,03 (1H, a), 6,6-7,3 (4E, m).
13) Dipropyleeter Taa 2-metliyl-4-(3-nitrof enyl^ó-dipro-poxymetliyl-l ,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur.
5 E.IUE. /dpm (CDCl^t 2,57 (3E, s), 5,02 (1E, s), 6,21 (1E, s), 6,88 (1E, treed a).
14) 2-(iT-Benzyl-ff-methylamino) ethyleater van 5-ethorycar-tonyl-6-diëtiiorymethyL-4-( 2-trif luormetiiylf enyL) -2-methyl-1,4— dihydropyridine-3-carbonzuur.
10 Ï.M.E. cTdpm (CDCl^): 1,1-1,3 (9E, m), 2,17 (3E, e), 2,35 (3H, a), 2,60 (2E, t, J»6Ez), 3,48 (2E, a), 3,4-4,4 (8H, m), 5,63 (m, s), 6,13 (1E, s), 6,71 (1E, a), 7,1-7,6 (9H, m)„ 15) 2-Fenoryethy lester van. 5-«thorycartonyl-6-diëti:ory- 15 metbyl-4-(2-tri£luornietliylfenyl)-2-metliyl-1,4-dihydropyridine- 3-car'bonzuur..
/dpm (CDCl5)r 1,0-1,5 (9E, m), 2,37 (3E, a), 3,5-4,6 (10Ξ, ut), 5,67 (1H, s), 7,12 (1E, s), 6,7-7,8 (10E, a).
16) 2-Cbloorethyleater van 5-ethoxycartonyl-6-diëthoxy- 20 methy1-4-( 2-trif luormetiiylf enyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine- 5-carbonzuur.
ÏXH. <ƒ dpm (CC14): 1,0-1,5 (6E, m), 2,59 (3E, s), 3,4-4,5 (10E, m), 5,5-5,7 (1E, m), 6,10 (1Ξ, s), 6,55 (1E, s), 7-7,6 (4ïï, m).
25 17) 2-Etho3:yethylester van 5-etho3ycarbonyl-6-diëthoxy- me thy 1-4-( 2-trif luormetiiylf enyl) -2-methyl-l,4-dihydropyridine- 3-gartonzuur.
E.Jt.R. J dpm (CCl4)i 1,0-1,4 (12E, tb), 2,38 (3E, s), 3,3-4,3 (12S, a), 5,5-5,7 (1E, m), 6,10 (1E, s), 6,47 (1E, s), 50 7,2-7,7 (4H, m).
18) 2-Benzylozyethylester van 5-ethoryoarbonyl-6-diëthory-methyl-4-( 2-trif luormetiiylf enyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur.
ΪΓ.Μ.Ε. <Tdpm (CDCl^): 1,0-1,6 (9E, m), 2,32 (3H, a), 3,4-4,4 35 10E, m), 4,47 (2E, s), 5,6-5,7 (1E, m), 6,11 (1H, s), e 790 74 82 — 22— * * 6,6-6,8 (1H, breed 3), 7,2-7,7 (9ff, m).
Voorbeeld II
1) Een mengsel van de 2-fenoxyethylester van 2-(2-trifluor-methylbenzilideen)acetoacetaat (19,62. g) en ethyl-2-amino-4,4-5 diëthoxycrotonaat (11,95 ff) werd gedurende 20 uur bij 100-110°C
en. gedurende een verdere 12 uur bij 120-13Q°C verhit. Het ver- · kregen mengsel werd in ethylacetaat opgelostr met water gewas-. "j sen en boven anhydrisch magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarbij een ruwe olie 10 (27,.7 ff) werd verkregen, die over silicagel werd gechromatogra- feerd met een mengsel van benzeen en ethylacetaat (50 : 1 in volume) als eluent en de 2-fenoryethylester van. 5-®thoxycarbonyl -6-diëthoxymethyl-4-(.2-trifluormethylf enyl)-2-methyl-1,4-di-hydropyridine-3-carbonzuur (19,54 ff) leverde. 1 15 M.iU <fdpm (CHOIj.) r 1,0-1,5 (9Hy m),. 2,57 (3H, s), 3,.5-4,6 (lOKr m), 5,67 (1H, s),. 7,12 (1H, e)r 6,7-7,8 (10H, m). De volgende verbindingen werden op praktisch dezelfde wijze verkregen als volgens·, voorbeeld Il-f).
. 2): 2-Chloorethylester van 5-ethorycarbonyl-6-diëthoxymeth-20 ‘ yl-4-( 2-trif luormethy lf enyl )-2-methyl-T,4-dihydropyridine-3- carbonzuur» ÏÏ.M.H. cfdpm (CCl4)r 1,.0-1,5 (6l, m), 2,59 (3H, s), 3,4-4,5 (1OH, m), 5,5-5,7 (1H, m), 6,10 (1H, s), 6,55 (1H, s), 7-7,6 (4Ξ, m).
25 3) 2-Ethoryethylester van 5-ethoxycarbonyl-6-di'ëthoxy- methyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine- 3-carbonzuur.
H.M.R. efdpm (CC14): 1,0-1,4 (12H, m), 2,38 (3H, s), 3,3-4,3 (12HV m), 5,5-5,7 (1H, n)9 6,10 (1H, s), 6,47 (1H, s), 30 7,2-7,7 (4H, m).
4) 2-Benzyloxyethylester van 5-®thorycarbonyl-6-diëthoxy-methyl-4-(2-trifluorme thylfenyl)-2-me thy1-1,4-dihydropyridine- 3-carbonzuur» N.M.R. cf dpm (CDCl^).· 1,0-1,6 (9H, m), 2,32 (3H, s), 3,4-4,4 35 (10H, m), 4,47 (2H, s), 5,6-5,7 (1H, m), 6,11 (1H, s), 790 74 82 -25- 6,6-6,8 (iff, treed s), 7,2-7,7 (9H, m).
·' 5) 2-(F-Benzy 1-F-niethylamino)ethylester Tan 5-ethoxycar- bonyl-6-diëthoxymethy1-4-(2-trifluormethyIfenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carhonzuur.
