KR100234924B1 - 5,6-디히드로-디벤즈(b,e)아제핀-6,11-디온-11-옥심 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5, 6-디히드로-디벤즈[b, e]아제핀-6, 11-디온-11-옥심, 그의 제조방법. 및 리버스 트랜스크립타제 억제제, 특히 항레트로바이러스성 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
5, 6-디히드로-디벤즈[b,e]아제핀-6,11-디온-11-옥심
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 5, 6-디히드로-디벤즈[b,e]아제핀-6,11-디온-11-옥심, 그의 제조 방법 및 항레트로바이러스 약제로서의 용도에 관한 것이다.
DE 제1,545,856호에는 5, 6-디히드로-디벤즈[b,e]아제핀-6,11-디온-11-옥심의 염기성 치환된 유도체의 제조 방법에 관하여 기재되어 있고, 옥심 산소 원자상에 아미노알킬 라디칼을 갖는 몇가지 예도 설명되어 있다.
또한, 미합중국 특허 제3,431,257호에는 향정신성 작용을 갖는 몇가지 염기성 치환된 5, 6-디히드로-디벤즈[b,e]아제핀-6,11-디온-11-옥심에 관하여 기재되어 있고, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 이들 문헌에 정의된 범위의 용어(R1=알킬)에 포함된다.
본 발명은 하기 일반식(I)로 표시되는, 적절하다면 이성질체 형태의, 5, 6-디히드로-디벤즈[b,e]아제핀-6,11-디온-11-옥심 및 그의 생리학상 허용되는 염에 관한 것이다.
상기 식 중,
A, B 및 D는 동일 또는 상이하고 수소, 아미노, 니트로, 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 각각 탄소수 8이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내고; E는 수소 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고; R1은 수소를 나타내거나, 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬 또는 2-테트라히드로피라닐을 나타내거나, 또는 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나, 또는 각각 할로겐, 히드록실 또는 카르복실에 의해, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐에 의해, 또는 동일 또는 상이한 할로겐으로 5회 이하 치환될 수 있는 페닐에 의해 치환될 수 있는, 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐을 나타낸다.
5, 6-디히드로-디벤즈[b,e]아제핀-6,11-디온-11-옥심의 생리학상 허용되는 염으로는 본 발명에 따른 물질과 무기산(mineral oil), 카르복실산 또는 술폰산의 염을 들 수 있다. 특히 바림직한 염으로는 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 상 및 거울상으로 행동하거나(거울상 이성질체), 또는 상 및 거울상으로 행동하지 않는(부분입체이성질체), 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 부분입체이성질체 혼합물 뿐만 아니라 거울 이성질체 및 라세미 형태 모두에 관한 것이다. 라세미 형태는 부분입체이성질체와 같이 공지된 방법으로 입체이성질체적으로 균일한 성분으로 분리될 수 있다[이. 엘. 엘리엘(Eliel)의 문헌 "Stereochemistry of Carbon Compounds, " 맥그로우 힐(McGraw Hill)사 출판, (1962년) 참조].
하기 일반식(II)의 라디칼에서, C=N 이중 결합은 E 또는 Z 배열을 가질 수 있거나, 또는 E/Z 혼합물로 존재할 수 있다.
일반식(I )의 화합물 중,
A, B 및 D가 동일 또는 상이하고 수소, 불소, 염소, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내고; E는 수소 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고; R1은 수소를 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 2-테트라히드로피라닐을 나타내거나, 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나, 또는 각각 불소, 히드록실 또는 카르복실에 의해, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐에 의해, 또는 동일 또는 상이한 불소, 염소 또는 상이한 불소, 염소 또는 브롬으로 5회 이하 치환될 수 있는 페닐에 의해 치환될 수 있는, 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐을 나타내는 적절하다면 이성질체 형태의 화합물 및 그의 생리학적 허용되는 염이 바람직하다.
