EA004053B1 - Benzothiadiazine derivatives, preparation method, pharmaceutical compositions and use - Google Patents

Benzothiadiazine derivatives, preparation method, pharmaceutical compositions and use Download PDF

Info

Publication number
EA004053B1
EA004053B1 EA200200489A EA200200489A EA004053B1 EA 004053 B1 EA004053 B1 EA 004053B1 EA 200200489 A EA200200489 A EA 200200489A EA 200200489 A EA200200489 A EA 200200489A EA 004053 B1 EA004053 B1 EA 004053B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
compounds
group
corresponds
Prior art date
Application number
EA200200489A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA200200489A1 (en
Inventor
Бернар Пиротт
Паскаль Де-Тюллио
Стефан Бовери
Изабелла Кампан
Пьер Лестаж
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200200489A1 publication Critical patent/EA200200489A1/en
Publication of EA004053B1 publication Critical patent/EA004053B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

1. Compound of formula (I) : wherein : X is atom of fluorine, bromine or iodine, or methyl group, R1 or R2, each being similar of different are hydrogen atom or linear or branched group (C1-C6) alkyl, its isomers, if exist, and their its addition salts with pharmaceutically acceptable acid. 2. Compound of formula (1) according to claim 1, which is 7-bromo-4-ethyl-2, 3-dihydro-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide. 3. Compound of formula (I) according to claim 1, which is 4-ethyl-7-iodo-2, 3-dihydro-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide. 4. Method of preparing of compounds of formula (I), characterized by reaction: wherein X has the same value, that in formula (I), with ethylorthoformiate, with the resulting compound of formula (III): wherein X corresponds to over mentioned definitions, then reaction of said product is held: - with reducing agent, with resulting compound of formula (Ia), which is particular case of compound of formula (I): wherein X corresponds to over mentioned definitions, and then if necessary this product is reacted with di(tert-butyl)bicarbonate, with resulting formula (IV): wherein X corresponds to over mentioned definitions and BOC means tert-butoxicarbonyl group, and then this product is reacted with formula (V): R`2-Y2 (V) wherein R`2 is linear or branched group (C1-C6)alkyl, Y2 is removable group, such as halogen atom or tosylate, mesylate or trifluoromethanesulfonate group, with receiving, after removing of protective group, of compound of formula (Ib), which is particular case of compounds of formula (I): wherein X and R`2 corresponds to over mentioned values, - or with compound of formula (VI) R`1-Y`1 (VI) wherein R`1 means linear or branched group (C1-C6)alkyl, and Y1 means removable group, such as halogen atom or tosylate, mesylate or trifluoromethanesulfonate group, with receiving, after recovery of compound of formula (Ic), which is particular case of compounds of formula (I): wherein X and R`2 corresponds to over mentioned values, then, if necessary this product is reacted with compound of formula (V), and with the resulting compound of formula (Id), which is particular case of compounds of formula (I): wherein X, R`1 and R`2 corresponds to over mentioned values, and these compounds with formulas (Ia), (Ib), (Ic) and (Id) are whole of compounds of formula (I), which, if necessary are cleaned by standard cleaning method, and transforming them, if necessary, in additional salts with pharmaceutically acceptable salts. 5. Pharmaceutical compositions, comprising as an acting substance, a compound according to any of claims 1-3, independently, or in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers. 6. Use of pharmaceutical compositions according to claim 5 as medical preparations, as modulators AMPA. 7. Use of pharmaceutical compositions according to claim 6, as medical preparations, as mnemocognition amplifier. 8. Use of pharmaceutical compositions according to claim 6, as medical preparations while treating schizophrenia.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензотиадиазина, к способу их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в качестве модуляторов рецептора АМРА.The present invention relates to new benzothiadiazine compounds, to a process for their preparation, to pharmaceutical compositions containing them and to their use as AMPA receptor modulators.

Вещества, которые активируют рецепторы АМРА путем содействия глутаматергическому синаптическому переносу в мозгу, имеют терапевтический потенциал в лечении шизофрении (Описание патента \¥О 97/07799) и когнитивных расстройств, связанных со старением мозга, например - болезни Альцгеймера (Йо и др.., 1. РЬу8ю1. 1990, 424, 543-553).Substances that activate AMPA receptors by promoting glutamatergic synaptic transfer in the brain have therapeutic potential in the treatment of schizophrenia (Patent Description \ ¥ 0 97/07799) and cognitive disorders associated with brain aging, for example, Alzheimer's disease (Yo et al., 1. Pbu8y1. 1990, 424, 543-553).

В настоящее время используют определенное количество веществ (анирацетам, циклотиазид, диазоксид), обладающих свойством активировать рецептор АМРА.Currently, a certain amount of substances is used (aniracetam, cyclothiazide, diazoxide), which have the property of activating the AMPA receptor.

Соединения бензотиадиазина тоже описа ны как положительные аллостерические модуляторы рецептора АМРА (описание патента \¥О 98/12185).Benzothiadiazine compounds are also described as positive allosteric modulators of the AMPA receptor (patent specification \ ¥ 0 98/12185).

Тем не менее, представляло особый интерес синтезировать новые соединения, которые являлись бы модуляторами рецептора АМРА, с целью увеличить эффективность, селективность и биоаккумулирование соединений, которые уже описаны в литературе.Nevertheless, it was of particular interest to synthesize new compounds that would be modulators of the AMPA receptor, in order to increase the efficiency, selectivity and bioaccumulation of compounds that are already described in the literature.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)More specifically, the present invention relates to compounds of formula (I)

Т·T

в которойwherein

X представляет собой атом фтора, брома или йода, либо метильную группу, каждый из Я1 и Р2. которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или линейную либо разветвленную алкильную группу (С1-С6), к их изомерам, когда они существуют, и к их дополнительным солям с фармацевтически приемлемой кислотой.X represents an atom of fluorine, bromine or iodine, or a methyl group, each of I 1 and P 2 . which may be the same or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group (C 1 -C 6 ), to their isomers, when they exist, and to their additional salts with a pharmaceutically acceptable acid.

Среди фармацевтически приемлемых кислот можно указать, не ограничивая общности этими примерами, соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутариловую кислоту, фумаровую кислоту, виннокаменную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, камфорную кислоту.Among the pharmaceutically acceptable acids, it is possible to indicate, without limiting the generality of these examples, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutamic acid, vinnum acid acid, maleic acid, citric acid, ascorbic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, camphoric acid.

Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), отличаю щемуся тем, что проводят реакцию соединения формулы (II)The invention also relates to a method for producing compounds of formula (I), characterized in that the reaction of a compound of formula (II) is carried out

где X соответствует определению, приведенному в формуле (I), с этилортоформиатом, в результате которой получают соединение формулы (III)where X corresponds to the definition given in formula (I) with ethyl orthoformate, as a result of which a compound of formula (III) is obtained

где X соответствует приведенным выше определениям, и проводят его реакцию либо с восстанавливающим агентом, в результате которой получают соединение формулы (1а), которое является частным случаем соединений формулы (I)where X corresponds to the above definitions, and carry out its reaction either with a reducing agent, resulting in a compound of formula (1a), which is a special case of compounds of formula (I)

где X соответствует приведенным выше определениям, и далее, если это желательно, проводят его реакцию с ди(трет-бутил)бикарбонатом, в результате которой получается соединение формулы (IV)where X corresponds to the above definitions, and then, if desired, carry out its reaction with di (tert-butyl) bicarbonate, resulting in a compound of formula (IV)

ВОС ιVOS ι

где X соответствует приведенным выше определениям, а ВОС представляет собой третбутоксикарбонильную группу, и далее проводят его реакцию с соединением формулы (V)where X corresponds to the above definitions, and BOC is a tert-butoxycarbonyl group, and then carry out its reaction with the compound of formula (V)

К_'2-¥2 (V) где Я'2 обозначает линейную или разветвленную алкильную группу (С1-С6), а Υ2 представляет собой удаляемую группу, такую как атом галогена, либо тозилатную, мезилатную или трифторметансульфонатную группу, и получают после удаления защитных групп соединение формулы (ЧЬ), которое представляет собой частный случай соединений формулы (I)K_'2- ¥ 2 (V) where I ' 2 denotes a linear or branched alkyl group (C 1 -C 6 ), and Υ 2 represents a leaving group, such as a halogen atom, or a tosylate, mesylate or trifluoromethanesulfonate group, and get after deprotection, a compound of formula (BL), which is a particular case of compounds of formula (I)

где X и Я'2 соответствуют приведенным выше определениям, или с соединением формулы (VI)where X and II'2 correspond to the above definitions, or with a compound of formula (VI)

ΚΛ-Υ1 (VI) где Я'1 обозначает линейную или разветвленную группу (С1-С6)алкил, и Υ1 обозначает удаляемую группу, такую как атом галогена, либо тозилатную, мезилатную или трифторметансульфонатную группу, и получают, после восстановления, соединение формулы (Я), которое является частным случаем соединений формулы (I)ΚΛ-Υ1 (VI) where I ' 1 denotes a linear or branched group (C 1 -C 6 ) alkyl, and Υ 1 denotes a leaving group, such as a halogen atom, or a tosylate, mesylate or trifluoromethanesulfonate group, and obtained, after reduction, a compound of formula (I), which is a special case of compounds of formula (I)

где X и Я'! соответствуют приведенным выше определениям, и, если требуется, проводят его реакцию с соединением формулы (V), чтобы получить со3 единение формулы (И), которое является частным случаем соединений формулы (I)where X and I '! correspond to the above definitions, and if necessary, carry out its reaction with a compound of formula (V) to obtain a compound of formula (I), which is a special case of compounds of formula (I)

где X, Я| и Я'2 соответствуют приведенным выше определениям, причем соединения с формулами (1а), (1Ь), (1с) и (И) составляют всю совокупность соединений формулы (I), которые, если это необходимо, очищают при помощи стандартных методик и превращают, если требуется, в их дополнительные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.where X, I | and I ' 2 correspond to the above definitions, and compounds with formulas (1a), (1b), (1c) and (I) constitute the whole set of compounds of formula (I), which, if necessary, are purified using standard methods and converted if required, in their additional salts with a pharmaceutically acceptable acid.

Соединение формулы (II) получают по методике, описанной в работе С1гагб с1 а1. (Б. Сйеш. 8ос. Регкш 11979, 1043-1047).The compound of formula (II) is obtained according to the procedure described in the work C1gagb s1 a1. (B. Sesh. 8os. Regksh 11979, 1043-1047).

Помимо новизны, ценность соединений по данному изобретению состоит в их способности активировать рецептор АМРА, что делает их полезными для лечения когнитивных расстройств, связанных со старением мозга, и нейродеградационных патологий, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, болезнь Корсакоффа, фронтальная и подкорковая деменция, и для лечения шизофрении.In addition to novelty, the value of the compounds of this invention lies in their ability to activate the AMPA receptor, which makes them useful for treating cognitive disorders associated with brain aging and neurodegradation pathologies such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Peak disease, Korsakoff’s disease, frontal and subcortical dementia, and for the treatment of schizophrenia.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активных ингредиентов по крайней мере одно соединение формулы (I) с одним или более подходящих инертных нетоксичных эксципиентов. Среди фармацевтических композиций по данному изобретению следует особо отметить те, которые пригодны для орального, парентерального (внутривенного или подкожного) или носового назначения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, инъекционные препараты, питьевые суспензии и т. д.The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising, as active ingredients, at least one compound of formula (I) with one or more suitable inert non-toxic excipients. Among the pharmaceutical compositions of this invention, it is worth noting those that are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous) or nasal administration, tablets or dragees, sublingual tablets, gelatin capsules, troches, suppositories, creams, ointments, skin gels, injection preparations, drinking suspensions, etc.

Подходящую дозировку можно подобрать, исходя из природы и тяжести расстройства, способа назначения, возраста и веса пациента. Дозы варьируют от 1 до 500 мг в день за один или более приемов.The appropriate dosage can be selected based on the nature and severity of the disorder, method of administration, age and weight of the patient. Doses range from 1 to 500 mg per day in one or more doses.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его общности.The following examples illustrate the invention, but in no way limit its generality.

Исходными материалами являются либо известные вещества, либо соединения, которые можно приготовить по известным методикам.The starting materials are either known substances or compounds that can be prepared by known methods.

Описанные в примерах структуры соединений были определены обычными спектрофотометрическими методами (инфракрасная, ЯМР и масс-спектрометрия).The structures of the compounds described in the examples were determined by conventional spectrophotometric methods (infrared, NMR and mass spectrometry).

Пример 1. 7-Фтор-2,3-дигидро-4Н-1,2,4бензотиадиазин 1,1-диоксид.Example 1. 7-Fluoro-2,3-dihydro-4H-1,2,4benzothiadiazine 1,1-dioxide.

Этап А. 2-Амино-5-фторбензолсульфонамид.Step A. 2-amino-5-fluorobenzenesulfonamide.

Целевой продукт получают по методике, описанной в Б. Сйеш. 8ос. Регкш I 1979, 10431047, начиная от 4-фторанилина.The target product is obtained according to the method described in B. Siesh. 8os. Regksh I 1979, 10431047, starting from 4-fluoroaniline.

Этап В. 7-Фтор-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.Step B. 7-Fluoro-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide.

мл этилортоформиата добавили к 10 ммолей соединения, полученного на предыдущем этапе, затем производили дефлегмацию смеси в течение 2 ч. После доведения до комнатной температуры полученный осадок отфильтровали, промыли, высушили и получили целевой продукт.ml of ethyl orthoformate was added to 10 mmol of the compound obtained in the previous step, then the mixture was refluxed for 2 hours. After bringing to room temperature, the resulting precipitate was filtered off, washed, dried and the desired product was obtained.

Точка плавления: 260-263°СMelting point: 260-263 ° C

ИК(КВг): 3297, 3080, 1607, 1589, 1524, 1492, 1376, 1296, 1219, 1152 и 1134см-1 IR (KBr): 3297, 3080, 1607, 1589, 1524, 1492, 1376, 1296, 1219, 1152 and 1134cm -1

Этап С. 7-Фтор-2,3-дигидро-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.Step C. 7-Fluoro-2,3-dihydro-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide.

ммолей соединения, полученного на предыдущем этапе, суспендировали в воде, затем капельно добавили 10 ммолей 5% водного гидроксида натрия м/об., далее добавили 50 ммолей боргидрида натрия в виде 5% водного раствора м/об. После перемешивания в течение часа, довели рН раствора до 6-7 при помощи добавления 2Ν раствора соляной кислоты. Полученный осадок отфильтровали, промыли, высушили и произвели перекристаллизацию. В результате, получили целевой продукт.mmoles of the compound obtained in the previous step were suspended in water, then 10 mmoles of 5% aqueous sodium hydroxide m / v were added dropwise, then 50 mmoles of sodium borohydride in the form of a 5% aqueous solution m / v were added. After stirring for one hour, the pH of the solution was adjusted to 6-7 by adding a 2Ν hydrochloric acid solution. The resulting precipitate was filtered off, washed, dried and recrystallized. As a result, we got the target product.

Точка плавления: 159-165°СMelting point: 159-165 ° C

ИК(КВг): 3372, 3292, 1623, 1504, 1396, 1365, 1316, 1253, 1196 и 1158см-1 IR (CVg): 3372, 3292, 1623, 1504, 1396, 1365, 1316, 1253, 1196 and 1158cm -1

Пример 2. 7-Бром-2,3-дигидро-4Н-,2,4бензотиадиазин 1,1-диоксид.Example 2. 7-Bromo-2,3-dihydro-4H-, 2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide.

Этап А. 7-Бром-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.Step A. 7-Bromo-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide.

Целевой продукт получили по способу, описанному на этапе В примера 1, начиная от 2амино-5-бромбензолсульфонамида (описанного в II Рагтасо 1974, 29, 47-57).The target product was obtained according to the method described in step B of example 1, starting from 2 amino-5-bromobenzenesulfonamide (described in II Ragtaso 1974, 29, 47-57).

Точка плавления: 279-281°СMelting point: 279-281 ° C

ИК(КВг): 3233, 3163, 3082, 3026, 1615, 1577, 1523, 1478, 1376, 1288, 1161, 1142 и 1090 см-1 IR (KBr): 3233, 3163, 3082, 3026, 1615, 1577, 1523, 1478, 1376, 1288, 1161, 1142 and 1090 cm -1

Этап В. 7-Бром-2,3-дигидро-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.Step B. 7-Bromo-2,3-dihydro-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide.

Целевой продукт получили по способу, описанному на этапе С примера 1, начиная от соединения, полученного на предыдущем этапе.The target product was obtained according to the method described in step C of example 1, starting from the compound obtained in the previous step.

Точка плавления: 207-212°СMelting point: 207-212 ° C

ИК(КВг): 3421, 3282, 1596, 1498, 1386, 1360, 1319, 1310 и 1155 см-1 IR (KBr): 3421, 3282, 1596, 1498, 1386, 1360, 1319, 1310 and 1155 cm -1

Пример 3. 7-Бром-4-этил-2,3-дигидро-4Н1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.Example 3. 7-Bromo-4-ethyl-2,3-dihydro-4H1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide.

Этап А. 7-Бром-4-этил-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.Step A. 7-Bromo-4-ethyl-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide.

ммолей этилбромида и 30 ммолей безводного карбоната калия добавили к 10 ммолям соединения, полученного на этапе А примера 2, суспендированного в ацетонитриле, и в течение 2 ч производили дефлегмацию смеси. Затем растворитель выпарили и полученный твердый осадок диспергировали в воде. Сразу после этого довели рН суспензии до 7 при помощи 2Ν раствора соляной кислоты. Нерастворимое вещество отфильтровали, промыли и высушили, в результате получили целевой продукт.mmoles of ethyl bromide and 30 mmoles of anhydrous potassium carbonate were added to 10 mmoles of the compound obtained in Step A of Example 2 suspended in acetonitrile, and the mixture was refluxed for 2 hours. Then the solvent was evaporated and the resulting solid precipitate was dispersed in water. Immediately after this, the pH of the suspension was adjusted to 7 with a 2Ν hydrochloric acid solution. The insoluble matter was filtered off, washed and dried, resulting in the desired product.

Точка плавления: 269-273°СMelting point: 269-273 ° C

ИК(КВг): 1611, 1584, 1549, 1473, 1434, 1410, 1395, 1305, 1279, 1258, 1162, 1120 и 1102 см-1 IR (CVg): 1611, 1584, 1549, 1473, 1434, 1410, 1395, 1305, 1279, 1258, 1162, 1120 and 1102 cm -1

Этап В. 7-Бром-4-этил-2,3-дигидро-4Н1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.Step B. 7-Bromo-4-ethyl-2,3-dihydro-4H1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide.

ммолей высокодисперсного боргидрида натрия добавили небольшими порциями к 10 ммолям соединения, полученного на предыдущем этапе, суспендированного в изопропаноле. После перемешивания в течение 40 мин при комнатной температуре удалили растворитель выпариванием и полученный твердый осадок диспергировали в воде. Затем рН суспензии довели до 7, твердый осадок отфильтровали, промыли, высушили и, после перекристаллизации, получили целевой продукт.mmoles of finely dispersed sodium borohydride were added in small portions to 10 mmoles of the compound obtained in the previous step suspended in isopropanol. After stirring for 40 minutes at room temperature, the solvent was removed by evaporation and the resulting solid precipitate was dispersed in water. Then the pH of the suspension was adjusted to 7, the solid precipitate was filtered off, washed, dried and, after recrystallization, the desired product was obtained.

Точка плавления: 122-124°СMelting point: 122-124 ° C

ИК(КВг): 3222, 2975, 2964, 1594, 1547, 1497, 1470, 1336, 1320, 1263, 1167, 1153 и 1076 см -1 IR (KBr): 3222, 2975, 2964, 1594, 1547, 1497, 1470, 1336, 1320, 1263, 1167, 1153 and 1076 cm -1

Пример 4. 4-Этил-7-иод-2,3-дигидро-4Н1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.Example 4. 4-Ethyl-7-iodo-2,3-dihydro-4H1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide.

Целевой продукт получили по способу, описанному в примере 3, начиная от 7-иод-4Н1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксида (описанного в II Рагтасо 1974, 29, 47-57).The target product was obtained by the method described in example 3, starting from 7-iodo-4H1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide (described in II Ragtaso 1974, 29, 47-57).

Точка плавления: 127-128°СMelting point: 127-128 ° C

ИК(КВг): 3224, 2972, 1588, 1495, 1335, 1319, 1268, 1186, 1153 и 1070 см-1 IR (KBr): 3224, 2972, 1588, 1495, 1335, 1319, 1268, 1186, 1153 and 1070 cm -1

Пример 5. 4-Этил-7-иод-2-метил-2,3-дигидро-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.Example 5. 4-Ethyl-7-iodo-2-methyl-2,3-dihydro-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide.

Целевой продукт получили по способу, описанному на этапе А примера 3, начиная от соединения, описанного в примере 4, и метилиодида.The target product was obtained according to the method described in step A of Example 3, starting from the compound described in Example 4 and methyl iodide.

Точка плавления: 139-141°СMelting point: 139-141 ° C

ИК(КВг): 2972, 1589, 1492, 1458, 1412, 1327, 1261, 1203, 1165, 1154 и 1104 см-1 IR (CVg): 2972, 1589, 1492, 1458, 1412, 1327, 1261, 1203, 1165, 1154 and 1104 cm -1

Пример 6. 4,7-Диметил-2,3-дигидро-4Н1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.Example 6. 4,7-Dimethyl-2,3-dihydro-4H1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide.

Этап А. 7-Метил-4Н-1,2,4-бензотиадиазин1,1-диоксид.Step A. 7-Methyl-4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide.

Целевой продукт получили по способу, описанному на этапе В примера 1, начиная от 2амино-5-метилбензолсульфонамида (описанного в 1. Сйеш. Зос. Реткш I 1979, 1043-1047).The target product was obtained according to the method described in step B of example 1, starting from 2 amino-5-methylbenzenesulfonamide (described in 1. Ses. Zos. Retks I 1979, 1043-1047).

Точка плавления: 298-299°СMelting point: 298-299 ° C

ИК(КВг): 3272, 3105, 3042, 1605, 1590, 1522, 1498, 1379, 1286, 1155, 1140 и 1067 см-1 IR (KBr): 3272, 3105, 3042, 1605, 1590, 1522, 1498, 1379, 1286, 1155, 1140 and 1067 cm -1

Этап В. 4,7-Диметил-2,3-дигидро-4Н-1,2,4бензотиадиазин 1,1-диоксид.Step B. 4,7-Dimethyl-2,3-dihydro-4H-1,2,4benzothiadiazine 1,1-dioxide.

Целевой продукт получили по способу, описанному в примере 3, начиная от соединения, описанного на предыдущем этапе, и метилиодида.The target product was obtained according to the method described in example 3, starting from the compound described in the previous step, and methyl iodide.

Точка плавления: 149-151°СMelting point: 149-151 ° C

ИК(КВг): 3228, 1619, 1515, 1318, 1297,IR (KBr): 3228, 1619, 1515, 1318, 1297,

1205, 1163, 1148 и 1071 см-1 1205, 1163, 1148 and 1071 cm -1

Пример 7. 4-Этил-7-метил-2,3-дигидро-4Н1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.Example 7. 4-Ethyl-7-methyl-2,3-dihydro-4H1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide.

Целевой продукт получили по способу, описанному в примере 3, начиная от соединения, описанного на этапе А примера 6, и этилбромида.The target product was obtained according to the method described in example 3, starting from the compound described in step A of example 6 and ethyl bromide.

Точка плавления: 110-111°СMelting point: 110-111 ° C

ИК(КВг): 3235, 2974, 1621, 1512, 1338, 1316, 1299, 1266, 1251, 1188 и 1152 см-1 IR (KBr): 3235, 2974, 1621, 1512, 1338, 1316, 1299, 1266, 1251, 1188 and 1152 cm -1

Пример 8. Исследование потоков возбуждения, вызываемых АМРА в ооцитах Хепорих тКИА приготовили из коры мозга самца крысы \У151аг по методике, предусматривающей применение гуанидия тиоцианата/фенола/хлороформа. Поли(А+)тКИА выделили при помощи хроматографии на олиго-6Т целлюлозе и ввели по 50 нанограмм на ооцит. Ооциты инкубировали в течение 2-3 дней при 10°С, чтобы произошла экспрессия рецепторов, и затем сохраняли при 8-10°С.Example 8. The study of the flow of excitation caused by AMPA in Heporich tKIA oocytes was prepared from the cerebral cortex of a male rat U151ag according to the method involving the use of guanidium thiocyanate / phenol / chloroform. Poly (A + ) tKIA were isolated by chromatography on oligo-6T cellulose and introduced 50 nanograms per oocyte. Oocytes were incubated for 2-3 days at 10 ° C, so that expression of the receptors occurred, and then stored at 8-10 ° C.

Электрофизиологические измерения проводили в плексигласовой камере при 20-24°С в среде ОК2 (1. Ехр. Ζοοί., 1973, 184. 321-334) при помощи 2-электродного способа наложения напряжения, и с третьим электродом, который играл роль электрода сравнения.Electrophysiological measurements were carried out in a plexiglass chamber at 20-24 ° C in an OK2 medium (1. Exp. Ζοοί., 1973, 184. 321-334) using a 2-electrode voltage application method, and with a third electrode, which played the role of a reference electrode .

Все соединения вводили через инкубационную среду и измеряли электрический ток в конце периода введения. АМРА применяли в концентрации 30 мкМ. Для каждого из исследованных соединений определили концентрацию, которая удваивает (ЕС2Х) или пятикратно увеличивает (ЕС5Х) интенсивность потока, вызванного только АМРА (от 50 до 100 наноА).All compounds were introduced through the incubation medium and the electric current was measured at the end of the administration period. AMPA was used at a concentration of 30 μM. For each of the studied compounds, a concentration was determined that doubles (EC2X) or fivefold (EC5X) the intensity of the flow caused only by AMPA (from 50 to 100 nanoA).

Соединения по данному изобретению значительно усиливают возбуждающее действие АМРА. Например, соединения из примеров 3 и 4 имеют значения ЕС2Х и ЕС5Х, приведенные в представленной ниже таблице.The compounds of this invention significantly enhance the excitatory effect of AMPA. For example, the compounds of Examples 3 and 4 have the EC2X and EC5X values shown in the table below.

Соединение Compound ЕС2Х(мкМ) EC2X (μM) ЕС5Х(мкМ) EC5X (μM) Пример 3 Example 3 29±6 29 ± 6 78±16 78 ± 16 Пример 4 Example 4 95±31 95 ± 31 >300 > 300

Пример 9. Общественное узнавание крысой ХУМаг.Example 9. Public recognition by the rat HUMag.

Впервые описанный в 1982 авторами ТНОК и 11О1.1.О\\'А¥ (1. Сотр. Рйу8ю1, 1982, 96. 1000-1006) тест на общественное узнавание впоследствии предлагался различными авторами (ΌΑΝΤΖΕΕ и др., Р8усйорйаттасо1оду, 1987, 91. 363-368 ; РЕК1О и др., Р8усйорйаттасо1оду, 1989, 97, 262-268) для изучения мнемокогнитивного действия новых соединений. Тест основан на естественном проявлении обонятельной памяти крысы и ее естественной склонности забывать. Тест позволяет оценивать способность к запоминанию по узнаванию взрослой крысой молодого животного того же вида. Молодую крысу (21 день), выбранную случайным образом, помещают на 5 мин в клетку, в которой содержится взрослая крыса. При помощи видеоаппаратуры, экспериментатор наблюдает характер общественного узнавания у взрослойFirst described in 1982 by the authors of TNOK and 11O1.1.O \\ 'A ¥ (1. Sotr. Ryu8yu1, 1982, 96.1000-1006), a test for public recognition was subsequently proposed by various authors (ΌΑΝΤΖΕΕ et al., P8syyoryattasoduod, 1987, 91. 363-368; REK1O et al., P8syoryoryattasodu, 1989, 97, 262-268) for studying the mnemocognitive effect of new compounds. The test is based on the natural manifestation of the olfactory memory of the rat and its natural tendency to forget. The test allows you to evaluate the ability to memorize by recognition by an adult rat of a young animal of the same species. A young rat (21 days), randomly selected, is placed for 5 min in a cage that contains an adult rat. Using video equipment, the experimenter observes the nature of public recognition in an adult

Ί оральном приеме. Эти результаты свидетельствуют, что соединения по данному изобретению, даже в малых дозах, значительно усиливают способность к запоминанию.Ί oral administration. These results indicate that the compounds of this invention, even in small doses, significantly enhance the ability to remember.

Пример 11. Фармацевтическая композиция Рецепт приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг действующего вещества:Example 11. Pharmaceutical composition. The recipe for the preparation of 1000 tablets, each of which contains 10 mg of active substance:

крысы и замеряет его полную продолжительность. Затем молодую крысу удаляют из клетки взрослой крысы и помещают в ее собственную клетку до второго этапа эксперимента. Взрослой крысе вводят тестируемое соединение и через 2 ч опять помещают в ее клетку (на 5 мин) молодую крысу. Далее наблюдают характер общественного узнавания и замеряют его продолжительность. Критерием оценки является разность (Т2-Т1), выраженная в секундах, между продолжительностями периодов узнавания при этих двух встречах.rats and measures its full duration. Then the young rat is removed from the cage of an adult rat and placed in its own cage until the second stage of the experiment. The test compound is administered to an adult rat, and after 2 hours, a young rat is again placed in its cage (for 5 minutes). Then observe the nature of public recognition and measure its duration. The evaluation criterion is the difference (T 2 -T 1 ), expressed in seconds, between the durations of the recognition periods at these two encounters.

Полученные результаты свидетельствуют, что разность (Т2-ТД изменяется от (-15 ) до (-30) с при изменении дозы от 0,3 до 3 мг/кг; это свидетельствует, что соединения по данному изобретению весьма значительно усиливают способность к запоминанию, даже при маленькой дозе.The results obtained indicate that the difference (T 2 -TD varies from (-15) to (-30) s with a change in dose from 0.3 to 3 mg / kg; this indicates that the compounds of this invention greatly enhance the ability to remember , even with a small dose.

Пример 10. Узнавание объекта крысой ^1к1ат.Example 10. Recognition of an object rat ^ 1k1at.

Тест на узнавание объекта крысой ^1к1ат первыми разработали ΕΝΝΑΟΕυΒ и ИЕСАСОИВ (ВеВах. Вташ Век., 1988, 31, 47-59). Тест основан на спонтанной исследовательской деятельности животного и имеет сходство с эпизодической памятью у людей. Этот тест на память чувствителен к старению (8САЕЬ и др.., Еиг. 1. РйагшасоЕ 1997, 325, 173-180) и к холинэргическим дисфункциям (ΒΑΒΤΟΕΙΝΙ и др., Рйагт. Βίοсйет. Вейау. 1996, 53(2), 277-283), и основан на различии в исследовании 2 объектов явно похожей формы - одного из них знакомого, второго - нового. Перед испытаниями животных приучают к окружению (загородка без объекта). На первом этапе эксперимента крыс помещают (3 мин) в загородку, в которой находятся 2 одинаковых объекта. Измеряют продолжительность периодов исследования каждого объекта. На втором этапе (3 мин), который проводят через 24 ч, 1 из 2 объектов заменяют новым. Измеряют продолжительность исследования каждого объекта. Критерием оценки является разность, Дельта, выраженная в секундах, между продолжительностью исследования нового объекта и знакомого объекта на втором этапе эксперимента. Контрольная группа животных, которым предварительно вводят носитель либо интраперитонеально за 30 мин до проведения каждого этапа, либо орально за 60 мин до проведения каждого этапа, исследуют знакомый и новый объекты одинаковым образом; это свидетельствует, что введенный ранее объект был забыт. Животные, которые получали соединение, способствующее мнемокогнитивной способности, предпочтительно изучали новый объект; это свидетельствует, что введенный ранее объект они запомнили.The test for recognition of an object rat ^ 1k1at was first developed by ΕΝΝΑΟΕυΒ and IESASOIV (BeVakh. Vtash Vek., 1988, 31, 47-59). The test is based on the spontaneous research activity of an animal and resembles episodic memory in humans. This memory test is sensitive to aging (8CAE et al., Eig. 1. RyagshasoE 1997, 325, 173-180) and to cholinergic dysfunctions (ΒΑΒΤΟΕΙΝΙ et al., Ryagt. ΒίοΒίset. Weyau. 1996, 53 (2), 277-283), and is based on the difference in the study of 2 objects of a clearly similar shape - one of them is familiar, the second is new. Before testing animals accustom to the environment (a fence without an object). At the first stage of the experiment, rats were placed (3 min) in a fence in which there were 2 identical objects. Measure the duration of the periods of study of each object. In the second stage (3 min), which is carried out after 24 hours, 1 of 2 objects is replaced with a new one. Measure the duration of the study of each object. The evaluation criterion is the difference, Delta, expressed in seconds, between the duration of the study of a new object and a familiar object in the second stage of the experiment. A control group of animals that are pre-injected with the carrier either intraperitoneally 30 minutes before each stage, or orally 60 minutes before each stage, examine the familiar and new objects in the same way; this indicates that the previously entered object has been forgotten. Animals that received a compound that promotes mnemocognitive ability, preferably studied a new object; this indicates that they have remembered the previously entered object.

Полученные результаты свидетельствуют о разнице Дельта, от 5 до 10 с, при дозах, которые изменялись от 0,3 до 3 мг/кг при интраперитонеальном приеме и от 3 до 30 мг/кг приThe results indicate a Delta difference of from 5 to 10 s at doses that varied from 0.3 to 3 mg / kg with intraperitoneal administration and from 3 to 30 mg / kg with

Соединение из примера 1 The compound of example 1 10 г 10 g Гидроксипропилцеллюлоза Hydroxypropyl cellulose 2 г 2 g Пшеничный крахмал Wheat starch 11 г 11 g Лактоза Lactose 100 г 100 g Магния стеарат Magnesium stearate 3 г 3 g Тальк Talc 3 г 3 g

