CZ20031813A3 - Chemický způsob a nové meziprodukty - Google Patents
Chemický způsob a nové meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031813A3 CZ20031813A3 CZ20031813A CZ20031813A CZ20031813A3 CZ 20031813 A3 CZ20031813 A3 CZ 20031813A3 CZ 20031813 A CZ20031813 A CZ 20031813A CZ 20031813 A CZ20031813 A CZ 20031813A CZ 20031813 A3 CZ20031813 A3 CZ 20031813A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- methyl
- indole
- methoxy
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- -1 acetyloxy, methoxy, ethoxy, methylthio Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 claims description 13
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 7
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 4
- WLVMWTBHFHMMPZ-UHFFFAOYSA-N n-carbamothioyl-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)NC(=S)N)=CC2=C1 WLVMWTBHFHMMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- GMLUGMPFPJBKKZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-4-cyclohexylbutan-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C(=O)C(Br)CCC2CCCCC2)=C1OC GMLUGMPFPJBKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QMXZSRVFIWACJH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 QMXZSRVFIWACJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- DESSUHLJOGDDQF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(carbamothioylcarbamoyl)-5,7-dimethylindol-1-yl]acetate Chemical compound CC1=CC(C)=C2N(CC(=O)OC)C(C(=O)NC(N)=S)=CC2=C1 DESSUHLJOGDDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- WOKWMGPPTWKGIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)decan-1-one Chemical compound CCCCCCCCC(Br)C(=O)C1=CC(OC)=C(Cl)C=C1OC WOKWMGPPTWKGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QROIWZBJPGVARU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-cyclohexyl-1-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)butan-1-one Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)C(Br)CCC2CCCCC2)=C1OC QROIWZBJPGVARU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1 DPZNOMCNRMUKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJNINJXESSDLSJ-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCC1CCCCC1 YJNINJXESSDLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- WZHGKBINRKGJCP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-(carbamothioylcarbamoyl)-5,7-dimethylindol-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CN2C3=C(C)C=C(C)C=C3C=C2C(=O)NC(N)=S)=C1 WZHGKBINRKGJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKKVSWROZRWKMA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-2-(cyclohexylmethylsulfanyl)ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C(=O)CSCC2CCCCC2)=C1OC MKKVSWROZRWKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FITDHUPYBZZNIP-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpropanethioyl chloride Chemical compound ClC(=S)CCC1CCCCC1 FITDHUPYBZZNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- UBLQFDITARBQBY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(carbamothioylcarbamoyl)-4,5-dimethylindol-1-yl]acetate Chemical compound CC1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(C(=O)NC(N)=S)=CC2=C1C UBLQFDITARBQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C=C1 OHBQPCCCRFSCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOUMDRUYNVZDGH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-3,6-dimethoxycyclohexa-1,5-dien-1-yl)-4-cyclohexylbutan-1-one Chemical compound COC1=CCC(Br)(OC)C=C1C(=O)CCCC1CCCCC1 VOUMDRUYNVZDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YORUCNFPQLFSOY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-3-cyclohexylsulfanylpropan-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C(=O)CCSC2CCCCC2)=C1OC YORUCNFPQLFSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVQGCFVCNGMLLF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-4-cyclohexylbutan-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C(=O)CCCC2CCCCC2)=C1OC QVQGCFVCNGMLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBFOYJKPCYWATB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)decan-1-one Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)C1=CC(OC)=C(Cl)C=C1OC XBFOYJKPCYWATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCOCFNMFLNFNIA-ZSCHJXSPSA-N 2-(1-benzylindazol-3-yl)oxyacetic acid;(2s)-2,6-diaminohexanoic acid Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O.C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)[O-])=NN1CC1=CC=CC=C1 OCOCFNMFLNFNIA-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXIGIYUBIHNXRK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-bromo-3,6-dimethoxycyclohexa-1,5-dien-1-yl)-4-cyclohexylbutan-1-one Chemical compound COC1=CCC(Br)(OC)C=C1C(=O)C(Br)CCC1CCCCC1 YXIGIYUBIHNXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYORGIYSQYQGNA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-2-(cyclohexylmethylsulfanyl)ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C(=O)C(Br)SCC2CCCCC2)=C1OC XYORGIYSQYQGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMMVWXRCPZSQIL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(5-bromo-2,4-dimethoxyphenyl)-4-cyclohexylbutan-1-one Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(OC)=C1C(=O)C(Br)CCC1CCCCC1 MMMVWXRCPZSQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSHXFBBMCGOFDY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-cyclohexyl-1-(2,4-dimethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C(Br)CC1CCCCC1 QSHXFBBMCGOFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVHCCTGSBCRMGA-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-1-(2,4-dimethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)CCC1CCCCC1 IVHCCTGSBCRMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTYQPLHVHQZHMT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpropanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)CCC1CCCCC1 JTYQPLHVHQZHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUADTOTVJUYCRQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1CCCCC1 JUADTOTVJUYCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKKOJJASTPDSGV-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexyl-1-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)butan-1-one Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)CCCC2CCCCC2)=C1OC NKKOJJASTPDSGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 101710150887 Cholecystokinin A Proteins 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- JKAFFYYDERKPQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(carbamothioylcarbamoyl)indol-1-yl]propanoate Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(=O)OCC)C(C(=O)NC(N)=S)=CC2=C1 JKAFFYYDERKPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N indole-1-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C=CC2=C1 WQJFIWXYPKYBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BKWVVQPZJFXJNW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(carbamothioylcarbamoyl)-3,5-dimethylindol-1-yl]acetate Chemical compound CC1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(C(=O)NC(N)=S)=C(C)C2=C1 BKWVVQPZJFXJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBHIOIYKGQXXPI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(carbamothioylcarbamoyl)-5-methoxyindol-1-yl]acetate Chemical compound COC1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(C(=O)NC(N)=S)=CC2=C1 QBHIOIYKGQXXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOVBFFZLFOEMIP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(carbamothioylcarbamoyl)-5-methylindol-1-yl]acetate Chemical compound CC1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(C(=O)NC(N)=S)=CC2=C1 KOVBFFZLFOEMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKJWBWCBVYASTC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[[4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-5-methylindol-1-yl]acetate Chemical compound C=1C2=CC(C)=CC=C2N(CC(=O)OC)C=1C(=O)NC(S1)=NC(C=2C(=CC(Cl)=C(OC)C=2)OC)=C1CCC1CCCCC1 VKJWBWCBVYASTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHEOEWBVCYXZSR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[[5-(2-cyclohexylethyl)-4-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-5-methoxyindol-1-yl]acetate Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2N(CC(=O)OC)C=1C(=O)NC(S1)=NC(C=2C(=CC(C)=C(OC)C=2)OC)=C1CCC1CCCCC1 MHEOEWBVCYXZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRQGCJWITSFUQA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2-(carbamothioylcarbamoyl)-5,7-dimethylindol-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=C(C)C=C(C)C=C2C=C1C(=O)NC(N)=S IRQGCJWITSFUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- ZZDJSNOKTMBOFO-UHFFFAOYSA-N n-carbamothioyl-5,7-dimethyl-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(C(=O)NC(N)=S)=CC2=C1 ZZDJSNOKTMBOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical class NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQISOVKPFBLQIQ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C)=C1 IQISOVKPFBLQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZEMJOBGLBONMN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-3,5-dimethylindole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(C(O)=O)=C(C)C2=C1 FZEMJOBGLBONMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTIPCSSPPPLHJL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-4,5-dimethylindole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(C(O)=O)=CC2=C1C KTIPCSSPPPLHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYBTUUXSXFPPKF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-5,7-dimethylindole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C2N(CC(=O)OC)C(C(O)=O)=CC2=C1 KYBTUUXSXFPPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJSRECDFKQUQPV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxy-2-oxoethyl)-5-methylindole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(C(O)=O)=CC2=C1 MJSRECDFKQUQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAUNJWGRCQUBH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethoxy-3-oxopropyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(=O)OCC)C(C(O)=O)=CC2=C1 MHAUNJWGRCQUBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHVLBHQOHMFBH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxycarbonylphenyl)methyl]-4,5-dimethylindole-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CN2C3=CC=C(C)C(C)=C3C=C2C(O)=O)=C1 ZVHVLBHQOHMFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRVWMPBWPEEDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxycarbonylphenyl)methyl]-5,7-dimethylindole-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CN2C3=C(C)C=C(C)C=C3C=C2C(O)=O)=C1 BWRVWMPBWPEEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCYQDLIDKHAYGH-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-5,7-dimethylindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=C(C)C=C(C)C=C2C=C1C(O)=O UCYQDLIDKHAYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIUZVSQOXJIHBL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(OC)=C1 NIUZVSQOXJIHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFDFTMICKVDYLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-5,7-dimethylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C2=C(SC(NC(=O)C=3N(C4=C(C)C=C(C)C=C4C=3)CC(O)=O)=N2)CCC2CCCCC2)=C1OC NFDFTMICKVDYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSFURYNWBMEFN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-5-methylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C2=C(SC(NC(=O)C=3N(C4=CC=C(C)C=C4C=3)CC(O)=O)=N2)CCC2CCCCC2)=C1OC ITSFURYNWBMEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRLVPWOUGZVLIX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[4-(5-bromo-2,4-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-5,7-dimethylindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC(OC)=C1C1=C(CCC2CCCCC2)SC(NC(=O)C=2N(C3=C(C)C=C(C)C=C3C=2)CC(O)=O)=N1 SRLVPWOUGZVLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVNAANXMZWUGOE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[5-(2-cyclohexylethyl)-4-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-5-methoxyindol-1-yl]acetic acid Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2N(CC(O)=O)C=1C(=O)NC(S1)=NC(C=2C(=CC(C)=C(OC)C=2)OC)=C1CCC1CCCCC1 MVNAANXMZWUGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFICDLTUPSXFET-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-3-cyclohexylsulfanylpropan-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(C(=O)C(Br)CSC2CCCCC2)=C1OC RFICDLTUPSXFET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDFYWHHWDAKNQU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-cyclohexyl-1-(2,5-dimethoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(=O)C(Br)C2CCCCC2)=C1 NDFYWHHWDAKNQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKHALHQLHZUPSK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-cyclohexyl-1-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)C(Br)CC2CCCCC2)=C1OC RKHALHQLHZUPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBRYWKGIGGJYOC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-cyclohexyl-1-(2,5-dimethoxyphenyl)propan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(=O)C(Br)CC2CCCCC2)=C1 RBRYWKGIGGJYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPXFDOOFVNTCQA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylbutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1CCCCC1 RPXFDOOFVNTCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTCMNHYYUBAUHA-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-2-methylpropanethioic s-acid Chemical compound SC(=O)C(C)CC1CCCCC1 NTCMNHYYUBAUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMOJFBVIUIJKJS-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C2NC(C(O)=O)=CC2=C1 YMOJFBVIUIJKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMHUHVDEYXRDTM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-(2-methoxy-2-oxoethyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2N(CC(=O)OC)C(C(O)=O)=CC2=C1 AMHUHVDEYXRDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEOASIOEJKJABH-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C=C1C)N(C(=C2)C(=O)NC3=NC(=C(S3)CCC4CCCCC4)C5=C(C=C(C(=C5)OC)C)OC)CC(=O)O Chemical compound CC1=CC2=C(C=C1C)N(C(=C2)C(=O)NC3=NC(=C(S3)CCC4CCCCC4)C5=C(C=C(C(=C5)OC)C)OC)CC(=O)O FEOASIOEJKJABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ISYWKCPMSMAZDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[[4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]indol-1-yl]propanoate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(CCC(=O)OCC)C=1C(=O)NC(S1)=NC(C=2C(=CC(Cl)=C(OC)C=2)OC)=C1CCC1CCCCC1 ISYWKCPMSMAZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLQFEHVPKCHMDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-[[4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-octyl-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]indol-1-yl]propanoate Chemical compound CCCCCCCCC=1SC(NC(=O)C=2N(C3=CC=CC=C3C=2)CCC(=O)OCC)=NC=1C1=CC(OC)=C(Cl)C=C1OC VLQFEHVPKCHMDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000005573 methoxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- IUIAKMSGLQEJDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[[4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-3,5-dimethylindol-1-yl]acetate Chemical compound CC=1C2=CC(C)=CC=C2N(CC(=O)OC)C=1C(=O)NC(S1)=NC(C=2C(=CC(Cl)=C(OC)C=2)OC)=C1CCC1CCCCC1 IUIAKMSGLQEJDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFHOHCXMMPNLKE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[[4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-4,5-dimethylindol-1-yl]acetate Chemical compound C=1C2=C(C)C(C)=CC=C2N(CC(=O)OC)C=1C(=O)NC(S1)=NC(C=2C(=CC(Cl)=C(OC)C=2)OC)=C1CCC1CCCCC1 ZFHOHCXMMPNLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFXQLSRRXYBSEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[[4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(2-cyclohexylethyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-5,7-dimethylindol-1-yl]acetate Chemical compound C=1C2=CC(C)=CC(C)=C2N(CC(=O)OC)C=1C(=O)NC(S1)=NC(C=2C(=CC(Cl)=C(OC)C=2)OC)=C1CCC1CCCCC1 GFXQLSRRXYBSEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVOPTWJKGDGNER-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[[4-(4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl)-5-(cyclohexylmethyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-5,7-dimethylindol-1-yl]acetate Chemical compound C=1C2=CC(C)=CC(C)=C2N(CC(=O)OC)C=1C(=O)NC(S1)=NC(C=2C(=CC(Cl)=C(OC)C=2)OC)=C1CC1CCCCC1 LVOPTWJKGDGNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZCSAOQERWMDZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[[5-(2-cyclohexylethyl)-4-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-4,5-dimethylindol-1-yl]acetate Chemical compound C=1C2=C(C)C(C)=CC=C2N(CC(=O)OC)C=1C(=O)NC(S1)=NC(C=2C(=CC(C)=C(OC)C=2)OC)=C1CCC1CCCCC1 JOZCSAOQERWMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYNJNFZRIXVRGH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[[5-(2-cyclohexylethyl)-4-(2,5-dimethoxy-4-methylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-5,7-dimethylindol-1-yl]acetate Chemical compound C=1C2=CC(C)=CC(C)=C2N(CC(=O)OC)C=1C(=O)NC(S1)=NC(C=2C(=CC(C)=C(OC)C=2)OC)=C1CCC1CCCCC1 HYNJNFZRIXVRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRSRVPSFGBCNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-[[5-(cyclohexylmethyl)-4-(2,5-dimethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]carbamoyl]-5,7-dimethylindol-1-yl]acetate Chemical compound C=1C2=CC(C)=CC(C)=C2N(CC(=O)OC)C=1C(=O)NC(S1)=NC(C=2C(=CC=C(OC)C=2)OC)=C1CC1CCCCC1 NHRSRVPSFGBCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSPZPPMISSURJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-(carbamothioylcarbamoyl)-2,5-dimethyl-3h-indol-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CN2C(CC3=CC(C)=CC=C32)(C)C(=O)NC(N)=S)=C1 PSPZPPMISSURJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFYBBLANTQVFTQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-(carbamothioylcarbamoyl)-4,5-dimethylindol-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CN2C3=CC=C(C)C(C)=C3C=C2C(=O)NC(N)=S)=C1 PFYBBLANTQVFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- QDXPFPPWQCFXOF-UHFFFAOYSA-N s-cyclohexyl propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1CCCCC1 QDXPFPPWQCFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
CHEMICKÝ ZPŮSOB A NOVÉ MEZIPRODUKTY
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů ve kterém
R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2, R3, R4, R5 každý nezávisle představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acetyloxylovou skupinu, methoxylovou skupinu, ethoxylovou skupinu, methylthiovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo aminovou skupinu nebo atom halogenu,
R představuje atom vodíku, -(CH2)nR6 skupinu nebo skupinu obecného vzorce a.), ve kterém
R6 představuje karboxylovou skupinu nebo -COOR7 skupinu,
R7 představuje Ci-4 alkylovou skupinu, n= 1, 2, 3, 4 nebo 5, m = nula nebo 1,
R® představuje substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce b.), ve kterém
R10 představuje atom vodíku nebo methoxylovou skupinu,
R11 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, izopropylovou skupinu, methoxylovou skupinu nebo ethoxylovou skupinu nebo atom halogenu,
R12 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu nebo atom halogenu, nebo
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
R11 a R12 tvoří dohromady methylendioxyskupinu,
R9 představuje -CH2-R13, -(CH2)2-R13, -S-CH2-R13, -CH2-S-R13 nebo
C5-8 alkylovou skupinu, ve kterých
R13 představuje C5_7 cykloalkylovou skupinu za podmínky, že R10, R11 a R12 nemohou současně být atomy vodíku.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou agonisté cholecystokininu A (CCK-A), které jsou užitečné při léčbě onemocnění gastrointestinálního traktu a centrální nervové soustavy.
Příprava sloučenin obecného vzorce (I) je popsána ve zveřejněné přihlášce WO 99/15525. Podle způsobu popsaného v tomto spise se sloučeniny obecného vzorce (I) připravují reakcí derivátů 2-aminothiazolu obecného vzorce (IV), ve kterém je význam R8 a R9 stejný, jako je definováno výše, s kyselinami obecného vzorce (V), ve kterém je význam R1, R2, R3, R4 a R5 stejný jako je uvedeno výše.
Podstata vynálezu
Podstatou tohoto vynálezu je tedy nový způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I) a jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, ve kterém je význam R, R1, R2, R3, R4, R5, R8 a R9 stejný, jako je definováno výše, spočívající v provedení reakce N-(aminothioxomethyl)-1Hindol-2-karboxamidu obecného vzorce (II), ve kterém jsou R1, R2, R3, R4, R5 a R stejné, jako je definováno výše, s a27 86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 • · · · • · · • · halogenketonem obecného vzorce (III) , ve kterém X představuje atom halogenu, R8 a R9 jsou stejné, jako je definováno výše, a v přeměně tímto způsobem obdržené sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátu na její sůl nebo v uvolnění z její soli.
Reakce sloučenin obecného vzorce (II) a (III) se přednostně nechává probíhat za přítomnosti rozpouštědla při teplotě mezi teplotou místnosti a 120°C, přednostně při teplotě mezi 80°C a 120°C.
Jako rozpouštědlo se přednostně použije bipolární aprotické rozpouštědlo, například N,N-dimethylformamid nebo N-methyl-2-pyrrolidon.
Výsledná sloučenina obecného vzorce (I) se vysráží z reakční směsi po přidání protického rozpouštědla, přednostně vody nebo alkoholu, nebo jejich směsi, nebo přidáním ethanolaminu a ethanolu do reakční směsi. Produkt lze z reakční směsi izolovat filtrací.
Výchozí N-(aminothioxomethyl)-1H-indol-2-karboxamidy obecného vzorce (II) , ve kterém jsou R1, R2, R3, R4, R5 a R stejné, jako je definováno výše, jsou nové sloučeniny.
| Podle | výše uvedeného | se | vynález také | týká | nových |
| sloučenin | obecného vzorce | (II) , | ve kterém jsou | r\ | R·2, R3, |
| R4, R5 a | R stejné, jako | je | definováno výše, | a | způsobu |
přípravy těchto sloučenin.
N-(aminothioxomethyl)-1H-indol-2-karboxamidy obecného vzorce (II) podle tohoto vynálezu lze připravit přeměnou 1Hindol-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce (V) , ve kterém
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
jsou R1, R2, R3, R4, R5 a R stejné, jako je definováno výše, na halogenid 1H-indol-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce (VI), ve kterém jsou R1, R2, R3, R4, R5 a R stejné, jako je definováno výše a význam Hlg je halogen, reakcí výsledné sloučeniny obecného vzorce (VI) s thiokyanatanem draselným, a reakcí takto získaného izothiokyanatanu obecného vzorce (Vili), ve kterém jsou R1, R2, R3, R4, R5 a R stejné, jako je definováno výše, s amoniakem nebo hydroxidem amonným.
Halogenidy kyselin obecného vzorce (VI), přednostně chloridy kyselin, lze získat z příslušných kyselin způsoby známými z literatury, v případě chloridu kyseliny například výhodně refluxováním s thionylchloridem, bez rozpouštědla nebo za přítomnosti aprotického rozpouštědla.
Acylace thiokyanatanu draselného s halogenidem kyseliny obecného vzorce (VI) za působení refluxu v bipolárním aprotickém rozpouštědle, přednostně v acetonu nebo methylethylketonu, probíhá na atomu síry a vede ke vzniku derivátu thiokyanatanu obecného vzorce (VII), který se rychlým termickým přesmykem přemění na izothiokyanatan obecného vzorce (VIII). Tato sloučenina je spíše nestabilní, a proto se vezme do dalšího kroku reakce bez izolace.
Amoniak se přidá při teplotě 0 až 30°C, saturací reakční směsi plynným amoniakem nebo hydroxidem amonným. Produkt lze z reakční směsi izolovat filtrací.
Sloučeniny obecného vzorce (V), ve kterém jsou R, R1, R2, R3, R4 a R5 stejné, jako je definováno výše, lze koupit nebo připravit podle popisu ve spisu WO 99/15525.
Výchozí deriváty α-halogen-ketonu obecného vzorce
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 • · · (III) , ve kterém X představuje atom halogenu, přednostně atom bromu, R8 a R9 jsou stejné jako je definováno výše, lze připravit halogenací příslušných derivátů ketonu obecného vzorce (IX), ve kterém jsou R8 a R9 stejné, jako je definováno výše, použitím způsobů známých z literatury, přednostně reakcí s bromem v dichlormethanu.
Deriváty ketonu obecného vzorce (IX), ve kterém jsou R8 a R9 stejné, jako je definováno výše, lze také získat způsoby známými z literatury, (například) Friedel-Craftsovou acylací příslušného substituovaného methoxybenzenu s příslušným chloridem kyseliny za přítomnosti Lewisových kyselin, např. TiCl4, AlCl3 nebo FeCl3 v aprotických rozpouštědlech, přednostně v dichlormethanu (spis WO 99/15525).
Chloridy kyselin ve kterých R9 znamená alkylovou skupinu -CH2R13, (CH2)2-R13, nebo (C5.8) lze připravit z příslušných kyselin dostupných na trhu, obecnými způsoby známými z literatury, například reakcí s thionylchloridem, oxalylchloridem nebo s POC13/DMF.
Sloučeniny obecného vzorce (III) ve kterém R9 představuje cykloalkylmethylthio- nebo cykloalkylthiomethylovou skupinu a význam R8 je stejný, jako je definováno výše, jsou nové sloučeniny.
Tento vynález se dále týká nových sloučenin obecného vzorce (III) ve kterém R9 představuje cykloalkylmethylthionebo cykloalkylthiomethylovou skupinu a význam R8 je stejný, jako je definováno výše, a způsobu přípravy těchto sloučenin.
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 • · «4
Podle tohoto vynálezu lze nové sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterém R9 představuje cykloalkylmethylthionebo cykloalkylthiomethylovou skupinu a význam R8 je stejný jako je definováno výše, lze připravit acylaci methoxybenzenu obecného vzorce (X) , ve kterém je význam R10, R11 a R12 stejný jako je definováno výše, s chloridem kyseliny obecného vzorce (XI), ve kterém R14 představuje (C5. 7) cykloalkylovou skupinu, o znamená 1 nebo 2 a p znamená nula nebo 1, za přítomnosti aprotického rozpouštědla, přednostně dichlorméthanu a Lewisovy kyseliny, přednostně chloridu titaničitého nebo chloridu hlinitého, při teplotě 0 až 5°C, s následovnou halogenací v aprotickém rozpouštědle způsoby známými z literatury, přednostně bromací broměm v dichlorméthanu.
Chlorid kyseliny obecného vzorce (XI), ve kterém je význam R14, o a p stejný jako je definováno výše, lze získat z kyseliny obecného vzorce (XII) , ve kterém je význam R14, o a p stejný jako je definováno výše, reakcí s thionylchloridem nebo oxalylchloridem v aprotickém rozpouštědle, přednostně dichlomethanu.
Kyselinu obecného vzorce (XII) , ve kterém je význam R14, o a p stejný jako je definováno výše, lze připravit alkylací příslušné cykloalkylmethylthio sloučeniny nebo cykloalkylthio sloučeniny obecného vzorce (XIII) s estery kyseliny bromalkylkarboxylové kyseliny obecného vzorce (XIV) v zásaditém prostředí, ve kterém R15 představuje methylovou nebo ethylovou skupinu a význam o je stejný, jako je definováno výše, přednostně s methylesterem kyseliny brómoctové (o=l), nebo s ethylesterem kyseliny 3brompropionové (o=2) a následnou hydrolýzou esterové skupiny.
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 • · · · • · » ·
Cykloalkylthiosloučeninu obecného vzorce (XIII) lze koupit nebo připravit z příslušného cykloalkylmethylbromidu obecného vzorce (XV), dostupného na trhu, reakcí v protickém rozpouštědle, přednostně v ethanolu s thiokarbamidem a hydrolýzou výsledné S-alkylizothiuroniové soli obecného vzorce (XVI), ve kterém je význam R14 stejný, jako je definováno výše, a p=nula, roztokem alkalického hydroxidu, přednostně roztokem hydroxidu sodného.
Další podrobnosti tohoto vynálezu budou demonstrovány na následujících příkladech, bez omezení nároků na příklady.
Popis obrázků
Obr. 1 představuje obecný vzorec (I), obr. 2 představuje obecný vzorec (II), obr. 3 představuje obecný vzorec (III), obr. 4 představuje obecný vzorec (IV) , obr. 5 představuje obecný vzorec (V), obr. 6 představuje obecný vzorec (VI), obr. 7 představuje obecný vzorec (VII), obr. 8 představuje obecný vzorec (VIII), obr. 9 představuje obecný vzorec (IX),
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
| obr. | 10 | představuj e | obecný | vzorec | (X) , |
| obr. | 11 | představuj e | obecný | vzorec | (XI) , |
| obr. | 12 | představuje | obecný | vzorec | (XII), |
| obr. | 13 | představuj e | obecný | vzorec | (XIII), |
| obr. | 14 | představuj e | obecný | vzorec | (XIV) , |
| obr. | 15 | představuj e | obecný | vzorec | (XV) a |
| obr. | 16 | představuj e | obecný | vzorec | (XVI). |
Příklady provedení vynálezu
Příklady
Příprava sloučenin obecného vzorce (II)
1.) Příprava N-(aminothioxomethyl)-5,7-dimethyl-l(methoxykarbonylmethyl)-1H- indol-2 -karboxamidu
Směs 78,35 g methylesteru kyseliny 5,7-dimethyl-2(hydroxykarbonyl)-1H- indol-1-octové (0,30 mol), 390 ml dichlormethanu a 24,08 ml thionylchloridu (39,26 g 0,33 mol) se za míchání zahřívá pod refluxem. Pevná výchozí látka se rozpustí přibližně za 45 minut. Tmavý roztok se zahřívá pod refluxem další hodinu, potom se odpaří ve vakuu a zbytek po odpaření se destiluje 150 ml toluenu. Pevný zbytek po odpaření se rozpustí v 500 ml methylethylketonu
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 • · při teplotě 40 až 50°C a přibližně po dvaceti minutách se přidá k míchané refluxované suspenzi 29,15 g thiokyanatanu draselného (0,30 mol) a 150 ml methylethylketonu. Směs se refluxuje dalších 30 minut, pak se ochladí na +5°C. Za míchání a vnějšího ochlazovaní se do směsi zavádí plynný amoniak, přičemž teplota stoupne na 34°C a z roztoku se vysráží produkt ve formě žlutých krystalů.
Když teplota začne klesat (po přibližně 10 minutách), přívod plynu se zastaví a reakční směs se nechá 1 hodinu ustát v lázni o teplotě 5-10°C, potom se do směsi za míchání přidá 650 ml vody a výsledná dvoufázová suspenze se míchá 25 minut. Krystaly se odfiltrují ve vakuu a postupně se promyjí vodou a acetonem. Získá se 87,03 g bledožlutých krystalů surového produktu, teplota tání: 226 až 231°C.
.) Příprava N-(aminothioxomethyl)-5-methyl-1(methoxykarbonylmethyl)-1H- indol-2-karboxamidu
Směs 4,46 g methylesteru kyseliny 5-methyl-2(hydroxykarbonyl)-1H-indol-1-octové (18 mmol), 22 ml dichlormethanu, 1,5 ml thionylchloridu (2,4 g=20 mmol) a kapek N,N-dimethylformamidu se zahřívá pod refluxem 2 hodiny. Hustá suspenze se přemění na žlutý roztok, který se odpaří ve vakuu a přes zbytek se destiluje 10 ml toluenu. Takto získaný chlorid kyseliny se rozpustí v 50 ml acetonu a nakape se do vroucí suspenze 1,75 g thiokyanatanu draselného (18 mmol) a 10 ml acetonu. Reakční směs se vaří 45 minut, potom se ochladí v lázni ledové vody na 4 až 6°C a zavádí se plynný amoniak na dobu, po kterou probíhá exotermická reakce. Směs se potom 1 hodinu míchá v lázni ledové vody, přidá se 60 ml vody a pokračuje se v míchání další hodinu. Krystaly se odfiltrují ve vakuu a promyjí se vodou, aby se
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 • · · • · · ·
- 10 získalo 4,45 g sloučeniny uvedené v nadpise ve formě béžově zbarvených krystalů, teplota tání: 222 až 224°C.
3. ) Příprava N-(aminothioxomethyl)-3,5-dimethyl-1(methoxykarbonylmethyl)-1H- indol-2-karboxamidu
Směs 2,2 g methylesteru kyseliny 3,5-dimethyl-2(hydroxykarbonyl)-1H-indol-1-octové (8,48 mmol), 12 ml dichlormethanu, 1,2 g ~ 0,75 ml thionylchloridu (11 mmol) a 2 kapek N,N-dimethylformamidu se zahřívá 1,5 hodiny pod refluxem, během kterých se hustá suspenze přemění na žlutý roztok, pak se odpaří ve vakuu a přes zbytek se destiluje 5 ml toluenu. Suspenze připravená z 0,85 g thiokyanatanu draselného (8,4 mmol) a 5 ml acetonu se zahřeje na 50 °C a nakape se do ní chlorid kyseliny rozpuštěný v 50 ml acetonu. Reakční směs se vaří 30 minut, pak se ochladí v lázni ledové vody na teplotu 6 až 8°C a zavádí se plynný amoniak, dokud teplota reakční směsi stoupá. Směs se potom míchá v lázni ledové vody 1 hodinu, přidá se 25 ml vody a pokračuje se v míchání další hodinu. Krystaly se odfiltrují ve vakuu, promyjí se směsí vody a acetonu (1:1), aby se získalo 1,75 g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě béžově zbarvených krystalů, teplota tání: 210-212°C.
4. ) Příprava směsi N-(aminothioxomethyl)-4,5-dimethyl-l(methoxykarbonylmethyl)-1H-indol-2-karboxamidu a N(aminothioxomethyl)-5,6-dimethyl-l-(methoxykarbonylmethyl)1H-indol-2-karboxamidu
5,23 g směsi methylesteru kyseliny 4,5-dimethyl-2 (hydroxykarbonyl)-1H-indol-1-octové a methylesteru kyseliny 5,6-dimethyl-2 -(hydroxykarbonyl)-ΙΗ-indol-1-octové (20 mmol) se 2 hodiny refluxuje v 25 ml dichlormethanu za přítomnosti
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
2,6 g - 1,6 ml thionylchloridu (22 mmol) a 3 kapek N,Ndimethylformamidu, přičemž se hustá suspenze přemění na žlutý roztok, který se pak odpaří ve vakuu a přes zbytek se destiluje 10 ml toluenu. Suspenze připravená z 1,98 g thiokyanatanu draselného (20 mmol) a 10 ml acetonu se zahřeje na teplotu 50°C a po kapkách se do ní přidá chlorid kyseliny rozpuštěný ve 40 ml acetonu. Reakční směs se vaří 45 minut, potom se ochladí v lázni ledové vody na 0-5°C a zavádí se plynný amoniak, dokud teplota reakční směsi stoupá. Směs se míchá v lázni ledové vody 1 hodinu, přidá se 60 ml vody, a pokračuje se v míchání další hodinu. Krystaly se odfiltrují ve vakuu, promyjí se směsí vody a acetonu (1:1), aby se získalo 5,15 g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě béžové zbarvených krystalů, teplota tání: 214 až 216°C.
5.) Příprava N-(aminothioxomethyl)-5-methoxy-l(methoxykarbonylmethyl)-1H- indol-2-karboxamidu
1,2 g methylesteru kyseliny 5-methoxy-2(hydroxykarbonyl)-1H-indol-1-octové (4,5 mmol) a 0,65 g ~ 0,4 ml thionylchloridu (5 mmol) v 10 ml dichlormethanu se za přítomnosti 1 kapky N,Ndimethylformamidu se zahřívá pod refluxem 1 hodinu. Tmavý roztok se potom odpaří ve vakuu a přes zbytek se destiluje 10 ml toluenu. Chlorid kyseliny se refluxuje v 10 ml acetonu s 0,44 g thiokyanatanu draselného (4,5 mmol) 30 minut, potom se směs ochladí v lázni ledové vody na teplotu 0-5°C a přidá se k ní 1 ml 25% roztoku hydroxidu amonného. Hustá suspenze se zředí 5 ml acetonu a míchá se 30 minut při teplotě místnosti. Krystaly se odfiltrují ve vakuu, postupně se promyjí vodou a acetonem, aby se získalo 1,16 g hnědožlutých krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 20227 86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
206°C.
6. ) Příprava N-(aminothioxomethyl)-5,7-dimethyl-1H-indol-2karboxamidu
4,73 g kyseliny 5,7-dimethyl-1H-indol-2-karboxylové (0,025 mol) se suspendují ve 40 ml dichlormethanu a ke směsi se přidá 2,1 ml thionylchloridu (0,028 mol) a 2 kapky N,Ndimethylformamidu jako katalyzátoru. Tato suspenze se refluxuje 5 hodin a pak se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 30 ml acetonu a přidá se do refluxovaného roztoku 2,43 g thiokyanatanu draselného (0,025 mol) a 10 ml acetonu a zahřívá se 30 minut pod refluxem. Reakční směs se ochladí na 10 °C a zavede se do ní plynný amoniak na dobu 15 minut. Usazená pevná látka se odfiltruje, roztok filtrátu se nalije do 100 ml vody a vysrážený produkt se promyje ethanolem. Produkt: 3,78 g žlutavých krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 220-223°C.
7. ) Příprava N-(aminothioxomethyl)-5,7-dimethyl-1-(4 methoxykarbonylbenzyl)-1H- indol-2-karboxamidu
3,59 g kyseliny 5,7-dimethyl-l-(4methoxykarbonylbenzyl)-1H-indol-2-karboxylové (10,7 mmol) a 1,26 g ~ 0,8 ml thionylchloridu (11,2 mmol) se refluxuj i hodinu ve 20 ml dichlormethanu za přítomnosti 1 kapky N,Ndimethylformamidu. Tmavý roztok se potom odpaří ve vakuu a přes zbytek se destiluje 10 ml toluenu. Chlorid kyseliny se 30 minut refluxuje v 10 ml acetonu s 1,05 g thiokyanatanu draselného (10,7 mmol), pak se směs ochladí v lázni ledové vody na teplotu 0-5°C a přidá se k ní 2 ml 25% roztoku hydroxidu amonného. Hustá suspenze se zředí 10 ml acetonu a 10 ml acetonitrilu, míchá se 30 minut při teplotě místnosti,
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
• · · · pak se za míchání do suspenze přidá 90 ml vody a pokračuje se v míchání dalších 30 minut. Krystaly se odfiltrují ve vakuu, promyjí se vodou, aby se získalo 3,17 g máslově zbarvených krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 222 až 224°C.
8.) Příprava N-(aminothioxomethyl)-5,7-dimethyl-l-(3methoxykarbonylbenzyl)-1H- indol-2-karboxamidu
1,8 g kyseliny 5,7-dimethyl-l-(3methoxykarbonylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylové (5,3 mmol) a 0,65 g ~ 0,4 ml thionylchloridu (5,6 mmol) se 1 hodinu refluxují v 10 ml dichlormethanu v přítomnosti 1 kapky N,Ndimethylformamidu. Tmavý roztok se potom odpaří ve vakuu a přes zbytek se destiluje 10 ml toluenu. Chlorid kyseliny se 3 0 minut ref luxu je ve 2 5 ml acetonu s 0,53 g thiokyanatanu draselného (5,3 mmol), pak se směs ochladí v lázni ledové vody na teplotu 5°C a přidá se k ní 1 ml 25% hydroxidu amonného. Hustá suspenze se 60 minut míchá při teplotě místnosti, zředí se 50 ml vody a míchá se dalších 30 minut. Krystaly se odfiltrují ve vakuu a promyjí se vodou, aby se získalo 1,9 g máslově zbarvených krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 198-199°C.
9.) Příprava N-(aminothioxomethyl)-1-(ethoxykarbonylethyl)1H- indo1-2 -ka rboxami du
1,5 g ethylesteru kyseliny 2-(hydroxykarbony1)-1Hindol-l-propionové (5,7 mmol) a 0,71 g ~ 0,45 ml thionyl chloridu (6 mmol) se refluxuje 40 minut ve 12 ml dichlormethanu za přítomnosti 1 kapky N,N-dimethylformamidu. Tmavý roztok se potom odpaří ve vakuu a přes zbytek se destiluje 10 ml toluenu. Chlorid kyseliny se 1 hodinu
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 refluxuje v 15 ml acetonu s 0,56 g thiokyanatanu draselného (5,7 mmol), pak se směs ochladí v lázni ledové vody na 0-5°C a a přidá se do ní 1,2 5 ml 2 5% roztoku hydroxidu amonného. Suspenze se 30 minut míchá při teplotě místnosti, zředí se 15 ml vody a míchá se dalších 30 minut. Krystaly se odfiltrují ve vakuu, promyjí se vodou, aby se získalo 1,16 g žlutých krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 160 až 162°C.
10.) Příprava směsi N-(aminothioxomethyl)-4,5-dimethyl-l-(3methoxykarbonylbenzyl)-lH-indol-2-karboxamidu a N(aminothioxomethyl)- 5,6-dimethyl-1-(3-methoxykarbonylmethyl) -1H-indol-2-karboxamidu
Ze směsi kyseliny 4,5-dimethyl-l-(3methoxykarbonylbenzyl)-lH-indol-2-karboxylové a kyseliny 5,6-dimethyl-l-(3-methoxykarbonylmethyl)-lH-indol-2karboxylové podle příkladu 9 se získají máslově zbarvené krystaly sloučeniny pojmenované v nadpise, teplota tání: 193-196°C.
Příprava sloučenin obecného vzorce (III)
11.) Příprava 2-brom-1-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-cyklohexyl 1-propanonu
A) Příprava 3-cyklohexylpropionylchloridu
23,43 g kyseliny 3-cyklohexylpropionové (0,15 mol) se rozpustí ve 150 ml dichormethanu, do roztoku se přidá 14,6 ml thionylchloridu (0,2 mol) a 3 kapky dimethylformamidu a směs se refluxuje 3 hodiny. Reakční směs se odpaří, aby se získalo 25,72 g sloučeniny uvedené v nadpise, kterou lze bez dalšího čištění použít
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 v následujícím kroku.
B) Příprava 1-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-cyklohexyl-1-propanonu
3smes se
Suspenze připravená z 6,8 g chloridu železitého (0,042 mol) a 30 ml dichlormethanu se ochladí na 5°C a přidá se do ní po kapkách a za ochlazování směs 5,53 g 1,3dimethoxybenzenu (0,04 mol) a 7,68 g cyklohexylpropionylchloridu (0,044 mol). Reakční hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se nalije do 100 ml ledové vody, výsledná emulze se míchá 30 minut, fáze se oddělí a organická fáze se 3 0 minut míchá se 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se. Zbytek vykrystalizuje ze směsi 10/1 petroletheru/methanolu, aby se získalo 8,0 g bílých krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 34 až 35°C.
C) Příprava 2-brom-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-cyklohexyl-lpropanonu
K roztoku 2,62 g 1-(2,4-dimethoxyfenyl)-3-cyklohexyl-1propanonu (9,48 mmol) v 10 ml dichormethanu se při teplotě místnosti nakape roztok 1,6 g bromu (10 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se přidá 15 ml vody a pokračuje se v míchání dalších 30 minut. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje 15 ml vody a odpaří se. Zbytek se vyjme malým množstvím ethanolu, vysrážené krystaly se odfiltrují ve vakuu. Získá se 1,54 g bílých krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 83 až 89°C.
12.) Příprava 2-brom-l-(2,5-dimethoxyfenyl)-3-cyklohexyl-127 86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
• ·
propanonu
Postupuje se podle způsobu popsaného v příkladu 11, vychází se z 1,4-dimethoxybenzenu místo 1,3-dimethoxybenzenu. Produkt získaný odpařením je olej, hmotnost: 9,8 g.
13.) Příprava 2-brom-l-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)3 -cyklohexyl-1-propanonu
A) Příprava 4-cyklohexylbutyrylchloridu
25,0 g kyseliny 4-cyklohexylmáselné (0,147 mol) se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, do roztoku se přidá 16 ml thionylchloridu (0,22 mol) a 3 kapky dimethylformamidu a směs se refluxuje 2 hodiny. Produkt získaný odpařením se bez dalšího čistění použije v následujícím kroku.
B) Příprava 1-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-4-cyklohexyl-1butanonu
Roztok 4,56 g 2,5-dimethoxytoluenu (0,03 mol) a 6,23 g cyklohexylbutyrylchloridu (0,033 mol) ve 30 ml dichlormethanu se ochladí na 5°C a přidá se do něj po kapkách 5,69 g chloridu titaničitého (0,03 mol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se další 2 hodiny, do směsi se nalije 70 ml ledové vody a 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se 30 minut. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje 3 0 ml dichlormethanu, spojená organická fáze se míchá 30 minut se
0 ml IN roztoku hydroxidu sodného, potom se 4 0 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek vyjme 15 ml methanolu, krystaly se odfiltrují ve vakuu. Produkt: 6,65 g bílé krystaly sloučeniny uvedené v
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 • · · ·
- 17 - ......
nadpise, teplota tání: 52-53°C.
C) Příprava 2-brom-l-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-4cyklohexyl-1-butanonu
Do roztoku 3,04 g 1-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-4cyklohexyl-1-butanonu (0,01 mol) ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti nakape roztok 1,6 g bromu (10 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, pak s 25 ml vody 15 minut. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje 15 ml vody a odpaří. Zbytek vyjme malé množství ethanolu, usazené krystaly se odfiltrují ve vakuu. Získá se 2,64 g žlutých krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 75-77°C.
14.) Příprava 2-brom-1-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-4 cyklohexyl-1-butanonu
A) Příprava 4-cyklohexylbutyryl chloridu
125 ml dimethylformamidu (1,625 mol) se ochladí na teplotu -5°C a přidá se 201 g oxychloridu fosforečného (1,31 mol) při udržování teploty mezi 0-5°C. Reakční směs se nechá zahřát na 15°C a přidá se 204,3 g kyseliny 4cyklohexylmáselné (1,25 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny, potom se fáze oddělí. Horní vrstva, 220,8 g hustého viskózního roztoku, se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
B) Příprava 1-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-4-cyklohexyl-lbutanonu
K 480 ml dichlormethanu se při teplotě 5°C přidá 175,6 g
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 • · chloridu železitého (1,05 mol), potom se při téže teplotě přidá 172,61 g 2,5-dimethoxychlorbenzenu (1 mol) a 4cyklohexylbutyrylchlorid. Reakční směs se míchá 4 hodiny při udržováni teploty pod 35°C, potom se vlije do 1500 ml ledové vody a fáze se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem, shromážděná organická fáze se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, potom nasyceným roztokem chloridu sodného a odpaří se. Zbytek se suspenduje v methanolu, krystalický produkt se odfiltruje ve vakuu. Získá se 289,5 g žlutavých krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 79 až 80°C
C) Příprava 2-brom-1-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-4 cyklohexyl-1-butanonu
243,3 g 1-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-4-cyklohexyl-1butanonu (0,749 mol) se rozpustí v 980 ml dichlormethanu. Do žlutavého roztoku se nakape 119,7 g bromu (0,749 mol) ve 380 ml dichlormethanu se během 40 minut nakapou za teploty místnosti. Hnědá čirá reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se přidá 1500 ml vody a směs se míchá dalších 30 minut. Oddělená organická vrstva se znovu míchá se 750 ml vody 30 minut. Fáze se oddělí, organická vrstva se odpaří. Olej ovitý zbytek se vpraví do 450 ml ethanolu, vysrážené krystaly se odfiltrují ve vakuu. Získá se 288,4 g světlěžlutých krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 73-74°C .
15.) Příprava 2-brom-l-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-1dekanonu
A) Příprava 1-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-1-dekanonu
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
Roztok 8,63 g 2,5-dimethoxychlorbenzenu (0,05 mol) a 10,49 g dekanoylchloridu (0,055 mol) v 50 ml dichlormethanu se ochladí na 5 °C a k tomuto roztoku se přidá po kapkách 9,48 g chloridu titaničitého (0,05 mol) . Reakční směs se nechá ohřát ne teplotu místnosti, míchá se další 2 hodiny, nalije se do směsi 100 ml ledové vody a 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se 30 minut. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje s 30 ml dichlormethanu, shromážděná organická fáze se míchá 30 minut se 60 ml IN roztoku hydroxidu sodného, potom se 60 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek se vpraví do 40 ml methanolu, krystaly se odfiltrují ve vakuu. Produkt: 12,15 g bílých krystalů, teplota tání: 53-54°C.
B) Příprava 2-brom-l-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-1-dekanonu
Do roztoku 3,27 g 1-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-1dekanonu (0,01 mol) ve 20 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti nakape roztok 1,6 g bromu (10 mmol) v 11 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 0 minut, potom se 3 0 ml vody dalších 3 0 minut. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje 30 ml vody a odpaří se, aby se získalo 3,78 g sloučeniny uvedené v nadpise ve formě olej e.
16.) Příprava 2-brom-l-(5-brom-2,5-dimethoxyfenyl)-4cyklohexyl-1-butanonu
A) Příprava 1-(5-bromo-2,5-dimethoxyfenyl)-4-cyklohexyl-lbutanonu
Roztok 8,68 g l-brom-2,4-dimethoxybenzenu (0,04 mol) a 7,55 g kyseliny cyklohexylmáselné (0,04 mol) v 50 ml
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
dichlormethanu se ochladí na 0°C a přidá se k němu po kapkách 4,4 ml chloridu titaničitého (0,04 mol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 5 hodin. Reakční směs se zpracuje tak, jak je popsáno v příkladu 13. B), aby se získalo 10,05 g bílých krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 82 až 87°C.
B) Příprava 2-brom-1-(5-brom-2,5-dimethoxyfenyl)-4 cyklohexyl-1-butanonu
Do roztoku 3,69 g 1-(5-brom-2,5-dimethoxyfenyl)-4 cyklohexyl-1-butanonu (0,01 mol) v 20 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti nakape roztok 1,6 g bromu (10 mmol) v 15 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut, potom s 50 ml vody dalších 30 minut. Fáze se oddělí, organická vrstva se promyje 2x3 0 ml vody a odpaří. Zbytek se vyjme do malého množství chladného ethanolu, vysrážené krystaly se odfiltrují ve vakuu, aby se získalo 3,09 g bílých krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 96-104°C.
17.) Příprava 1-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-2 cyklohexylmethylthio-l-ethanonu
A) Příprava kyseliny cyklohexylmethylthiooctové
Směs 8,85 g cyklohexylmethylbromidu (0,05 mol), 100 ml ethanolu a 3,8 g thiokarbamidu (0,05 mol) se zahřívá 12 hodin pod refluxem, ochladí se na teplotu místnosti, přidá se 10 g hydroxidu sodného (0,25 mol) rozpuštěných v 50 ml vody a směs refluxuje 2 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá 7,65 g methylesteru kyseliny bromoctové (0,05 mol) ve 2 0 ml ethanolu a pokračuje se v ref luxování
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
- 21 další 3 hodiny. Potom se za míchání a vnějšího ochlazování do reakční směsi nakape roztok 7 ml koncentrované kyseliny sírové a 8 0 ml vody (pH=l), olej ovitý produkt se extrahuje 2x150 ml ethylacetátu, organická fáze se promyje 200 ml vody, vysuší se síranem sodným a odpaří se. Zbylých 9,1 g surového produtku se vyčistí sloupcovou chromatografií použitím směsi toluen-methanol 10:1 jako eluentu. Shromážděním a odpařením čistých frakcí se získá sloučenina uvedená v nadpise ve formě oleje, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čistění.
B) Příprava cyklohexylmethylthioacetylchloridu
5,63 g kyseliny thionylchloridu přidají 3 kapky
Do roztoku připraveného z cyklohexylmethylthiooctové a 3,3 ml (0,045 mol) ve 20 ml dichlormethanu se dimethylformamidu a směs se refluxuje 2 hodiny. Produkt získaný odpařením se bez dalšího čištění použije v následujícím kroku.
C) Příprava 1-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-2cyklohexylmethylthio-1-ethanonu
Roztok 4,70 g 2,5-dimethoxy-4-chlorbenzenu (0,027 mol) a 6,20 g cyklohexylmethylthioacetylchloridu (0,03 mol) ve 30 ml dichlormethanu se ochladí na 5°C a přidá se do něj po kapkách 2,96 ml chloridu titaničitého (0,027 mol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se další 2 hodiny, nalije se do směsi 80 ml ledové vody a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, míchá se 30 minut. Fáze se oddělí, vodní fáze se extrahuje se 3 0 ml dichlormethanu, shromážděná organická fáze se míchá 30 minut se 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného, organická fáze se
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 *· »··<
* * · • · · • * « · • * · · *· ··
promyje se 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší a odpaří. Zbytek se vpraví do 20 ml methanolu. Výsledné krystaly se odfiltrují ve vakuu, aby se získalo 5,33 g bílých krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 51-53°C.
D) Příprava 2-brom-l-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-2cyklohexylmethylthio-1-ethanonu
K 1,85 g 1-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-2 cyklohexylmethylthio-l-ethanonu (0,0055 mol) rozpuštěných ve 30 ml dichlormethanu se během 10 minut při teplotě 10°C a míchání přidá roztok 0,87 g bromu (0,0055 mol) ve 30 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut, dvakrát se promyje 4 0 ml vody a odpaří se, aby se získalo 2,1 g sloučeniny pojmenované v nadpise ve formě hustého oleje.
18.) Příprava 1-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-3cyklohexy11hi o-1-propanonu
A) Příprava kyseliny 3-cyklohexylthio-l-propionové
Do směsi 11,6 g cyklohexylmerkaptanu (0,1 mol), 70 ml ethanolu a 12 g hydroxidu sodného (0,3 mol) rozpuštěného v 50 ml vody se při teplotě 10-15°C za vnějšího ohřívání přidá roztok 18,1 g ethylesteru kyseliny 3-brompropionové (0,1 mol) ve 100 ml ethanolu. Reakční směs se refluxuje 5 hodin, ochladí se na teplotu místnosti a za vnějšího ohřívání a míchání se přidá roztok 15 ml koncentrované kyseliny sírové ve 100 ml vody. Reakční směs se extrahuje dvakrát vždy s 200 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 200 ml vody, vysuší se bezvodým síranem sodným a
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 odpaří se. Zbylých 16,5 g surového produktu se vyčistí chromatografií použitím směsi toluen-methanol 10:1 jako eluens. Shromážděním a odpařením čistých frakcí se získá sloučenina uvedená v nadpise ve formě světlého oleje, která se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
B) Příprava 3-cyklohexylthio-1-propionylchloridu
K roztoku připravenému z 6,99 g kyseliny cyklohexylmethylthiopropionové (0,037 mol), 4,1 ml thionylchloridu (0,056 mol) a 30 ml dichlorméthanu se přidají 3 kapky dimethylformamidu a směs se refluxuje 1 hodinu. Produkt získaný po odpaření se použije bez dalšího čištění v následujícím kroku.
C) Příprava 1-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-3-cyklohexylthio1-propanonu
Roztok 5,18 g 2,5-dimethoxy-4-chlorbenzenu (0,03 mol) a 6,20 g cyklohexylthiopropionylchloridu (0,03 mol) ve 30 ml dichlorméthanu se ochladí na 5°C a po kapkách se k němu přidá 3,3 ml chloridu titaničitého (0,03 mol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě 5-10°C, potom se nalije do směsi 80 ml ledové vody a 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a míchá se 30 minut. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje s 30 ml dichlorméthanu, shromážděná organická fáze se míchá 30 minut se 40 ml IN roztoku hydroxidu sodného, organická fáze se promyje 40 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek se vpraví do 100 ml petroletheru, aby se získalo 4,12 g olej ovitého produktu sloučeniny uvedené v nadpise.
D)
Příprava 2-brom-l-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-327 86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 cyklohexylthio-l-propanonu
K 0,8 g l-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-3cyklohexylthio-l-propanonu (0,002 mol) rozpuštěnému ve 30 ml dichlormethanu se během 10 minut při teplotě 10°C a míchání přidá roztok 0,32 g bromu (0,002 mol) ve 20 ml dichlormethanu. Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti, promyje se dvakrát se 40 ml vody a odpaří se, aby se získalo 0,95 g sloučeniny uvedené v nadpise ve formě hustého oleje.
Příprava sloučenin obecného vzorce (I)
19.) Příprava methylesteru kyseliny 2- ({ [4-(2,5-dimethoxy-4chlorfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2-yl] -amino}-karbonyl)5,7-dimethyl-1H- indol-1-octové
K 880 ml N,N-dimethylformamídu se při teplotě místností a míchání přidá 195,72 g N-(aminothioxomethyl)-5,7-dimethyl1-(methoxykarbonylmethyl)-1H- indole-2-karboxamidu (0,613 mol) a 247,42 g 2-brom-l-(2,5-dimethoxy-4chlorfenyl)-4-cyklohexyl-l-butanonu (0,613 mol). Suspenze se za míchání při teplotě 83 °C přemění na tmavý roztok, který se míchá 3,5 hodiny při teplotě roztoku 95 až 105°C. Roztok se potom ochladí na 80°C, přidá se 85 ml (62 g = 0,613 mol) triethylaminu, míchá se 5 minut a přidá se 2640 ml ethanolu. Po ochlazení světlého roztoku na 45 až 55 °C začne roztok krystalizovat. Reakční směs se za míchání ochladí na teplotu místnosti. Krystaly se odfiltrují ve vakuu a promyjí se ethanolem, aby se získalo 315,91 g bílých krystalů surového produktu, teplota tání: 193-195°C.
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
20. ) Příprava methylesteru kyseliny 2-({[4-(2,5dimethoxyfenyl)-5-cyklohexylmethylthiazol-2 yl]amino}karbonyl)-5,7-dimethyl-1H- indol-1-octové
K 15 ml Ν,Ν-dimethylformamide se při teplotě místnosti a míchání přidá 1,6 g N-(aminothioxomethyl)-5,7-dimethyl-l(methoxykarbonylmethyl) -líí-indol-2-karboxamidu (5 mmol) a 2,22 g 2-brom-l-(2,5-dimethoxyfenyl)-3-cyklohexyl-1propanonu (6,26 mmol). Světle hnědý roztok se míchá 3 hodiny při teplotě roztoku 105°C, ochladí se na 80°C, zředí se 90 ml 50% ethanolu a za míchání se ochladí na teplotu místnosti. Výsledné krystaly se odfiltrují ve vakuu a promyjí 50% vodným roztokem ethanolu, aby se získalo 2,1 g žlutých krystalů surového produtku, teplota tání: 89 až 92°C.
21. ) Příprava methylesteru kyseliny 2-({[4-(2,5-dimethoxy-4methylfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)5,7-dimethyl-1H-indol-1-octové
K 15 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě místnosti a míchání přidá 1,6 g N-(aminothioxomethyl)-5,7-dimethyl-l(methoxykarbonylmethyl)-1H-indol-2-karboxamidu (5 mmol) a 1,97 g 2-brom-l-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-4-cyklohexyl1-butanonu (5,2 mol). Suspenze se ze míchání při teplotě 80°C přemění na oranžově zbarvený roztok, který se míchá 3 hodiny při vnitřní teplotě 100-105°C. Reakční směs se ochladí za míchání na teplotu místnosti a nalije se do 45 ml vody. Máslově zbarvená suspenze se 30 minut míchá při teplotě místnosti, krystaly vykrystalizované ze směsi N,Ndimethylformamidu a vody se odfiltrují ve vakuu. Získá se 2,82 g světle béžové zbarvených krystalů jako surový produkt, teplota tání: 154-162°C.
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
22. ) Příprava methylesteru kyseliny 2 -({[4 -(2,5-dimethoxy-4methylfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)5 -methoxy- líf- indol -1 -octové
K 10 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě místnosti a míchání přidá 1 g N-(aminothioxomethyl)-5-methoxy-1(methoxykarbonylmethyl)-1H- indol-2-karboxamidu (3,1 mmol) a 1,19 g 2-brom-1-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-4-cyklohexyl1-butanonu (3,1 mol) . Oranžově zbarvený roztok se 4 hodiny míchá při vnitřní teplotě 100-105°C, ochladí se za míchání na 80°C, přidá se 0,45 ml triethylaminu, míchá se 5 minut a zředí se 40 ml 96% ethanolu. Po několika minutách začne čirý hnědý roztok krystalizovat. Suspenze se míchá 30 minut. Krystaly se odfiltrují ve vakuu a promyjí 96% ethanolem, aby se získalo 1,28 g bílých krystalů produktu, teplota tání: 173-175°C.
23. ) Příprava methylesteru kyseliny 4-{ [2- ({ [4- (2,5dimethoxy-4-chlorfenyl)- 5-cyklohexylethylthiazol-2 yl]amino}karbonyl)-5,7-dimethyl-1H-indol-1-yl] methyl}benzoové.
K 15 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě místnosti a míchání přidá 3,0 g N-(aminothioxomethyl)-5,7-dimethyl-1(4-methoxykarbonylbenzyl)-1H- indol-2-karboxamidu (7,6 mmol) a 3,07 g 2-brom-1-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-4-cyklohexyl1-butanonu (7,6 mmol) . Suspenze se při teplotě 72 °C a za míchání přemění na hnědý roztok, který se míchá 3,5 hodiny při teplotě roztoku 100 až 105°C. Do reakční směsi ochlazené na 65°C se přidá 1,1 ml triethylaminu (0,77 g=7,6 mmol), míchá se 5 minut, ochladí se na teplotu místnosti a nalije se do ledově chladné směsi 45 ml ethanolu a 25 ml vody.
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
Máslově zbarvená suspenze se míchá 60 minut při teplotě místnosti, krystaly se odfiltrují ve vakuu a promyjí se vodou, aby se získalo 4,9 g světle béžových krystalů sloučeniny pojmenované v nadpise, teplota tání: 199-200°C.
24. ) Příprava methylesteru kyseliny 3 - { [2 - ({ [4 - (2,5dimethoxy-4-chlorfenyl)-5-oktylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)5,7-dimethyl-lH-indol-l-yl]methyl}benzoové
K 10 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě místnostia míchání přidá 1,78 g N-(aminothioxomethyl)-5,7-dimethyl-1(3-methoxykarbonylbenzyl)-1H-indol-2-karboxamidu (4,5 mmol) a 1,83 g 2-brom-l-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-1-dekanonu (4,5 mmol). Suspenze se při teplotě 38°C a za míchání přemění na hnědý roztok, který se 4 hodiny míchá při teplotě roztoku 100 až 105°C. K reakční směsi ochlazené na 80°C se přidá 0,6 ml triethylaminu (0,44 g = 4,5 mmol), míchá se 5 minut, ochladí se na teplotu místnosti a nalije se do 30 ml ethanolu. Máslově zbarvená suspenze se míchá 60 minut při teplotě místnosti, potom 30 minut v lázni ledové vody. Krystaly se odfiltrují ve vakuu a promyjí se ethanolem, aby se získalo 2,61 g světle bezově zbarvených krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 195-197°C.
25. ) Příprava methylesteru kyseliny 2-({ [4-(2,5-dimethoxy-4chlorfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)-5methyl-1H-indol-1-octové
K 18 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě místnosti a míchání přidá 3,56 g N- (aminothioxomethyl)-5-methyl-l(methoxykarbonylmethyl)-lH-indol-2-karboxamidu (11,7 mmol) a 4,75 g 2-brom-l-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-4-cyklohexyl-lbutanonu (11,7 mol) . Suspenze se při teplotě 82°C a za
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
míchání přemění na tmavý roztok, který se míchá 5,5 hodiny při teplotě roztoku 100 až 105°C. K reakční směsi se přidá 30 ml ethanolu a při teplotě 38-40°C začne krystalizace. Reakční směs se ochladí za míchání na teplotu místnosti a míchá se 30 minut. Krystaly se odfiltrují ve vakuu a promyjí se v ethanolu, aby se získalo 5,85 g bílých krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 170 až 171°C.
26.) Příprava 2-({ [4-(2,5-dimethoxyfenyl)-5cyklohexylmethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)-5,7-dimethyl1H- indolu
N-(aminothioxomethyl)-5,7-dimethyl-IH-indol-2 karboxamid a 2-brom-l-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-cyklohexyl-1ethanon reagují podle příkladu 25. Surový produkt se vyčistí chromatografií použitím směsi toluen-methanol 10:1 jako eluentu, aby se získala sloučenina uvedená v nadpise ve formě bílých krystalů, teplota tání: 203 až 205°C.
27. ) Příprava methylesteru kyseliny 2 -({ [4 -(2,5-dimethoxy-4chlorfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)3,5-dimethyl-IH- indol-1-octové
N-(aminothioxomethyl)-3,5-dimethyl-l(methoxykarbonylmethyl)-IH-indol-2-karboxamid a 2-brom-1(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-4-cyklohexyl-1-butanon reagují podle příkladu 25. Získají se bílé krystaly sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 166 až 168°C.
28. ) Příprava směsi methylesteru kyseliny 2-({[4-(2,5dimethoxy-4-chlorfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2 yl]amino}karbonyl)-4,5-dimethyl-IH-indol-1-octové a methylesteru kyseliny 2-({ [4-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-527 86069 (2786069 pZ.doc) 6.7.2003 • · · ·
cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)-5,6-dimethyl-lHindol-1-octové
Směs N-(aminothioxomethyl)-4,5-dimethyl-l(methoxykarbonylmethyl)-lfí-indol-2-karboxamidu a N(aminothioxomethyl)-5,β-dimethyl-l-(methoxykarbonylmethyl)1H-indol-2-karboxamidu reaguje s 2-brom-l-(2,5-dimethoxy-4chlorfenyl)-4-cyklohexyl-l-butanonem podle příkladu 25. Získají se bíle krystaly sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 147 až 148°C.
29. ) Příprava ethylesteru kyseliny 2-({[4-(2,5-dimethoxy-4chlorfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)1H- indol-1-propionové
N-(aminothioxomethyl)-1-(ethoxykarbonylethyl)-1H-indol2-karboxamid a 2-brom-1-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-4cyklohexyl-1-butanon reagují podle příkladu 25. Získají se máslově zbarvené krystaly sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 79 až 85°C.
30. ) Příprava ethylesteru kyseliny 2-({ [4-(2,5-dimethoxy-4chlorfenyl)-5-octylthiazol-2-yl]amino}carbonyl)-lH-indol-1propionové
N-(aminothioxomethyl)-1-(ethoxykarbonylethyl)-1H-indol2-karboxamid a 2-brom-l-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-1dekanon se nechají zreagovat způsobem dle příkladu 25. Získají se žluté krystaly sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 59 až 61°C.
31. ) Příprava methylesteru kyseliny 2- ({ [4-(5-brom-2,4dimethoxyfenyl)-5-cyklohexylethylthíazol-2-yl] amino}
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 « · · * • · karbonyl)-IH-indol-1-octové
N-(aminothioxomethyl)-1-(methoxykarbonylmethyl)-5,7dimethyl-lH-indol-2-karboxamide a 2-brom-l-(5-brom-2,4dimethoxyfenyl)-4-cyklohexyl-1-butanon reaguji podle příkladu 25. Získají se žluté krystaly sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 110 až 114°C.
32. ) Příprava methylesteru kyseliny 3-{[2-({[4-(2,5dimethoxy-4-methylfenyl)- 5 -cyklohexylethyl-thiazol- 2 yl]amino}karbonyl)-5,7-dimethyl-lH-indol-lyl]methyl}benzoové
N-(aminothioxomethyl)-5,7-dimethyl-l-(3methoxykarbonylbenzyl)-IH-indol-2-karboxamid a 2-brom-l(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)-4-cyklohexyl-1-butanon se nechají zreagovat způsobem dle příkladu 25. Získají se žluté krystaly sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 219 až 220°C.
33. ) Příprava methylesteru kyseliny 3-{[2-({[4-(5-brom-2,4dimethoxyfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]-amino} karbonyl)-5,7-dimethyl-lH-indol-l-yl]-methyl}benzoové
N-(aminothioxomethyl)-5,7-dimethyl-l-(3methoxykarbonylbenzyl)-IH-indol-2-karboxamid a 2-brom-l-(5brom-2,4-dimethoxyfenyl)-4-cyklohexyl-l-butanon reagují podle příkladu 25. Získají se bílé krystaly sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 218-220°C.
34. ) Příprava methylesteru kyseliny 3 -{ [2 - ({ [4 - (2,5dimethoxy-4-chlorfenyl)- 5-oktylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)2,5-dimethyl-lH-indol-l-yl]methyl}benzoové
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
N-(aminothioxomethyl)-2,5-dimethyl-1-(3methoxykarbonylbenzyl)-lH-indol-2-karboxamid a 2-brom-l(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-1-dekanon reagují podle příkladu 25. Získají se bílé krystaly sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 165-166°C.
35. ) Příprava směsi methylesteru kyseliny 2-({[4-(2,5dimethoxy-4-methylfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2yl]amino}karbony1)-4,5-dimethyl-1H-indol-1-octové a methylesteru kyseliny 2-({[4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)-5,6-dimethyl1H-indol-1-octové
Směs N-(aminothioxomethyl)-4,5-dimethyl-l(methoxykarbonylmethyl)-lH-indol-2-karboxamidu a Κι aminothioxomethyl) -5,6-dimethyl-l-(methoxykarbonylmethyl)lH-indol-2-karboxamidu reaguje s 2-brom-l-(2,5-dimethoxy-4methylfenyl)-4-cyklohexyl-1-butanonem podle příkladu 25. Získají se bílé krystaly sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 112 až 125°C.
36. ) Příprava methylesteru kyseliny 2 -({ [4 -(2,5-dimethoxy-4chlorfenyl)-5-cyklohexylmethylthiazol-2-yl]aminojkarbonyl)5,7-dimethyl-lH-indol-l-octové
Roztok 1,8 g 1-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-2-brom-2cyklohexylmethylthio-l-ethanonu (4 mmol) a 10 ml N,Ndimethylformamidu se přidá k suspenzi 0,65 g N(aminothioxomethyl)-5,7-dimethyl-1-(methoxykarbonylmethyl)lH-indol-2-karboxamidu (2 mmol) a 5 ml N,N-dimethylformamidu a reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě 95 °C. Tmavě žlutý roztok se zchladí a přidá se 30 ml vody. Z vysrážené
86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 amorfní látky se dekantuje rozpouštědlo a přidá se 25 ml ethanolu k vykrystalizování produktu, který se odfiltruje a vysuší při teplotě místnosti. Získá se 0,9 g žlutého krystalického produktu, teplota tání: 143-145°C.
37. ) Příprava methylesteru kyseliny 2-({[4-(2,5-dimethoxy-4chlorfenyl)-5-cyklohexylthiomethylthiazol-2 yl]amino}karbonyl)-5,7-dimethyl-lH-indol-l-octové
1-(4-Chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-2-brom-2cyklohexylthiomethyl-l-ethanon a N-(aminothioxomethyl)-5,7dimethyl-1-(methoxykarbonylmethyl)-lH-indol-2-karboxamid reagují v N,N-dimethylformamidu, jak je popsáno výše. Teplota tání: 130 až 136°C.
38. ) Příprava kyseliny 2-({ [4-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)-5,7-dimethyl1H-indol-1-octové
59,28 g hydroxidu sodného (1,482 mol) se rozpustí ve 3500 ml ethanolu a k roztoku se za míchání přidá 308,27 g methylesteru kyseliny 2-({ [4-(4-chlor-2,5-dimethoxyfenyl)-5cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)-5,7-dimethyl-lHindol-1-octové (0,494 mol). Směs se míchá 2 hodiny při vnitřní teplotě 50-55°C, neprůhledný roztok se zfiltruje, potom se při této teplotě okyselí 510 ml kyseliny octové (534 g = 8,892 mol) . Hustá suspenze se ochladí na teplotu místnosti, krystaly se odfiltrují ve vakuu a důkladně se promyjí ethanolem. Získá se 291,66 g bílých krystalů sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 227-228°C.
39. ) Příprava kyseliny 2-({ [4-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)-3,5-dimethyl27 86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
1H-indol-1-octové
Z methylesteru kyseliny 2-({[4-(2,5-dimethoxy-4chlorfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)3.5- dimethyl-lH-indol-1-octové se způsobem podle příkladu 38 při použití 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové k okyselení získají bílé krystaly sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 151 až 160°C.
40. ) Příprava kyseliny 2 - ({ [4-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)5 -cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)-5-methyl- 1Hindol-1-octové
Z methylesteru kyseliny 2-({[4-(2,5-dimethoxy-4chlorfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)-5methyl-1H-indol-1-octové se podle příkladu 38 při použití kyseliny chlorovodíkové v poměru 1:1 k okyselení získají bílé krystaly sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 204-208°C.
41. ) Příprava směsi kyseliny 2-({[4-(2,5-dimethoxy-4chlorfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)4.5- dimethyl a -5,6-dimethyl-lH-indol-1-octové
Ze směsi 2-({ [4-(2,5-dimethoxy-4-chlorfenyl)-5cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)-4,5-dimethylu a methylesteru kyseliny -5,6-dimethyl-lH-indol-l-octové se podle příkladu 38 při použití 10% kyseliny chlorovodíkové k okyselení získají bílé krystaly sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 198-200°C.
42. ) Příprava kyseliny 2-({[4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)-3,5-dimethyl27 86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003
1H-indol-1-octové
Z methylesteru kyseliny 2-({[4-(2,5-dimethoxy-4methylfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)3,5-dimethyl-1H-indol-1-octové se podle příkladu 38 získají bílé krystaly sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 150-152°C.
43. ) Příprava kyseliny 2-({ [4-(2,5-dimethoxy-4-methylfenyl)5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)-5-methoxy-1Hindol-1-octové
Z methylesteru kyseliny 2-({[4-(2,5-dimethoxy-4methylfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)5-methoxy-1H-indol-1-octové se podle příkladu 38 získají bílé krystaly sloučeniny uvedené v nadpise, teplota tání: 163-165°C.
44. ) Příprava kyseliny 2-({[4-(5-brom-2,4-dimethoxyfenyl)-5cyklohexylethylthiazol-2-yl]amino}karbonyl)-5,7-dimethyl-lHindol-1-octové
Z methylesteru kyseliny 2-( { [4-(5-brom-2,4dimethoxyfenyl)-5-cyklohexylethylthiazol-2-yl] amino} karbonyl)-5,7-dimethyl-1H-indol-1-octové se podle příkladu 38 získají bílé krystaly sloučeniny uvedené v nadpise are obtained, teplota tání: 221-222°C.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I), jejích farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, ve kterémR1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,R2, R3, R4, R5 každý nezávisle představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, acetyloxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo aminovou skupinu nebo atom halogenu,R představuje atom vodíku, -(CH2)nRs skupinu nebo skupinu obecného vzorce a), ve kterémR6 představuje karboxylovou skupinu nebo -COOR7 skupinu,R7 představuje Ci-4 alkylovou skupinu, n= 1, 2, 3, 4 nebo 5, m = nula nebo 1,R8 představuje substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce b), ve kterémR10 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu,R11 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, izopropylovou skupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu nebo atom halogenu,R12 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxylovou skupinu nebo atom halogenu, nebo R11 a R12 tvoří dohromady methylendioxyskupinu,R9 představuje skupinu obecného vzorce -CH2-R13, -(CH2)2-R13, S-CH2-R13, -CH2-S-R13 nebo C5-8 alkylovou skupinu, ve kterých27 86069 (2786069__CZ.doc) 6.7.2003R13 představuje C5-7 cykloalkylovou skupinu za podmínky, že R10, R11 a R12 nemohou současně být atomy vodíku vyznačující se reakcí N-(aminothioxomethyl)-1H-indol2-karboxamidu obecného vzorce (II), ve kterém jsou R1, R2,R3, R4, R5 a R stejné, jako je definováno výše, s ahalogenketonem obecného vzorce (III), ve kterém X představuje atom halogenu, R8 a R9 jsou stejné, jako je definováno výše, a přeměnou takto získané sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejího solvátu na její sůl nebo uvolnění z její soli.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce probíhá v přítomnosti rozpouštědla.
- 3. Způsob podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použijí aprotická rozpouštědla, přednostně N, N-dimethylformamid nebo Nmethyl-2-pyrrolidon.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplotě v rozmezí mezi teplotou místnosti a 120°C, přednostně v rozmezí mezi 80°C a 120°C.
- 5. Sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterémR1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,R2, R3, R4, R5 každý nezávisle představuje atom vodíku, methylovou, ethylovou, hydroxylovou, acetoxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu, trifluormethýlovou skupinu nebo aminovou skupinu nebo atom halogenu,R představuje atom vodíku, -(CH2)nR6 * skupinu nebo skupinu obecného vzorce a),27 86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 ve kterémR6 představuje karboxylovou nebo -COOR7 skupinu,R7 představuje Ci_4 alkylovou skupinu, η = 1, 2, 3, 4 nebo 5 m = nula nebo 1-.
- 6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (II), ve kterémR1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,R2, R3, R4, R5 každý nezávisle představuje atom vodíku, methylovou, ethylovou, hydroxylovou, acetyloxyskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu, trifluormethylovou nebo aminovou skupinu nebo atom halogenu,R představuje atom vodíku, -(CH2)nR6 skupinu nebo skupinu obecného vzorce a), ve kterémR5 představuje karboxylovou nebo a-COOR7 skupinu,R7 představuje Ci_4 alkylovou skupinu, η = 1, 2, 3, 4 nebo 5 m - nula nebo 1-, vyznačující se přeměnou ÍH-indol-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce (V), ve kterém R1, R2, R3, R4, R5 a R jsou stejné, jako je definováno výše, na halogenid lH-indol2-karboxylové kyseliny obecného vzorce (VI), ve kterém Hlg představuje atom halogenu a R1, R2, R3, R4, R5 a R jsou stejné, jako je definováno výše, reakcí takto získané sloučeniny obecného vzorce (VI) s thiokyanatanem draselným, a reakcí takto získaného izothiokyanatanu obecného vzorce (VIII), ve kterém jsou R1, R2, R3, R4, R5 a R stejné, jako je definováno výše, s amoniakem nebo hydroxidem amonným.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzorce (VI)27 86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003 s thiokyanatanem draselným provede v přítomnosti diprotického-aprotického rozpouštědla, přednostně acetonu nebo ethyl(methyl)ketonu.
- 8. Sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterém R8 představuje substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce b) , ve kterémR10 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu,R11 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, izopropylovou skupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu nebo atom halogenu,R12 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxylovou skupinun nebo atom halogenu, neboR11 a R12 tvoří dohromady methylendioxyskupinu,R9 představuje -S-CH2-R13 nebo -CH2-S-R13 skupinu, ve kterýchR13 představuje C5_7 cykloalkylovou skupinu, za předpokladu, že R10, R11 a R12 nemohou být současně atomy vodíku.
- 9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (III), ve kterémR8 představuje substituovanou fenylovou skupinu obecného vzorce b), ve kterémR10 představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu,R11 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, izopropylovou skupinu, methoxyskupinu nebo ethoxylovou skupinu nebo atom halogenu,R12 představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo methoxylovou skupinun nebo atom halogenu nebo R11 a R12 tvoří dohromady methylendioxyskupinu,27 86069 (2786069_CZ.doc) 6.7.2003R9 představuje -S-CH2-R13 nebo -CH2-S-R13 skupinu, ve kterýchR13 představuje C5_7 cykloalkylovou skupinu, za předpokladu, že R10, R11 a R12 nemohou být současně atomy vodíku vyznačující se tím, že se provede acylace methoxybenzenu obecného vzorce (X), ve kterém je význam R10, R11 a R12 stejný, jako je definováno výše, s chloridem kyseliny obecného vzorce (XI), ve kterém R14 představuje (C5. 7) cykloalkylovou skupinu, o znamená 1 nebo 2 a p znamená nula nebo 1, v přítomnosti Lewisovy kyseliny, a halogenací sloučeniny obecného vzorce (IX), ve kterém R9 představuje S-CH2-R13 nebo -CH2-S-R13 způsobem, který se sám o sobě znám.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že jako Lewisova kyselina se použije chlorid titaničitý nebo chlorid hlinitý.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0004741A HUP0004741A2 (hu) | 2000-11-28 | 2000-11-28 | Kémiai eljárás tiazolszármazékok előállítására és új intermedier |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031813A3 true CZ20031813A3 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=89978805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031813A CZ20031813A3 (cs) | 2000-11-28 | 2001-11-27 | Chemický způsob a nové meziprodukty |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040198793A1 (cs) |
| EP (1) | EP1345897A1 (cs) |
| JP (1) | JP2004518641A (cs) |
| CN (1) | CN1478075A (cs) |
| AU (1) | AU2002220932A1 (cs) |
| BR (1) | BR0115501A (cs) |
| CA (1) | CA2430064A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20031813A3 (cs) |
| HU (1) | HUP0004741A2 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004426A (cs) |
| PL (1) | PL363702A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002044150A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10314610A1 (de) | 2003-04-01 | 2004-11-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung |
| WO2004108671A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Suven Life Sciences Limited | Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2008017381A1 (de) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituierte imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und ihre verwendung |
| DE102007063671A1 (de) | 2007-11-13 | 2009-06-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| US8470841B2 (en) | 2008-07-09 | 2013-06-25 | Sanofi | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| CA2771278A1 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Sanofi | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
| EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683701B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| EP2683702B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-24 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| US8901114B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-12-02 | Sanofi | Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof |
| US8809325B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-08-19 | Sanofi | Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| BR112022006546A2 (pt) | 2019-10-07 | 2022-08-30 | Kallyope Inc | Agonistas de gpr119 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69613328T2 (de) * | 1995-12-22 | 2001-09-20 | Ss Pharmaceutical Co | Triazol-Derivate mit antimykotischer Wirkung und Zwischenprodukte |
| FR2763337B1 (fr) * | 1997-05-13 | 1999-08-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du triazole, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| CO4970713A1 (es) * | 1997-09-19 | 2000-11-07 | Sanofi Synthelabo | Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen |
-
2000
- 2000-11-28 HU HU0004741A patent/HUP0004741A2/hu unknown
-
2001
- 2001-11-27 PL PL01363702A patent/PL363702A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 US US10/432,494 patent/US20040198793A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-27 EP EP01998539A patent/EP1345897A1/en not_active Withdrawn
- 2001-11-27 JP JP2002546520A patent/JP2004518641A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-27 WO PCT/HU2001/000121 patent/WO2002044150A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 AU AU2002220932A patent/AU2002220932A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-27 CA CA002430064A patent/CA2430064A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-27 BR BR0115501-6A patent/BR0115501A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-27 MX MXPA03004426A patent/MXPA03004426A/es unknown
- 2001-11-27 CN CNA018197116A patent/CN1478075A/zh active Pending
- 2001-11-27 CZ CZ20031813A patent/CZ20031813A3/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1345897A1 (en) | 2003-09-24 |
| JP2004518641A (ja) | 2004-06-24 |
| MXPA03004426A (es) | 2004-05-04 |
| US20040198793A1 (en) | 2004-10-07 |
| WO2002044150A1 (en) | 2002-06-06 |
| CA2430064A1 (en) | 2002-06-06 |
| PL363702A1 (en) | 2004-11-29 |
| HUP0004741A2 (hu) | 2002-12-28 |
| HU0004741D0 (cs) | 2001-02-28 |
| AU2002220932A1 (en) | 2002-06-11 |
| BR0115501A (pt) | 2003-10-21 |
| CN1478075A (zh) | 2004-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031813A3 (cs) | Chemický způsob a nové meziprodukty | |
| RU2060255C1 (ru) | Способ получения производных имидазола или их физиологически переносимых солей | |
| EP0456835B1 (en) | Quinazoline-3-alkanoic acid derivative, salt thereof, and production thereof | |
| JPS6341903B2 (cs) | ||
| JPS61112075A (ja) | チエニルピラゾロキノリン誘導体 | |
| RU2197488C2 (ru) | Производные пиперазина | |
| SE465928B (sv) | 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
| NL7907482A (nl) | 2-methyl-dihydropyridineverbindingen, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede deze verbindingen bevattende farmaceutische preparaten. | |
| HU203238B (en) | Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives | |
| HU178354B (en) | Process for preparing 5-substituted 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/-pyrrol-1-carboxylic acid derivatives from the corresponding nitriles | |
| FR2684672A1 (fr) | Derives de pyrimidine, utiles pour le traitement d'etats tels que l'hypertension et l'insuffisance cardiaque, et procede pour leur preparation. | |
| DK169104B1 (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede 2-pyridylindoler eller salte deraf | |
| JPH04346980A (ja) | ４−ピリミジノン誘導体、その製造方法および治療への適用 | |
| JPH0770114A (ja) | エーテル誘導体、その製造方法およびロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するためのそれを含有する調剤学的組成物 | |
| FR2761071A1 (fr) | Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| US5554624A (en) | Imidazopyridine derivatives as angiotensin II antagonists | |
| PL184060B1 (pl) | Podstawione związki fenylowe do zastosowania jako środki antagonistyczne endoteliny | |
| CA2255165A1 (en) | Benzothiophene derivatives useful in therapy | |
| AU665590B2 (en) | Heterocyclic compound and cardiotonic containing the same as active ingredient | |
| US5310930A (en) | Benzofuranylimidazole derivatives, a process for their preparation and therapeutical compositions containing the same | |
| JPS6019317B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びその製造方法 | |
| CS214806B2 (en) | Method of making the derivatives of the auron | |
| JPH04275289A (ja) | ピペリジノアルキルベンゾオキサジンおよびピペリジノアルキルベンゾチアジン化合物、その製造方法ならびに該化合物を含有する抗炎症性および抗アレルギ性医薬品 | |
| Brañ et al. | Synthesis of 4-(4-pyridyl) oxazoles | |
| JPS6160832B2 (cs) |