일반식(I)의 화합물 중, A, B 및 D는 동일 또는 상이하고 수소, 불소, 염소 또는 각각 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내고, E는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고, R1은 수소를 나타내거나, 또는 시클로프로필 또는 2-테트라히드로피라닐을 나타내거나, 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나, 또는 각각 히드록실, 카르복실, 불소, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 프로폭시카르보닐에 의해, 또는 동일 또는 상이한 불소 또는 염소로 5회 이하 치환될 수 있는 페닐에 의해 치환될 수 있는, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐을 나타내는, 적절하다면 이성질체 형태의 화합물 및 그의 생리학상 허용되는 염이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은
[A] 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 불활성 용매 중에서, 적절하다면 염기 존재하에, 하기 일반식(Ⅳ)의 히드록실아민과 반응시키거나 또는 [B] 하기 일반식(Ia)의 화합물을, 유사하게 불활성 용매 중에서 염기 존재하에 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시키고, 적절하다면, 치환체 A, B, D 및 R1은 통상의 화학 방법에 따라 변화시키고, E가 수소를 나타내지 않는 경우 알킬화 반응을 공지의 방법과 유사하게 수행함을 특징으로 하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
H2N-OR1(Ⅳ)
L-R2(V)
상기 식 중, A, B, D, E 및 R1은 상기한 의미를 나타내고, R2는 수소를 나타내지 않는 것을 제외하고는 상기한 R1의 의미를 나타내며, L은 토실레이트, 메실레이트, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 대표적인 이탈기를 나타낸다.
본 발명에 따른 제조 방법은 하기 반응식에 의한 예로서 설명될 수 있다.
상기한 제조 방법은 미합중국 특허 제3,431,257호에 기재되어 있는 방법과 유사하게 수행된다.
방법[A] 및 [B]에 적합한 용매는 반응 조건 하에서 변하지 않는 통상의 유기 용매이다. 바람직한 용매로는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획물과 같은 탄화수소, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소, 또는 에틸 아세테이트, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸술폭시드, 디메틸 포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄이 포함된다. 또한, 상기한 용매의 혼합물을 사용할 수 있다. 피리딘 및 테트라히드로푸란이 바람직하다.
적합한 염기는 통상의 염기성 화합물이다. 바람직한 염기로는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 수소화 나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 탄산 나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염, 또는 예를 들면, 나트륨 메톡시드 또는 에톡시드, 칼륨 메톡시드 또는 에톡시드 또는 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드, 또는 벤질트리메틸 암모늄 히드록시드, 테트라부틸암모늄 히드록시드, 피리딘, 트리에틸아민 또는 N-메틸피페리딘과 같은 유기 아민이 포함된다.
방법[A] 및 [B]는 일반적으로 +0℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +0℃ 내지 +120℃의 온도에서 수행된다.
방법은 일반적으로 정상 압력에서 수행되나, 감압 또는 승압[예를 들면 0.49 atm(0.5 bar) 내지 4.93 atm(5 bar)]에서도 수행될 수 있다.
알킬화 반응(E≠H)에 적합한 용매는 반응 조건하에서 변하지 않는 통상의 유기 용매이다. 바람직한 용매로는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르, 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 광유 분획물과 같은 탄화수소, 또는 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소, 또는 에틸 아세테이트, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸술폭시드, 디메틸 포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄이 포함된다. 또한, 상기의 용매 혼합물을 사용할 수 있다. 아세톤이 바람직하다.
알킬화 반응은 정상 압력하에 0℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 실온 내지 +100℃의 온도에서 상기한 용매 중에서 수행된다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 그 자체로 공지되어 있거나 통상의 방법(예를들어 미합중국 특허 제3,431,257호)에 의해 제조될 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 히드록실아민도 공지되어 있거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
E≠수소인 경우의 일반식(Ia)의 화합물은 미합중국 특허 제3,431,257호에 정의된 의미에 포함되거나 또는 신규일 경우 상기에 기재한 방법[A]에 의해 제조될 수 있다.
일반식(V)의 화합물은 공지되어 있다[Beilstein 1, 114 참조].
본 명세서에 기재된 억제제는 역전사효소(reverse transcriptase)의 억제제이고, 효소 억제제가 적합한 모든 목적에 사용될 수 있다. 이것은, 예를 들면 효소 활성 측정의 정밀도 및 선택성을 개선하기 위하여 진단에 사용한다. 친화성 크로마토그래피에서, 이들은 친화성 라벨로서 사용될 수 있고, 연구시에는 효소 반응의 반응 메카니즘의 규명에 사용될 수 있다.
또한, 놀랍게도 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물이 레트로바이러스에 대한 극히 강한 작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 이들은 렌티바이러스 감염 세포 배양물에서 활성을 나타낸다. 이것을 HIV 바이러스에 의해 나타낼 수 있다.