5 F.M.R. <fdpm (CDC1?): 1,1-1,3 (9Ξ, m), 2,17 (31, a), 2,33 (3Ξ, s),- 260 (23, t, J-6ffz), 3,48 (23, s), 3,4-4,4 (8H, m), . 5,63 (iff, a),. 6,.13 (iff, a), 6,71 (1H, a), 7,1-7,6 ' ; (9H, m)- 6) Isopropylester van 5-methozycartony1-6-dimethoxymethyl- 10 2-methyl-4-( 3-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, ' F*3i*R. ^dpm (CDClj).' 1,,17 (d, J-7,0Hz)^ 1,27 (d, J=7,0Hz) 2,40 (3ff, a), 3,47 (a)) (6h^ 3,50 (a) 15 3,69 (3ff, a), 5,0 (15, heptet, J-7,0Hz), 5,17 (iff, s), 6,04 (iff, a), 6,92 (13, "breed s), 7,2-8,2 (43, m)« 7) Isopropylester Tan 5-»atho2ycarbonyl-6-dimethorymethyl- 2-me thyl -4-f eny 1-1,4-dihydropyridine-3-oarbonzuur*! /dpm (CDCl^) r 1,11 (3ff, dt. «Γ»6,53ζ), 1,23 (3S, d, 20 J»6,5Sz), 2,37 (3H, a), 3,42 (3H, a), 3,46 (3H, a), 4,96 (1H, heptet, J-6,5Hz), 5,03 (13, a), 6,03 (1H, s), 6,73 (Iff, a), 7,0-7,4 (5ff, a).
8) Isopropylester Tan 5-®ethoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl- 2-me thyl-4-(2-t olyl)-1,4-dihydropyridine-3-c art onzunr.
25 F.M.ff. <£ dpm (CUClj): 1,07 (3H, d, «7=6,5Hz), 1,21 (3H, d, J*6,5ffz), 2,32 (3H, a), 2,55 (5H, a), 3,41 (3H, a), 3,44 (3H, a), 5,62 (33, s), 4,96 (Iff, heptet, J=6,5Hz), 5,20 (Iff, a), 5,97 (1H, a), 6,65 (1H, a), 6,9-7,4 (43, m).
30 9) Isopropylester Tan 5-methozycarbonyl-6-dimethorymethyl- 2-methy1-4-(4-pyiidyl)-1,4-dihydropyridine-3-c art onzuur.
I.ff. Y ®*l01 : 3300, 3200, 3070, 171Ο (shoulder), 1700, 1650, 1603, 1518, 1278, 1269, 1190, 1090, 96Ο, 782 cm. 10) Isopropylester Tan 4-(2-chloorfenyl)-5-methorycarbonyl-35 6-dimethorymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, 79 0 7k 82 * * -24 - smeltpunt 86^87,5°C.
/ 11) Isopropylestervaa4-(2-trif“luormethylfenyl)-5-methoxy- carbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur.
5 ' r.iu V^j01 : 3400, 1720, 1690, 1653, 1495, T319, 1310, 1278, .} i T20Ê, 1095». 1035, 951 x 788. cm"1 .·· ; 12) Isopropylester van S-methorycarhonyl-G-dimethoxymethyl- . ! 4~(2-methoryfenyl)-2,-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 110^-111,5°^..
10 tj) Isopropylester van 4-(2-allyloxyfenyl)-S-oethoxycarbon- yI-6-dimethoxyme thy1-2-me thy 1-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur.. Jdpm (CICI^): 1,01 (31, d, 1=6,5Hz), 1,21 (3E, d, J=6,5Hz), 2,33 (3^, s), 3,46 (6h, s), 3,65 (3H, s),.
« . 4.,4-6,.3 (8H, m), 6>,60 (1E, breed s), 6,7-7,5 (4H, m)..
T5 .14) Isapropyle3tervan5-inethoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl- 2-methyl-4-( 2-thiënyI)-1,4-diiiydropyridine-3-carbonzuur.
ΪΓ.Μ..Ε*. é dpm (ClCl^.)·. 1,22 (3H, d, J=6,5Hz)·, 1,28 (3ΒΓ, d, J-*6,5ffz), 2,37 (5H-, s), 3,43 (3E, ?), 3,49' (3ff, s), ; -j_ 3,76 (3Er a), 5,07 (lff„ Septet,. J*6,5Hz), 5,38 (1H, s), 20 / 6,04 (1E, s), 6,63-7,45 (4H, m).
13) Isopropylester van. 4-( 2,4-dachloorfenyl)-5-methoxycar« - bony1-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbon-zuur.
IT.M.R. cTdpm (CDCl^): 1,07 (3H, d, J=6,5Hz), 1,21 (3H, d, 25 Je6,5Hz), 2,34 (3H, s), 3,42 (3E, s), 3,46 (3H, s), 3,64 (3H, s), 4,97 (1H, heptet, J=6,5Hz), 5,39 (lHt s), 5,96 (1H, s), 6,65 (1H, s), 7,0-7,4 (3H, m).
16) Isopropylester van 4-(3,4-dichloorfenyl)-5~methoxycar-bonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-oarbon-30 zuur.
N.M.E. ^dpm (CDCl^): 1,18 (d, J=6,5Hz)^ 1,25 (d, J=6,5Hz) 2,39 (3H, s), 3,46 <3H, s), 3,50 (3E, s), 3,70 (3H, s), 5,00 (1E, s), 5,00 (1H, heptet, J=6,5Hz), 6,03 (1H, s), ' 35 6,75 (1H, s), 7,0-7,5 (3Ξ, m).
790 7 4 82 - 25- 17) Isopropylester van 5-methoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl- ** 4-(5,4-dimethoxyf enyl)-2-methyX-1,4-<iiliydropyridiiie-5-carbon.- zuur.
F.M.H. ƒ dpm (CDClj)* 1,16 (JH, d, J=6,5Hz), 1,25 (31, d, 5 .J-6,5Sz), 2,37 (3H, s), Μη 5,451 (6H), 5,45 Γ
5,49 J
10 5,79 (3E, s), 3,84 (6H, s), 4,99 (1H, e), 4,99 (1H, heptet, «Γ=*6,5Ηζ), 6,03 (1H, s), 6,6-7,3 (4H, m).
