NO884625L - N-substituerte derivater av 1-desoksynojirimycin og 1-desoksymannojirimycin, fremgangsmaate for deres fremstilling og deres anvendelse i legemiddel. - Google Patents

N-substituerte derivater av 1-desoksynojirimycin og 1-desoksymannojirimycin, fremgangsmaate for deres fremstilling og deres anvendelse i legemiddel.

Info

Publication number
NO884625L
NO884625L NO88884625A NO884625A NO884625L NO 884625 L NO884625 L NO 884625L NO 88884625 A NO88884625 A NO 88884625A NO 884625 A NO884625 A NO 884625A NO 884625 L NO884625 L NO 884625L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
imino
dideoxy
carbon atoms
propionic acid
glucitol
Prior art date
Application number
NO88884625A
Other languages
English (en)
Other versions
NO884625D0 (no
Inventor
Horst Boeshagen
Bodo Junge
Arnold Paessens
Matthias Schueller
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO884625D0 publication Critical patent/NO884625D0/no
Publication of NO884625L publication Critical patent/NO884625L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oppfinnelsen gjelder N-substituerte derivater av 1-desoksy-nojirimycin og 1-desoksy-mannonojirimycin, fremgangsmåte for deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler, spesielt i antivirale legemidler.
Det er kjent, at derivater av 1-desoksy-nojirimycin og 1-desoksy-mannonojirimycin er glukosidase-inhibitorer og anvendes for behandling av karbohydratstoffskifte-sykdommer [EP 947; EP 80 58; EP 34 784; EP 28 48 117; EP 193 770]. Dessuten er det kjent, at bestemte 1-desoksy-nojirimycin-derivater oppviser herbiside egenskaper [DE 30 24 901] og 1-desoksy-nojirimycin og 1-desoksy-mannojirimycin og derviater derav påvirker biosyntesen av glykoproteiner [U. Fuhrmann, E. Bause, H. Ploegh; Review: Biochimica et Biophysica Acta 825, 95-110 (1985)].
Foreliggende oppfinnelse gjelder N-substituerte derivater av 1-desoksy-nojirimycin og 1-desoksy-mannojirimycin med den generelle formel (I)
i hvilken
R eller R' står for en hydroksylgruppe og den eventuelt andre
R' eller R står for hydrogen,
n står for et tall 1 til 6,
R<1>står for hydrogen, eller
står for lineær eller forgrenet alkyl med opptil 3
karbonatomer eller for benzyl,
og
R<2>står for lineær eller forgrenet alkyl med opptil 8
karbonatomer, som kan være substituert med aryl med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan ha opptil 4 like
eller forskjellige substituenter fra rekken fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, alkyl, alkoksy, alkyltio, eller aryltio med opptil 6 karbonatomer, dioksymetylen, dioksyetylen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, eller kan være substituert med pyridyl, tienyl, furyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl eller kinnolyl, eller
står for cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, eller står for aryl med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan være substituert opptil 4 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, jod, cyano, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkyloksy med opptil 12 karbonatomer, alkylsulfonyl med opptil 4 karbonatomer, trifluormetyl , trifluormetoksy, difluormetylen, difluormetoksy, trifluormetyltio, dioksymetylen, dioksyetylen, med cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, med karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, med aryloksy med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan ha opptil 4 like eller forskjellige substituenter fra rekken fluor, klor, brom, jod, cyano, hydroksy, nitro, alkyl, alkoksy, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, dioksymetylen, dioksyetylen, trifluormetyl, trifluormetoksy eller difluormetoksy, eller med halogenalkoksy med opptil 6 karbonatomer og opptil 5 fluor- og/eller 3 kloratomer, eller med hydroksyalkoksy, hydroksyalkyl eller cyanoalkyl med opptil 8 karbonatomer, eller med alkenyloksy med opptil 6 karbonatomer, eller med en gruppe -XR<3>,
hvorved
X betyr en lineær eller forgrenet alkylen- eller alkenylenkjede med opptil 8 karbonatomer,
og
R<3>betyr aryl med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan ha opptil 4 like eller forskjellige substituenter fra rekken fluor, klor, brom, jod, cyano, alkyl, alkoksy, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, nitro, dioksymetylen, dioksyetylen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy eller trifluormetyltio, eller
betyr en 5- til 6-leddet, mettet eller umettet, heterocyk-lisk ring, som kan være benzokondensert og som som heteroatomer kan inneholde oksygen, svovel eller opptil 2 nitrogenatomer, eller
betyr hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 6 karbonatomer, alkylkarbonyloksy med opptil 18 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, eller betyr en gruppe -0S03H, -C0NH-NH2, -C0NH2eller amino, alkylamino eller dialkylamino med opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, eller
betyr alkyl eller hydroksyalkyl med opptil 8 karbonatomer, eller
står for en mettet, broforbundet heteroring eller R<1>og R<2>sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 6-leddet ring, som kan være anellert, som kan være avbrudt av oksygen, svovel eller gruppen -NR<4>, og som kan være substituert med alkyl med opptil 4 karbonatomer, hydroksy, fenyl, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer,
hvorved
R<4>betyr aryl med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan ha opptil 4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, hydroksy, alkyl, alkoksy, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, dioksymetylen, dioksyetylen, trifluormetyl, trifluormetoksy eller difluormetoksy, eller
betyr alkoksykarbonyl med opptil 6 karbonatomer, eller
betyr pyridyl, pyrimidyl, furyl, tienyl, pyrazinyl, pyridazinyl eller kinnolyl, eller
betyr cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, eller betyr alkyl eller alkenyl med opptil 6 karbonatomer, som kan være substituert opptil 2 ganger likt eller forskjellig med fenyl som eventuelt er substituert med klor, dioksymetylen eller trifluormetyl, med hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino med opptil 3 karbonatomer pr. alkylgruppe, fluor, klor, brom,
cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, med karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 6 karbonatomer, med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, morfolinyl, tiomor-folinyl, pyrrolidinyl eller pyrrolidinokarbonyl, med morfolinokarbonyl, med alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl eller fenylalkylaminokarbonyl med opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe.
Foretrukket skal nevnes forbindelser med den generelle formel (I), i hvilken
n står for tallet 1 til 4,
r! står for hydrogen,
og
R<2>står for lineær eller forgrenet alkyl med opptil 6
karbonatomer, som kan være substituert med pyridyl, tienyl eller med fenyl, hvorved fenylresten har opptil 3 like eller forskjellige substituenter fra rekken fluor, klor, brom, hydroksy, alkyl, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, dioksymetylen, dioksyetylen eller karboksy, eller
står for cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, eller
står for kinuklidin,
eller
står for 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin,
står for fenyl, som kan være substituert opptil 3 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, cyano, alkyl med opptil 4 karbonatomer, hydroksyalkyl eller hydroksyalkoksy med opptil 4 karbonatomer, tri fluormetyl, trifluormetoksy, dioksymetylen, dioksyetylen, med fenoksy som i aromatene eventuelt er substituert med fluor, klor,
brom, hydroksy, alkyl, alkoksy med opptil 9 karbonatomer, dioksymetylen, trifluormetyl eller karboksy, eller med lineær eller forgrenet alkenyloksy med opptil 4 karbonatomer, eller med en gruppe -XR<3>
hvorved
X betyr en lineær eller forgrenet alkylenkjede med
opptil 6 karbonatomer,
og
R<3>betyr fenyl som er substituert opptil 3 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, hydroksy, alkyl, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, dioksymetylen, trifluormetyl eller karboksy, eller
betyr pyridyl, morfolinyl eller piperidinyl, eller betyr hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, eller cyklopropyl, cyklopentyl eller
cykloheksyl, eller
betyr amino, alkylamino eller dialkylamino med opptil
4 karbonatomer pr. alkylgruppe,
eller
Ri og R<2>sammen med nitrogenet danner en ring med formelen
hvorved
R<4>betyr fenyl som eventuelt er substituert opptil 3
ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, hydroksy, alkyl, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, dioksymetylen, trifluormetyl eller karboksy, eller betyr alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, eller
betyr pyridyl eller pyrimidyl, eller betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller
betyr lineær eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 4 karbonatomer, som kan være substituert opptil 2 ganger likt eller forskjellig med fenyl som eventuelt er substituert med klor, trifluormetyl eller dioksymetylen, med hydroksy, amino, metylamino, dimetylamino, fluor, klor, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, med morfolinyl, pyrrolidinyl eller pyrrolidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, dialkylamino eller fenylalkylamino med opptil 4 karbonatomer.
Særlig foretrukket skal forbindelser med den generelle formel (I) nevnes, i hvilken
n står for tallet 2,
Ri står for hydrogen,
og
R<2>står for lineær eller forgrenet alkyl, med opptil karbonatomer, som kan være substituert med tienyl, fenyl, står for fenyl, som kan være substituert opptil 3 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, cyano, alkyl med opptil 4 karbonatomer, hydroksyalkyl med opptil 6 karbonatomer, alkoksy med opptil 9 karbonatomer, hydroksyalkoksy med opptil 4 karbonatomer, alkyltio med opptil 4
karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy,
eller
står for kinuklidinyl eller
står for 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin,
R<*>og R<2>sammen med nitrogenet danner en ring med formelen
hvorved
R<4>betyr fenyl som eventuelt er substituert opptil 2 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, hydroksy, alkyl, alkoksy med opptil 4 karbonatomer,
eller
betyr alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, eller betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller betyr lineær eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 4 karbonatomer, som kan være substituert opptil 2 ganger likt eller forskjellig med fenyl som eventuelt er substituert med hydroksy, amino, dimetylamino, cyklopropopyl eller alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, med morfolinyl, pyrrolidinyl eller pyrrolidinokarbonyl.
Ganske spesielt foretrukket er følgende forbindelser: 3-(l,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-( 4-metoksy)-anilid,
3-(l,5-didesoksy-l, 5-imino-D-Glucitol-N-yl )-propionsyre-(4-metoksykarbonyl)-anilid,
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-(4-pyridylmetoksy)-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i to 1-N-yl )-propionsyre-4-benzyloksy-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-trifluormetoksy-anilid,
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-oksocykloheksyloksy)-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionsyre-4-tert.butyl-anilid,
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-(6-metyl-heptyloksy )-anilid,
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-N,N-dietyl-amino-etoksy)-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l ,5-imino-D-gluci tol-N-yl)-pr op i on sy re-4-allyloksy-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-trifluormetyl-anilid,
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-klor-1,1,2-trifluoretoksy)-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-(4 - hydroksy)-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-isopropyl-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-2-isopropyl-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-fluor-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionsyre-2-fluor-anilid,
1- [3 - (1 , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionyl]-2,3-dihydroindol,
3-(1 ,5 - didesoksy-1,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-2 ,4-difluoranilid,
3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-2 ,4-difluoranilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-2-trifluormetyl-anilid, 3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-2,6-difluoranilid, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-(adamentan-l-yl)-amid, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3.4.5- trimetoksy-anilid, 3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3 ,4-dimetoksy-anilid, 3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3 , 5-dimetoksy-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-2.4.6- tribromanilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imi no-D-gluc i to 1 -N-yl )-propionsyre-3-cyano-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionsyre-4-cykloheksyl-anilid, 3 - (1 , 5-didesoksy-l, 5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3,4-etylendioksy-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-2-bromanilid,
3-(1 , 5 - didesoksy-1,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3,4-metylendioksy-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionsyre-2-metyltio-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-2-metyltio-anilid,
3-(l , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl-4 -(4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin,
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-etoksy-anilid,
3-(l , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-2-dimetylaminoetyl-amid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-[2-(3-metoksyfenyl )etyl]-amid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-2-pyridylmetyl-amid,
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl )- propionyl-(4-cinnamyl)-piperazin,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-4-(2-hydroksy-etoksy)-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imi no-D-manni tol-N-yl)-propionsyre- (4-metoksy)-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 -imino-D-manni tol-N-yl )-propionsyre - ( 4-metoksykarbonyl)-anilid,
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-(4-pyridylmetoksy)-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-4-benzyloksy-anilid,
3-(l , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-4-trifluormetoksy-anilid,
3-(1,5-didesoksy-l, 5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-oksocykloheksyloksy)-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imi no-D-mann i tol-N-yl )-propionsyre-4-tert.butyl-anilid,
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-(6-metyl-heptyloksy)-anilid,
3-( 1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-N,N-dietyl-amino-etoksy)-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 -imino-D-manni tol-N-yl )-propionsyre-4-allyloksy-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imi no-D-mann i to 1-N-yl )-propionsyre-4-trifluormetyl-anilid,
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-klor-1,1,2-trifluoretoksy)-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-4-isopropyl-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-2-isopropyl-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-manni tol-N-yl )-propionsyre-4-fluor-anilid,
3-(l ,5-didesoksy-l ,5 - imino-D-manni tol-N-yl )-propionsyre-2-fluor-anilid,
l-[3-(l, 5-didesoksy-l, 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionyl] - 2,3-dihydroindol, 3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-2,4-difluoranilid, 3-(l ,5-didesoksy-l ,5 - imino-D-manni t-N-yl )-propionsyre-2 ,4-difluoranilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-manni to 1-N-yl )-propionsyre-2-trifluormetyl-ani lid, 3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-2,6-difluoranilid,
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-(adamantan-l-yl )-amid,
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4,5-trimetoksy-anilid,
3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4-dimetoksy-anilid,
3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,5-dimetoksy-anilid,
3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,5-dimetoksy-anilid,
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4, 6-tribromani1 id,
3 - (1 , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-3-cyano-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-manni tol-N-yl )-propionsyre-4-cykloheksyl-anilid, 3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4-etylendioksy-anilid, 3 - (1 , 5-didesoksy-l, 5 - imino-D-manni to 1-N-yl )-propionsyre-2-bromanilid, 3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4-metylendioksy-anilid, 3 - (1 , 5-didesoksy-l, 5 - imino-D-manni tol-N-yl )-propionsyre-2-metyltio-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino -D-mann i to 1-N-yl )-propionsyre-2-metyltio-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionyl-4-( 4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-manni tol-N-yl )-propionsyre-4-etoksy-anilid, 3 - (1 , 5-didesoksy-l, 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-2-dimetylaminoetyl-amid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 -imlno-D-mannitol-N-yl )-propionsyre- [2-(3-metoksyfenyl)etyl]-amid,
3-(l , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-2-pyridylmetyl-amid,
3-(l,5-didesoksy-l,5 -imino-D-manni to1-N-yl )-propionyl-( 4-cinnamyl)-piperazin og
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-( 2-hydroksyetoksy)-anilid,
3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl-propionyl-1-(4-p-fluorfenyl)piperazin,
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl-propionitril, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre, 1 ,5-didesoksy-l,5 -imino-D-mannitol-N-yl)-propionyl-l-(4-fenyl)-piperazin, 3 - (1 , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionyl-l-( 4-fenyl)-piperazin, 3 - (1 , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl-l-( 4-cyklopropyl)-piperazin,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-( 4-trifluormetyl-benzyl )-amid,
3-(l , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-( 2-fenyl-2-keto-etyl )-amid,
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-1-(4-2-fluorfenyl)-piperazin,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl-1-( 4-nitrofenyl)-piperazin,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-l-(4-cyanofenyl)-piperazin,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl-l-( 4-metylfenyl)-piperazin,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-l-(4-[3-trifluormetyl-4-klorfenyl)-piperazin,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl-l-( 4-[morfolinoeddiksyre-2-yl])-piperazin,
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl-propionyl-1-(4-[2-pyrimidyl])-piperazin,
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propiony1-1-tiomorfol id,
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-(tiofen-2-yl)-metylamid,
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-(IS )-1-fenyletylamid,
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-(IR)-fenyletylamid,
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-butylamid,
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-t-butylamid,
3- (l ,5-didesoksy-l ,5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-decyloksyanilid,
4- (1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-butan'syre-4 - etoksy-anilid,
4-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-butansyre-4-t-butyl-anilid,
4-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-butansyre-4-(2-klor-1,1,2-trifluoretoksy)-anilid,
4-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-butansyre-4-cykloheksyl-anilid, l-[3-( 1 ,5-didesoksy-l , 5- imino-D-gluc i tol-N-yl)-propionyl] - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
Innenfor rammen av undersøkelser som førte til foreliggende oppfinnelse ble det overraskende funnet, at forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I) har en usedvanlig god virkning mot retro-virus.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved at karboksylsyrer med den generelle formel (II)
i hvilken
n har den ovenfor angitte betydning,
ifølge kjente metoder, eventuelt via et reaktivt syrederivat, omsettes med aminer med den generelle formel (III)
i hvilken
r! og R<2>har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av et inert, organisk løsningsmiddel.
Som reaktive syrederivater skal eksempelvis nevnes: aktiverte estere, hydroksysuksinimidester, syreimidazolider, syrehalogenider, blandede anhydrider, eller omsetning i nærvær av karbodiimider som eksempelvis cykloheksylkarbodiimid.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen eksempelvis forklares ved hjelp av følgende formelskjema:
Gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen støtter seg på den litteraturkjente metodikken for overføring av karboksylsyrer til karboksylsyreamider. Derved overføres karboksylsyren først til en aktivert form som f.eks. syrekloridet eller imidazolidet, som enten isoleres som sådanne og omsettes i et andre reaksjonstrinn, eller som direkte in situ amideres til forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Som aktiverende reagenser skal ved siden av de uorganiske halogenidene som tionylklorid, fosfortriklorid eller fosforpentaklorid nevnes karbonyldiimidazol, karbodiimider som dicykloheksylkarbodiimid eller l-cykloheksyl-3-[ 2 -(N-metyl-morfolino)etyl]-karbodiimid-p-toluensulfonat eller N-hydroksyftalimid eller N-hydroksy-benztriazol i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid. Naturligvis kan piperidin-N-yl-karboksylsyrene også anvendes i form av deres salter. [Amideringsmetodikken beskrives eksempelvis i: Fleser & Fleser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1967), side 231-236; J.C. Shihan og G.P. Hess, J. Am. Chem. Soc. 77, 1067 (1955); U. Goodman, G.W. Kenner, Adv. i Protein Chem. 12, 488 (1957); W.A.Bonner, P.I. McNamee, J. Org. Chem. 26, 254 (1961); H.A. Staab, Angew. Chemie Int. Ed. 1, 351 (1962); Fleser & Fleser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. 1967, 116, 114; H.C. Bayerman, U.O. van der Brink, Re. Trav. 80, 1372 (1961); CA. Buehler, D.E. Pearson, John Wiley & Sons, volum I (1970), side 895 osv. vol. II (1977)].
Som løsningsmidler for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kommer ved siden av vann alle inerte organiske løsningsmidler på tale, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører fortrinnsvis etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykolmonometyleter eller glykoldimetyleter , eller halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan eller tetraklormetan, eller amider som dimetylformamid, dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, eller acetoni-tril, nitrometan, pyridin, dimetylsulfoksyd eller etacetat. Likeså kan blandinger av de nevnte løsningsmidlene anvendes. Dersom de aktiverte mellomstadiene av dihydropyridinmonokar-boksylsyrene isoleres, kan også aminene med formel (X) anvendes alene som fortynningsmiddel.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innenfor et bredt område. Vanligvis arbeides i et område fra -70 ti +140°C, foretrukket fra -20 til +100°C.
i Omsetningen kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet eller senket trykk. Vanligvis arbeides ved normaltrykk.
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er forholdet mellom de stoffer som deltar i reaksjonen vilkår-lig. Vanligvis arbeides ved molare mengder av reaktantene. Det har imidlertid vist seg gunstig å anvende aminet i et 5 til 10 gangers molart overskudd. Særlig hensiktsmessig anvendes aminet i et stort overskudd direkte som løsningsmid-del .
De D-gluko-konfigurerte karboksylsyrene av 1-desoksy-nojirimycin som anvendes som utgangsstoffer, er kjent [DE 30 24 901; DE 27 58 025; DE 29 22 760; JP 81/103 153].
De D-manno-konfigurerte karboksylsyrene av 1-desoksy-nojirimycin som anvendes som utgangsstoffer, og deres fremstilling er ny.
Som karboksylsyrer anvendes eksempelvis ifølge oppfinnelsen: N-[2-karboksyetyl]-1-desoksy-noj irimycin,
N-[3-karboksypropyl]-1-desoksy-noj irimycin,
N-[4-karboksybutyl]-1-desoksy-noj irimycin,
N-[2-karboksyetyl]-1-desoksy-manno-noj irimycin, N-[3-karboksypropyl]-1-desoksy-manno-noj irimycin eller N-[4-karboksybutyl]-1-desoksy-manno-noj irimycin.
De aminer som anvendes som utgangsstoffer, er kjent eller kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder som f.eks. beskrevet i Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie.
Som aminer anvendes eksempelvis ifølge oppfinnelsen: 2-fluoranilin,
4-fluoranilin,
2-bromanilin,
4-jodanilin,
2- trifluormetyl-anilin, 4-hydroksy-anilin, 3- trifluormetyl-anilin, 4- trifluormetyl-anilin, 3- cyan-anilin, 2-metylmerkapto-anilin, 3,4-metylendioksy-anilin, 3,4-etylendioksy-anilin, 3.4- dimetoksy-anilin, 3.5- dimetoksy-anilin, 3.4.5- trimetoksy-anilin, 2.6- difluoranilin, 2,4-difluoranilin, 3,4-difluoranilin, 2.4.6- tribromanilin, 2-isopropyl-anilin, 4- isopropyl-anilin, 4-(t-butyl)-anilin, 4-cykloheksyl-anilin, 2,3-dihydroindol, 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, tiomorfolin,
2,2-dimetyl-l-propylamin, 2-etyl-butylamin, cyklopentylamin, cykloheptylamin, 1-fenyl-piperazin, l-(2-metylfenyl )-piperazin,
l-(3-metylfenyl)-plperazln, l-(4-metylfenyl)-piperazln, l-(2-etylfenyl)-plperazln, l-(2-klorfenyl)-piperazin, l-(3-klorfenyl)-plperazin, l-(2-fluorfenyl)-piperazln, l-(4-fluorfenyl )-piperazin, l-(2-cyanofenyl)-piperazln, l-(2-nltrofenyl)-piperazin, 1-(4-nitrofenyl )-piperazln, l-(2-metoksyfenyl)-piperazln, l-(3-metoksyfenyl )-piperazin, 1-(4-metoksyfenyl)-piperazin, 1-(2-etoksyfenyl)-plperazln, 1-(2-metylmerkaptofenyl)-piperazln, 1-(2-hydroksyfenyl)-plperazin, 1-(4-hydroksyfenyl)-piperazin, l-(4-trifluormetylfenyl)-plperazin, l-(3-trifluormetylfenyl)-piperazln, l-(3-trifluormetylfenyl-4-klorfenyl)-piperazin, l-(2,3-dlmetylfenyl)-piperazln, l-(2,6-dlmetylfenyl)-piperazln, l-(3,4-dimetylfenyl)-piperazin, l-(3,5-diklorfenyl)-piperazin, l-(3,4-metylendioksyfenyl)-piperazin, l-(2,4-dimetoksyfenyl)-piperazin, l-(3,4-dimetoksyfenyl)-piperazin, l-(3,5-dimetoksyfenyl)-piperazin, l-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-piperazin, l-(2-pyridyl)-piperazin, l-(4-pyridyl)-piperazin, l-(2-pyrimidyl)-piperazin, l-(2-pyrazinyl)-piperazin, 1-benzyl-piperazin, piperazin-N-karhoksylsyreetylester, l-(3,4-metylendioksybenzyl)-piperazin, 1-(4-klor-benzyl)-piperazin, l-(2-fenyletyl)-piperazin, l-(1-fenyletyl)-piperazin, 1-benzylhydrylpiperazin, l-(4,4'-difluor-benzhydryl)-piperazin, 1-cinnamyl-piperazin, 1-allyl-piperazin, 1-isopropyl-piperazin, l-cyklopropyl-plperazin, 1-cyklobutyl-piperazin, 1-cyklopentyl-piperazin, 1-cykloheksyl-piperazin, 1-cykloheptyl-piperazin, 1-(2-cykloheksyl-etyl)-piperazin, l-(2-dimetylamino-etyl)-piperazin, l-(2-dietylamino-etyl)-piperazin, l-(3-hydroksypropyl )-piperazin, 1- (3-klorpropyl)-piperazin, piperazino-eddiksyremorfolid, piperazino-eddiksyrepyrrolidid, piperazino-eddiksyre-N-metyl-anilid, piperazino-eddiksyreetylester, 4-fenyl-piperidin, 4-hydroksy-piperidin, piperidin-4-karboksylsyre, piperidin-3-karboksylsyre, 4-fluorbenzylarain, 2- klorbenzylamin,
3- klorbenzylamin,
4- brombenzylamin,
2-metyl-benzylamin, 4-(t-butyl)-benzylamin, 2- metoksy-benzylamin, 3- metoksy-benzylamin, 4- metoksy-benzylamin, 3,4-dimetylendioksy-benzylamin, 3,4-dimetoksy-benzylamin, 3,4,5-trimetoksy-benzylamin,
4-trifluormetyl-benzylamin,
4-karboksy-benzylamin,
3,5-dimetyl-benzylamln,
D(+)-l-fenyletylamin,
L(-)-l-fenyl-etylamin,
2-aminometyl-pyridln,
2-amiometyl-tlofen,
2-cykloheksylsulfonylanilin,
2-(3,4-diklorbenzylsulfonyl)-anilin, 2-(3,4-diklorbenzylsulfonyl)-5-acetylamino-anilin, 2-(3,4-diklorbenzylsulfonyl)-4-acetylamino-anilin, 2-(fenylsulfonyl)-4-acetylamino-anilin, 2-(3,4-diklorbenzylsulfonyl)-4-metyl-anilin, 4-(2-hydroksy-etoksy)-anilin,
4-(cykloheksylmetoksy)-anilin,
(5-etylsulfonyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-amin, (5,6-dihydro-4H-l,3-oksazin-2-yl )-amin, 2-amino-4-trifluormetyl-pyrimidin,
2-hydrazino-4-trifluormetyl-pyrimidin, 4.5- bistrifluormetyl-2-hydrazino-pyrimidin, 4.6- bistrifluormetyl-2-hydrazino-pyrimidin, 3.4- bi strifluormetyl-anilin,
3.5- bistrifluormetyl-anilin,
2-(2-metoksykarbonyl-fenyltIo)-5-metyl-anilin, 4-metoksy-anilln,
2.6- diklor-4-isobutoksykarbonyl-anilin, 4-isobutoksykarbonyl-anilln,
2-amino-5-dimetylamino-1,3,4-tiadiazol, l-amino-4-hydroksymetyl-piperidin,
6-amino-5-klor-8-metoksy-2-metyl-kinolin, 4-(5-metylheksyloksy)-anilin eller
4-(pyridylmetoksy-anilin,
4-etoksy-anilin.
Innenfor rammen av undersøkelser som førte til foreliggende oppfinnelse, ble det overraskende funnet, at forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I) har en usedvanlig sterk virkning mot virus og dette såvel mot DNS-virus som også mot RNS-virus. Til DNS-virus hører f.eks. Piconda-, Papova-, Adeno-, Herpes-, Hepatit- og koppevirus. Til gruppen av RNS-virus hører f.eks. Picorna-, Reo-, Toga-, Corona-, Otomykso- og Rhabdovirus. Særlig virksom er forbindelsene Ifølge oppfinnelsen mot retrovirus som tilhører RNS-virus. Dette understøttes av de nedenfor angitte forsøksdata eksempelvis for forbindelsene mot Visna-virus i cellekulturer. Visna-virus og HIV-virus (human' immun-defisiensvirus) tilhører begge retrovirus-underfamilien Lentivirus [Haase A.T. Nature (1986) 322, 130-136]. Begge virus oppviser en lignende genom organisasjon og et komplekst transkripsjonsmønster overfor de andre retrovirus [Sonijo P. et al., Cell (1985), 42, 369-382; Davis J. L. etal., Journal of Virology (1987) 61 (5) 1325-1331].
I cellekulturer som er infisert med Visna-virus, opptrer 5 til 10 dager etter infeksjonen utpregede virusinduserte, cytopatiske effekter. Ved behandling av de infiserte cellekulturene med forbindelsene ifølge oppfinnelsen kunne opptreden av disse cytopatiske effektene hindres.
Visna-virustesten ble gjennomført ifølge metoden til 0. Narayan et al., Journal of Infektious Diseases 135, 5, 1977, 800-806. Derved ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen fortynnet i dyrkningsmediet i ikke-cytotoksiske konsentra-sjoner i 96 mikrotiterplater. Deretter ble fibrablastceller fra sauer (5 x IO<4>celler pr. skål) tilført i produksjonsme-diet til hver skål. Hver skål inneholdt 50 pl av en Visna-virusløsning med en titer på ca. 1,5 x IO<4>TCID50(TCID = tissue culture infections dosis). Denne virusdosen tilsvarer en MOI (Multiplisitet av infeksjonen) på ca. 0,05.
Under disse infeksjonsbetingelsene oppsto mellom 5. og 10. dag en virusindusert, cytopatisk effekt i en infeksjonskon-troll uten substans. De infiserte og behandlede cellene og kontrollcellene ble inkubert i 7 dager ved 37"C 5% C02.
Ved opptreden av den virusinduserte, cytopatogene effekten i den ubehandlede viruskontrollen ble kulturene fiksert med formalin og deretter farget med en Giemsa-løsning. Den inhibitoriske konsentrasjonen (IC5Q) ble bestemt mikroskopisk som den konsentrasjon, ved hvilken den cytopatiske effekten ble hemmet med 50$: i sammenligning med den ubehandlede viruskontrollen, som oppviste 100$ celleødeleggelse.
Det ble funnet at eksempelvis 3-(1,5-didesoksy-l,5-lmino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-etoksy-anilid, i et konsentra-sjonsområde fra 500 jjg/ml til 15 pg/ml beskytter de celler som er infisert med Visna-virus mot den virusinduserte celleødeleggelsen.
Typiske virkninger, slik de er funnet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er oppført i tabell 1. Der betyr MCC zytotoksisitet og MIC den minimale konsentrasjonen, ved hvilken det fortsatt ble observert en inhibering av virus-formeringen. Da de forandrer virusproteinenes glykosyleringsmønster, kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen også anvendes ved fremstilling av svekkede eller ikke inveksiøse viruspartikler, som på sin side kan anvendes for vaksinefremstilling.
De forbindelser som skal anvendes ifølge oppfinnelsen utgjør således verdifulle aktivstoffer for behandling og profylakse av sykdommer, frembragt av retrovirus, i human- og dyremedisinen.
Som indikasjonsområde i humanmedisinen kan eksempelvis nevnes: 1) Behandling eller profylakse eller menneskelige retrovirus-infeksj oner. 2) For behandling eller profylakse av HIV- (human immun-defisiensvirus, tidligere kaldt HTLV III/LAV) forårsakede sykdommer (AIDS) og de dermed forbundne stadiene som ARC (AIDS-relatert kompleks) og LAS (lymfadennopati-syndrom) såvel som den immunsvakhet og encefalopati som er
forårsaket av dette virus.
3) For behandling eller profylakse av en HTLV I- eller HTLV
II-infeksjon.
4) For behandling eller profylakse av AIDS-bærertilstanden (AIDS-overførings-tilstand).
Som indikasjoner i dyremedisinen kan eksempelvis anføres:
Infeksjoner med:
a) Madivisna (hos sauer og geiter)
b) progressiv pneumonivirus (PPV) (hos sauer og geiter)
c) "caprine" arthritt encephalitt-vlrus (hos sauer og geiter)
d) "zwoegerziekte" virus (hos sauer)
e) infektiøst anemivirus (hos hester9
f) infeksjoner forårsaket av katteleukemivlrus.
Til foreliggende oppfinnelse hører farmasøytiske preparater,
som ved siden av ikke-toksiske, inerte, farmasøytisk egende
bærerstoffer inneholder en eller flere forbindelser med formel (I) eller som består av en eller flere aktive stoffer med formel (I), såvel som fremgangsmåter for fremstilling av disse preparatene.
Til foreliggende oppfinnelse hører også farmasøytiske preparater i doseringsenheter. Dette betyr, at preparatet foreligger i form av enkelte deler, f.eks. tabletter, drageer, kapsler, piller, suppositorier og ampulleT, hvis innhold av aktive stoffer tilsvarer en brøkdel eller et mangfold av en enkeltdose. Doseringsenhetene kan f.eks.inneholde 1,2,3 eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde aktivt stoff, som tilføres ved en applikasjon og som vanligvis tilsvarer en hel, en halv eller en tredjedel eller en firedel av en dagsdose.
Med ikke-toksiske, inerte, farmasøytisk egnede baerestoffer skal forstås faste, halvfaste eller flytende fortynningsmid-ler, fyllstoffer eller formuleringshjelpemidler av enhver art.
Som foretrukne, farmasøytiske preparater skal nevnes
tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, løsninger, suspensjoner og emulsjoner, pastaer, salver, geleer, kremer, lotioner, puddere og sprayer. Tabletter, drageer, kapsler, piller og granulater kan inneholde det eller de aktive stoffene ved siden av de vanlige bærestof-f ene, som (a) fyll- og drøyemidler, f.eks. stivelser, melkesukker, rørsukker, glukose, mannitol og kiselsyre, (b) bindemidler, f.eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinylpyrrolidon, (c) fuktemidler, f.eks. glycerol, (d) sprengmidler, f.eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og natriumkarbonat, (e) løsningsforsinkere, f.eks. paraffin og (f) resorpsjonsakselleratorer, f.eks. kvaternære ammonium-forbindelser , (g) fornetningsmidler, f.eks. cetyl-alkohol, glycerolmonostearat, (h) adsorbsjonsmidler, f.eks. kaolin og bentonit og (i) gl idemldier, f.eks. talkum, kalsium- og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler eller blandinger av de stoffer som er oppført under (a) til (i).
Tablettene, drageene, kapslene, pillene og granulatene kan være utstyrt med de vanlige overtrekk og omhyllinger som eventuelt inneholder opakiseringsmidler, og også sammensatt slik at de eventuelt forsinket avgir det eller de aktive stoffene bare eller foretrukket i en bestemt del av intes-tinaltrakten, hvorved det som innleiringsmasser, f.eks. kan anvendes polymersubstanser og voks.
Det eller de aktive stoffene kan eventuelt også foreligge i mikroinnkapslet form med et eller flere av de ovenfor angitte bærestoffene.
Suppositorier kan ved siden av det eller de aktive stoffene inneholde de vanlige vannløslige eller vannuløslige bærestoffene, f.eks. polyetylenglykoler, fett, f.eks. kakaofett og høyere estere (f.eks. C^-alkohol med<C>^-fetts<y>re ) eller blandinger av disse stoffene.
Salver, pastaer, kremer og geler kan inneholde de vanlige bærestoffene ved siden av det eller de aktive stoffene, f.eks. dyre- og plantefett, voks, paraffiner, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykoler, silikoner, bentoniter, kiselsyre, talkum og sinkoksyd eller blandinger av disse stoffene.
Puddere og sprayer kan ved siden av det eller de aktive stoffene inneholde de vanlige bærestoffene, f.eks. melkesukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat og polyamidpulver eller blandinger av disse stoffene. Sprayer kan i tillegg inneholde de vanlige drivmidlene, f.eks. klorfluorhydrokarboner.
Løsninger og emulsjoner kan ved siden av det eller de aktive stoffene inneholde de vanlige bærestoffene som løsningsmid-ler, løsningsformidlere og emulgatorer, f.eks. vann, etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylengly-kol, dimetylformamid, oljer, spesielt bomullfrøolje, jordnøttolje, maiskimolje, olivenolje, risinusolje og sesamolje, glyserol, glyserolformal, tetrahydrofurfurylalko-hol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan eller blandinger av disse stoffer.
For parenteral applikasjon kan løsningene og emulsjonene også foreligge i steril og blodisotonisk form.
Suspensjoner kan ved siden av det eller de aktive stoffene inneholde de vanlige bærestoffene som flytende fortyn-ningsmidler, f.eks. vann, etylalkolhol, propylenglykol, suspenderingsmidler, f.eks. etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbitol- og sorbitan-estere, mikrokrystallinsk cellulose, alumlniummetahydroksyd, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger av disse stoffene.
De nevnte formuleringsformene kan også inneholde fargemidler, konserveringsmidler så vel som lukt- og smaksforbedrende tilsetninger, f.eks. peppermynteolje og eukalyptusolje og søtningsmldler, f.eks. sakkarin.
De aktive stoffene med formel (I) skal fortrinnsvis foreligge i de ovenfor anførte, farmasøytiske preparatene i en konsentrasjon på ca. 0,1 til 99,5, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til ca. 95 vekt-$, av totalblandingen.
De ovenfor anførte farmasøytiske preparatene kan foruten forbindelsene med formel (I) også inneholde andre farma-søytiske aktivstoffer.
Fremstillingen av de ovenfor anførte farmasøytiske preparatene foregår på vanlig måte ifølge kjente metoder, f.eks. ved blanding av det aktive stoffet eller de aktive stoffene med bærestoffet eller bærestoffene.
De nevnte preparatene kan anvendes hos mennesker og dyr enten oralt, rektalt, parenteralt (intravenøst, intramuskulært, subkutant), intrasisternalt, intravaginalt, intraperitonealt, lokalt (pulvere, salver, dråper) og for terapi av inféksjoner i hulrom og kroppshulrom. Som egnede preparater kommer injeksjonsløsninger, løsninger og suspensjoner for den orale terapien, geler, infusjonsformuleringer, emulsjoner, salver eller dråper på tale. For lokal terapi kan det anvendes oftalmologiske og dermatologiske formuleringer, sølv- og andre salter, øredråper, øyesalver, pulvere eller løsninger. Hos dyr kan tilførselen også foregå ved hjelp av foret eller drikkevannet i egnede formuleringer. Videre kan det anvendes geler, pulvere, puddere, tabletter, retard-tabletter, premikser, konsentrater, granulater, pellets, tabletter, boli, kapsler, aerosoler, sprayer, inhalater og mennesker og dyr. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen innar-beides i andre bærematerialer, som f.eks. kunststoffer, (kunststoffkjeder for lokal terapi), kollagen eller knokkel-sement.
I allmenhet har det vist seg fordelaktig såvel i human- som også i veterinærmedisinen, å tilføre det aktive stoffet eller de aktive stoffene med formel (I) i totalmengder på ca. 0,5 til ca. 500, fortrinnsvis 5 til 100 mg/kg kroppsvekt for hver 24 timer, eventuelt i form av flere enkelttilførsler, for oppnåelse av de ønskede resultater. En enkelttilførsel inneholder det aktive stoffet eller de aktive stoffene fortrinnsvis i mengder på ca. 1 til ca. 80, spesielt 3 til 30 mg/kg kroppsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig, å avvike fra de nevnte doseringene, og dette i avhengighet av arten og kroppsvekten hos den person som skal behandles, arten og alvoret av sykdommen, arten av preparat og applika- sjonen av legemidlet, såvel som det tidsrom hhv. intervall, innfor hvilket tilførselen foregår.
Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor nevnte mengde aktivt stoff, mens det i andre tilfeller må brukes større mengder aktivt stoff enn ovenfor anført. Fastsettelsen av den nødvendige optimale dosering og applikasjonsmåte av de aktive stoffene kan lett fastsettes av enhver fagmann p.g.a. fagkunnskapen.
De forbindelser som skal anvendes ifølge oppfinnelsen kan tilsettes i de vanlige konsentrasjonene og preparatene sammen med foret hhv. med forpreparatene eller med drikkevannet.
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-(4-metoksy)-anilid
2 g (8,5 mmol) N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-nojIrimycin oppløses i en blanding av 11 ml vann og 22 ml pyridin. Løsningen avkjøles til 0°C. En løsning av 1,9 g (9,4 mmol) dicykloheksylkarbodllmid i pyridin tilsettes og blandingen får stå i 120 minutter ved 0°C. Deretter tilsettes 1,3 g (10,2 mmol) p-metoksy-ani1 in. Avkjølingen fjernes og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur. Etter 8 timer påvises ved tynnsjiktskromatografi (system kloroformrmetanol-:ammoniakløsning = 4:3:1 v/v) vidtgående omsetningen.
Faststoffet f raf Utreres, løsningsmidlet fordampes i høyvakuum og resten kromatograferes på 200 g silikagel (mobil fase metylenklorid:etanol:trietylamin = 4:1:0,005).
Det isoleres 2,5 g (7,2 mmol, 85$) produkt.
Rf = 0,60 (kloroform:metanol:ammoniak = 4:3:1).
Eksempel 2
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre- (4-oksymetylen-metoksykarbonyl)-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-oksymety-len-metoksykarbonyl-anilin.
Utbytte: 1,45 g
Smp.: 103°C Rf = 0,60
aD<20>= 36°C
(C = 1, metanol).
Eksempel 3
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-(4-pyridylmetoksy)-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-(4-pyridylmetoksy)-anilin.
Utbytte: 0,86 g
Smp.: 172°C Rf = 0,6
aD<20>=-38° (C = 1, metanol).
Eksempel 4
3-(l ,5-didesoksy-l ,5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-benzyloksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-benzyloksy-anilin.
Utbytte: 1,26 g
Smp.: 124°C Rf = 0,68
aD<20>= -25° (C = 1, metanol).
Eksempel 5
3-(l ,5-didesoksy-l ,5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionsyre-4-trifluormetoksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-trifluormetoksy-anilin.
Rf = 0,64.
Eksempel 6
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-hydroksy-anllid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-hydroksy-anilin.
Rf = 0,65
aD20 = -25°(C = 1, metanol).
Eksempel 7
3-(l ,5-didesoksy-l ,5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionsyre-4-tert.butyl-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-
(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-tert.butyl-anilin.
Utbytte: 1,97 g
Smp.: 76" Rf = 0,68
ocD<20>= -35" (C = 1, metanol).
Eksempel 8
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-(6-metyl-heptyloksy)-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-(6-metyl-heptyloksy)-ani 1 in.
Utbytte: 1,39 g
Smp.: fbl. harpiks Rf = 0,72
aj)<20>= -29°(C = 1, metanol).
Eksempel 9
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-( 2-N,N-dietylamino-etoksy)-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-(2-N,N-dietylamino-etoksy)-anilin.
Utbytte: 1,44 g
Smp.: fbl. harpiks Rf = 0,67
aD<20>= -28° (C = metanol).
Eksempel 10 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionsyre-4-allyloksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-allyloksy-anilin.
Utbytte: 1,0 g
Smp.: 139° C Rf = 0,66
aD20=-36°(C = 1, metanol).
Eksempel 11
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-trifluormetyl-ani lid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-trifluormetyl-anilin.
Utbytte: 0,72 g
Smp.: fbl. harpiks Rf = 0,65
aD<20>= -24° (C = 1, metanol).
Eksempel 12
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-klor-1,1,2-trifluoretoksy)-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-(2-klor-1,1,2-trifluoretoksy)-anilin.
Utbytte: 1,36 g
Smp.: fbl. harpiks Rf = 0,64
aD20 = -27° (C=1, metanol).
Eksempel 13
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionsyre-4-isopropyl-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-isopropyl-anilin.
Utbytte: 1,7 g
Smp.: fbl. harpiks Rf = 0,64
aD2<0>= -38"(C = 1, metanol).
Eksempel 14 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionsyre-2-isopropyl-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 2-isopropyl-anilin.
Utbytte: 1,05 g
Smp.: 156°C Rf = 0,68
aD20 = -32° (C = 1, metanol).
Eksempel 15
3-(l ,5-didesoksy-l ,5-imino-D-gluci tol-N-yl )-propionsyre-4-fluor-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-fluoranilin.
Utbytte: 1,7 g
Smp.: fbl. harpiks Rf = 0,58
aD<20>= -31° (C = 1, metanol).
Eksempel 16
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-2-fluor-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 2-fluoranilin.
Utbytte: 0,92 g
Smp.: 169° C Rf = 0,66
aD2<0>=-23°(C = 1, metanol).
Eksempel 17
l-[3-(l , 5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionyl] - 2,3-dihydroindol
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 2,3-dihydroindol.
Utbytte: 1,2 g
Smp.: 198°C Rf = 0,7
aD<20>= -42° (C = 1, metanol).
Eksempel 18 3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-2,4-difluoranilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 2,4-difluoranilin.
Utbytte: 1,03 g
Smp.: 166°C Rf = 0,65
aD2<0>= -24°(C = 1, metanol).
Eksempel 19
3 - (1 ,5 - didesoksy-1,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3,4-difluoranilid
Tilsvarende forskrift<e>n fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 3,4-difluoranilin .
Utbytte: 1,33 g
Smp.: fbl. harpiks Rf = 0,64
ocD<20>= -26° (C = 1, metanol).
Eksempel 20
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionsyre-2-trifluormetyl-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 2-trifluormetyl-anilin.
Utbytte:
Rf = 0,62 Eksempel 21 3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-2,6-difluoranilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 2,6-difluoranilin.
Rf = 0,62.
Eksempel 22
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-(adamantan-l-yl)-amid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 1-amino-adamantan.
Rf = 0 ,62.
Eksempel 23
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3,4,5-trimetoksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 3,4,5-trimetoksy-anilin.
Utbytte: 2,16 g
Smp: fbl. harpiks Rf=0,68
aD<20>= -29° (C = 1, metanol).
Eksempel 24
3 - (1 , 5-dldesoksy-1,5-imino-D-gluc1tol-N-yl)-propionsyre-3,4-dimetoksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 3,4-dimetoksy-anilin.
Utbytte: 1,78 g
Smp.: 157° C Rf = 0,65
aD2<0>= _43. (c = 1, metanol).
Eksempel 25
3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3,5-dimetoksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-desoksynojirimycin med 10 mmol 3,5-dimetoksy-anilin.
Utbytte: 1,82 g
Smp.: 106° C Rf = 0,68
aD<20>= -35° (C = 1, metanol).
Eksempel 26
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-2,4,6-tribromanilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 2,4,6-tribromanilin.
Utbytte: 0,98 g
Smp.: 194°C Rf = 0,62
aD2<0>=-16°(C = 1, metanol).
Eksempel 27
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-3-cyano-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol (N-2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 3-cyano-anilin.
Utbytte: 0,86
Smp.: 177° C Rf = 0,64
aD2<0>- -22°(C = 1, metanol).
Eksempel 28
3-(l , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-cykloheksyl-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-cykloheksyl-anilin.
Utbytte: 1,9 g
Smp: 206°C Rf = 0,71
aD2<0>= -34°(C = 1, metanol).
Eksempel 29
3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3,4-etylendioksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 3,4-etylendioksy-anilin.
Utbytte: 2,98 g
Smp.: fbl. harpiks Rf = 0,62
ot])20 = -35°(C = 1, metanol).
Eksempel 30
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-2-bromanilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-( 2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 2-bromani1 in.
Utbytte: 0,89 g
Smp.: 201° C Rf = 0,6
M+l = 390.
Eksempel 31
3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3,4-metylendioksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 3,4-metylendioksy-anilin.
Utbytte: 1,59 g
Smp.: fbl. harpiks Rf = 0,62
aD2<0>= -37°(C = 1, metanol).
Eksempel 32
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-2-metyltio-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-desoksynojirimycin med 10 mmol 1-metyltio-anilin.
Utbytte: 0,8 g
Smp.: 201° C Rf = 0,68.
Eksempel 33
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl-4-( 4-trifluormetyl-fenyl )-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-desoksynojirimycin med 10 mmol l-(4-trifluormetylfenyl)-piperazin.
Utbytte: 2,83 g
Smp.: 179° C Bf= 0,67
aD2<0>= -11° (C = 1, metanol).
Eksempel 34
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-desoksynojirimycin med 10 mmol anilin.
Smp.: 145° C Rf = 0,52.
Eksempel 35
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-pr op i on sy re -4-etoksy-ani1 id
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-etoksy-anilin.
Smp.: 195°C Rf - 0,52.
Eksempel 36
3-(l ,5-didesoksy-l ,5-imino-D-gluci tol-N-yl )-pr op i on sy re-2 - dimetylaminoetyl-amid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-desoksynojirimycin med 10 mmol 2-dimetyl-aminoetylamin.
Utbytte: 0,9 g
Smp: fbl. harpiks Rf = 0,59
aD2<0>= -2°(C = 1, metanol).
Eksempel 37
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre - [2-(3-metoksyfenyl)-etyl]-amid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 2-(3-metoksyfenyl)etylamin.
Utbytte:
Rf = 0,61. Eksempel 38 3-(l ,5-didesoksy-l ,5 - imi no -D-gluc i to 1 -N-yl )-propionsyre-2-pyridyImetyl-amid
Tilsvarende forskriften fa eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 2-aminometyl-pyridin.
Utbytte: 0,75 g
Smp: fbl. harpiks Rf = 0,51
aD<20>= -15" (C = 1, metanol).
Eksempel 39
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl- ( 4-cinnamyl)-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-desoksynojirimycin med 10 mmol 1-cinnamyl-piperazin.
Rf = 0,67.
Eksempel 40
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-4-(2-hydroksy-etoksy)-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-(2-hydroksyetoksy)-anilin.
Utbytte:
Smp.: 149° C Rf = 0,43.
Eksempel 41
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-1-(4-p-fluorfenyl)-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-fluor-fenyl)-piperazin.
Utbytte: 1,2 g
Smp.: 155° C Rf = 0,64
aD20 = -12° (C = 1, metanol).
Eksempel 42
3(1 , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-( 4-metoksy)-anilid
2 g (8,5 mmol) N-(2-karboksetyl)-l-desoksymannonojirimycin oppløses i en blanding av 11 ml vann og 22 ml pyridin. Løsningen avkjøles til 0°C. En løsning av 1,9 g (9,4 mmol) dicykloheksylkarbodiimid i pyridin tilsettes og blandingen for stå i 120 minutter ved 0°C. Deretter tilsettes 1,3 g (10,2 mmol) p-metoksy-anilin. Avkjølingen fjernes og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur.
Etter 8 timer påvises tynnsjiktkromatografisk (system kloroform:metanol:ammoniakløsning = 4:3:1 v/v) vidtgående omsetning.
Faststoffet frafUtreres, løsningsmidlet fordampes i høyvakuum og resten kromatograferes på 200 g silikagel (mobil fase metylenklorid:etanol:trietylamin = 4:1:0,005).
Det isoleres 1,9 g produkt.
Rf = 0,60 (kloroform:metanol:ammoniak = 4:3:1).
Eksempel 43
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-manni tol-N-yl )-propionsyre-(4-oksymetylen-metoksykarbonyl)-ani1 id
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-1-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-metoksykarbonyl-anilin.
Rf = 0,60
aD2<0>= -27° (C = 1, metanol).
Eksempel 44
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-(4-pyridylmetoksy)-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-(4-pyridylmetoksy)-anilin.
Rf = 0,6.
Eksempel 45
3-(l ,5-didesoksy-l ,5 - imino-D-manni to 1-N-yl )-propionsyre-4-benzyloksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-benzyloksy-anilin.
Rf = 0,68
aD2<0>= -42° (C = 1, metanol).
Eksempel 46
3-(l ,5-didesoksy-l ,5 - imino-D-manni to 1-N-yl )-propionsyre-4-trifluormetyl-anilid
aD<20>= -38° (C = 1, metanol).
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-trifluormetoksy-ani 1 in.
Rf = 0,64.
Eksempel 47 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-4-hydroksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-hydroksy-anilin.
Rf = 0,65.
Eksempel 48
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-manni tol-N-yl )-pr opi onsy res-tert .butyl-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-tert.butyl-anilin.
Rf = 0,68
aD2<0>= -39"(C = 1,0, metanol).
Eksempel 49
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-(6-metyl-heptyloksy)-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-(6-metyl-heptyloksy)-anilin.
Rf = 0,72
aD<20>= -33" (C = 1,0, metanol).
Eksempel 50
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannltol-N-yl)-propionsyre-4-(2-N,N-dietylamino-etoksy )-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-(2-N,N-dietylamino-etoksy)-anilin.
Rf = 0,67
aD2<0>„ _32.(C = 1>0j metanol).
Eksempel 51
3-(l ,5-didesoksy-l ,5 - im i no -D-mann i to 1 -N-yl )-propionsyre-4-allyloksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-allyloksy-ani1 in.
Rf = 0,66
aj)<20>= -45<»>(c = 1,0, metanol).
Eksempel 52
3-(l ,5-didesoksy-l ,5 - imino-D-manni tol-N-yl )-propionsyre-4-trifluormetyl-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-trifluormetyl-anilin.
Rf = 0,65
aD<20>= -38° (C = 1,0, metanol).
Eksempel 53
3-(1, 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-klor-1,1,2-trifluoretoksy)-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-(2-klor-1,1,2-trifluoretoksy )-anilin.
Rf = 0,64
aD2<0>= -38° (C = 1,0, metanol).
Eksempel 54
3-(l ,5-didesoksy-l ,5 - im i no -D-mann i to 1 -N-yl )-propionsyre-4-isopropyl-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-isopropyl-anilin.
Rf = 0,64
aD2<0>= _41<«>(C = 1>0>metanol).
Eksempel 55
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-2-isopropyl-anilid
t
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 2-isopropyl-anilin.
Rf = 0,68
aD<20>= -36° (C = 1,0, metanol).
Eksempel 56
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-4-fluor-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-fluor-anilin.
Rf = 0,58
aD2<0>= -42°(C = 1,0, metanol).
Eksempel 57
3 - (1 , 5-didesoksy-l, 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-2-fluor-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 2-fluor-anilin.
Rf = 0,66
M+l = 329.
Eksempel 58
l-[3-(l,5-didesoksy-l, 5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionyl]-2,3-dihydroindol
Rf = 0,64
aD20 = -43° (C = 1, metanol)
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 2,3-dihydroindol.
Rf = 0,7.
Eksempel 59
3-(1 , 5-didesoksy-1,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-2,4-difluoranilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(karboksyetyl )-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 2,4-difluoranilin.
Rf = 0,65
aD2<0>= -35°(C = 1,0, metanol).
Eksempel 60
3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4-difluoranilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 3,4-difluoranilin.
Rf = 0,64
aD2<0>= -39°(C = 1,0, metanol).
Eksempel 61
3-(l ,5-didesoksy-l ,5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-2-trifluormetyl-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 2-trifluormetyl-anilin.
Rf = 0,62.
Eksempel 62
3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-2,6-difluoranilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 2,6-difluoranilin.
Rf = 0,62.
Eksempel 63
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-(adamentan-l-yl)-amid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 1-amino-adamentan.
Rf = 0,62.
Eksempel 64
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4,5-trimetoksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 3,4,5-trimetoksy-anilin.
Rf = 0,68
aD2<0>= -32° (C = 1,0, metanol).
Eksempel 65
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4,-dimetoksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 3,4-dimetoksy-anilin.
Rf = 0,65
aD2<0>= -48°(C = 1,0, metanol).
Eksempel 66
3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,5-dimetoksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 3,5-dimetoksy-ani1 id.
Rf = 0,68
ar)20 = _41« (C = 1>0, metanol).
Eksempel 67
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-2 ,4 ,6-tribromanIlid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 2,4,6-tribromanilin.
Rf = 0,62.
Eksempel 68
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-manni tol-N-yl )-propionsyre-3-cyano-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 3-cyano-anilin.
Rf = 0,64
aD2<0>= -49°(C = 1,0, metanol).
Eksempel 69
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-4-cykloheksyl-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-cykloheksyl-anilin.
Rf - 0,71
otD<20>= -38"(C = 1,0, metanol).
Eksempel 70
3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4-etylendioksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 3,4-etylendioksy-anilin.
Rf = 0,62
aD20 _ _43. (C = lf0>metanol).
Eksempel 71
3-(l ,5-didesoksy-l ,5 - i mi no -D-mann i to 1 -N-yl )-propionsyre-2-bromanilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-1-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 2-bromanilin.
Rf = 0,6.
Eksempel 72
3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4-metylendioksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 3,4-metylendioksy-anilin.
Rf = 0,62
aD2<0>= -43°(C = 1,0, metanol).
Eksempel 73
3-(l ,5-didesoksy-l ,5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-2-metyltlo-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 2-metyltio-anilin.
Rf = 0,68
aD2<0>- -50° (C = 1,0, metanol).
Eksempel 74
3-(l , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionyl -4- ( 4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol l-(4-trifluormetylfenyl)-piperazin.
Rf = 0,67.
Eksempel 75
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol anilin.
Rf = 0,52.
Eksempel 76
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-4-etoksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-etoksy-anilin.
Rf = 0,52
aD2<0>= -46° (C = 1,0, metanol).
Eksempel 77
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-2-dimetylaminoetyl-amid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-1-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 2-dimetylaminoetylamin.
Rf = 0,59.
Eksempel 78
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-[2-(3-metoksyfenyl )etyl]amid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 2-(3-metoksyfenyl)etylamin.
Rf = 0,61.
Eksempel 79
3-(l ,5-didesoksy-l , 5- imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-2-pyridyImetyl-amid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 2-aminometyl-pyridin.
Rf = 0,51
aD2<0>= -15°(C = 1,0, metanol).
Eksempel 80
3-(l,5-didesoksy-l,5 -imino-D-manni to1-N-yl ) - propionyl- ( 4-cinnamyl)-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 1-cinnamyl-piperazin.
Rf = 0,67.
Eksempel 81
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-hydroksyetoksy)-ani 1 id
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-(2-hydroksyetoksy)-anilin.
Rf = 0,43.
Eksempel 82
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionyl-1-(4-p-fluorfenyl)-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-l-desoksy-mannonojirimycin med 10 mmol 4-fluorfenyl-piperazin.
Rf = 0,64
aD2<0>= -23°(C = 1,0, metanol).
Eksempel 83
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionitril
326,4 g (2 mol) 1-desoksy-mannonojirimycin oppløses 5 1 av en 0,1 M vandig kaliumhydrogenfosfatløsning og det tilsettes så mye 1 N natronlut at det oppnås pH 7,5. Løsningen tilsettes 80 ml acrylnltril. Denne blanding omrøres i 48 timer ved 50°C. Etter denne tid kan eduktet ikke mere påvises.
(Tynnsjiktkromatografi: CH2C12:MeOH:NH3-løsning = 4:3:1, Rf = 0,4). For opparbeidelse fordampes reagens og løsningsmid-del i høyvakuum. Resten opptas i 5 1 av en blanding av pyridin og eddiksyreanhydrid i forholdet 2:1 og omrøres i 8 timer. Etter fordampning av løsningsmidlet opptas resten i 3 1 kloroform, løsningen ekstraheres flere ganger med vann, tørkes over natriumsulfat og lnndampets på nytt. Det oppnås en sirup som kromatograferes på 2 kg kiselgel 60 i systemet CH2Cl2:EtOH = 60:1. Etter fordampning av elueringsmidlet opptas resten 13 1 vannfri metanol som er tilsatt 0,1$ natriummetanolat. Etter 8 timer ved 40° C er deblokkerings-reaksjonen fullstendig forløpt. Det nøytraliseres ved tilsetning av 50 g av en sterk sur ioneveksler, frafUtreres og inndampes langsomt. Det krystalliserer 362 g (84$) produkt.
Rf = 0,4
ocD<20>= -59° (C = 1,0, metanol).
Eksempel 84
3-(l ,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre
50 g (0,23 mol) av forbindelsen fra eksempel 83 oppløses i 1000 ml vann, tilsettes 8 g bariumhydroksyd og omrøres i 120 minutter ved 80°C. Etter avkjøling gjøres blandingen nøytral ved tilsetning av 8 N svovelsyre. Bunnfallet fraskilles ved sentrifugering og etter fordampning av løsningsmidlet isoleres 44,4 g (82$) produkt.
Rf = 0,1
aD<20>41° (C = 1, H20).
Eksempel 85
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl -1- ( 4-fenyl )-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 1-fenyl-piperazin.
Rf = 0,65
Eksempel 86
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-l-(4-cyklopropyl)-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 1-cyklopropyl-piperazin.
Rf = 0,6.
Eksempel 87
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-l-( 4-tolyl )-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol l-(4-metylfenyl)-piperazin.
Rf = 0,66
Eksempel 88
3-(l,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionyl-l-(4-pyrrolidinoeddiksyre-2-yl)-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol piperazino-eddiksyrepyrrolidid.
Rf = 0,65
Eksempel 89
3-(l ,5-dldesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-(4-trifluormetyl-benzyl)-amid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-trifluormetyl-benzylamld.
Rf = 0,65
Eksempel 90
3-(l ,5-didesoksy-l ,5 - imi no-D-gluci tol-N-yl )-propionsyre - ( 2-fenyl-2-keto-etyl)-amid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 6-amino-acetofenon.
Rf = 0,59.
Eksempel 91
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-(kinuklidin-3-yl)-amid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 3-amino-kinuklidin.
Rf = 0,65.
Eksempel 92
3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-l-(4-2-fluorfenyl)-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol l-(2-fluorfenyl)-piperazin.
Rf = 0,7.
Eksempel 93
3-(l ,5-didesoksy-l ,5 - i mi no-D-gluci tol-N-yl )-propionyl -1- ( 3-metylfenyl)-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol l-(3-metylfenyl)-piperazin.
Rf = 0,65.
Eksempel 94
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-l-(4-2-nitrofenyl)-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol l-(2-nitrofenyl)-piperazin.
Rf = 0,65.
Eksempel 95
3-(l ,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-l-(4-2-cyanofenyl)-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol l-(2-cyanofenyl)-piperazin.
Rf = 0,65.
Eksempel 96
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-l-(4-2-metylfenyl)-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol l-(2-metylfenyl)-piperazin.
Rf = 0,6.
Eksempel 97
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-1- ( 4-[3-trifluormetyl-4-klor-fenyl])-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol l-(3-trifluormetyl-4-klor-fenyl)-piperazin.
Rf = 0,65.
Eksempel 98
3-(l , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl-l-(4-[morfolinoeddiksyre-2-yl])-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol piperazino-eddiksyremorfol in.
Rf = 0,66.
Eksempel 99
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl -l-( 4-[2-pyrimidyl])-piperazin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol l-(2-pyrimidyl)-piperazin.
Rf = 0,65.
Eksempel 100
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-l-tiomorfolid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol tlomorfolin.
Rf = 0,6.
Eksempel 101
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-(tiofen-2-yl)-metyl-amid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 2-aminometyl-tiofen.
Rf = 0,59.
Eksempel 102
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-(IS)-1-fenyletylamid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol L(-)-l-fenyl-etylamin.
Rf = 0,65.
Eksempel 103
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-(IR)-fenyletylamid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojIrimycin med 10 mmol D(+)-l-fenyl-etylamin.
Rf = 0,65.
Eksempel 104
3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-butylamid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol butylamin.
Rf = 0,62.
Eksempel 105
3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionsyre-t-butyl-amid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol t-butylamin.
Rf = 0,6.
Eksempel 106
3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-decyloksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl )-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-decyloksy-anilin.
Rf = 0,8.
Eksempel 107
4-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-butansyre
1 mol 1-desoksynojirimycin oppløses ill N,N-dimetylformamid, tilsettes 0,5 mol kaliumkarbonat og tildryppes under omrøring til denne suspensjonen 1,0 mol 6-krom-butansyreetyl-ester. Så snart ingen gassutvikling mere kunne observeres, frafUtreres faststoffet og løsningen inndampes. Resten opptas i 1,05 1 1-N-natriumhydroksydløsning og omrøres i 8 timer ved 90°C. Deretter utrøres med 100 ml av en sterk sur kationveksler og filtreres.
Etter fordampning av løsningsmidlet isoleres 0,75 mol produkt.
Rf = 0,25. CH2C12= MeOH:NH3-løsning.
Eksempel 108
4 -(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-butansyre-4-etoksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(3-karboksypropyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-etoksy-anilin.
Rf = 0,68.
Eksempel 109
4-(l ,5-didesoksy-l ,5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-butansyre-4-t-bytyl-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(3-karboksypropyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-t-butyl-anilin.
Rf = 0,6.
Eksempel 110
4-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-t>utansyre-4-( 2-klor-1,1,2-trifluoretoksy)-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(3-karboksypropyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-(2-klor-1,1,2-trifluoretoksy)-ani lin.
Rf = 0,65.
Eksempel 111
4-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-butansyre-4-cykloheksyl-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(3-karboksypropyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol 4-cykloheksyl-anilin.
Rf = 0,7.
Eksempel 112
1 - [3 - (1 ,5-didesoksy-l ,5-imino-D-glucitol -N-yl )-propionyl] - 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin
Tilsvarende forskriften fra eksempel 1 omsettes 8,5 mmol N-(2-karboksyetyl)-desoksynojirimycin med 10 mmol = 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
Rf = 0,65.
Eksempel 113
2-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl )-etansyre-metylester
En suspensjon av 163 g (1,0 mol) 1-desoksynojirimycin i 2000 ml tørt N,N-dimetylformamid tilsettes 69,1 g (0,5 mol) kaliumkarbonat. Suspensjonen avkjøles til 0°. Deretter tilsettes 153 g (1 mol) 2-brom-eddiksyremetylester i løpet av et tidsrom på 60 minutter.
Reaksjonsblandingen omrøres i ytterligere 10 timer ved 0°C. For opparbeidelse avsuges løsningen fra saltene og løsnings- midlet fordampes. Råproduktet underkastes umiddelbart det neste reaksjonstrinnet.
Rf = 0,6. CH2Cl2:MeOH H3N akv. = 4:3:1 v,v,v (v = volum).
Eksempel 114
2-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-etansyre-anilid
23,5 g (0,1 mol) av produktet fra eksempel 113 og 9,3 g (0,1 mol) nydestillert anilin oppvarmes i 5 timer under inertgass-atmosfære til 180°.
Etter denne tiden adsorberes reaksjonsproduktet på silikagel og elueres ved kromatografi i systemet toluen:etanol = 40:1 1:1 som mobil fase.
Rf = 0,45.
Eksempel 115
2-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-etansyre-4-etoksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 114 smeltes og oppar-beides 2-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-etan-syremetylester med 0,1 mol 4-etoksyani1In.
Rf = 0,45.
Eksempel 116
2-(l ,5-didesoksy-l ,5-imino-D-glucitol-N-yl )-et an sy res-tert .butyl-anil id
Tilsvarende forskriften fra eksempel 114 smeltes og oppar-beides 0,1 mol 2-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl )-etansyremetylester med 0,1 mol 4-tert.butyl-anilin.
Rf - 0,6.
Eksempel 117
2-(l ,5-didesoksy-l , 5-Imi no-D-gluci tol-N-yl )-etansyre-4-( 2-hydroksyetoksy)-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 114 smeltes og oppar-beides 0,1 mol 2-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-etansyremetylester med 0,1 mol 4-(2-hydroksyetoksy)-ani1 in.
Rf = 0,35.
Eksempel 118
2-(l , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl)-etansyre-4-hydroksy-anilid
Tilsvarende forskriften fra eksempel 114 smeltes og oppar-beides 0,1 mol 2-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-etansyremetylester med 0,1 mol 4-hydroksy-anilin.
Rf = 0,55.

Claims (10)

1. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel (I)
i hvilken R eller R' står for en hydroksylgruppe og den eventuelt andre R' eller R står for hydrogen, n står for et tall 1 til 6, R <1> står for hydrogen, eller står for lineær eller forgrenet alkyl med opptil 3 karbonatomer eller for benzyl, og R <2> står for lineær eller forgrenet alkyl med opptil 8 karbonatomer, som kan være substituert med aryl med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan ha opptil 4 like eller forskjellige substituenter fra rekken fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, alkyl, alkoksy, alkyltio, eller aryltio med opptil 6 karbonatomer, dioksymetylen, dioksyetylen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, eller kan være substituert med pyridyl, tienyl, furyl, pyrimidyl, pyridazinyl , pyrazinyl eller kinolyl, eller står for cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, eller står for aryl med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan være substituert opptil 4 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, jod, cyano, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkyloksy med opptil 12 karbonatomer, alkylsulfonyl med opptil 4 karbonatomer, trifluormetyl , trifluormetoksy, difluormetylen, difluormetoksy, trifluormetyltio, dioksymetylen, dioksyetylen, med cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, med karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, med aryloksy med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan ha opptil 4 like eller forskjellige substituenter fra rekken fluor, klor, brom, jod, cyano, hydroksy, nitro,' alkyl, alkoksy, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, dioksymetylen, dioksyetylen, trifluormetyl, trifluormetoksy eller difluormetoksy, eller med halogenalkoksy med opptil 6 karbonatomer og opptil 5 fluor- og/eller 3 kloratomer, eller med hydroksyalkoksy, hydroksyalkyl eller cyanoalkyl med opptil 8 karbonatomer, eller med alkenyloksy med opptil 6 karbonatomer, eller med en gruppe -XR <3> , hvorved X betyr en lineær eller forgrenet alkylen- eller alkenylenkjede med opptil 8 karbonatomer, og R <3> betyr aryl med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan ha opptil 4 like eller forskjellige substituenter fra rekken fluor, klor, brom, jod, cyano, alkyl, alkoksy, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, nitro, dioksymetylen, dioksyetylen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy eller trifluormetyltio, eller betyr en 5- til 6-leddet, mettet eller umettet, heterocyk-llsk ring, som kan være benzokondensert og som som heteroatomer kan inneholde oksygen, svovel eller opptil 2 nitrogenatomer, eller betyr hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 6 karbonatomer, alkylkarbonyloksy med opptil 18 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, eller betyr en gruppe -0S03 H, -C0NH-NH2 , -C0NH2 eller amino, alkylamino eller dialkylamino med opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, eller betyr alkyl eller hydroksyalkyl med opptil 8 karbonatomer, eller står for en mettet, broforbundet heteroring eller Ri og R <2> sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 6-leddet ring, som kan være anellert, som kan være avbrudt av oksygen, svovel eller gruppen -NR <4> , og som kan være substituert med alkyl med opptil 4 karbonatomer, hydroksy, fenyl, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, hvorved R <4> betyr aryl med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan ha opptil 4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, hydroksy, alkyl, alkoksy, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, dioksymetylen, dioksyetylen, trifluormetyl, trifluormetoksy eller difluormetoksy, eller betyr alkoksykarbonyl med opptil 6 karbonatomer, eller betyr pyridyl, pyrimidyl, furyl, tienyl, pyrazinyl, pyridazinyl eller kinnolyl, eller betyr cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, eller betyr alkyl eller alkenyl med opptil 6 karbonatomer, som kan være substituert opptil 2 ganger likt eller forskjellig med fenyl som eventuelt er substituert med klor, dioksymetylen eller tri fluormetyl, med hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino med opptil 3 karbonatomer pr. alkylgruppe, fluor, klor, brom, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, med karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 6 karbonatomer, med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, morfolinyl, tiomor-folinyl, pyrrolidinyl eller pyrrolindokarbonyl, med morfolinokarbonyl, med alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl eller fenylalkylaminokarbonyl med opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe.
2. Forbindelser med den generelle formel (I), ifølge krav 1, karakterisert ved at n står for tallet 1 til 4, R <1> står for hydrogen, og R <2> står for lineær eller forgrenet alkyl med opptil 6 karbonatomer, som kan være substituert med pyridyl, tienyl eller med fenyl, hvorved fenylresten kan ha opptil' 3 like eller forskjellige substituenter fra rekken fluor, klor, brom, hydroksy, alkyl, alkoksy med opptil 9 karbonatomer, dioksymetylen, dioksyetylen eller karboksy, eller står for cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl, eller står for fenyl, som kan være substituert opp til 3 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, cyano, alkyl med opptil 4 karbonatomer, hydroksyalkyl eller hydroksyalkoksy med opptil 4 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, dioksymetylen, dioksyetylen med fenoksy som i aromatdelen eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, hydroksy, alkyl, alkoksy med opptil 9 karbonatomer, dioksymetylen, trifluormetyl eller karboksy, eller med lineær eller forgrenet alkyloksy med opptil 4 karbonatomer, eller med en gruppe -XR <3> hvorved X betyr en lineær eller forgrenet alkylenkjede med opptil 6 karbonatomer, og R <3> betyr fenyl som er substituert opptil 3 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, hydroksy, alkyl, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, dioksymetylen, trifluormetyl eller karboksy, eller betyr pyridyl, morfolinyl eller piperidinyl, eller betyr hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, eller cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller betyr amino, alkylamino eller dialkylamino med opptil 4 karbonatomer pr. alkylgruppe, eller
R-1- og R <2> sammen med nitrogenet danner en ring med formelen
hvorved R <4> betyr fenyl som eventuelt er substituert opptil 3 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, hydroksy, alkyl, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, dioksymetylen, trifluormetyl eller karboksy, eller betyr alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, eller betyr pyridyl eller pyrimidyl, eller betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller betyr lineær eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 4 karbonatomer, som kan være substituert opptil 2 ganger likt eller forskjellig med fenyl som eventuelt er substituert med klor, trifluormetyl eller dioksymetylen, med hydroksy, amino, metylamino, dimetylamino, fluor, klor, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, med morfolinyl, pyrrolidinyl eller morfolinokarbonyl, dialkylamino eller fenylalkylamino med opptil 4 karbonatomer.
3. Forbindelser med den generelle formel (I) nevnes, ifølge krav 1, karakterisert ved at n står for tallet 2, R <1> står for hydrogen, og står for lineær eller forgrenet alkyl, med opptil karbonatomer, som kan være substituert med tienyl, fenyl, R <2> står for fenyl, som kan være substituert opptil 3 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, cyano, alkyl med opptil 4 karbonatomer, hydroksyalkyl, alkoksy med opptil 9 karbonatomer, hydroksyalkoksy med opptil 4 karbonatomer, alkyltio med opptil 4 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, står for kinuklidinyl eller står for 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin, ellerR-'- og R <2> sammen med nitrogenet danner en ring med formelen
hvorved R <4> betyr fenyl som eventuelt er substituert opptil 2 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, hydroksy, alkyl, alkoksy med opptil 4 karbonatomer, eller betyr alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, eller betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller betyr lineær eller forgrenet alkyl eller alkenyl med opptil 4 karbonatomer, som kan være substituert opptil 2 ganger likt eller forskjellig med eventuelt med hydroksy, amino, dimetylamino, cyklopropopyl eller alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, med morfolinyl, pyrrolidinyl eller pyrrolidinokarbonyl.
4 . Forbindelser fra gruppen: 3-(l,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-(4-metoksy)-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l, 5 -imino-D-Glucitol-N-yl )-propionsyre-( 4-metoksykarbonyl)-anilid, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-(4-pyridylmetoksy)-anilid,
3 - (1 , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-pr opi omsyr e-4-benzyloksy-anilid,
3 - (1 , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-trifluormetoksy-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-oksocykloheksyloksy)-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-tert.butyl-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-(6-metyl-heptyloksy)-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-N,N-dietyl-amino-etoksy)-anilid,
3 - (1 , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-allyloksy-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i to 1-N-yl )-propionsyre-4-trifluormetyl-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-klor-1,1,2-trifluoretoksy)-anilid, 3-(l, 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-( 4-hydroksy)-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-Isopropyl-anilid, 3-(l, 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-2-isopropyl-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-fluor-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-2-fluor-anilid,
1- [3-( 1 , 5-didesoksy-l, 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl] - 2,3-dihydroindol,
3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-2,4-difluoranilid,
3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-2 ,4-difluoranilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl)-propionsyre-2-trifluormetyl-anilid,
3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-2,6-difluoranilid, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-(adamentan-l-yl)-amid, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3 ,4 ,5-trimetoksy-anilid,
3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3,4-dimetoksy-anilid,
3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3,5-dimetoksy-anilid, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-2,4,6-tribromani1 id, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-gluc i tol-N-yl )-pr op i on sy re-3-cyano-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l,5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionsyre-4-cykloheksyl-anilid,
3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3,4-etylendioksy-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionsyre-2-bromanilid,
3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-3,4-metylendioksy-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-2-metyltio-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc i tol-N-yl )-propionsyre-2-metyltio-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-4- ( 4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin, 3-(1,5-di desoksy-1,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-anilid,
3-( 1 , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-etoksy-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-2-dimetylaminoetyl-amid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-[2-(3-metoksyfenyl)etyl]-amid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-gluc I tol-N-yl )-propionsyre-2-pyridylmetyl-amid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl-(4-cinnamyl)-piperazin, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-4-(2-hydroksy-etoksy )-anilid,
3 - (1 , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-(4-metoksy)-anilid,
3 - (1 , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-(4-metoksykarbonyl)-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-(4-pyridylmetoksy)-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-manni to 1-N-yl )-propionsyre-4-benzyloksy-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-4-trifluormetoksy-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-oksocykloheksyloksy)-anilid, 3-(l, 5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-4-tert.butyl-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-(6-metyl-heptyloksy)-anilid, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-4-(2-N,N-dietyl-amino-etoksy)-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-manni tol-N-yl )-propionsyre-4-allyloksy-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-4-trifluormetyl-anilid, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-klor-1,1,2-trifluoretoksy)-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-4-isopropyl-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-manni to 1-N-yl )-propionsyre-2-isopropyl-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-4-fluor-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propion'syre-2-fluor-anilid, l-[3-(l, 5-didesoksy-l, 5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionyl ]-2,3-dihydroindol,
3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-2,4-difluoranilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-manni t-N-yl)-propionsyre-2 ,4-difluoranilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-manni tol-N-yl )-propionsyre-2-trifluormetyl-anilid,
3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-2,6-difluoranilid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-(adamantan-l-yl)-amid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4,5-trimetoksy-anilid,
3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4-dimetoksy-anilid,
3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,5-dimetoksy-anilid,
3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,5-dimetoksy-anilid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4 ,6-tribromanilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-manni tol-N-yl )-propionsyre-3-cyano-anilid,
3 - (1 , 5-didesoksy-l, 5 - imino-D-manni tol-N-yl )-propionsyre-4-cykloheksyl-anilid,
3-(1 , 5 -d idesoksy-1,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4-etylendioksy-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-2-bromanilid,
3 - (1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-3,4-metylendioksy-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-manni to 1 -N-yl )-propionsyre-2-metyltio-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-manni to 1-N-yl )-propiorisyre-2-metyltio-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionyl-4 - (4-trifluormetyl-fenyl)-piperazin, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-4-etoksy-anilid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre-2-dimetylaminoetyl-amid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionsyre- [2-(3-metoksyfenyl)etyl]-amid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-manni tol-N-yl )-propionsyre-2-pyridylmetyl-amid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl )-propionyl-(4 - cinnamyl)-piperazin og 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre-4-(2-hydroksyetoksy)-anilid,
3-(1 , 5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl-propionyl-l-(4-p-fluorfenyl)piperazin, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl-proplonitr11, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionsyre, 1,5-didesoksy-l,5-imino-D-manni tol-N-yl)-propionyl-l-(4-fenyl )-piperazin, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-mannitol-N-yl)-propionyl-1- (4-fenyl )-piperazin, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-l-( 4-cyklopropyl)-piperazin, 3-(l , 5-didesoksy-l, 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-( 4-trifluormetyl-benzyl)-amid, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-(2-fenyl-2-keto-etyl)-amid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-l-(4-2-fluorfenyl)-piperazin,
3 - (1 , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl-1-(4-nitrofenyl)-piperazin, 3-(l ,5-didesoksy-l , 5 - imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl-l-(4-cyanofenyl)-piperazln,
3 - (1 , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl-l-( 4-metylfenyl)-piperazin,
3 - (1 , 5-didesoksy-l, 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl-1-( 4-[3-trifluormetyl-4-klorfenyl)-piperazin,
3 - (1 , 5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionyl-l-( 4-[morfolinoeddiksyre-2-yl])-piperazin, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl-propiony1-1-(4-[2-pyrimidyl])-piperazin, 3-(l,5-didesoksy-l,5 -imino-D-gluci tol-N-yl)-propionyl-1-tiomorfolid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-(tiofen-2-yl)-metylamid, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-(IS)-1-fenyletylamid, 3-(l,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-(IR)-fenyletylamid, 3-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-butylamid, 3-(l,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl)-propionsyre-1-butylamid,
3- (l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionsyre-4-decyloksyanilid,
4- (1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-butansyre-4-etoksy-anilid, 4-(l,5-didesoksy-l , 5 - imi no-D-gluc i to 1 -N-yl )-butansyre-4-t-butyl-anilid, 4-(l ,5-didesoksy-l , 5-imino-D-glucitol-N-yl )-butansyre-4- ( 2-klor-1,1,2-trifluoretoksy)-anilid, 4-(1,5-didesoksy-l,5-imino-D-glucitol-N-yl)-butansyre-4 - cykloheksyl-anilid, l-[3-( 1 , 5-didesoksy-l, 5-imino-D-glucitol-N-yl )-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I)
i hvilken R eller R' står for en hydroksylgruppe, og den andre R' eller R står for hydrogen, n står for et tall 1 til 6, R <1> står for hydrogen, eller står for lineær eller forgrenet alkyl med opptil 3 karbonatomer, eller for benzyl, og R <2> står for lineær eller forgrenet alkyl med opptil 8 karbonatomer, som kan være substituert med aryl med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan ha opptil 4 like eller forskjellige substituenter fra rekken fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, alkyl, alkoksy, alkyltio eller aryltio med hver opptil 6 karbonatomer, dioksymetylen, dioksyetylen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluor metoksy, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, eller med pyridyl, tienyl, furyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl eller kinolyl, eller står for cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, eller står for aryl med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan være substituert opptil 4 ganger likt eller forskjellig med fluor, klor, brom, jod, cyano, alkyl med opptil 6 karbonatomer, alkyloksy med opptil 12 karbonatomer, alkylsulfonyl med opptil 4 karbonatomer, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetylen , difluormetoksy, trifluormetyltio, dioksymetylen, dioksyetylen, med cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, med karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, med aryloksy med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan ha opptil 4 like eller forskjellige substituenter fra rekken fluor, klor, brom, jod, cyano, hydroksy, nitro, alkyl, alkoksy, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, dioksymetylen, dioksyetylen, difluormetyl, trifluormetoksy, eller difluormetoksy, eller med halogenalkoksy med opptil 6 karbonatomer og opptil 5 fluor- og/eller 3 kloratomer, eller med hydroksyalkoksy, hydroksyalkyl eller cyanoalkyl med opptil 8 karbonatomer, eller med alkenyloksy med opptil 6 karbonatomer, eller med en gruppe -XR <3> hvorved X betyr en lineær eller forgrenet alkylen- eller alkenylenkjede med opptil 8 karbonatomer, og R <3> betyr aryl med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan ha opptil 4 like eller forskjellige substituenter fra rekken fluor, klor, brom, jod, cyano, alkyl, alkoksy, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, nitro, dioksymetylen, dioksyetylen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, eller trifluormetyltio, eller betyr en 5- til 6-leddet, mettet eller umettet, heterocyk-lisk ring, som kan være benzokondensert og som som heteroatomer kan inneholde oksygen, svovel eller opptil 2 nitrogenatomer, eller hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl med opptil 6 karbonatomer, alkylkarbonyloksy med opptil 18 karbonatomer, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, eller betyr en gruppe -0S03 H, -CONH-NH2 , -CONH2 eller amino, alkylamino eller dialkylamino med opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, eller betyr alkyl eller hydroksyalkyl med opptil 8 karbonatomer, eller R <1> og R <2> sammen med nitrogenatomet danner en 5- til 6-leddet ring, som kan være avbrudt av oksygen eller gruppen -NR <4> , og som kan være substituert med alkyl med opptil 4 karbonatomer, hydroksy, fenyl, karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 4 karbonatomer, hvorved R <4> betyr aryl med 6 til 10 karbonatomer, hvorved arylresten kan ha opptil 4 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, hydroksy, alkyl, alkoksy, alkyltio med opptil 6 karbonatomer, dioksymetylen, dioksyetylen, trifluormetyl, trifluormetoksy eller difluormetoksy, eller betyr alkoksykarbonyl med opptil 6 karbonatomer, eller betyr pyridyl, pyrimidyl, furyl, tienyl, pyrazinyl, pyridazinyl eller kinolyl, eller betyr cykloalkyl med 3 til 7 karbonatomer, eller betyr alkyl eller alkenyl med opptil 6 karbonatomer, som kan være substituert opptil 2 ganger likt eller forskjellig med fenyl som eventuelt er substituert med klor, dioksymetylen eller trifluormetyl, med hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino med opptil 3 karbonatomer pr. alkylgruppe, fluor, klor, brom, cykloalkyl med 3 til 6 karbonatomer, med karboksy eller alkoksykarbonyl med opptil 6 karbonatomer, med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, morfolinyl, tiomor-folinyl eller pyrrolidinyl, med morfolinokarbonyl, med alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl eller fenylalkylaminokarbonyl med opptil 6 karbonatomer pr. alkylgruppe, karakterisert ved at karboksylsyrer med den generelle formel (II)
i hvilken n har den ovenfor angitte betydning, ved hjelp av kjente metoder, eventuelt over et reaktivt syrederivat, omsettes med aminer med den generelle formel (III)
i hvilken R <1> og R <2> har den ovenfor angitte betydning, eventuelt i nærvær av et lnert, organisk løsningsmiddel.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at de reaktive syrederivatene er valgt fra gruppen inneholdende aktiverte estere, hydroksysuksinimidestere, syreimidazolider, syrehalogenider, blandede anhydrider eller cykloheksylkarbodiimid.
7. Anvendelse av forbindelser ifølge kravene 1 til 4 for bekjempelse av sykdommer.
8. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en eller flere forbindelser ifølge kravene 1 til 4.
9. Anvendelse av forbindelser ifølge kravene 1 til 4 for fremstilling av legemidler for bekjempelse av sykdommer.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av legemidler, karakterisert ved at forbindelser med formel (I) ifølge kravene 1 til 4 eventuelt overføres til en egnet applikasjonsform under anvendelse av vanlige hjelpe- og baererstof f er.
NO88884625A 1987-10-30 1988-10-18 N-substituerte derivater av 1-desoksynojirimycin og 1-desoksymannojirimycin, fremgangsmaate for deres fremstilling og deres anvendelse i legemiddel. NO884625L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3736771 1987-10-30
DE3814549A DE3814549A1 (de) 1987-10-30 1988-04-29 N-substituierte derivate von 1-desoxynojirimycin und 1-desoxymannonojirimycin, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO884625D0 NO884625D0 (no) 1988-10-18
NO884625L true NO884625L (no) 1989-05-02

Family

ID=25861279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO88884625A NO884625L (no) 1987-10-30 1988-10-18 N-substituerte derivater av 1-desoksynojirimycin og 1-desoksymannojirimycin, fremgangsmaate for deres fremstilling og deres anvendelse i legemiddel.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4940705A (no)
EP (1) EP0313974A1 (no)
JP (1) JPH01151553A (no)
KR (1) KR890006540A (no)
AU (1) AU603012B2 (no)
DE (1) DE3814549A1 (no)
DK (1) DK601988A (no)
FI (1) FI884966A (no)
HU (1) HU201560B (no)
IL (1) IL88182A0 (no)
NO (1) NO884625L (no)
NZ (1) NZ226741A (no)
PT (1) PT88883A (no)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0350012A3 (en) * 1988-07-08 1990-09-05 Meiji Seika Kaisha Ltd. Antiviral composition
US5100797A (en) * 1989-06-27 1992-03-31 Monsanto Company Fucosidase inhibitors
US5217979A (en) * 1989-09-22 1993-06-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Substituted alkyl piperidines
DE3936295A1 (de) * 1989-11-01 1991-05-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten und zur synthese von n-(2-hydroxyethyl)-2-hydroxymethyl-3,4,5-trihydroxypiperidine
US5536732A (en) * 1990-04-27 1996-07-16 Merrell Pharmaceuticals Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5252587A (en) * 1990-04-27 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals, Inc. N-derivatives of 1-deoxy nojirimycin
US5089508A (en) * 1990-09-04 1992-02-18 Burzynski Stanislaw R Methods for treating aids
US5244922A (en) * 1990-09-04 1993-09-14 Burzynski Stanislaw R Methods for treating viral infections
US5254587A (en) * 1990-09-04 1993-10-19 Burzynski Stanislaw R Methods for treating AIDS
DK0477160T3 (da) 1990-09-20 1996-05-20 Monsanto Co Fremgangsmåde til fremstilling af N-substitueret 1-deoxynojirimycin
US5401645A (en) * 1992-03-16 1995-03-28 Monsanto Company Process for producing n-substituted polyhydroxy nitrogen-containing heterocycles utilizing acetobacteraceae and corynebacterium
US5350758A (en) * 1992-07-08 1994-09-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidyl sulfonamides and sulfoxamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US20030100532A1 (en) 1997-02-14 2003-05-29 Gary S. Jacob Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy for treating hepatitis virus infections
US6689759B1 (en) 1998-02-12 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Methods of Treating hepatitis virus infections with N-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds in combination therapy
JP2003505501A (ja) 1999-02-12 2003-02-12 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 肝炎ウィルス感染の処置のためのグルカミン化合物
ES2311921T3 (es) * 1999-02-12 2009-02-16 United Therapeutics Corporation N-(8,8,8-trifluorooctil)1-5,-didesoxi-1,5-imino-d-glucitol para tratar infecciones por el virus de la hepatitis.
US8716558B2 (en) * 1999-06-30 2014-05-06 Marker Gene Technologies, Inc. Method of altering glycosylation of proteins in response to nojirimycin glucuronide in a plant cell expressing glucuronidase
WO2001060366A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-23 Pharmacia Corporation Use of n-substituted-1,5-dideoxy-1,5-imino-d-glucitol compounds for treating hepatitis virus infections
JP4060079B2 (ja) 2000-03-31 2008-03-12 ミシガン ステイト ユニバーシティー オキシム又はイミンからの１，５―ジデオキシ―１，５−イミノヘキシトールの製法
AT502145B1 (de) * 2005-03-24 2012-01-15 Univ Graz Tech Glycosidase-hemmendes iminoalditol
EP1903034A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-26 Technische Universität Graz Iminosugar glycoconjugates
CN102625801B (zh) * 2009-09-04 2015-09-09 联合治疗公司 治疗痘病毒感染的方法
US8754114B2 (en) 2010-12-22 2014-06-17 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3
ES2618003T3 (es) 2012-06-13 2017-06-20 Incyte Holdings Corporation Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
US9388185B2 (en) 2012-08-10 2016-07-12 Incyte Holdings Corporation Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as FGFR inhibitors
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
US9533984B2 (en) 2013-04-19 2017-01-03 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
EP3617205B1 (en) 2015-02-20 2021-08-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
BR112020022373A2 (pt) 2018-05-04 2021-02-02 Incyte Corporation sais de um inibidor de fgfr
SG11202010636VA (en) 2018-05-04 2020-11-27 Incyte Corp Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022007163A2 (pt) 2019-10-14 2022-08-23 Incyte Corp Heterociclos bicíclicos como inibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
PE20221504A1 (es) 2019-12-04 2022-09-30 Incyte Corp Derivados de un inhibidor de fgfr
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2024513575A (ja) 2021-04-12 2024-03-26 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤及びネクチン－４標的化剤を含む併用療法
JP2024522189A (ja) 2021-06-09 2024-06-11 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3507019A1 (de) * 1985-02-28 1986-08-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
AU603012B2 (en) 1990-11-01
AU2454788A (en) 1989-05-04
NO884625D0 (no) 1988-10-18
IL88182A0 (en) 1989-06-30
DE3814549A1 (de) 1989-05-18
FI884966A (fi) 1989-05-01
HUT50190A (en) 1989-12-28
JPH01151553A (ja) 1989-06-14
EP0313974A1 (de) 1989-05-03
HU201560B (en) 1990-11-28
DK601988D0 (da) 1988-10-28
US4940705A (en) 1990-07-10
PT88883A (pt) 1989-07-31
FI884966A0 (fi) 1988-10-27
NZ226741A (en) 1991-07-26
KR890006540A (ko) 1989-06-14
DK601988A (da) 1989-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO884625L (no) N-substituerte derivater av 1-desoksynojirimycin og 1-desoksymannojirimycin, fremgangsmaate for deres fremstilling og deres anvendelse i legemiddel.
RU2738833C9 (ru) Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
JP6134338B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス共有結合閉環状ｄｎａ形成の阻害剤およびそれらの使用方法
TWI557127B (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑
TWI344955B (en) Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
CA2655780C (en) 3-aminoimidazo [1,2-a] pyridine derivatives as sglt inhibitors
JP2018526429A (ja) タンパク質分解のイミド系修飾因子および関連の使用方法
AU2013370300A1 (en) Novel antiviral agents against HBV infection
AU2005254617A1 (en) 3-aminoindazoles
DE10102322A1 (de) Phenylderivate
SK285371B6 (sk) Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické močoviny, ich použitie a farmaceutické kompozície sich obsahom
JP2007516983A (ja) 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のための多環式薬剤
AU2009322342A1 (en) Morpholinone compounds as factor IXa inhibitors
CA3013433A1 (en) Sulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing same
JP5902172B2 (ja) 広範囲のインフルエンザ抗ウイルス薬としての新規ピペラジン類似体
DE10229070A1 (de) Phenylderivate 5
US6787650B1 (en) Urea compounds, process for producing the same and use thereof
WO2023164050A1 (en) Compounds as glp-1r agonists
WO2003039543A1 (de) Derivate des phenoxy-n-&#39;4-(isothiazolidin-1,1-dioxid-2yl)pheny!-valerian-säureamids und andere verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen und tumoren
EP0322643B1 (de) Arzneimittel enthaltend in Kombination Interferon und 1-Desoxy-piperidinosen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
KR101633950B1 (ko) 항말라리아제로서의 술파모일-페닐-우레이도 벤즈아미딘-유도체
KR100234924B1 (ko) 5,6-디히드로-디벤즈(b,e)아제핀-6,11-디온-11-옥심
CN113979936A (zh) 2-芳脲基-n-[3-(4-吗啉基)丙基]烟酰胺类化合物及其应用
KR20230118883A (ko) Enpp1 억제제로서의 이미다졸 화합물
SI20074A (sl) 1-(3-aminoindazol-5-il)-3-fenilmetil-ciklične sečnine, uporabne kot inhibitorji proteaze HIV