[세포 배양물에서의 HIV 감염]
HIV 시험은 파우웰즈(Pauwels) 등의 문헌[Journal of Virological Methods 20, (1988), pp. 309-321]의 방법을 약간 병형시킨 방법으로 수행되었다.
정상적인 인체 혈액 임파구(PBL)를 피콜-히파크(Ficoll-Hypaque)로 농축시키고, RPMI 1640 및 20% 소 태아 혈청 중의 식물성 혈구 응집소 90 ㎍/ml 및 인터류킨-2 40 U/ml로 자극하였다. 감염성 HIV로 감염시키기 위해, PBL을 펠릿화시키고, 이어서 세포 펠릿을 HIV 바이러스 흡착 용액 1ml 중에 현탁시키고, 37℃에서 1시간 동안 배양시켰다.
별법으로는, HIV-민감성 H9세포를, 본 발명에 따른 화합물의 항바이러스성 효과를 시험하기 위하여 정상 인체의 혈액 임파구대신에 사용했다.
바이러스 흡착 용액을 원심분리시키고, 감염된 세포 펠릿을 1 x 105세포/ml의 농도가 되도록 생장 배지 중에 넣었다. 이런 방법으로 감염된 세포를 96 웰(well) 미량적정 플레이트의 웰로 피펫팅하여 1x104세포/웰이 되도록 하였다.
미량적정 플레이트의 제1 수직열을 감염되지 않은 세포 및 생장 배지만을 함유했으나, 그렇지 않은 경우는 상기한 바(대조 세포)와 꼭 같이 처리하였다. 미량적정 플레이트의 제2 수직열은 생장 배지 중에 HIV 감염 세포(대조 바이러스)만을 함유하였다. 다른 웰은 본 발명에 따른 화합물을 다른 농도로 함유하였는데, 미량적정 플레이트의 제3 수직열의 웰로부터 시작하여 단계당 2배씩으로 210배까지 희석시킨 농도로 함유했다.
시험 배치(batch)를 비처리 대조 바이러스 중에서 HIV의 전형적인 융합세포가 형성될 때(감염후 3 일 내지 6 일)까지 37℃에서 인큐베이션시키고, 이어서 현미경으로 분석하였다. 이러한 시험 조건 하에서, 비처리 대조바이러스에는 약 20-50 융합세포가 형성된 반면, 비처리 대조 세포는 융합세포를 전혀 함유하지 않았다.
본 발명에 따른 화합물로의 처리에 의해 바이러스 유도 융합세포의 50%(약 10-20 융합세포)가 억제되는 때의 처리 및 감염된 세포의 농도로서 IC50값을 결정하였다.
본 발명에 따른 화합물이 바이러스에 의해 유도된 세포 파괴로부터 HIV 감염 세포를 보호한다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 화합물은 레트로바이러스에 의해 유발되는 질병의 치료 및 예방을 하기 위한 인체 및 수의학적 의약에 있어서 유용한 활성 성분이다.
인체 의약에 있어서 바람직한 치료 영역은, 예를들면
1) 인체의 레트로바이러스 감염의 치료 및 예방;
2) HIV I(인체 면역결핍 바이러스; 공식적으로는 HTLV III/LAV로 칭함) 및 HIV II에 의해 유발되는 질병(AIDS)과 에이즈 관련 복합증후(ARC) 및 임파선증 증후군(LAS)과 같이 위 질병에 관련된 단계와 이러한 바이러스에 의해 유발되는 면역결핍 및 뇌질환의 치료 또는 예방;
3) HTLV-I 또는 HTLV-II 감염의 치료 또는 예방;
4) AIDS-보유 상태(에이즈 전파 상태)의 치료 또는 예방이 있다. 수의학적 의약에 있어서 바람직한 치료 영역은, 예를 들면 a) 매디비스나(Maedivisna)[양 및 염소]; b) 진행성 폐렴 바이러스(PPV)[양 및 염소]; c) 산양 관절염 뇌염 바이러스 [양 및 염소]; d) 쯔보에거찌에크테(Zwoegerziekte) 바이러스 [양]; e) 감염성 빈혈 바이러스 [말]; f) 고양이 백혈병 바이러스에 의해 유발되는 감염; g) 고양이 면역결핍 바이러스(FIV)에 의해 유발되는 감염; h) 원숭이 면역결핍 바이러스(SIV)에 의해 유발되는 감염에 의한 감염증이 있다.
상기 항목 2, 3 및 4가 인체 의약에 있어서 바람직한 치료 영역으로서 바람직하다.
본 발명은 비독성, 불활성인 제약학상 적합한 부형제 이외에 일반식(I)의 화합물 1종 이상을 함유하거나, 또는 1종 이상의 일반식(I)의 활성 성분으로 구성되는 제약 제제, 및 이들 제제의 제조 방법을 포함한다.
일반식(I)의 활성 물질은 바람직하게는 상기한 제약 제제 중에 총 혼합물의 약 0.1 내지 99.5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 95중량%의 농도로 존재해야 한다.
일반식(I)의 화합물과는 별도로, 상기 제약 제제는 또한 다른 제약 활성 성분을 함유할 수 있다.
상기 제약 제제는 공지 방법에 의한 통상적인 방법, 예를 들면 활성 성분(들)을 부형제(들)과 혼합시킴으로써 제조된다.
일반적으로 목적하는 결과를 수행하기 위해서는 본 발명에 따른 활성성분(들)을, 적합하다면 수개의 개별 투여 형태로 매 24 시간 당 약 0.1 내지 약 200mg/kg 체중, 바람직하게는 1 내지 100mg/kg 체중의 총량으로 투여하는 것이 인체 및 수의학적 의약 모두에 유리한 것으로 판명되었다. 개별 투여량은 활성 성분(들)을 바람직하게는 약 1 내지 약 80mg/kg 체중, 특히 1 내지 30 mg/kg 체중의 양으로 함유한다. 그러나, 특히 투여되는 시기 또는 간격 뿐만 아니라 치료 환자의 체질 및 체중, 질병의 유형 및 중한정도, 제제의 유형 및 약제의 투여 유형에 따라 상기한 투여량에서 벗어날 필요가 있을 수 있다.
[제조 실시예]
[실시예 1]
(E/Z)-2-클로로-11-히드록시이미노-6-옥소-5,6-디히드로-11H-디벤즈[b,e]아제핀
피리딘 80 ml 중의 2-클로로-6,11-디옥소-5,6-디히드로-11H-디벤즈[b,e]아제핀 10g(39mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 3.24g(46mmol)을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 2N 염산에 붓고, 생성된 침전물을 여과하였다. 에탄올로 재결정하여 옥심 9.23g을 얻었다.
[실시예 2]
(E/Z)-11-tert-부톡시이미노-2-클로로-6-옥소-5,6-디히드로-11H-디벤즈[b,e]아제핀
피리딘 4.4ml 중의 2-클로로-6,11-디옥소-5,6-디히드로-11H-디벤즈[b,e]아제핀 0.5g(2.2mmol) 및 0-tert-부틸히드록실아민 304mg(2.4mmol)을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서 혼합물을 2N 염산에 붓고, 생성된 침전물을 여과하였다. 에탄올/물로 재결정하여 307mg의 생성물을 얻었다.
1H-NMR(DMSO): δ=1.30 및 1.31(2s, 9H); 7.20 및 7.25(2d, J=9Hz,1H); 7.35-7.8(m, 5H); 7.9(m, 1H); 10.68 및 10.74(2s, NH).
[실시예 3]
(E/Z)-2-클로로-11-이소프로폭시이미노-6-옥소-5,6-디히드로-11H-디벤즈[b,e]아제핀
무수 THF 2.2ml 중의 (E/Z)-2-클로로-11-히드록시이미노-6-옥소-5,6-디히드로-11H-디벤즈[b,e]아제핀 300mg(1.1 mmol)을 오일 중의 80% 농도의 NaH의 현탁액 36.3mg(1.2mmol)으로 처리하고, 환류하에 30 분동안 가열하였다. 2-요오드프로판 121 μ1(1.21mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에 18시간 동안 더 가열하였다. 이어서 여과시키고, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc 10:1을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하였다.
수득량 : 125mg
1H-NMR(CDCl3): δ=1.23 및 1.28(2d, J=6Hz, 3H); 1.32 및 1.36(2d, J=6Hz, 3H); 4.50 및 4.52(2 septet, J=6Hz, 1H) 7.05 및 7.10(2d, J=9Hz, 1H); 7.28(m, 1H); 7.48-7.65(m, 4H); 8.08(d, J=9Hz, 1H); 9.08 및 9.12(2s, NH).
[실시예 4]
(E)-2-클로로-11-에톡시이미노-6-옥소-5,6-디히드로-11H-디벤즈[b,e]아제핀
(E/Z)-2-클로로-11-히드록시이미노-6-옥소-5,6-디히드로-1H-디벤즈[b,e]아제핀을 Si60 상에서 석유 에테르 중의 3% 이소프로판올을 사용하는 HPLC로 순수한 (E) 및 (Z) 성분으로 분리하였다. 에탄올 0.18ml 및 THF 0.54ml 중의 (E) 화합물 50mg(0.18 mmol)을 0℃에서 트리페닐포스판 71mg(0.27mmol)으로, 이어서 에탄올 0.18ml 중의 디에틸 아조디카르복실레이트 56μl(0.36mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2/EtOAc 30:1을 사용하여 실리카겔상에서 정제하였다.
수득량 : 29mg
1H-NMR(CDCl3): δ=1.30(t, J=6Hz, 3H); 4.26(m, 2H); 7.00(d, J=8Hz, 1H) 7.30(m, 1H); 7.45-7.70(m, 4H); 8.08(d, J=8Hz, 1H); 8.61(s, NH).
표 1에 나타낸 실시예는 실시예 1 내지 4의 방법과 유사하게 제조된다.
[표 1a]
[표 1b]

Claims (5)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 5,6-디히드로-디벤즈[b,e]아제핀-6,11-디온-11-옥심 및 그의 이성질체 및 그의 생리학상 허용되는 염.
    상기 식 중,
    A, B 및 D는 동일 또는 상이하고 수소, 아미노, 니트로, 할로겐, 시아노, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 각각 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내고; E는 수소 또는 탄소수 6이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고; R1은 수소를 나타내거나, 또는 탄소수 3 내지 6의 시클로알킬 또는 2-테트라히드로피라닐을 나타내거나, 또는 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나, 또는 각각 할로겐, 히드록실 또는 카르복실에 의해, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시카르보닐에 의해, 또는 동일 또는 상이한 할로겐으로 5회 이하 치환될 수 있는 페닐에 의해 치환될 수 있는, 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, A, B 및 D는 동일 또는 상이하고 수소, 불소, 염소, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내고; E는 수소 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고; R1은 수소를 나타내거나, 또는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 2-테트라히드로피라닐을 나타내거나, 또는 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나, 또는 각각 불소, 히드록실 또는 카르복실에 의해, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄-알콕시카르보닐에 의해, 또는 동일 또는 상이한 불소, 염소 또는 브롬으로 5회 이하 치환될 수 있는 페닐에 의해 치환될 수 있는, 탄소수 8 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐을 나타내는, 일반식(I)의 화합물 및 그의 이성질체 및 그의 생리학상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, A, B 및 D는 동일 또는 상이하고 수소, 불소, 염소 또는 각각 탄소수 4이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알콕시를 나타내고; E는 수소, 메틸 또는 에틸을 나타내고; R1은 수소를 나타내거나, 또는 시클로프로필 또는 2-테트라히드로피라닐을 나타내거나, 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 분지쇄 아실을 나타내거나, 또는 각각 히드록실, 카르복실, 불소, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 프로폭시카르보닐에 의해, 또는 동일 또는 상이한 불소 또는 염소로 5회 이하 치환될 수 있는 페닐에 의해 치환될 수 있는, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐을 나타내는, 일반식(I)의 화합물 및 그의 이성질체 및 그의 생리학상 허용되는 염.
  4. [A] 하기 일반식(III)의 화합물을, 불활성 용매 중에서 염기의 존재 또는 부재하에 하기 일반식(Ⅳ)의 히드록실아민과 반응시키거나 또는 [B] 하기 일반식(Ia)의 화합물을 유사하게 불활성 용매 중에서 염기 존재하에 하기 일반식(V)의 화합물과 반응시키고, 치환체 A, B, D 및 R1을 통상의 화학 방법에 의해 변화시키고, E가 수소를 나타내지 않는 경우 알킬화 반응을 공지의 방법에 의해 수행함을 특징으로 하는, 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식 중, A, B, D, E 및 R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, R2는 수소를 나타내지 않는 점을 제외하고는 R1에 정의된 의미를 나타내고; L은 토실레이트, 메실레이트, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 대표적인 이탈기이다.
  5. 제1항 내지 제3항의 화합물을 1종 이상 함유하는 항레트로바이러스제용 의약.
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