18) Dipropylester -van. 2-methyl-4-(?-nitrofenyl)-6-dipropoxy-methyl-1,4-dihydropyridine -5,5-dicarbonzuur.
; F*/dpm (CDCl?)i 2,37 (5H, $), 5,02 (1H, s), 6,21 (1H, $), 15 - 6,88 (1E, breed 3).
Toorbeeld III
1) Aan een oplossing· van 2-fenoryethylester ran 5-ethoxy-carbonyl-6-diethoxymethyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-2-methyl-T,4-dihydropyridine-3-carbonzuur (15,85 s) in aceton (159 ml) 20 werd bij omgevingstemperatuur onder roeren 62 chloorwaterstof- zuur (15,85 ml) toegevoegd en het roeren gedurende 1¾ uur voortgezet. Het reactiemengsel werd geneutraliseerd met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en het aceton in vacuum verwijderd. Het residu werd in ethylacetaat 25 opgelost, met water gewassen en gedroogd. Verwijdering van het oplosmiddel gaf een olie (13,58 g) van de 2-fenoxyethylester van 5-ethoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur.
F.M.R. /dpm (CDCl^): 1,22 (3H, t, J=7,5Hz), 2,40 (3H, s), 50 4,0-4,6 (6H, m), 5,71 (1H, s), 6,7-7,7 (10H, m), 10,26 (1H, s).
De volgende verbindingen werden op praktisch dezelfde wijze bereid als volgens voorbeeld III-1).
2) Isopropylester van 6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl- 35 4-fenyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur.
790 74 82 * * • · - 26 - 5) Isopropylester van 6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-/ 4-(2-tolyl)-1 ,4-dihydropyridine~3-carbonzuur, smeltpunt 143- 144°CT* 4) Isopropylester van 6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-5 4-(4-pyridyl)-1,4-dibydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 143- : H5°2.
-:5 ' i 5) Isopropylester van 4-(2-ohloorfenyl)-6-forinyl-5-inethoxy- ^ carbanyl-2-m&thyl-1 t,4-dibydropyridine.-3-carbonzuur, smeltpunt 102-103°C.
10 6) Isopropylester van 4-(2-trifluormethyIfeny1)-6-formyl- 5-metboxyoarbonyl-2-metbyl-1,4-dihydropyridine -3-carb onzuur, smeltpunt 83-65°C.
7) Isopropylester van, 6-formyl-5-methoxycarbonyl-4-( 2-metboryfenyl)-2-metbyl-1,4-<iibydropyridine-5-carbonzuurf smelt- 15 ! punt 142-14J°C.
8) Isopropylester van. 4-( 2-ally loxyfenyl)-6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1, 4-dihydropyridine—3-carbonzuur, ; smeltpunt 103-104,5°C* , 9') Isopropylester van 6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl~ 20 4-(2-thiënyl)-i,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt II4- 1l6°Cfc 1Ό) Isopropylester van 4-(-2,4-<iichloorf enyl)-6-formyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur.
N*M.R. <fdpm (CDC1?)! 1,07 (3E, d, J=6,5Hz), 1,24 (3H, d, 25 J*6,5Hz),. 2,39 (3H, s), 5,71 (31, s), 4,98 (1H, heptet, J-6,5Hz), 5,51 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,0-7,4 (3H, m), 10,,54 (1H, a).
11) Isopropylester van 4-(3,4-4icbloorfenyl)-6-formyl-5r methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, 30 smeltpunt 95-9^°C, 12) Isopropylester van 6-formyl-5-methorycarbonyl-4-(3,4-dimethoxyf enyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur.
N.M.R. é dpm (CBClj): 1,14 (3H, d, J=6,5Ez),. 1,26 (3H, d, 1=6,5Hz), 2,40 (3H, s), 5,78 (3H, a), 3,84 (6H, s), 35 4,98 (1H, heptet, J=6,5Hz), 5,05 (1H, s), 6,5-7,3 790 7 4 82 - 27- (41, a), 10,44 (H, s).
13) Dipropylester van 6-formyl-2-methy1-4-(3-nitrofenyl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzunr.
Ï.M.R. /dpm (CDClj)* 0,87 (31, t, 7=7,51z), 0,90 (31, t, 5 7*7,5Hz), 1,55 (21, aixtet, 7*7,5Hz), 1,61 (21,- sixtet, ' 7*7,51z), 2,44 (31, a)., 4,02 (21, t, 7-7,5Hz), 4,13 (.21, t, 7*7,5Hz), 5,28 (11, a),. 7,11 (1H, breed s), 7.4- 8,2 (4¾ a), 10,56 (11, a).
14) 2-lydroxyethylester van 5-ethoxycartonyl-6-formy 1-2- 10 methyl-4-(3-aitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur».
3T.IC.Hr /dpm (CDGl^t 5,25 (1¾ a), 10,50 (1H, a).
15) 2-Ethoxyethylester van 5-ethoxycarhonyl-6-£ormyl-4-(2-trifluormethylf enyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur.
F.li.Er /dpm. (CDClj)* 1,14 (t, 7=71z)^ I? 1,,26 (t, J*7Hz) 2,45 (31, s), 5,5-5,8 (4¾ a), 4,0-4,5 (4H, m), 5.7- 5,8 (1H, m), 6,8-7,0 (11, a), 7,1-7,8 (4H, m), 10,.27 (11, a).
16) 2-Benzyloxyethylester van 5-ethoxycarbonyl-6-formyl-4- 20 (2-trifluormethyirenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbon- zunrv 3T.K.R. /dpm (CCl^): 1,23 (3H, t, 7=7,51z), 2,40 (3¾ a), 3.4- 4,5 (61, a), 4,41 (21, s), 5,7-5,8 (11, a), 6.8- 6,9 (1H, m), 7,2-7,8 (91, a), 10,28 (1H, a).
25 17) 2-/Ï-Benzyl-S’-methylamino_/ethylester van 5-ethoxycar- bonyl-6-formyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-2-methyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carbonzunr.
H.M.H. /dpm (CDC1 )* 1,23 (31, t, 7*7Hz), 2,19 (31, a), 2,41 (31, s), 2,63 (2H, t, 7«7Hz), 3,51 (21, s), 50 4-4,4 (4H, m), 5,71 (11, breed s), 6,91 (11, breed s), 7,2-7,7 (91, a), 10,28 (1H, s).
Voorbeeld 17
Een mengsel van de isopropylester van 5-aethoxycarbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-35 3-ca*bonznnr (11,0 g) en 61 chloorwaterstofzunr (11 ml) in 790 7482
* -V
- 28- aceton (110 ml) werd gedurende 4 uur bij omgevingstemperatuur * geroerd. Ea verwijdering van het aceton werd aan het reactie- mengsel water toegevoegd en het mengsel met een verzadigde waterige oplossing van natriumbicarbonaat op pH 7,5 ingesteld. De 5 verkregen waterige oplossing werd met ethylacetaat geëxtraheerd r en het extrakt met water gewassen, en hoven anhydrisch magnesium-f' sulfaat gedroogd.' Verwijdering van het oplosmiddel gaf' een olie-- -i -achtig residu, dat onmiddellijk stolde en ruwe geel-oranje kristallen leverde van de isopropylester van 6-formyl-5-methoxycar-10 ! honyl-2-methyl-4--CJ-nltrofenyl.)-1,4-dihydropyridine-3-carhon- zuur.
1Γ.Μ.Η. cfdpm (CDCly)* 1,13. (3H, d, J=7Hz), 1,28 ('3E, d, J=7Hz), ; 1,79' (3E, s), 3,80 (3ff, s), 3,02 (1E, heptet,. J-7Hz), • 5,2.7 (1E, s), 7,11 (1E, breed s), 7,4-8,2 (4ΗΓ, m), 15 10,60 Oh, s).
; Voorbeeld V " 1) Aan een oplossing van de isopropylester van 6-formyl-5-m&thOxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nltrofenyl)-1,4-dihydropyridine- : ' 3-carboxylaat (4,2 g) in. ethanol (85 ml) werd geleidelijk in 20 gedeelten gedurende een periode van 35 min onder koeling bene den 0°C onder roeren, natriumboorhydride (0,409 g) toegevoegd.
Nadat het reactiemengsel met een 50^rs waterige oplossing van azijnzuur was aangezuurd werd de ethanol onder verlaagde druk verwijderd. De verkregen waterige suspensie werd met water ver-25 dund en het neergeslagen lichtgeel achtige poeder door filtra tie verzameld, met water gewassen en gedroogd. Dit poeder (3,89 g) werd met ethanol gerekristalliseerd en men verkreeg een geel poeder (3,05 S) van de isopropylester van 6-hydroxy-methyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydro-30 pyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 164-166°C,
De volgende verbindingen werden op praktisch dezelfde wijze bereid als volgens voorbeeld V-1).
2) Isopropylester van 6-hydroxymetnyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-fenyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 132- 35 133°C.
790 7 4 02 -29- 3) Isopropylester van 6-hydroxymethy 1.-5-methoxyc arbony1-2-methyl-4-(2-tolyl )-1,4-dihydropyridine-3-oarbonzuur, smeltpunt 134-155,5°C.
4) Isopropylester van 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2- 5 methyl-4-(4-pyridyl)-1,4-dihydropyridine-5-carbonzuur, smelt punt 182-183°C (ontleding).
5) Isopropylester van 4-(2-chloorf enyl )-6-hydroxyme thy 1-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-5-cart on2uur, smeltpunt 122-123°C.
10 6) Isopropylester van 4-(2-trifluormethylfenyl)-6-hydroxy- methyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-t,4-dihydropyridine-3-carbon-zuur, smeltpunt 123-125°C« 7) Isopropylester van 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-4-( 2-me thoxyfenyl) -2-methyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, 15 smeltpunt 142-143°^- 8) Isopropylester van 4-(2-allyloxyfenyl)-6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 124-125°C.
9) Isopropylester van 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2- 20 methyl-4-(2-thiënyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smelt punt 124,5-126°C^ 10) Isopropylester van 4-(2,4-dichloorfenyl)-6-hydroxymeth-yl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 150-151°C.
25 11) Isopropylester van 4-(3,4-dichloorfenyl)-6-hydroxymeth- yl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 122-123°C.
12) Isopropylester van 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl«4-(5 ,4-dime thoxyfenyl)-2-me thyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, 30, smeltpunt 125-124°C.
1j) Dipropylester van 6-hydrorymethyl-2-methyl-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur, smeltpunt 118-1 20°0,.
14) 2-Fenoxyethylester van 5-ethoxycarbonyl-4-(2-trifluor-me thyIfenyl)-6-hydroxyme thyl-2-me thyl-1,4-dihydro pyridine- 3 -35 carbonzuur, smeltpunt 148-149°C.
7907482 * * - ' -30- ' 15) 2-Ethoxyethylester van 5-ethoxycarbonyl-4-(2-trifIuor- methylfenyl)-6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 65-66,5°C.
16) 2-Benzyloxyethylester van 5-«thoxycarbonyl-4-(2-tri-5 fluormethyIfeny1)-6-hydroxyme thy1-2-me thy1-1,4-dihydropyridine- , | 3-Garbonzuurr smeltpunt 104-106°C.
i j Yoorbeeld 7Γ: .,. | f) Aan een oplossing van de isopropylester van 6-formyl-5- : - methoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-aitrof enyl)-1,4-dihydropyridine-10 5-carbonznur· (4,5 s) in. azijnzuur (35 ml) werden hydroxylamine
hydrochloride (0,97 g) en natriumacetaat (ΐ,45 g) toegevoegd, waarna het mengsel, gedurende 2jr uur bij. omgevingstemperatuur werd geroerd, Fadat aan dit reactiemengsel azijnzuuranhydride I (4^4^ g) waa toegevoegd r werd het mengsel gedurende 1-jr uur bij 15 ! omgevingstemperatuur en gedurende, een verdere 4 uur bij 95-100°C
geroerd.- Het azijnzuur en overmaat azijnzuuranhydride werden in. vacuum verwijderd, gevolgd door toevoeging van water aan het residu, dat met een verzadigde^ waterige oplossing van. natriumbi-.i carbonaat werd geneutraliseerd, leze waterige suspensie werd.
20 tweemaal met ethylacetaat geëxtraheerd,, waarna het gecombineer de extract met water werd gewassen, boven anhydrisch magnesium-sulfaat gedroogd en onder verlaagde druk tot een droog produkt ingedampt, waarbij een roodachtige bruine olie (4,88 g) werd verkregen, die over silicagel (150 g) werd gechromatografeerd 25 met een mengsel van benzeen en ethylacetaat (10 : 1 in volume) als eluent en ruwe kristallen (2,99 E) leverde. Deze werden uit ethanol, gerekristalliseerd en men verkreeg gele prisma's (1,89 g) van de isopropylester van 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2^methyl- 4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 30 148-150°C.
De volgende verbindingen werden op praktisch dezelfde wijze bereid als volgens voorbeeld YI-1).
2) Isopropylester van 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl- 4-fenyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 130-131°C.
35 5) Isopropylester van 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl- 790 74 82 ... 31 _ 4—(2-tolyL)-1,4-dxhydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 147— 149°C* 4) Isopropylester van 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl- 4-(4-pyridyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 192— 5 195°C (ontleding).
5) Isopropylester ran 4-( 2-chloorf enyl) -6-cyano-5-methoxy-i carbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-c arb onzuur, smeltpunt 1?6-177σσ. - - 6) Isopropylester van 6-cyano-4-(2-trifluormethylfenyl)-5- 10 me thoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydr opy ridine-3-carbonzuur, smeltpunt 172-173°C.
7) Isopropylester van 6-cyano-5-methoxycarbonyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-methyl—1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt t39-T4Q°C» 13 8) .Isopropylester van 4-(2-allyloryfenyl)-6-cyano-5- metho3ycarbonyl-2-me thyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 115-116°C* 9} Isopropylester van 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl- 4-(2-thi§nyl)-1,4-dihydr opyridine-3-earborrzuury smeltpunt 129-20 13teCTfc 10) Isopropylester van 4-(2,4-dichloorfenyl)-6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-me thyl-1,4-dihydr o py rid ine - 3 - c arb onzuur, smeltpunt 141-142°C,.
11) Isopropylester van 4-(3»4-dichloorfenyl)-6-cyano-5- 25 me thoxycarb ony1-2-rne thyl-1,4-dihydropyridine-5-carbonzuur, smeltpunt 159-1óO°C.
12) Isopropylester van 6-cyano-5-methoxycarbonyl-4-(3»4-dimethoryfenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 124»5-125»5°C· 30 13) Dipropylester van 6-cyano-2-methyl-4-(3-^itrofenyl)- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur, smeltpunt 138-140°C.
Η) 2-Penoxyethylester van 6-cyano-5-ethorycarbonyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 118-119°C.
35 15) 2-Hydro2yethylester van 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-2- 7 9 0 7 4 β2 / ï * - 52- methyl-4-(5-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, smeltpunt 150,5-152°C.
16) 2-Ethoxyethylester van 6-cyano-5-ethoxycarbonyi-4-(2-trifluormethylfenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur, 5 smeltpunt 104-105°C.
't 1 : 17) 2-Benzyloxyethylester van 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-4- ; (2-trif luormethyl£enyl)-2-methy 1-1,4-dihydropyridine-3-carbon- | zuur, smeltpunt 1’46-147 r5°C., 18) 2-(N-Benzyl-lir-methylamino)ethylester van 6-cyano-5- 10' ethoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-2-methyl-1,4-dihydro- ; pyridine-5-oarbonzuur hydrochloride, smeltpunt 203-204°C (ontleding-) *
Toorbeeld VII
; - . Aan. een oplossing- van, de 2-acetoxyethylester- van 6-cyano- » · 15 5-ethoxy carbonyl-2-methyl-4-( 3-nitrof enyl) -1,4-dihydropyridine- 3-carbonzuur (1»119 g) ia ethanol (20 ml) werd druppelsgewijze een waterige oplossing (5 ml) van kaliumcarbonaat (0,346 g) toegevoegd waarbij het mengsel onder terugvloeikoeling werd ge-. kookt en gedurende Z uur geroerd» 20 Bau koeling- werd de ethanol in vacuum uit het reactiemeng- sel verwijderd, waarna het met azijnzuur werd geneutraliseerd en. tweemaal met ethylacetaat geëxtraheerd. Het gecombineerde extrakt werd met een verdunde waterige oplossing van natriumbicarbonaat en een waterige oplossing van natriumchloride gewas— 25 sen en gedroogd.
Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd en men verkreeg een olie die spontaan kristalliseerde, waarbij kristallen (0,,94 g) werden gevormd van de 2-hydroxyethylester van 6-cyano- 5- ethoxycarbonyl-2-methyl-4-(3-ai'fcrofenyl)-1,4-dehydropyridine- 30 3-carbonzuur, smeltpunt 150,5-152°C.
Toorbeeld ΥΙΙΓ
Een mengsel van. de 2-chloorethylester van 5-ethoxycarbonyl- 6- diëthoxymethy1-4-(2-trifluormethylfenyl)-2-methy1-1,4-dihydro-pyridine-3-carbonzuur (5,20 g), H-methylbenzylamine (3,63 g) en 35 natriumjodide (0,2 g) in propylalcohol (100 ml) werd gedurende 790 74 82 -33- ✓ 4f5 uur onder temgvloeikoeling gekookt. Eadat het oplosmiddel / in vacuum. uit het reactiemengsel was verwijderd werden aan het residu water en ethylacetaat toegevoegd. De ethylacetaatlaag werd afgescheiden, met water gewassen en gedroogd. Verwijdering 5 van het oplosmiddel gaf een residu-olie (6,95 g), die over si- licagel (210 g) werd gechromatografeerd met een mengsel van henzeen en ethylacetaat (5 : 1 In volume) als eluent en olie (3,67 g) Ieverde= van de 2-(F-henzyl-ir-methylamino)ethyléster van 5*-ethorycarhonyl-6-diëthoxymethyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-10 2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carhonzuur.
l.Jf.E* <fdpm (CDCX3)i 1,1-1,3 (91,. *), 2,1T (3H, s), 2,33 (31 s), 2,6Q (21, t, J»6Ez), 3»-48 (2E, s), 3,4-4,4 (81, m), • 5,63 (1ïï, s)6,13 (11, s), 6,71 (1E, s), 7,1-7,6 (91, m).
i ' '** y· 790 7482

Claims (3)

10 R^- di(lagere)alkoxymethy 1,. formyl, hydroxymethyl of cyano is f. ‘ onder voorwaarde dat . * wanneer* R^ J-nitr of enyl is, ; *"-· . . i . f Rd 2-hydroxy ethyl en ΕΓ cyano of formyl is, of 2 15. propyl of isopropyl is, alsmede farmaceutisch, aan- , vaardhare zouten daarvan.
2 Rl Rl R oocvJx^coor3 reductie ^oocI^^coor3 ch3AnXcho ^C^lC
3. CH^ U CH2OH JL (1-31 [1-5] r1 (i) hydroxylamine r1 Rboocv'^V''COOR3 of een zout ervan r3ooc i coor3 «Ar» "llisrrt'!'· =ΛΚ, F (2c) - 11-6) R1 r1 ReOCH2CH2OOC l^COOR3 HOCH^OOclrOOR3 CH, CH^N^N
3 H ώ H _G_ (2d) , (1-7) R1 R1 α^Β,αχAxcor3 JLcoor3 CH/li^R4 CH-/NH 3 Oi. N^R4 3. a -J H a 7907482 Fujieava Pharmaceutical Co.,Ltd. -r' ·* JL (2b) (2a) (2-1) © R1 *CHO + R?-COCH-COOR3-> R1-CH=C-CO-Rf a* L I a I 3 GOOR° χ (2g) (2a.) (2-2) © RX-CHO + CH.COCH-COOR?-» R1-CH=C-COCH, w 3 L a |-3 coor: a X (3A) (3-1) © CH--C-CH-COOR? + NH- —» CH--OCH-COOR2 —' 3 || Z a 3 3i a 0 nh2 JL C3A.) (3-2) © + ^3 —5* R*-C=CH-COOR3 0 . X (1-8) (2c) pl (1) Hydroxylamine R^ HOG^O^OOC'vOXR3 hydrochloride^ j^x^q^qoC J^J-OOR3 TT CÜ) 0Ö?0 X X CH ANXcHO ^ 2 CH^N^CN
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat . -*" r"' fenyl,, J-nitrof enyl r 2-chloorf enyl·,, 2-t rif lu o rme thy 1— fenyl, 2-methoxyfenyl, 2-allyloxyfenyl, 2,4-dichloorfenyl, 3 >4-20 dichloorfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 2-tolyl, 4-pyi‘i<iyl of 2-thi- enyl, 2 R propyl, isopropyl, 2-chloorethyl, 2-hydroxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2-fenoxyethyl, 2-benzyloxyethyl of 2-(lT-benzyl-jr-me thy1amino)e thy1,
25 R^ methyl, ethyl of propyl, en R^ dimethoxymethyl, diëthoxymethyl, dipropoxymethyl, formyl, hydroxymethyl of cyano is.
3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-30 methyl-4-(3-aitrofenyl)-1,4-<iihydropyridine-3-carbonzuur is.
4· Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-fenyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is.
5. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 790 7 4 82 - 35- deze de isopropylester van 6-hydro3ymethyl-5-metho:xycarbonyl-2-methyl-4-( 2-tolyl)-1,4-dihydropy ridine-3-carbonzuur is.
6. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 6-hydro:xymethyl-5-Bietho:xycarbonyl-2-5 methyl-4-(4~py^idyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is. . 7Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van. 4-(2-chloorfenyl)-6-hydro:xymethyl-5-\ methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine—3-carbonzuur is. 8». Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 10 deze de isopropylester van 4-(2-trifluormethylfenyl)-6-hydrory- methyl-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbon-zuur is. 9» Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 6-hydroxymethyl-5-methoxycarbonyl-4-15 (Z-methoxyfenyl)~2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is» 10* Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat f deze de isopropylester van 4-(2-allyloxyfenyl)-6-hydroxymethyl-5-methorycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is. 1t* Verbinding1 volgens conclusie· 2, met het kenmerk, dat 20 deze de isopropylester van. 6-hydroxymethyl-5-methorycarbonyl-2- methyl-4-(2-thiënyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is. 12» Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 4-(2,4-dichloorfenyl)-6-hydrory-methyl-5-methoxycarbonyl«2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-oarbon-25 zuur is. 13* Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 4-(3,4**4ichloorfenyl)-6-hydroxy-methyl-5-methozycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbon-zuur is. 30 14· Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 6-hydro3cymethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is.
15· Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 35 deze de dipropylester van 6-hydrorymethyl-2-methyl-4-(3-nitro- 790 74 82 - 56- é * f01171)-1,4-dihydropyridine-3»5-<iicarbonzuur is.. ; 16» Terbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze- de 2-fenoxyethylestervs&5-ethoxycarbonyl-4-(2-tri£luor-methylfenyl)-6-hydro:cymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-5 i carbonzuur is. ï 17. Terbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat i U deze de 2-ethoxyethylester van 5-etho3cycarbonyl-4-(2-trifluor-methylfenyl)-6-hydraxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is. · rf
18. Terbinding volgens conclusie 2,. met het kenmerk, dat deze de 2-benzyloxyethyIester van 5-ethoxycarbonyl-4-(2-tri-£ luormethylfenyl)-6-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-J-carb.onzuur is. 19-. Terbinding volgens conclusie 2,. met het kenmerk, dat 15 deze de isopropylester van 6-cyano-5-®etho:xycarbonyl-2-methyl-4- (3-ni.tro£enyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is. 20.» Terbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk,- dat deze de isopropylester- van 6-cyano-5-methozycarbonyl-2-methyl-· t,. 4-fenyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur-is. 20‘‘ s. 21. Terbinding volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl- 4-(2-tolyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is.
22. Terbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 6-cyano-5-niethorycarbonyl-2-methyl- 25 4-(4-pyïidyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is.
23. Terbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 4-(2-chloorfenyl)-6-cyano-5-metho3y-carbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is.
24. Terbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 30 deze de isopropylester van 6-cyano-4-(2-trifluormethylfenyl)-5-methoxycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-5-carbonzuur is. 25» Terbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 6-cyano-5-methoxycarbonyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-methy1-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is.
26. Terbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat i 790 74 82 -57- «ί * deze de isopropylester van 4-(2-allyloryfenyl)-6-cyaiio-5-methorycarbonyl^-methyl-l ,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is.
27. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 6-cyano-5-methorycarbonyl-2-methyl-5 4-(2-thiënyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is. 28* Verbinding· volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 4-(2,4-<iichloorfenyl)-6-cyano-5-• meth.o3cycarhonyl-2-methyl.-1 ,4-<lihydropyridine-3-carbonzuur is. 29« Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 10 deze de isopropylester van 4-(3,4-dichloorfenyl)-6-cyano-5- methorycarbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-5-carbonzuur is. 3Q* Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 6-cyano-5-methorycarbonyl-4-(J,4-di-methoryfenyL) -2-methyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is. 15 31. . Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de dipropylester van 6-cyano-2-methy1-4-(3-aitrofenyl·)-1 ,4-dihydropyridine-3»5-cLica.rbonzuur is.
32. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de Z-fenoryethylester van 6-cyano-5-ethorycarbonyl-4-(2-' 2Q· trif luormethylf enyl) -2-methyI-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is.
35· Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de 2-hydroryethylester van 6-cyano-5-ethorycarbonyl-2-methyl-4-(3-aitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is. 25 34· Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de 2-ethoxyethylester van 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-2-methy1-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is»
35- Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 30 ' deze de 2-benzylozyethylester van 6-cyano-5-ethoxycarbonyl-4- (2-trifluormethylfenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbon-zuur is.
36. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de 2-(H-benzyl-!ï-methylamino)ethy lester van 6-cyano-5-35 ethorycarbonyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-2-methyl-1,4-dihydro- c 790 74 82 ί ' * -38.- pyridine- 3 - cartonzuur hydrochloride is * 37* Terbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 5-metho:cycarbonyl-6-dimethoxymethyl- 2- methyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is.
38. Terbinding volgens conclusie. 2, met het kenmerk,, dat deze. de. isopropylester van 4-(2-chloorfenyl)-5-methaxycarbonyl- ; ·' 6 -dimethoxyme thy 1-2-me thy 1 ~ΐ ,4-dihydro pyridine -3-carb o nzuur is. [ 39* Terbinding volgens conclusie 2,.. met het kenmerk, dat .. . . „ I y deze de isopropylester van 4-( 2-trifluormethylfenyl)-5-methoxy-10 carbonyl-6-dimethoxymethyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-car- bonzuur is.
40. Terbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de dipropylester van 2-methy1-4-( 5-nitrof enyl)-6-dipropory- methyl-t',4-dihydropyridine-5,5-dicarbonzuur' ie. : i t5 41. Terbinding: volgens conclusie 2, met het kenmerk:,, dat deze de 2-(F-benzyl-N-methylamino)ethylester van. 5-ethoxycar-bonyl-6-diëthoxymethyl-4-( 2-trifluormethylfenyl) -2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is.
42. Terbinding volgens conclusie- 2, met het kenmerk, dat 20 deze de 2-fenorye.thylester van 5-ethoxycarbonyl-6-diithoxy- methyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-2-methy 1-1,4-dihydr opyridine- 3- carbonzuur is. 43* Terbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de 2-ethoxyethylester van 5-ethoxycarbonyl-6-di§thory-25 methyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine- 3- carbonzuur is.
44· Terbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de 2-benzyloxyethylester van 5-ethoxycarbonyl-6-diëthoxy-methyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-2-methyl-1,4-dihydropyridine-30 3“carbonzuur is.
45· Terbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 5-methoxycarbonyl-6-formyl-2-methyl- 4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is.
46· Terbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat 35 deze de isopropylester van 4-(2-chloorfenyl)-5-methoxycarbonyl- 790 74 82 . ' ' * 6-formyl-2-methyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is. 47· · Yerhinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de isopropylester van 4-(2-trifluormethylfenyl)-5-methoxy-carbonyl-6-formyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carbonzuur is.
4. Yerhinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de dipropylester van 2-methyl-4-(3-nitrofenyl)-6-formyl- 1,4-<liiiy<iropyridine-5,5-dicarl:onzuur is. 49* Yerhinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de 2-(ΪΓ-he nzy Ι-ίΓ-methylamino)ethy 1 ester van 5-ethoxycar-10 bonyl-6-formyl-4-(2-trifluormethylfenyl)-2-methyl-1,4-dihydro- pyridine-J-carbonzuur is*
50. Yerhinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de 2-f enoryethylester van. 5-eth.oryaarbonyl-6-formyl-4-( 2-trifluormethylfenyl)-2-methyl-1,4-cLihydropyridine-3-carbonzuur T5 ie.
51. Yerhinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de 2-ethoryethylester van 5-eiho:xycarbonyl-6-formyl-4-(2-trifluormethylfenyl) -2-me thyl-1,4-dihydropyridin e -3 -c arb onzuur -is. 20 52«· Yerhinding- volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat deze de 2-benzyloxyethylester van 5-ethoxycarbonyl-6-formyl-4-(2-tri£luormethylfeny1)-2-me thy1-1,4-dihydropyridine-3-carbon-zuur is. 53* Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit als 25 actieve component een verbinding volgens conclusies 1-52 omvat tezamen met een farmaceutisch aanvaardbare drager of aanvaardbaar verdunningsmiddel. / 790 74 82 R1 R2OOC coor3 d T ch,^n «""R4 3 h - n- — ^v^°2 - y^ Cr Qr ™ 300Ctr C00CH3 ^5OOC\X-COOC,Hc =2H5OOC^X^OOC2HS ΛΑ ΙΓ TT ^3. H CHj'yJ ch2oh REACT1ESCHEMA A (2-1] (3-1] (3-η , R1 R1-CH=C-CO-Rf + CH.-C'CH-COOR^R^OOC^J^TOOR3 I 3 I T if COOR3 NH2 Λ\4 ^3 H Ka (2-2) (3-2) (1-2} , R R1-CH=C-COCH_ + R4-C*CH-C00R3-^R200C^Jv^C00R3 ^ *"! ..XX· ο H a (1-1) - (1-3) R1 R1 r2°occoor3 hydrolyse r2oocsJv,coor3 XT —* xx ®3ΛΗ Ri ®3 H ®° Fujisawa Pharmaceutical Co.,Ltd. 790 7 4 82 11-3) — 11-41
3 H 5 H 7907482 Pujiaava Pharmaceutical Co. ,Ltd.
NL7907482A 1978-10-10 1979-10-09 2-methyl-dihydropyridineverbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten. NL7907482A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7839978 1978-10-10
GB7839978 1978-10-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL7907482A true NL7907482A (nl) 1980-04-14

Family

ID=10500226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL7907482A NL7907482A (nl) 1978-10-10 1979-10-09 2-methyl-dihydropyridineverbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten.

Country Status (10)

Country Link
JP (2) JPS5562065A (nl)
BE (1) BE879263A (nl)
CA (1) CA1117117A (nl)
CH (1) CH642353A5 (nl)
DE (1) DE2940833A1 (nl)
FR (1) FR2438654A1 (nl)
GB (1) GB2036722B (nl)
IT (1) IT1125469B (nl)
NL (1) NL7907482A (nl)
SE (2) SE446265B (nl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
JPS57175164A (en) * 1981-04-18 1982-10-28 Banyu Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine derivative and its preparation
DE3269219D1 (en) * 1981-11-17 1986-03-27 Fisons Plc Dihydropyridines, methods for their production and their formulation and use as pharmaceuticals
ZA83959B (en) * 1982-03-10 1984-09-26 Sandoz Ltd 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CH655110A5 (de) * 1982-09-03 1986-03-27 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
DE3312216A1 (de) * 1983-04-05 1984-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von symmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern
JPS6038322A (ja) * 1983-08-11 1985-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤
GB8412208D0 (en) * 1984-05-12 1984-06-20 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
GB8431119D0 (en) * 1984-12-10 1985-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Anti-arteriosclerotic composition
GB8602518D0 (en) * 1986-02-01 1986-03-05 Wyeth John & Brother Ltd 1 4-dihydropyridines
JPS63115890A (ja) * 1986-10-31 1988-05-20 Nippon Shinyaku Co Ltd ２位置換１，４−ジヒドロピリジン誘導体
ES2043719T3 (es) * 1987-06-12 1994-01-01 American Cyanamid Co Administracion de farmacos por via percutanea.
US5114946A (en) * 1987-06-12 1992-05-19 American Cyanamid Company Transdermal delivery of pharmaceuticals
US5045553A (en) * 1987-06-24 1991-09-03 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutical composition for percutaneous drug absorption and percutaneous drug absorption promoter
CA1318596C (en) * 1987-12-29 1993-06-01 Takaharu Ono Venous extensibility improving and cardiac hypertrophy suppressant agent containing a dihydropyridine compound
EP0322747B1 (en) * 1987-12-29 1994-03-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. A brain neuron protecting agent containing a dihydropyridine compound
JP2007230869A (ja) * 2004-04-05 2007-09-13 Takeda Chem Ind Ltd アルドステロン受容体拮抗剤
CN103951608B (zh) * 2009-08-04 2016-04-27 喜德生（苏州）医药科技有限公司 尼伐地平晶型及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
GB1591089A (en) * 1976-12-17 1981-06-10 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4-dihydropyridine derivatives and process for preparation thereof
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
GB2036722A (en) 1980-07-02
BE879263A (fr) 1980-04-08
DE2940833C2 (nl) 1989-01-26
JPS6143343B2 (nl) 1986-09-26
IT7926362A0 (it) 1979-10-09
CH642353A5 (de) 1984-04-13
SE446265B (sv) 1986-08-25
SE446096B (sv) 1986-08-11
SE8400689D0 (sv) 1984-02-09
DE2940833A1 (de) 1980-04-30
JPS5562065A (en) 1980-05-10
SE7908367L (sv) 1980-04-11
CA1117117A (en) 1982-01-26
GB2036722B (en) 1982-12-01
SE8400689L (sv) 1984-02-09
JPS61118366A (ja) 1986-06-05
IT1125469B (it) 1986-05-14
JPS6125711B2 (nl) 1986-06-17
FR2438654A1 (fr) 1980-05-09
FR2438654B1 (nl) 1983-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL7907482A (nl) 2-methyl-dihydropyridineverbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten.
JPS6341903B2 (nl)
Arcadi et al. Synthesis of functionalised quinolines through tandem addition/annulation reactions of β-(2-aminophenyl)-α, β-ynones
RU2197488C2 (ru) Производные пиперазина
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
CZ304003B6 (cs) Benzofuranové a benzothiofenové deriváty, zpusob jejich prípravy, lécivo a farmaceutická a veterinární kompozice tyto deriváty obsahující a pouzití techto derivátu k príprave léciva
CZ20031813A3 (cs) Chemický způsob a nové meziprodukty
US4806534A (en) Therapeutically active flavonyl-1,4-dihydrophyridines
US4478842A (en) N-Substituted-2-pyridylindoles
FI75344C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande n-substituerade 2-pyridylindoler.
JPS61257983A (ja) １，４−ジヒドロピリジン及びこれを有効成分とする医薬組成物
EP1658283A2 (en) Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
JPH01319479A (ja) ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用
CS268828B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid&#39;s asymmetric heterocyclic ester&#39;s derivative preparation
JPH0314020B2 (nl)
FR2616433A1 (fr) Nouveaux derives piperazinyl alkyl piperazine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4898865A (en) [4-(6-Oxo-1,4,5,6-tetrahydro-3-pyridazinyl) anilino hexyl 1,4-dihydro-2,6 Di methyl 5 nitro 4 aryl pyridine 3-carboxylates
NL1012886C1 (nl) 1,4-Dihydropyridine-5-carbonzuuresterderivaten en werkwijze voor de bereiding ervan.
JPH01313460A (ja) Ｎ‐置換されたｎ‐アミノ‐ピロール
JPH02215779A (ja) カルボン酸アミド誘導体類及びその医薬用途
GB2030136A (en) 1-phthalazone derivatives and acid addition salts their preparation and compositions containing them
JPH0559107B2 (nl)
EP1171436A1 (en) Process for the preparation of (pyridinylidene)-phthalides
FR2551753A2 (fr) Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant
JPH01139577A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BN A decision not to publish the application has become irrevocable