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM

Claims (8)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение формулы (I) в котором1. The compound of formula (I) in which X обозначает атом фтора, брома или йода, либо метильную группу, каждый из Βι и В2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода либо линейную или разветвленную группу (С1-С6)алкил, его изомеры, когда они существуют, и его дополнительные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.X represents a fluorine, bromine or iodine atom, or a methyl group, each of Βι and B 2 , which may be the same or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, its isomers when they exist , and its additional salts with a pharmaceutically acceptable acid. 2. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 7-бром-4-этил-2,3-дигидро4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.2. The compound of formula (I) according to claim 1, which is 7-bromo-4-ethyl-2,3-dihydro4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide. 3. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой 4-этил-7-иод-2,3-дигидро4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.3. The compound of formula (I) according to claim 1, which is 4-ethyl-7-iodo-2,3-dihydro4H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide. 4. Способ получения соединений формулы (I), отличающийся тем, что проводят реакцию ын2 (П)4. The method of obtaining compounds of formula (I), characterized in that they carry out the reaction of Yn 2 (P) X 3Ο2ΝΗ2 где X принимает те же значения, что и в формуле (I), с этилортоформиатом, в результате которой получают соединение формулы (III) где X соответствует приведенным выше определениям, затем проводят реакцию этого продукта либо с восстанавливающим агентом, в результате которой получают соединение формулы Ца), которое является частным случаем соединений формулы (I) где X соответствует приведенным выше определениям, и далее, если требуется, проводят реакцию этого продукта с ди(трет-бутил)бикарбонатом, в результате которой получают соединение формулы (IV)X 3 Ο 2 где 2 where X takes the same values as in formula (I) with ethyl thio formate, as a result of which a compound of formula (III) is obtained where X corresponds to the above definitions, then the product is reacted with either a reducing agent, which yields a compound of formula Ca), which is a special case of compounds of formula (I) where X corresponds to the above definitions, and then, if necessary, the product is reacted with di (tert-butyl) bicarbonate, which gives the compound formulas are (IV) ВОС где X соответствует приведенным выше определениям и ВОС обозначает трет-бутоксикарбонильную группу, а затем проводят реакцию этого продукта с соединением формулы (V)BOC where X corresponds to the above definitions and BOC stands for a tert-butoxycarbonyl group, and then the product is reacted with a compound of formula (V) В'2-¥2 (V) где К'2 обозначает линейную или разветвленную группу (С1-С6)алкил и Υ2 обозначает удаляемую группу, такую как атом галогена или тозилатную, мезилатную или трифторметансульфонатную группу, и получают после удаления защитных групп соединение формулы (1Ь), которое является частным случаем соединений формулы (I) где X и К'2 соответствуют приведенным выше определениям, либо с соединением формулы (VI)In ' 2 - ¥ 2 (V) where K' 2 denotes a linear or branched group (C1-C 6 ) alkyl and Υ 2 denotes a removable group, such as a halogen atom or a tosylate, mesylate or trifluoromethanesulfonate group, and is obtained after removing the protective groups The compound of formula (1b), which is a special case of compounds of formula (I) where X and K ' 2 correspond to the above definitions, or with the compound of formula (VI) Β'ι-Υι (VI) где В'1 обозначает линейную или разветвленную группу (С1-С6)алкил и Υ1 обозначает удаляемую группу, такую как атом галогена, или тозилатную, мезилатную, либо трифторметансульфонатную группу, и получают после восстановления соединение формулы Сс). которое является частным случаем соединений формулы (I) где X и В'1 соответствуют приведенным выше определениям, затем, если требуется, проводят реакцию этого продукта с соединением формулы (V) и в результате получают соединение формулы (И), которое является частным случаем соединений где X, В'1 и В'2 соответствуют приведенным выше определениям, и эти соединения с формулами (О), СЬ), Це) и (И) составляют совокупность соединений формулы (I), которые, если требуется, очищают по стандартной методике очистки и преобразовывают, если потребуется, в их дополнительные соли с фармацевтически приемлемой кислотой.Β'ι-Υι (VI) where B ' 1 denotes a linear or branched group (C 1 -C 6 ) alkyl and Υ 1 denotes a removable group, such as a halogen atom, or a tosylate, mesylate, or trifluoromethanesulfonate group, and is obtained after reduction compound of formula Cc). which is a special case of compounds of formula (I) where X and B ′ 1 correspond to the above definitions, then, if required, react this product with a compound of formula (V) and as a result obtain the compound of formula (I), which is a special case of compounds where X, B ' 1 and B' 2 correspond to the above definitions, and these compounds with the formulas (O), Cb), Cs) and (I) constitute a set of compounds of formula (I), which, if required, are purified by the standard method cleaning and convert, if necessary, in their additional ADDITIONAL salts with a pharmaceutically acceptable acid. 5. Фармацевтические композиции, включающие в качестве действующего вещества, соединение по любому из пп.1-3, либо самостоятельно, либо в комбинации с одним или более инертных, нетоксичных, фармацевтически приемлемых носителей.5. Pharmaceutical compositions comprising, as an active ingredient, a compound according to any one of claims 1 to 3, either alone or in combination with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable carriers. 6. Применение фармацевтических композиций по п.5 в качестве медицинских препаратов как модуляторов АМРА.6. The use of pharmaceutical compositions according to claim 5 as medical drugs as AMPA modulators. 7. Применение фармацевтических композиций по п.6 в качестве медицинских препаратов как усилителей мнемокогнитивной способности.7. The use of pharmaceutical compositions according to claim 6 as medical drugs as enhancers of mnemonocognitive ability. 8. Применение фармацевтических композиций по п.6 как медицинских препаратов при лечении шизофрении.8. The use of pharmaceutical compositions according to claim 6 as medical drugs in the treatment of schizophrenia.
EA200200489A 1999-11-30 2000-11-28 Benzothiadiazine derivatives, preparation method, pharmaceutical compositions and use EA004053B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9915034A FR2801587B1 (en) 1999-11-30 1999-11-30 NOVEL BENZOTHIADIAZINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
PCT/FR2000/003313 WO2001040210A1 (en) 1999-11-30 2000-11-28 Novel benzothiadiazine derivatives, preparation method and pharmaceutical compositions containing same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200489A1 EA200200489A1 (en) 2002-10-31
EA004053B1 true EA004053B1 (en) 2003-12-25

Family

ID=9552685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200489A EA004053B1 (en) 1999-11-30 2000-11-28 Benzothiadiazine derivatives, preparation method, pharmaceutical compositions and use

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6894043B1 (en)
EP (1) EP1233953B1 (en)
JP (1) JP2003515599A (en)
KR (1) KR100477385B1 (en)
CN (1) CN1162414C (en)
AT (1) ATE240306T1 (en)
AU (1) AU772641B2 (en)
BR (1) BR0015826A (en)
CA (1) CA2392929A1 (en)
DE (1) DE60002755T2 (en)
DK (1) DK1233953T3 (en)
EA (1) EA004053B1 (en)
ES (1) ES2199188T3 (en)
FR (1) FR2801587B1 (en)
HK (1) HK1052697B (en)
HU (1) HUP0204154A3 (en)
MX (1) MXPA02004593A (en)
NO (1) NO20022552L (en)
NZ (1) NZ519271A (en)
PL (1) PL355722A1 (en)
PT (1) PT1233953E (en)
SI (1) SI1233953T1 (en)
WO (1) WO2001040210A1 (en)
ZA (1) ZA200203305B (en)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833950B1 (en) * 2001-12-21 2005-12-16 Servier Lab NOVEL BENZOTHIAZINE AND BENZOTHIADIAZINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
FR2854634B1 (en) * 2003-05-05 2005-07-08 Servier Lab NOVEL THIADIAZINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
FR2865474B1 (en) * 2004-01-26 2008-06-13 Servier Lab NOVEL FLUORINATED BENZOTHIAZINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
WO2006026469A2 (en) 2004-08-25 2006-03-09 Essentialis, Inc. Pharmaceutical formulations of potassium atp channel openers and uses thereof
WO2006034196A1 (en) * 2004-09-17 2006-03-30 Lifelike Biomatic Inc. Compositions for enhancing memory and methods therefor
FR2877338B1 (en) * 2004-11-03 2007-01-26 Servier Lab NOVEL BENZOTHIADIAZINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
FR2877342B1 (en) * 2004-11-03 2007-01-26 Servier Lab NOVEL BENZOTHIADIAZINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
FR2879201B1 (en) * 2004-12-10 2007-02-16 Servier Lab NOVEL BENZOTHIAZINE AND BENZOTHIADIAZINE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
EP3545958A1 (en) * 2006-01-05 2019-10-02 Essentialis, Inc. Salts of potassium atp channel openers and uses thereof
KR100787130B1 (en) * 2006-03-23 2007-12-21 한국화학연구원 Novel substituted-1,1-dioxo-benzo[1,2,4]thiadiazin-3-ones, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
AU2008272923A1 (en) * 2007-07-02 2009-01-08 Essentialis, Inc. Salts of potassium ATP channel openers and uses thereof
US20110218190A1 (en) * 2008-11-10 2011-09-08 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
CN103180326B (en) 2010-08-10 2015-06-10 武田药品工业株式会社 Heterocyclic compound and use thereof
CN102600171A (en) * 2010-10-27 2012-07-25 北京理工大学 Structure utilizing benzothiadiazine and pyrazolothiadiazine derivatives as aldose reductase inhibitor, synthetic method and application
CN107110763B (en) * 2014-11-03 2020-12-15 通用医疗公司 Sorting particles in a microfluidic device
CN111518058B (en) * 2020-05-29 2021-03-09 四川大学华西医院 Oxathiazine compound and application thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3957093A (en) * 1992-04-15 1993-11-18 Rhone-Poulenc Rorer S.A. 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-3-carboxyl ic acid derivatives, preparation thereof and drugs containing same
FR2690160A1 (en) * 1992-04-15 1993-10-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Application of 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxide-3-carboxylic acid derivatives to the preparation of medicaments, new products, their preparation and the medicaments containing them.
FR2710062B1 (en) * 1993-09-17 1995-12-01 Rhone Poulenc Rorer Sa 3,4-Dihydro-2H-1,2,4-Benzothiadiazine 1,1-dioxide-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and medicaments containing them.
AU4345297A (en) * 1996-09-17 1998-04-14 Regents Of The University Of California, The Benzothiadiazide derivatives and their use as allosteric up-modulators of the ampa receptor

Also Published As

Publication number Publication date
AU772641B2 (en) 2004-05-06
US6894043B1 (en) 2005-05-17
CA2392929A1 (en) 2001-06-07
PT1233953E (en) 2003-08-29
NO20022552D0 (en) 2002-05-29
KR100477385B1 (en) 2005-03-17
CN1162414C (en) 2004-08-18
KR20020058047A (en) 2002-07-12
EP1233953B1 (en) 2003-05-14
HK1052697A1 (en) 2003-09-26
WO2001040210A1 (en) 2001-06-07
ZA200203305B (en) 2003-06-25
PL355722A1 (en) 2004-05-17
ES2199188T3 (en) 2004-02-16
HK1052697B (en) 2005-02-08
MXPA02004593A (en) 2002-09-02
JP2003515599A (en) 2003-05-07
EA200200489A1 (en) 2002-10-31
AU1870401A (en) 2001-06-12
NZ519271A (en) 2004-02-27
DE60002755T2 (en) 2004-04-29
EP1233953A1 (en) 2002-08-28
FR2801587A1 (en) 2001-06-01
FR2801587B1 (en) 2002-01-11
NO20022552L (en) 2002-07-11
BR0015826A (en) 2002-07-30
DK1233953T3 (en) 2003-08-11
HUP0204154A3 (en) 2006-01-30
CN1402717A (en) 2003-03-12
SI1233953T1 (en) 2003-10-31
DE60002755D1 (en) 2003-06-18
ATE240306T1 (en) 2003-05-15
HUP0204154A2 (en) 2003-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004053B1 (en) Benzothiadiazine derivatives, preparation method, pharmaceutical compositions and use
SE437663B (en) CYCLOYL CYLTRIZOLES AND PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF
HU197019B (en) Process for producing thiqzolo (4,5-c) quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
FR2943342A1 (en) NOVEL BENZOTHIADIAZEPINES DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
SU1442074A3 (en) Method of producing derivatives of gamma-carboline or pharmaceutically acceptable salts thereof
FR2573075A1 (en) NEWS (PYRIDYL-2) -1 PIPERAZINES, PROCESS FOR PREPARING THEM AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION
HU191220B (en) Process for producing dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions of antiischemic and vasodilatant activity containing them
KR20060117263A (en) New phenylpyridylpiperazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU193333B (en) Process for production of 2-amino-axazilons and medical preparatives containing thereof
DK170818B1 (en) Phenylpiperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use in the manufacture of pharmaceuticals
KR930007413B1 (en) Novel pyridyl and pyrimidyl derivatives process for preparing thereof, and treatment method for mental disorder
KR840002292B1 (en) Process for preparing 2-(3-(4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-one
DK145263B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF IMIDAZOTHIAZINES OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF
EA009240B1 (en) Novel thiadiazine compounds, production method thereof and pharmaceutical compositions containing thereof
EP1557412A1 (en) Fluorinated benzothiadiazine derivatives and their use as AMPA receptor modulators
NO327549B1 (en) Benzo [G] quinoline derivatives for the treatment of glaucoma and myopia
EP0125046B1 (en) Process for preparing pyrimidinetrione derivatives
US7291627B2 (en) Dihydroimidazo[5.1-a]-beta-carboline derivatives, method for their preparation, and their application as a drug
KR100234924B1 (en) 5,6-dihydro-dibenz(b,e)aepine-6,11-dione-11-oximes
CS228930B2 (en) Method of preparing crystalline,non-hygroscopic,water-soluble salts of n/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide
DK146064B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 2,3-POLYMETHYLENE-5-SULFAMOYL BENZOIC ACIDS OR BASES OR ESTERS THEREOF
US3714188A (en) Process for the preparation of 3-aryl-2-imino-3-indolinols and 2-amino-3-aryl-3h-indol-3-ols and related compounds
CZ230893A3 (en) Benzindene derivatives
US3536702A (en) 3-aminoalkyl-4,1,3-benzothiadiazepin-2-(1h,3h)-one 4,4-dioxides
JPH07242667A (en) 1-amino-2-imino-3-methyl-6-oxo-1,2,3,6-tetrahydro-7h-purine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU