EA004053B1 - Производные бензотиадиазина, способ их получения, фармацевтические композиции и применение - Google Patents

Производные бензотиадиазина, способ их получения, фармацевтические композиции и применение Download PDF

Info

Publication number
EA004053B1
EA004053B1 EA200200489A EA200200489A EA004053B1 EA 004053 B1 EA004053 B1 EA 004053B1 EA 200200489 A EA200200489 A EA 200200489A EA 200200489 A EA200200489 A EA 200200489A EA 004053 B1 EA004053 B1 EA 004053B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
compounds
group
corresponds
Prior art date
Application number
EA200200489A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200489A1 (ru
Inventor
Бернар Пиротт
Паскаль Де-Тюллио
Стефан Бовери
Изабелла Кампан
Пьер Лестаж
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200200489A1 publication Critical patent/EA200200489A1/ru
Publication of EA004053B1 publication Critical patent/EA004053B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)в которой X обозначает атом фтора, брома или йода, либо метильную группу,каждый из Rи R, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или алкильную группу,его изомеры, когда они существуют, и их дополнительные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензотиадиазина, к способу их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве модуляторов рецептора АМРА.
Вещества, которые активируют рецепторы АМРА путем содействия глутаматергическому синаптическому переносу в мозгу, имеют терапевтический потенциал в лечении шизофрении (Описание патента \¥О 97/07799) и когнитивных расстройств, связанных со старением мозга, например - болезни Альцгеймера (Йо и др.., 1. РЬу8ю1. 1990, 424, 543-553).
В настоящее время используют определенное количество веществ (анирацетам, циклотиазид, диазоксид), обладающих свойством активировать рецептор АМРА.
Соединения бензотиадиазина тоже описа ны как положительные аллостерические модуляторы рецептора АМРА (описание патента \¥О 98/12185).
Тем не менее, представляло особый интерес синтезировать новые соединения, которые являлись бы модуляторами рецептора АМРА, с целью увеличить эффективность, селективность и биоаккумулирование соединений, которые уже описаны в литературе.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
Т·
в которой
X представляет собой атом фтора, брома или йода, либо метильную группу, каждый из Я1 и Р2. которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную либо разветвленную алкильную группу (С1-С6), к их изомерам, когда они существуют, и к их дополнительным солям с фармацевтически приемлемой кислотой.
Среди фармацевтически приемлемых кислот можно указать, не ограничивая общности этими примерами, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутариловую кислоту, фумаровую кислоту, виннокаменную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, камфорную кислоту.
Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), отличаю щемуся тем, что проводят реакцию соединения формулы (II)
где X соответствует определению, приведенному в формуле (I), с этилортоформиатом, в результате которой получают соединение формулы (III)
где X соответствует приведенным выше определениям, и проводят его реакцию либо с восстанавливающим агентом, в результате которой получают соединение формулы (1а), которое является частным случаем соединений формулы (I)
где X соответствует приведенным выше определениям, и далее, если это желательно, проводят его реакцию с ди(трет-бутил)бикарбонатом, в результате которой получается соединение формулы (IV)
ВОС ι
где X соответствует приведенным выше определениям, а ВОС представляет собой третбутоксикарбонильную группу, и далее проводят его реакцию с соединением формулы (V)
К_'2-¥2 (V) где Я'2 обозначает линейную или разветвленную алкильную группу (С1-С6), а Υ2 представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена, либо тозилатную, мезилатную или трифторметансульфонатную группу, и получают после удаления защитных групп соединение формулы (ЧЬ), которое представляет собой частный случай соединений формулы (I)
где X и Я'2 соответствуют приведенным выше определениям, или с соединением формулы (VI)
ΚΛ-Υ1 (VI) где Я'1 обозначает линейную или разветвленную группу (С1-С6)алкил, и Υ1 обозначает удаляемую группу, такую как атом галогена, либо тозилатную, мезилатную или трифторметансульфонатную группу, и получают, после восстановления, соединение формулы (Я), которое является частным случаем соединений формулы (I)
где X и Я'! соответствуют приведенным выше определениям, и, если требуется, проводят его реакцию с соединением формулы (V), чтобы получить со3 единение формулы (И), которое является частным случаем соединений формулы (I)
где X, Я| и Я'2 соответствуют приведенным выше определениям, причем соединения с формулами (1а), (1Ь), (1с) и (И) составляют всю совокупность соединений формулы (I), которые, если это необходимо, очищают при помощи стандартных методик и превращают, если требуется, в их дополнительные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Соединение формулы (II) получают по методике, описанной в работе С1гагб с1 а1. (Б. Сйеш. 8ос. Регкш 11979, 1043-1047).
Помимо новизны, ценность соединений по данному изобретению состоит в их способности активировать рецептор АМРА, что делает их полезными для лечения когнитивных расстройств, связанных со старением мозга, и нейродеградационных патологий, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, болезнь Корсакоффа, фронтальная и подкорковая деменция, и для лечения шизофрении.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активных ингредиентов по крайней мере одно соединение формулы (I) с одним или более подходящих инертных нетоксичных эксципиентов. Среди фармацевтических композиций по данному изобретению следует особо отметить те, которые пригодны для орального, парентерального (внутривенного или подкожного) или носового назначения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, питьевые суспензии и т. д.
Подходящую дозировку можно подобрать, исходя из природы и тяжести расстройства, способа назначения, возраста и веса пациента. Дозы варьируют от 1 до 500 мг в день за один или более приемов.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его общности.
Исходными материалами являются либо известные вещества, либо соединения, которые можно приготовить по известным методикам.
Описанные в примерах структуры соединений были определены обычными спектрофотометрическими методами (инфракрасная, ЯМР и масс-спектрометрия).
Пример 1. 7-Фтор-2,3-дигидро-4Н-1,2,4бензотиадиазин 1,1-диоксид.
Этап А. 2-Амино-5-фторбензолсульфонамид.
Целевой продукт получают по методике, описанной в Б. Сйеш. 8ос. Регкш I 1979, 10431047, начиная от 4-фторанилина.
Этап В. 7-Фтор-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
мл этилортоформиата добавили к 10 ммолей соединения, полученного на предыдущем этапе, затем производили дефлегмацию смеси в течение 2 ч. После доведения до комнатной температуры полученный осадок отфильтровали, промыли, высушили и получили целевой продукт.
Точка плавления: 260-263°С
ИК(КВг): 3297, 3080, 1607, 1589, 1524, 1492, 1376, 1296, 1219, 1152 и 1134см-1
Этап С. 7-Фтор-2,3-дигидро-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
ммолей соединения, полученного на предыдущем этапе, суспендировали в воде, затем капельно добавили 10 ммолей 5% водного гидроксида натрия м/об., далее добавили 50 ммолей боргидрида натрия в виде 5% водного раствора м/об. После перемешивания в течение часа, довели рН раствора до 6-7 при помощи добавления 2Ν раствора соляной кислоты. Полученный осадок отфильтровали, промыли, высушили и произвели перекристаллизацию. В результате, получили целевой продукт.
Точка плавления: 159-165°С
ИК(КВг): 3372, 3292, 1623, 1504, 1396, 1365, 1316, 1253, 1196 и 1158см-1
Пример 2. 7-Бром-2,3-дигидро-4Н-,2,4бензотиадиазин 1,1-диоксид.
Этап А. 7-Бром-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
Целевой продукт получили по способу, описанному на этапе В примера 1, начиная от 2амино-5-бромбензолсульфонамида (описанного в II Рагтасо 1974, 29, 47-57).
Точка плавления: 279-281°С
ИК(КВг): 3233, 3163, 3082, 3026, 1615, 1577, 1523, 1478, 1376, 1288, 1161, 1142 и 1090 см-1
Этап В. 7-Бром-2,3-дигидро-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
Целевой продукт получили по способу, описанному на этапе С примера 1, начиная от соединения, полученного на предыдущем этапе.
Точка плавления: 207-212°С
ИК(КВг): 3421, 3282, 1596, 1498, 1386, 1360, 1319, 1310 и 1155 см-1
Пример 3. 7-Бром-4-этил-2,3-дигидро-4Н1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
Этап А. 7-Бром-4-этил-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
ммолей этилбромида и 30 ммолей безводного карбоната калия добавили к 10 ммолям соединения, полученного на этапе А примера 2, суспендированного в ацетонитриле, и в течение 2 ч производили дефлегмацию смеси. Затем растворитель выпарили и полученный твердый осадок диспергировали в воде. Сразу после этого довели рН суспензии до 7 при помощи 2Ν раствора соляной кислоты. Нерастворимое вещество отфильтровали, промыли и высушили, в результате получили целевой продукт.
Точка плавления: 269-273°С
ИК(КВг): 1611, 1584, 1549, 1473, 1434, 1410, 1395, 1305, 1279, 1258, 1162, 1120 и 1102 см-1
Этап В. 7-Бром-4-этил-2,3-дигидро-4Н1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
ммолей высокодисперсного боргидрида натрия добавили небольшими порциями к 10 ммолям соединения, полученного на предыдущем этапе, суспендированного в изопропаноле. После перемешивания в течение 40 мин при комнатной температуре удалили растворитель выпариванием и полученный твердый осадок диспергировали в воде. Затем рН суспензии довели до 7, твердый осадок отфильтровали, промыли, высушили и, после перекристаллизации, получили целевой продукт.
Точка плавления: 122-124°С
ИК(КВг): 3222, 2975, 2964, 1594, 1547, 1497, 1470, 1336, 1320, 1263, 1167, 1153 и 1076 см -1
Пример 4. 4-Этил-7-иод-2,3-дигидро-4Н1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
Целевой продукт получили по способу, описанному в примере 3, начиная от 7-иод-4Н1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксида (описанного в II Рагтасо 1974, 29, 47-57).
Точка плавления: 127-128°С
ИК(КВг): 3224, 2972, 1588, 1495, 1335, 1319, 1268, 1186, 1153 и 1070 см-1
Пример 5. 4-Этил-7-иод-2-метил-2,3-дигидро-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
Целевой продукт получили по способу, описанному на этапе А примера 3, начиная от соединения, описанного в примере 4, и метилиодида.
Точка плавления: 139-141°С
ИК(КВг): 2972, 1589, 1492, 1458, 1412, 1327, 1261, 1203, 1165, 1154 и 1104 см-1
Пример 6. 4,7-Диметил-2,3-дигидро-4Н1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
Этап А. 7-Метил-4Н-1,2,4-бензотиадиазин1,1-диоксид.
Целевой продукт получили по способу, описанному на этапе В примера 1, начиная от 2амино-5-метилбензолсульфонамида (описанного в 1. Сйеш. Зос. Реткш I 1979, 1043-1047).
Точка плавления: 298-299°С
ИК(КВг): 3272, 3105, 3042, 1605, 1590, 1522, 1498, 1379, 1286, 1155, 1140 и 1067 см-1
Этап В. 4,7-Диметил-2,3-дигидро-4Н-1,2,4бензотиадиазин 1,1-диоксид.
Целевой продукт получили по способу, описанному в примере 3, начиная от соединения, описанного на предыдущем этапе, и метилиодида.
Точка плавления: 149-151°С
ИК(КВг): 3228, 1619, 1515, 1318, 1297,
1205, 1163, 1148 и 1071 см-1
Пример 7. 4-Этил-7-метил-2,3-дигидро-4Н1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
Целевой продукт получили по способу, описанному в примере 3, начиная от соединения, описанного на этапе А примера 6, и этилбромида.
Точка плавления: 110-111°С
ИК(КВг): 3235, 2974, 1621, 1512, 1338, 1316, 1299, 1266, 1251, 1188 и 1152 см-1
Пример 8. Исследование потоков возбуждения, вызываемых АМРА в ооцитах Хепорих тКИА приготовили из коры мозга самца крысы \У151аг по методике, предусматривающей применение гуанидия тиоцианата/фенола/хлороформа. Поли(А+)тКИА выделили при помощи хроматографии на олиго-6Т целлюлозе и ввели по 50 нанограмм на ооцит. Ооциты инкубировали в течение 2-3 дней при 10°С, чтобы произошла экспрессия рецепторов, и затем сохраняли при 8-10°С.
Электрофизиологические измерения проводили в плексигласовой камере при 20-24°С в среде ОК2 (1. Ехр. Ζοοί., 1973, 184. 321-334) при помощи 2-электродного способа наложения напряжения, и с третьим электродом, который играл роль электрода сравнения.
Все соединения вводили через инкубационную среду и измеряли электрический ток в конце периода введения. АМРА применяли в концентрации 30 мкМ. Для каждого из исследованных соединений определили концентрацию, которая удваивает (ЕС2Х) или пятикратно увеличивает (ЕС5Х) интенсивность потока, вызванного только АМРА (от 50 до 100 наноА).
Соединения по данному изобретению значительно усиливают возбуждающее действие АМРА. Например, соединения из примеров 3 и 4 имеют значения ЕС2Х и ЕС5Х, приведенные в представленной ниже таблице.
Соединение ЕС2Х(мкМ) ЕС5Х(мкМ)
Пример 3 29±6 78±16
Пример 4 95±31 >300
Пример 9. Общественное узнавание крысой ХУМаг.
Впервые описанный в 1982 авторами ТНОК и 11О1.1.О\\'А¥ (1. Сотр. Рйу8ю1, 1982, 96. 1000-1006) тест на общественное узнавание впоследствии предлагался различными авторами (ΌΑΝΤΖΕΕ и др., Р8усйорйаттасо1оду, 1987, 91. 363-368 ; РЕК1О и др., Р8усйорйаттасо1оду, 1989, 97, 262-268) для изучения мнемокогнитивного действия новых соединений. Тест основан на естественном проявлении обонятельной памяти крысы и ее естественной склонности забывать. Тест позволяет оценивать способность к запоминанию по узнаванию взрослой крысой молодого животного того же вида. Молодую крысу (21 день), выбранную случайным образом, помещают на 5 мин в клетку, в которой содержится взрослая крыса. При помощи видеоаппаратуры, экспериментатор наблюдает характер общественного узнавания у взрослой
Ί оральном приеме. Эти результаты свидетельствуют, что соединения по данному изобретению, даже в малых дозах, значительно усиливают способность к запоминанию.
Пример 11. Фармацевтическая композиция Рецепт приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг действующего вещества:
крысы и замеряет его полную продолжительность. Затем молодую крысу удаляют из клетки взрослой крысы и помещают в ее собственную клетку до второго этапа эксперимента. Взрослой крысе вводят тестируемое соединение и через 2 ч опять помещают в ее клетку (на 5 мин) молодую крысу. Далее наблюдают характер общественного узнавания и замеряют его продолжительность. Критерием оценки является разность (Т2-Т1), выраженная в секундах, между продолжительностями периодов узнавания при этих двух встречах.
Полученные результаты свидетельствуют, что разность (Т2-ТД изменяется от (-15 ) до (-30) с при изменении дозы от 0,3 до 3 мг/кг; это свидетельствует, что соединения по данному изобретению весьма значительно усиливают способность к запоминанию, даже при маленькой дозе.
Пример 10. Узнавание объекта крысой ^1к1ат.
Тест на узнавание объекта крысой ^1к1ат первыми разработали ΕΝΝΑΟΕυΒ и ИЕСАСОИВ (ВеВах. Вташ Век., 1988, 31, 47-59). Тест основан на спонтанной исследовательской деятельности животного и имеет сходство с эпизодической памятью у людей. Этот тест на память чувствителен к старению (8САЕЬ и др.., Еиг. 1. РйагшасоЕ 1997, 325, 173-180) и к холинэргическим дисфункциям (ΒΑΒΤΟΕΙΝΙ и др., Рйагт. Βίοсйет. Вейау. 1996, 53(2), 277-283), и основан на различии в исследовании 2 объектов явно похожей формы - одного из них знакомого, второго - нового. Перед испытаниями животных приучают к окружению (загородка без объекта). На первом этапе эксперимента крыс помещают (3 мин) в загородку, в которой находятся 2 одинаковых объекта. Измеряют продолжительность периодов исследования каждого объекта. На втором этапе (3 мин), который проводят через 24 ч, 1 из 2 объектов заменяют новым. Измеряют продолжительность исследования каждого объекта. Критерием оценки является разность, Дельта, выраженная в секундах, между продолжительностью исследования нового объекта и знакомого объекта на втором этапе эксперимента. Контрольная группа животных, которым предварительно вводят носитель либо интраперитонеально за 30 мин до проведения каждого этапа, либо орально за 60 мин до проведения каждого этапа, исследуют знакомый и новый объекты одинаковым образом; это свидетельствует, что введенный ранее объект был забыт. Животные, которые получали соединение, способствующее мнемокогнитивной способности, предпочтительно изучали новый объект; это свидетельствует, что введенный ранее объект они запомнили.
Полученные результаты свидетельствуют о разнице Дельта, от 5 до 10 с, при дозах, которые изменялись от 0,3 до 3 мг/кг при интраперитонеальном приеме и от 3 до 30 мг/кг при
Соединение из примера 1 10 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 11 г
Лактоза 100 г
Магния стеарат 3 г
Тальк 3 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) в котором
    X обозначает атом фтора, брома или йода, либо метильную группу, каждый из Βι и В2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода либо линейную или разветвленную группу (С1-С6)алкил, его изомеры, когда они существуют, и его дополнительные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 7-бром-4-этил-2,3-дигидро4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-этил-7-иод-2,3-дигидро4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
  4. 4. Способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что проводят реакцию ын2 (П)
    X 3Ο2ΝΗ2 где X принимает те же значения, что и в формуле (I), с этилортоформиатом, в результате которой получают соединение формулы (III) где X соответствует приведенным выше определениям, затем проводят реакцию этого продукта либо с восстанавливающим агентом, в результате которой получают соединение формулы Ца), которое является частным случаем соединений формулы (I) где X соответствует приведенным выше определениям, и далее, если требуется, проводят реакцию этого продукта с ди(трет-бутил)бикарбонатом, в результате которой получают соединение формулы (IV)
    ВОС где X соответствует приведенным выше определениям и ВОС обозначает трет-бутоксикарбонильную группу, а затем проводят реакцию этого продукта с соединением формулы (V)
    В'2-¥2 (V) где К'2 обозначает линейную или разветвленную группу (С1-С6)алкил и Υ2 обозначает удаляемую группу, такую как атом галогена или тозилатную, мезилатную или трифторметансульфонатную группу, и получают после удаления защитных групп соединение формулы (1Ь), которое является частным случаем соединений формулы (I) где X и К'2 соответствуют приведенным выше определениям, либо с соединением формулы (VI)
    Β'ι-Υι (VI) где В'1 обозначает линейную или разветвленную группу (С1-С6)алкил и Υ1 обозначает удаляемую группу, такую как атом галогена, или тозилатную, мезилатную, либо трифторметансульфонатную группу, и получают после восстановления соединение формулы Сс). которое является частным случаем соединений формулы (I) где X и В'1 соответствуют приведенным выше определениям, затем, если требуется, проводят реакцию этого продукта с соединением формулы (V) и в результате получают соединение формулы (И), которое является частным случаем соединений где X, В'1 и В'2 соответствуют приведенным выше определениям, и эти соединения с формулами (О), СЬ), Це) и (И) составляют совокупность соединений формулы (I), которые, если требуется, очищают по стандартной методике очистки и преобразовывают, если потребуется, в их дополнительные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
  5. 5. Фармацевтические композиции, включающие в качестве действующего вещества, соединение по любому из пп.1-3, либо самостоятельно, либо в комбинации с одним или более инертных, нетоксичных, фармацевтически приемлемых носителей.
  6. 6. Применение фармацевтических композиций по п.5 в качестве медицинских препаратов как модуляторов АМРА.
  7. 7. Применение фармацевтических композиций по п.6 в качестве медицинских препаратов как усилителей мнемокогнитивной способности.
  8. 8. Применение фармацевтических композиций по п.6 как медицинских препаратов при лечении шизофрении.
EA200200489A 1999-11-30 2000-11-28 Производные бензотиадиазина, способ их получения, фармацевтические композиции и применение EA004053B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9915034A FR2801587B1 (fr) 1999-11-30 1999-11-30 Nouveaux derives de benzothiadiazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2000/003313 WO2001040210A1 (fr) 1999-11-30 2000-11-28 Nouveaux derives de benzothiadiazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200489A1 EA200200489A1 (ru) 2002-10-31
EA004053B1 true EA004053B1 (ru) 2003-12-25

Family

ID=9552685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200489A EA004053B1 (ru) 1999-11-30 2000-11-28 Производные бензотиадиазина, способ их получения, фармацевтические композиции и применение

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6894043B1 (ru)
EP (1) EP1233953B1 (ru)
JP (1) JP2003515599A (ru)
KR (1) KR100477385B1 (ru)
CN (1) CN1162414C (ru)
AT (1) ATE240306T1 (ru)
AU (1) AU772641B2 (ru)
BR (1) BR0015826A (ru)
CA (1) CA2392929A1 (ru)
DE (1) DE60002755T2 (ru)
DK (1) DK1233953T3 (ru)
EA (1) EA004053B1 (ru)
ES (1) ES2199188T3 (ru)
FR (1) FR2801587B1 (ru)
HK (1) HK1052697B (ru)
HU (1) HUP0204154A3 (ru)
MX (1) MXPA02004593A (ru)
NO (1) NO20022552L (ru)
NZ (1) NZ519271A (ru)
PL (1) PL355722A1 (ru)
PT (1) PT1233953E (ru)
SI (1) SI1233953T1 (ru)
WO (1) WO2001040210A1 (ru)
ZA (1) ZA200203305B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833950B1 (fr) * 2001-12-21 2005-12-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2854634B1 (fr) 2003-05-05 2005-07-08 Servier Lab Nouveaux derives de thiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2865474B1 (fr) * 2004-01-26 2008-06-13 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazines fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2005280058B2 (en) * 2004-08-25 2010-09-02 Essentialis, Inc. Pharmaceutical formulations of potassium ATP channel openers and uses thereof
WO2006034196A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Lifelike Biomatic Inc. Compositions for enhancing memory and methods therefor
FR2877338B1 (fr) * 2004-11-03 2007-01-26 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2877342B1 (fr) * 2004-11-03 2007-01-26 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2879201B1 (fr) * 2004-12-10 2007-02-16 Servier Lab Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7799777B2 (en) 2006-01-05 2010-09-21 Essentialis, Inc. Salts of potassium ATP channel openers and uses thereof
KR100787130B1 (ko) * 2006-03-23 2007-12-21 한국화학연구원 신규의 치환된 1,1-다이옥소-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2010532383A (ja) * 2007-07-02 2010-10-07 エッセンシャリス，インク． カリウムａｔｐチャネル開口薬の塩およびその使用
US20110218190A1 (en) * 2008-11-10 2011-09-08 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
CN103180326B (zh) 2010-08-10 2015-06-10 武田药品工业株式会社 杂环化合物及其用途
CN102600171A (zh) * 2010-10-27 2012-07-25 北京理工大学 一类苯并噻二嗪和吡啶并噻二嗪衍生物作为醛糖还原酶抑制剂的结构、合成方法及用途
CA2966611C (en) * 2014-11-03 2024-02-20 The General Hospital Corporation Sorting particles in a microfluidic device
CN111518058B (zh) * 2020-05-29 2021-03-09 四川大学华西医院 一种噁噻嗪类化合物及其用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT70955A (en) * 1992-04-15 1995-11-28 Rhone Poulenc Rorer Sa 3,4-dihydro-1,1-dioxo-2h-1,2,4-benzothiadiazine-3-carboxylic acid derivatives, preparation thereof and drugs containing same
FR2690160A1 (fr) * 1992-04-15 1993-10-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Application de dérivés d'acide 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique à la préparation de médicaments, les produits nouveaux, leur préparation et les médicaments les contenant.
FR2710062B1 (fr) * 1993-09-17 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa Dérivés d'acide 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique, leur préparation et les médicaments les contenant.
AU4345297A (en) * 1996-09-17 1998-04-14 Regents Of The University Of California, The Benzothiadiazide derivatives and their use as allosteric up-modulators of the ampa receptor

Also Published As

Publication number Publication date
DE60002755D1 (de) 2003-06-18
HUP0204154A2 (hu) 2003-03-28
PL355722A1 (en) 2004-05-17
ATE240306T1 (de) 2003-05-15
AU772641B2 (en) 2004-05-06
DE60002755T2 (de) 2004-04-29
WO2001040210A1 (fr) 2001-06-07
PT1233953E (pt) 2003-08-29
NZ519271A (en) 2004-02-27
SI1233953T1 (en) 2003-10-31
HUP0204154A3 (en) 2006-01-30
NO20022552L (no) 2002-07-11
KR20020058047A (ko) 2002-07-12
CA2392929A1 (fr) 2001-06-07
US6894043B1 (en) 2005-05-17
FR2801587A1 (fr) 2001-06-01
BR0015826A (pt) 2002-07-30
HK1052697B (zh) 2005-02-08
FR2801587B1 (fr) 2002-01-11
EA200200489A1 (ru) 2002-10-31
EP1233953B1 (fr) 2003-05-14
CN1402717A (zh) 2003-03-12
NO20022552D0 (no) 2002-05-29
HK1052697A1 (en) 2003-09-26
MXPA02004593A (es) 2002-09-02
EP1233953A1 (fr) 2002-08-28
AU1870401A (en) 2001-06-12
ZA200203305B (en) 2003-06-25
ES2199188T3 (es) 2004-02-16
JP2003515599A (ja) 2003-05-07
CN1162414C (zh) 2004-08-18
KR100477385B1 (ko) 2005-03-17
DK1233953T3 (da) 2003-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004053B1 (ru) Производные бензотиадиазина, способ их получения, фармацевтические композиции и применение
SE437663B (sv) Cykloalkyltriazoler och forfarande for framstellning derav
HU197019B (en) Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
FR2943342A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
SU1442074A3 (ru) Способ получени производных @ -карболина или их фармацевтически приемлемых солей
FR2573075A1 (fr) Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
KR20060117263A (ko) 새로운 페닐피리딜피페라진 화합물, 이들의 제조 공정 및이들을 함유하는 약제학적 조성물
DK170818B1 (da) Phenylpiperidin-derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler
KR930007413B1 (ko) 새로운 피리딜- 및 피리미딜 유도체와 약리학적으로 활성인 그의 염 및 그 제조방법과 이들을 이용한 사람 이외의 온혈동물의 정신장해 치료방법
KR840002292B1 (ko) 2-[3-[4(3-클로로-4-플루오르페닐)-1-피페라지닐]프로필]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘-3(2H)-온의 제조방법
DK145263B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazothiaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf
AU2020430369A1 (en) Thieno[2,3-d]pyrimidine HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, preparation method therefor and use thereof
EA009240B1 (ru) Новые соединения тиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
EP1557412A1 (fr) Dérivés de benzothiadazines fluorées et leur utilisation comme modulateurs des récepteurs AMPA
NO327549B1 (no) Benzo[G]kinolinderivater for behandling av glaukom og myopi
EP0125046B1 (en) Process for preparing pyrimidinetrione derivatives
US7291627B2 (en) Dihydroimidazo[5.1-a]-beta-carboline derivatives, method for their preparation, and their application as a drug
KR100234924B1 (ko) 5,6-디히드로-디벤즈(b,e)아제핀-6,11-디온-11-옥심
CS228930B2 (cs) Způsob výroby krystalických, nehygroskopických, ve vodě rozpustných solí N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxidu
DK146064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-polymethylen-5-sulfamoylbenzoesyrer eller basesalte eller estere deraf
US3714188A (en) Process for the preparation of 3-aryl-2-imino-3-indolinols and 2-amino-3-aryl-3h-indol-3-ols and related compounds
CZ230893A3 (en) Benzindene derivatives
CS236896B2 (en) Processing of new 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide
US3536702A (en) 3-aminoalkyl-4,1,3-benzothiadiazepin-2-(1h,3h)-one 4,4-dioxides
JPH07242667A (ja) １−アミノ−２−イミノ−３−メチル−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７ｈ−プリン類

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU