CS228930B2 - Method of preparing crystalline,non-hygroscopic,water-soluble salts of n/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide - Google Patents

Method of preparing crystalline,non-hygroscopic,water-soluble salts of n/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide Download PDF

Info

Publication number
CS228930B2
CS228930B2 CS396382A CS396382A CS228930B2 CS 228930 B2 CS228930 B2 CS 228930B2 CS 396382 A CS396382 A CS 396382A CS 396382 A CS396382 A CS 396382A CS 228930 B2 CS228930 B2 CS 228930B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
benzothiazine
dioxide
carboxamide
pyridyl
hydroxy
Prior art date
Application number
CS396382A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Joseph G Lombardino
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS228930B2 publication Critical patent/CS228930B2/en

Links

Landscapes

  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález popisuje nové užitečné soli benzothiazindioxidu, zejména určité nové krystalické nehygroskopické, ve vodě rozpustné soli N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, které jsou zvlášť cenné vzhledem k tomu, že vykazují jedinečnou kombinaci chemoterapeutických a fyzikálních vlastností.The invention discloses novel useful salts of benzothiazine dioxide, in particular certain novel crystalline, non-hygroscopic, water-soluble salts of N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide , which are particularly valuable because they exhibit a unique combination of chemotherapeutic and physical properties.

V uplynulém období byly činěny četné pokusy směřující k nalezení nových a lepších protlzánětlivých prostředků. Z větší části toto úsilí zahrnovalo syntézu a testování různých steroidních sloučenin, jako kortikosteroidů, nebo nesteroidních látek kyselého charakteru, jako fenylbutazonu, indomethacinu apod., včetně nového prostředku známého pod názvem piroxicam. Posledně zmíněná látka náleží do skupiny protizánětlivě účinných 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidů, popsaných a chráněných v americkém patentním spisu č. 3 591 584. Tak jak pokračuje výzkum a hledání zlepšených protizánětlivých prostředků, jeví se potřeba antiarthritických prostředků s vysokou rozpustností ve vodě a s jinými žádoucími vlastnostmi, vhodných zejména pro orální, místní nebo parenterální aplikaci.In the past period, numerous attempts have been made to find new and better anti-inflammatory agents. For the most part, these efforts involved the synthesis and testing of various steroid compounds, such as corticosteroids, or non-steroids of an acidic nature, such as phenylbutazone, indomethacin and the like, including a novel composition known as piroxicam. The latter belongs to the group of anti-inflammatory active 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide described and protected in U.S. Pat. No. 3,591,584. anti-inflammatory agents, there appears to be a need for antiarthritic agents with high water solubility and other desirable properties, particularly suitable for oral, topical or parenteral administration.

V souladu s vynálezem bylo nyní zjištěno, že určité nové krystalické nehygrosko2 pické, ve vodě rozpustné soli N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu jsou užitečné jako nesteroidní terapeutické prostředky způsobující úlevu bolestivých zánětů, jako jsou například bolestivé stavy při rheumatoidní arthritidě. Těmito novými solemi podle vynálezu jsou soli N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu, což je kyselá látka odpovídající obecnému vzorciIn accordance with the invention, it has now been found that certain novel crystalline non-hygroscopic, water-soluble salts of N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1 Dioxides are useful as non-steroidal therapeutic agents for relieving painful inflammation, such as pain conditions in rheumatoid arthritis. These novel salts of the invention are the salts of N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, which is an acidic compound of the general formula

OHOH

ve kterémin which

R znamená 2-pyridylovou skupinu, s ethylendiaminem, monoethanolaminem a diethanolaminem.R is 2-pyridyl, with ethylenediamine, monoethanolamine and diethanolamine.

Tyto nové soli s ethylendiaminem, monoethanolaminem a diethanolaminem podle vynálezu představují krystalické, nehygro228930 skopické, rychle se rozpouštějící pevné látky s vysokou rozpustností ve vodě, které mimoto vykazují vynikající chemickou a fyzikální stálost. V souhlase s tím jsou tyto látky zvlášť cenné jako nesteroidní terapeutické prostředky k léčbě bolestivých zánětlivých stavů, zejména rheumatoidní arthritidy, a jsou zvlášť vhodné pro použití v různých lékových formách, včetně forem určených k orálnímu, místnímu nebo parenterálnímu podání. Výhodnou solí podle vynálezu je sůl s monoethanolaminem.The novel salts of ethylenediamine, monoethanolamine and diethanolamine of the present invention are crystalline, non-hygro228930, scoping, fast-dissolving solids with high water solubility, which in addition exhibit excellent chemical and physical stability. Accordingly, they are particularly valuable as non-steroidal therapeutic agents for the treatment of painful inflammatory conditions, particularly rheumatoid arthritis, and are particularly suitable for use in a variety of dosage forms, including those for oral, topical or parenteral administration. A preferred salt of the invention is a monoethanolamine salt.

V souladu s vynálezem se tyto nové soli připravují tak, že se N-( 2-pyridyl )-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-beňzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid uvede do styku s alespoň ekvivalentním počtem molů ethylendiaminu, monoethanolaminu nebo dlethanolaminu. Tato reakce se normálně provádí v polárním protickém rozpouštědle, jako ve vodě nebo nižším alkanolu, například methanolu, ethanolu, isopropanolu apod., nebo v halogenovaném uhlovodíku, jako v methylenchloridu, chloroformu, tetrachlormethanu, ethylendichloridu, 1,1,2,2-tetrachlorethanu apod. Obecně se reakce provádí pří teplotě v rozmezí zhruba od 20 do 100 °C po dobu pohybující se asi od 0,5 minuty do 30 minut. Po ukončení reakce se žádaná výsledná sůl snadno izoluje běžným způsobem, například odpařením rozpouštědla z reakční směsi a následující triturací pevného zbytku nebo surového koncentrovaného produktu s vhodným rozpouštědlovým systémem, jako se směsí ethylacetátu a chloroformu, apod. Alternativně je rovněž možno vyhnout se izolaci tak, že se používá vodný roztok soli tak, jak vznikl in sítu, po příslušné úpravě koncentrace.In accordance with the invention, these novel salts are prepared by contacting N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide with at least an equivalent number of moles of ethylenediamine, monoethanolamine or dlethanolamine. This reaction is normally carried out in a polar protic solvent such as water or a lower alkanol such as methanol, ethanol, isopropanol or the like, or a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethylene dichloride, 1,1,2,2-tetrachloroethane and generally. The reaction is carried out at a temperature in the range of about 20 to 100 ° C for about 0.5 minutes to 30 minutes. Upon completion of the reaction, the desired resulting salt is readily isolated by conventional means, for example by evaporation of the solvent from the reaction mixture followed by trituration of the solid residue or crude concentrated product with a suitable solvent system such as ethyl acetate / chloroform, etc. Alternatively. The method according to claim 1, characterized in that an aqueous salt solution, as formed in situ, is used after adjusting the concentration accordingly.

Výchozí látky používané pro přípravu nových solí podle vynálezu jsou vesměs známé. Tak například N-(2-pyridyl )-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothlazin-3-karboxamid-l,l-dioxid (piroxicamj je popsán v americkém patentním spisu č. 3 591 584 (J. G. Lombardino), jakož i v publikaci J. G. Lombardino a spol., Journal of Medicinal Chemistry, sv. 16, str. 493 (1973J, včetně jeho celkové syntézy ze snadno dostupných organických materiálů. Aminové báze, používané k přípravě nových adičních solí podle vynálezu, jsou vesměs komerčně dostupnými látkami.The starting materials used for the preparation of the novel salts according to the invention are generally known. For example, N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothlazine-3-carboxamide-1,1-dioxide (piroxicam) is described in U.S. Pat. No. 3,591,584 (JG). Lombardino) and JG Lombardino et al., Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 16, p. 493 (1973J), including its overall synthesis from readily available organic materials. The amine bases used to prepare the novel addition salts of the invention, they are all commercially available substances.

Soli N- (2-pyridyl j -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu podle vynálezu je možno snadno upravit k terapeutickému použití jako antiarthritické prostředky. Tak například sůl N-(2-pyridylj-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s monoethanolaminem, která je typickou a výhodnou látkou podle vynálezu, vykazuje protizánětlivou účinnost při standardním testu na edému vyvolaném na tlapce krysy karageninem [vizThe salts of the N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide of the invention are readily formulated for therapeutic use as antiarthritic agents. N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide with monoethanolamine, a typical and preferred compound of the invention, exhibits anti-inflammatory activity in a standard test on edema induced by carrageenin on rat paws [see

C. A. Winter a spol., Proč. Soc. Exp. Biol. Med., sv. 111, str. 544 (1962)], kdy při orální aplikaci v dávce 33 mg/kg podstatně inhibuje vznik otoku. Popisované soli benzothiazindioxidu podle vynálezu však mají ještě další výhody. Tak například i když samotný N- (2-pyridyl j -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid (piroxicam) je ve vodě jen velmi špatně rozpustný, je sůl N- (2-pyridyl j-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s monoethanolaminem ve vodě rozpustná velmi dobře (rozpouští se okamžitě], a proto se mnohem rychleji dostává po orální aplikaci do krve než odpovídající méně rozpustná sůl vápenatá a dokonce i než bezvodá sodná sůl shora zmíněné sloučeniny (obě tyto soli se připravují postupem popsaným v americkém patentním spisu č. 3 591 584). Tato sůl podle vynálezu dále tvoří čiré, stálé vodné roztoky i ve velmi vysokých koncentracích (nad 100 mg/mlj. □statní soli podle vynálezu se chovají podobně. Toto je velice překvapující fakt, vezmeme-li v úvahu, že jak tromethamoniová sůl N- (2-pyridyl j -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu, tak odpovídající sůl triethanolamoniová jsou velice špatně rozpustné ve vodě, a že jednoduchá amonná sůl je při vysoušení ve vakuu velice nestálá.C. A. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Vol. 111, p. 544 (1962)], which significantly inhibits swelling when administered orally at a dose of 33 mg / kg. However, the disclosed benzothiazine dioxide salts of the present invention have further advantages. For example, although N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide (piroxicam) alone is poorly soluble in water, a salt of N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide with monoethanolamine soluble in water (dissolves immediately) and therefore it receives much more rapidly after oral administration into the blood than the corresponding less soluble calcium salt and even the anhydrous sodium salt of the above compound (both of which are prepared as described in U.S. Pat. No. 3,591,584). , stable aqueous solutions even at very high concentrations (above 100 mg / ml) the other salts of the invention behave similarly. This is a very surprising fact considering that both tromethammonium salt of N- (2-pyridyl) -2 methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide and the corresponding trie salt thanolammonium salts are very poorly soluble in water and that the simple ammonium salt is highly volatile when dried under vacuum.

Nové soli podle vynálezu představují mimoto krystalické, nehygroskopické pevné látky, které se tedy snadno izolují ve vysoce čistém stavu. Tyto konkrétní vlastnosti dále usnadňují velkovýrobní zpracování těchto solí na příslušné lékové formy, zvlášť přizpůsobené buď k orální, místní, nebo parenterální aplikaci apod.In addition, the novel salts of the invention are crystalline, non-hygroscopic solids, which are thus easily isolated in a highly pure state. These particular properties further facilitate large-scale processing of these salts into appropriate dosage forms, especially adapted for either oral, topical or parenteral administration and the like.

Soli podle vynálezu je možno podávat jako antiarthritické prostředky libovolnou z výše uvedených cest. Obecně se tyto soli aplikují v dávkách zhruba od 5,0 mg do 1000 mg denně, i když nutně dochází k odchylkám v závislosti na hmotnosti a stavu ošetřovaného pacienta a na zvoleném způsobu podání. Obvykle se dává přednost dávkování pohybujícímu se v rozmezí zhruba od 0,08 mg do 16 mg na kilogram tělesné hmotnosti denně, i když i zde se mohou vyskytnout odchylky v závislosti na individuální odpovědi pacienta na medikament, jakož i na typu farmaceutického preparátu a na časových intervalech, v nichž se aplikace provádí. V některých případech může vyhovovat dávkování pod spodní hranicí shora uvedeného rozmezí, zatímco v jiných případech je možno používat vyšší celkovou dávku rozdělenou do několika nižších dávek podávaných během dne.The salts of the invention may be administered as antiarthritic agents by any of the above routes. Generally, these salts are administered at doses of about 5.0 mg to 1000 mg per day, although variations inevitably depend on the weight and condition of the patient being treated and the route of administration chosen. Usually, dosages ranging from about 0.08 mg to 16 mg per kilogram of body weight per day are preferred, although there may be variations depending on the individual response of the patient to the medicament as well as the type of pharmaceutical preparation and the time schedule. intervals at which the application is performed. In some cases, dosages below the lower limit of the above range may be appropriate, while in other cases a higher total dose divided into several lower doses administered during the day may be used.

Soli podle vynálezu je možno podávat samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky upotřebitelnými nosiči různými cestami zmíněnými výše, a to v široké paletě různých lékových forem. Tyto účinné látky je možno kombinovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči a upravovat do formy tablet, kapslí, měkkých a tvrdých kosočtverečných pastilek, trochejí, pokroutek, prášků, sprejů, krémů, balzámů, čípků, želé, past, lotionů, mastí, vodných roztoků a suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů apod. Mezi shora zmíněné nosiče náležejí pevná ředidla nebo plnidla, sterilní vodná prostředí a různá netoxická organická rozpouštědla apod. Farmaceutické prostředky k orálnímu podání mohou navíc být vhodně přislazeny nebo/a ochuceny. Obecně obsahují tyto lékové formy soli podle vynálezu v koncentracích pohybujících se zhruba od 0,5 do 90 % hmotnostních.The salts of the invention may be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carriers by the various routes mentioned above, in a wide variety of different dosage forms. These active ingredients may be combined with various pharmaceutically acceptable inert carriers and formulated as tablets, capsules, soft and hard diamond lozenges, troches, lozenges, powders, sprays, creams, balsams, suppositories, jellies, pastes, lotions, ointments, aqueous solutions and suspensions, injectable solutions, elixirs, syrups, and the like. The above carriers include solid diluents or fillers, sterile aqueous media and various non-toxic organic solvents, and the like. In addition, pharmaceutical compositions for oral administration may be suitably sweetened and / or flavored. In general, these dosage forms contain the salts of the invention in concentrations ranging from about 0.5 to 90% by weight.

K orálnímu podání je možno používat tablety obsahující různé pomocné látky, jako mikrokrystalickou celulózu, cltronan sodný, uhličitan vápenatý, monohydrogenfosforečnan vápenatý a glycin, spolu s různými desintegračními činidly, jako jsou škroby, s výhodou škrob kukuřičný, bramborový nebo tapiokový, alginová kyselina a určité komplexní křemičitany, a společně s granulačními pojidly, jako je polyvinylpyrrolidon, želatina a arabská guma. K přípravě tablet jsou často velmi užitečné rovněž kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky obdobného typu lze rovněž použít k plnění tvrdých želatinových kapslí. Mezi výhodné pomocné materiály zde rovněž náleží laktóza nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Mají-li se připravit vodné roztoky a suspenze nebo/a elixíry k orálnímu podání, je možno účinnou látku kombinovat s různými sladidly nebo chuťovými přísadami, barvivý a popřípadě emulgátory nebo/a suspendačními činidly, a to společně s takovými ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a různé kombinace těchto ředidel.For oral administration, tablets containing various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium cltronate, calcium carbonate, calcium monohydrogen phosphate and glycine may be used together with various disintegrating agents such as starches, preferably corn, potato or tapioca starch, alginic acid and certain complex silicates, and together with granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, gelatin and acacia. Glidants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc are often very useful in the preparation of tablets. Solid compositions of a similar type may also be used to fill hard gelatin capsules. Preferred excipients also include lactose or milk sugar, as well as high molecular weight polyethylene glycols. If aqueous solutions and suspensions and / or elixirs are to be prepared for oral administration, the active ingredient may be combined with various sweetening or flavoring agents, coloring agents and / or emulsifiers and / or suspending agents, together with diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and various combinations of these diluents.

K parenterální aplikaci je možno používat roztoky solí s aminy podle vynálezu v sesamovém nebo podzemnicovém oleji, nebo ve vodném propylenglykolu či vodném ethanolu, jakož i sterilní vodné roztoky v destilované vodě. Vodné roztoky mají být účelně pufrovány (pH nad 8) a kapalné ředidlo má být předem upraveno tak, aby bylo isotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné k intravenózním injekcím. Olejové roztoky jsou vhodné k intraartikulárním, intramuskulárním, a subkutánním injekcím. Mimoto je rovněž možno k léčbě zánětlivých stavů kůže nebo oka aplikovat adiční soli s aminy podle vynálezu místně ve formě krémů, želé, past, mastí, roztoků apod., a to v souladu se standardní farmaceutickou praxí.For parenteral administration, the amine salt solutions of the invention in sesame or peanut oil, or in aqueous propylene glycol or aqueous ethanol, as well as sterile aqueous solutions in distilled water may be used. The aqueous solutions should be suitably buffered (pH above 8) and the liquid diluent pretreated to be isotonic. These aqueous solutions are suitable for intravenous injection. The oily solutions are suitable for intra-articular, intramuscular, and subcutaneous injection. In addition, the amine addition salts of the invention may also be administered topically in the form of creams, jellies, pastes, ointments, solutions and the like to treat inflammatory conditions of the skin or eye in accordance with standard pharmaceutical practice.

Protizánětlivou účinnost sloučenin podle vynálezu dokládá výše zmíněný standardní test na edému vyvolaném na tlapce krysy karageninem. Při tomto testu se zjišťuje protizánětlivá účinnost jako procentická hodnota inhibice tvorby edému vyvolaného na zadní tlapce samce bílé krysy (hmotnost 150 až 190 g) subplantární injekcí karageninu. Karagenin se vstřikuje jako 1% vodná suspenze (0,05 ml) za 1 hodinu po orální aplikaci testované látky, která se normálně podává ve formě vodného roztoku. Tvorba edému se zjiš/uje měřením objemu tlapky na počátku testu a pak za 3 hodiny po injekci karageninu. Zvýšení objemu naměřené za 3 hodiny po injekci karageninu představuje individuální odpověď. Testované sloučeniny se považují za účinné v případě, že rozdíl odpovědí mezi zvířaty ošetřenými testovanou látkou (6 krys/skupina) a kontrolní skupinou zvířat, jimž bylo podáno pouze samotné nosné prostředí, je významný v porovnání s výsledky dosaženými při orální aplikaci standardních látek, jako acetylsalicylové kyseliny v dávce 100 mg/ /kilogram nebo fenylbutazonu v dávce 33 miligramů na kilogram.The anti-inflammatory activity of the compounds of the invention is evidenced by the aforementioned standard test for edema induced on the rat paw by carrageenin. In this test, anti-inflammatory activity was determined as a percentage of inhibition of edema induced on the hindpaw of a male white rat (150-190 g) by subplantar injection of carrageenin. Carrageenin is injected as a 1% aqueous suspension (0.05 ml) 1 hour after oral administration of the test substance, which is normally administered as an aqueous solution. Edema formation is determined by measuring paw volume at the start of the test and then 3 hours after carrageenin injection. The increase in volume measured 3 hours after carrageenin injection represents an individual response. Test compounds are considered to be effective if the difference in responses between the test compound treated animals (6 rats / group) and the control group of animals treated with vehicle alone is significant compared to the results obtained with oral administration of standard substances such as acetylsalicylic acid at a dose of 100 mg / kg; or phenylbutazone at a dose of 33 mg.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

Příklad 1Example 1

Do Erlenmeyerovy baňky o obsahu 250 mililitrů, opatřené magnetickým míchadlem, se předloží 500 mg (0,0015 mol) N-(2-pyridy 1) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu a 75 ml vody. K výsledné suspenzi se za míchání pomalu přidá 180 mg (0,003 mol) ethylendiaminu (0,2 mililitru). Reakční směs se na parní lázni zhruba 3 minuty zahřívá, přičemž přejde na žlutý roztok. Odpařením tohoto roztoku téměř k suchu za sníženého tlaku se získá žlutý pryskyřičnatý odparek, který se trituruje s 200 ml chloroformu a 30 ml ethylacetátu tak, že se směs 1 hodinu míchá. Vzniklý nažloutlý pevný produkt se odsaje a na odsávací nálevce se promyje čerstvým ethylacetátem. Získá se čistá sůl N-(2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s ethylendiaminem, tající při 151 až 154 °C. Čistý produkt se dále charakterizuje IČ absorpční spektroskopií a elementární analýzou.A 250 ml Erlenmeyer flask equipped with a magnetic stirrer was charged with 500 mg (0.0015 mol) of N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide. -1,1-dioxide and 75 ml of water. 180 mg (0.003 mol) of ethylenediamine (0.2 ml) was slowly added to the resulting suspension with stirring. The reaction mixture was heated on a steam bath for about 3 minutes, turning to a yellow solution. Evaporation of this solution to near dryness under reduced pressure gave a yellow gummy residue which was triturated with 200 mL of chloroform and 30 mL of ethyl acetate by stirring for 1 hour. The resulting yellowish solid was filtered off with suction and washed with fresh ethyl acetate on a suction funnel. There was obtained pure N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide salt with ethylenediamine, melting at 151-154 ° C. The pure product is further characterized by IR absorption spectroscopy and elemental analysis.

Analýza pro:Analysis for:

C15H13N3O4S . C2H8N2 vypočteno:C15H13N3O4S. C2H8N2 calculated:

52,16 % C, 5,40 % H, 17,89 % N;% C, 52.16;% H, 5.40;% N, 17.89;

51,81 % C, 5,41 % H, 17,77 % N.% H, 5.41;% N, 17.77.

Příklad 2Example 2

K suspenzi 2,0 g (0,00604 mol) N-(2-pyrldyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxldu ve 300 ml vody se přidá 388 mg (0,00634 mol; 0,383) 2-aminoethanolu a výsledná směs se zhruba 3 minuty zahřívá na parní lázni. Takto získaný žlutý roztok se filtrací zbaví velmi malého množství látek nerozpustných ve vodě a filtrát se zahustí ve vakuu na žlutý olejovitý zbytek, který se trituruje s 200 ml smě228930 si ethylacetátu a chloroformu (3:2 objemově) tak, že se směs přes noc (16 hodin) míchá při teplotě místnosti (25°Cj v atmosféře suchého dusíku. Vyloučená pevná sraženina se odsaje, důkladně se promyje ethylacetátem a vysuší se ve vakuu do konstantní hmotnosti. Získá se 2,07 g (výtěžek 87 θ/oj čisté soli N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu s monoethanolaminem, tající při 174 až 178 °C. Čistý produkt se dále charakterizuje IČ absorpční spektroskopií a elementární analýzou.To a suspension of 2.0 g (0.00604 mol) of N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide in 300 ml of water was added. 388 mg (0.00634 mol; 0.383) of 2-aminoethanol are added and the resulting mixture is heated on a steam bath for about 3 minutes. The resulting yellow solution was filtered to remove a very small amount of water-insoluble matter and the filtrate was concentrated in vacuo to a yellow oily residue which was triturated with 200 mL of ethyl acetate / chloroform (3: 2 by volume) by stirring overnight ( The solid precipitate was filtered off with suction, washed thoroughly with ethyl acetate, and dried under vacuum to constant weight to give 2.07 g (yield 87% / o pure N salt). - (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide with monoethanolamine, melting at 174-178 [deg.] C. The pure product is further characterized by IR absorption spectroscopy and elemental analysis.

Analýza pro:Analysis for:

C17H20N4O5S vypočteno:C17H20N4O5S calculated:

52,03 θ/o C, 5,14 % H, 14,28 % N;52.03% C, 5.14% H, 14.28% N;

nalezeno:found:

51,72 θ/o C, 5,14 % H, 13,93 % N. Příklad 3H, 5.14; N, 13.93. Example 3

Do dvoulitrové tříhrdlé reakční baňky s kulatým dnem, opatřené magnetickým míchadlem, přikapávající nálevkou (250 ml) a teploměrem, se předloží zfiltrovaný roztok 55,0 g (0,166 mol) N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu v 660 ml methylenchloridu. Tento roztok, který rovněž obsahuje 0,1 gramu soli N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s monoethanolaminem jako očko, se připraví tak, že se nejprve za použití mírného míchání magnetickým míchadlem rozpustí pevný materiál v 610 ml methylenchloridu předloženého v Erlenmeyerově baňce. Toto rozpouštění se provádí při teplotě 25 stupňů Celsia. Po přenesení tohoto roztoku do shora zmíněné reakční baňky se pak k vypláchnutí Erlenmeylerovy baňky použije dalších 50 ml methylenchloridu. Reakční baňka se pak na parní lázni zahřeje na 27 stupňů Celsia a za neustálého energického míchání se do ní během 50 minut pomalu přidá roztok 10,7 g (0,175 mol) ethanolaminu ve 110 ml čerstvého methylenchloridu. Po skončeném přidávání se reakční směs 1 hodinu míchá při teplotě 27 °C, načež se vyloučená krystalická sůl odsaje na Buchnerově nálevce. Výsledná sůl se vysuší ve vakuové sušárně při teplotě 35 °C do konstantní hmotnosti, čímž se získá 63,1 g čisté soli N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s monoethanolaminem, tající při 171 až 174 stupňů Celsia. Čistý výtěžek čistého produktu tedy činí 63,0 (96,8 %). Takto získaný čistý produkt se dále charakterizuje NMR spektroskopií a elementární analýzou. Bylo zjištěno, že tento produkt je ve všech ohledech identický s produktem připraveným v příkladu 2.A 2 L 3-neck round bottom reaction flask equipped with a magnetic stirrer, dropping funnel (250 mL) and a thermometer was charged with a filtered solution of 55.0 g (0.166 mol) of N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy- 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide in 660 ml of methylene chloride. This solution, which also contains 0.1 grams of the salt of N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide with a monoethanolamine as a seed, prepared by first dissolving the solid material in 610 ml of methylene chloride presented in an Erlenmeyer flask using gentle magnetic stirring. This dissolution is carried out at a temperature of 25 degrees Celsius. After transferring this solution to the above reaction flask, an additional 50 mL of methylene chloride was then used to rinse the Erlenmeyler flask. The reaction flask was then heated on a steam bath to 27 degrees Celsius and a solution of 10.7 g (0.175 mol) of ethanolamine in 110 ml of fresh methylene chloride was slowly added over 50 minutes with vigorous stirring. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at 27 ° C for 1 hour and the precipitated crystalline salt was filtered off with suction on a Buchner funnel. The resulting salt was dried in a vacuum oven at 35 ° C to constant weight to give 63.1 g of pure N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3 salt. -carboxamide-1,1-dioxide with monoethanolamine, melting at 171-174 degrees Celsius. Thus, the net yield of the pure product was 63.0 (96.8%). The pure product thus obtained is further characterized by NMR spectroscopy and elemental analysis. This product was found to be identical in all respects to the product prepared in Example 2.

Analýza pro:Analysis for:

C17H20N4O3S vypočteno:C17H20N4O3S calculated:

52,03 % C, 5,14 % H, 14,28 % N;% H, 5.14;% N, 14.28;

nalezeno:found:

52,09 % C, 5,15 % H, 14,30 % N. Příklad 4C, 52.09; H, 5.15; N, 14.30

K suspenzi 2,0 g (0,00604 mol) N-(2-pyridyl ) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu ve 300 ml vody se přidá 687 mg (0,00634 mol) diethanolaminu a výsledná směs se 3 minuty zahřívá na parní lázni. Vzniklý žlutý roztok se filtrací zbaví velmi malého množství bílých pevných látek a filtrát se zahustí ve vakuu na žlutý olejovitý zbytek. K tomuto zbytku se přidá 200 ml směsi ethylacetátu a chloroformu (3:2 objemově) a směs se přes noc (18 hodin) míchá při teplotě místnosti (cca 25 °C) v atmosféře suchého dusíku, čímž se získá žlutý pryskyřičnatý materiál, který se Izoluje dekantací rozpouštědla. Tento pryskyřičný materiál se trituruje se 100 ml chloroformu, směs se 2 minuty zahřívá na parní lázni (právě k počínajícímu varu), načež se vyvolá krystalizace poškrábáním stěn nádoby skleněnou tyčinkou. Výsledná směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a při této teplotě se v atmosféře suchého dusíkuTo a suspension of 2.0 g (0.00604 mol) of N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide in 300 ml of water was added. 687 mg (0.00634 mol) of diethanolamine was added and the resulting mixture was heated on a steam bath for 3 minutes. The resulting yellow solution was filtered to remove a very small amount of white solids and the filtrate was concentrated in vacuo to a yellow oily residue. To this residue was added 200 mL of ethyl acetate / chloroform (3: 2 by volume) and the mixture was stirred at room temperature (ca. 25 ° C) under an atmosphere of dry nitrogen overnight (18 h) to give a yellow resinous material. Isolates by solvent decantation. This resin material was triturated with 100 ml of chloroform, heated on a steam bath for 2 minutes (just to start boiling), then crystallized by scratching the vessel walls with a glass rod. The resulting mixture was allowed to cool to room temperature and at this temperature under a dry nitrogen atmosphere

2,5 hodiny míchá. Pevný krystalický produkt se odsaje, promyje se čerstvým chloroformem a vysuší se ve vakuu do konstantní hmotnosti. Získá se 2,11 g (výtěžek 80 %) čisté soli N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s diethanolaminem, o teplotě tání 143 až 146 °C. Tento čistý produkt se dále charakterizuje IČ absorpční spektroskopií a elementární analýzou.Stir 2.5 hours. The solid crystalline product is filtered off with suction, washed with fresh chloroform and dried under vacuum to constant weight. 2.11 g (yield 80%) of pure N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide with diethanolamine are obtained, o. mp 143-146 ° C. This pure product is further characterized by IR absorption spectroscopy and elemental analysis.

Analýza pro:Analysis for:

C19H24N4O8S vypočteno:C19H24N4O8S calculated:

52,28 % C, 5,54 % H, 12,84 % N;% C, 52.28;% H, 5.54;% N, 12.84;

nalezeno:found:

52,04 % C, 5,40 % H, 12,55 % N.H, 5.40; N, 12.55.

Příklad 5Example 5

Smísením níže uvedených látek v následujících hmotnostních poměrech se připraví suchý pevný farmaceutický prostředek.By mixing the following ingredients in the following weight ratios, a dry solid pharmaceutical composition is prepared.

sůl N-(2-pyridyl j-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s ethylendiaminem 5,88 mikrokrystalická celulóza 34,00 kukuřičný škrob 9,08 stearát hořečnatý 1,04N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide salt with ethylenediamine 5.88 microcrystalline cellulose 34.00 corn starch 9.08 stearate magnesium 1.04

Po důkladném promíchání vysušené směsi se z výsledné směsi vylisují tablety obsahující 5 mg účinné látky. Za použití vždy příslušného množství směsi lze analogickým způsobem připravit i jiné tablety obsahující 10 mg, 25 mg, resp. 50 mg účinné látky.After thoroughly mixing the dried mixture, the resulting mixture is compressed into tablets containing 5 mg of active ingredient. Using the appropriate amount of the mixture, other tablets containing 10 mg, 25 mg and 10 mg, respectively, can be prepared in analogy. 50 mg of the active substance.

P ř í klad 6Example 6

Smísením níže uvedených látek v následujících hmotnostních poměrech se připraví suchý pevný farmaceutický prostředek.By mixing the following ingredients in the following weight ratios, a dry solid pharmaceutical composition is prepared.

sůl N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s monoethanolaminem 59,21 bezvodý monohydrogenfosforečnan vápenatý 230,10 kukuřičný škrob 32,50 natriumlaurylsulfát 0,32 stearát hořečnatý 2,87N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide salt with monoethanolamine 59,21 calcium monohydrogen phosphate anhydrous 230,10 maize starch 32,50 sodium lauryl sulfate 0.32 magnesium stearate 2.87

Takto připravená suchá pevná směs se pak důkladně míchá k získání práškového produktu, který je v každém ohledu zcela homogenní. Za použití vždy příslušného množství tohoto práškového materiálu se pak připraví tvrdé želatinové kapsle (č. 2] obsahující 50 mg účinné látky.The thus prepared dry solid mixture is then thoroughly mixed to obtain a powdered product which is completely homogeneous in every respect. Hard gelatin capsules (No. 2) containing 50 mg of active ingredient are then prepared using an appropriate amount of this powdered material.

Příklad 7Example 7

Připraví se vodný propylenglykolový roztok obsahující sůl N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidu s diethanolaminem, a to tak, že se posledně zmíněná látka rozpustí ve směsi propylenglykolu a vody (1:4 hmotnostně] s obsahem 1 % hmotnostního terciárního fosforečnanu sodného, a pH roztoku se upraví na hodnotu 8,0. Používá se takové množství účinné látky, aby výsledný roztok obsahoval 5 mg účinné složky v každém ml.An aqueous propylene glycol solution was prepared containing the diethanolamine salt of N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide by the addition of the latter. the substance is dissolved in a mixture of propylene glycol and water (1: 4 by weight) containing 1% by weight of sodium tertiary phosphate, and the pH of the solution is adjusted to 8.0. every ml.

Roztok se pak sterilizuje filtrací přes celulózovou membránu s otvory o velikosti 0,2 f<m. Takto získaný sterilní vodný propylenglykolový roztok je vhodný pro intramuskulární aplikaci živočichům.The solution is then sterilized by filtration through a cellulose membrane having 0.2 µm openings. The sterile aqueous propylene glycol solution thus obtained is suitable for intramuscular administration to animals.

Příklad 8Example 8

Jeden díl hmotnostní soli N-(2-pyridylj-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s monoethanolaminem se spolu s 2,5 dílu hmotnostního monohydrogenfosforečnanu sodného důkladně smísí roztíráním v třecí misce. Takto získaná suchá směs se sterilizuje ethylenoxidem, za aseptických podmínek se rozdělí do ampulí a ty se uzavřou.One part by weight of the monoethanolamine N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide salt is mixed thoroughly with 2.5 parts by weight of sodium monohydrogen phosphate. The dry mixture thus obtained is sterilized with ethylene oxide, dispensed under aseptic conditions into ampoules and sealed.

K intravenózní aplikaci se do takto naplněné ampule přidá příslušné množství destilované vody tak, aby vznikl roztok obsahující v každém mililitru 10 mg účinné látky.For intravenous administration, an appropriate amount of distilled water is added to the filled ampoule to form a solution containing 10 mg of active ingredient per milliliter.

Příklad 9Example 9

Smísením níže uvedených látek v následujících hmotnostních poměrech se připraví směs pro výrobu tablet.By mixing the following substances in the following weight ratios, a mixture for making tablets is prepared.

sůl N-(2-pyridyl j-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s monoethanolaminem 23,92 mikrokrystalická celulóza 311,03 modifikovaný želatinovaný škrob 84,00 stearát hořečnatý 0,945 natriumlaurylsulfát 0,105N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide salt with monoethanolamine 23,92 microcrystalline cellulose 311,03 modified gelatinized starch 84,00 magnesium stearate 0,945 sodium lauryl sulphate 0,105

Z této suché směsi se po důkladném promísení vylisují tablety, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné látky. Za použití vždy příslušného množství směsi lze analogickým způsobem vyrobit rovněž jiné tablety obsahující 5 mg, 10 mg, resp. 50 mg účinné látky.The tablets are compressed from the dry mixture after mixing, each containing 20 mg of active ingredient. Using the appropriate amount of the mixture, other tablets containing 5 mg, 10 mg and 10 mg, respectively, can also be prepared in analogy. 50 mg of the active substance.

Příklad 10Example 10

Smísením níže uvedených látek v následujících hmotnostních poměrech se připraví směs pro výrobu tablet.By mixing the following substances in the following weight ratios, a mixture for making tablets is prepared.

sůl N-(2-pyridyl]-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s monoethanolaminem 23,69 bezvodý monohydrogenfosforečnan vápenatý 113,37 polyvinylpyrrolidon 50,00 modifikovaný želatinovaný škrob 10,00 stearát hořečnatý 2,65 natriumlaurylsulfát 0,294N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide salt with monoethanolamine 23,69 calcium monohydrogen phosphate anhydrous 113,37 polyvinylpyrrolidone 50,00 modified gelatinized starch 10.00 magnesium stearate 2.65 sodium lauryl sulfate 0.294

Z této suché směsi se po důkladném promísení vylisují tablety, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné látky. Za použití vždy příslušného množství směsi lze analogickým způsobem vyrobit rovněž jiné tablety obsahující 5 mg, 10 mg, resp. 50 mg účinné látky.The tablets are compressed from the dry mixture after mixing, each containing 20 mg of active ingredient. Using the appropriate amount of the mixture, other tablets containing 5 mg, 10 mg and 10 mg, respectively, can also be prepared in analogy. 50 mg of the active substance.

Claims (4)

1. Způsob výroby krystalických, nehygroskopických, ve vodě rozpustných solí N-(2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidu s ethylendiaminem, monoethanolaminem nebo diethanolaminem, vyznačující se tím, že se N-(2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid nechá reagovat s nejméně ekvimolárním množstvím ethylendiaminu, monoethanolaminu nebo divynAlezu ethanolaminu v polárním protickém rozpouštědle při teplotě 20 až 100 °C.A process for the preparation of crystalline, non-hygroscopic, water-soluble salts of N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide with ethylenediamine, monoethanolamine or diethanolamine, characterized in that N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide is reacted with at least an equimolar amount of ethylenediamine, monoethanolamine or divynAleze ethanolamine in a polar protic solvent at a temperature of 20 to 100 ° C. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije voda.2. A process according to claim 1, wherein the solvent is water. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v halogenovaném uhlovodíkovém rozpouštědle.3. The process of claim 1 wherein the reaction is carried out in a halogenated hydrocarbon solvent. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije methylenchlorid.4. A process according to claim 3 wherein the solvent is methylene chloride.
CS396382A 1981-06-01 1982-05-28 Method of preparing crystalline,non-hygroscopic,water-soluble salts of n/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide CS228930B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26898081A 1981-06-01 1981-06-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228930B2 true CS228930B2 (en) 1984-05-14

Family

ID=23025342

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS396282A CS228929B2 (en) 1981-06-01 1982-05-28 Method of preparing water-soluble salts of n-/-2-pyridyl/2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide
CS396382A CS228930B2 (en) 1981-06-01 1982-05-28 Method of preparing crystalline,non-hygroscopic,water-soluble salts of n/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS396282A CS228929B2 (en) 1981-06-01 1982-05-28 Method of preparing water-soluble salts of n-/-2-pyridyl/2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide

Country Status (6)

Country Link
JP (2) JPS57209289A (en)
CS (2) CS228929B2 (en)
IN (1) IN160683B (en)
PL (2) PL138044B1 (en)
SU (2) SU1053751A3 (en)
ZA (2) ZA823764B (en)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RO88420A (en) * 1983-04-25 1986-01-30 Pfizer Inc,Us PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PIROXICAN BASIC BATCHES EMPTY ON PHARMACEUTICAL SUPPORTS
US4582831A (en) * 1984-11-16 1986-04-15 Pfizer Inc. Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor
IT1204751B (en) * 1986-01-03 1989-03-10 Therapicon Srl WATER SOLUBLE ACID DERIVATIVES 4,5 -DIPHENYL-2 -XSAZOLPROPIONIC, THEIR PREPARATION AND USE IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
IT1233836B (en) * 1988-01-13 1992-04-21 Euroresearch Srl WATER SOLUBLE SALTS OF ACID (+) 2- (4 FLUOROFENIL) -ALFA-METHY-5 BENZOXAZOLE ACETATE.
JP2010083826A (en) * 2008-10-01 2010-04-15 Nihon Generic Co Ltd Method for producing solid preparation containing oxicam-based compound
PL244439B1 (en) 2021-06-02 2024-01-29 Property Found Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia A bicycle, especially a two-wheeled one, with lever drive

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE421792B (en) * 1976-01-12 1982-02-01 Pfizer PROCEDURE FOR PREPARING N- (2-PYRIDYL) -4-HYDROXY-2-METHYL-2H-1,2-BENZO-THIAZINE-3-CARBOXAMIDE-1,1-DIOXIDE

Also Published As

Publication number Publication date
PL138044B1 (en) 1986-08-30
SU1122225A3 (en) 1984-10-30
PL130912B1 (en) 1984-09-29
ZA823764B (en) 1983-03-30
JPS57209289A (en) 1982-12-22
PL236653A1 (en) 1983-01-17
JPS57209288A (en) 1982-12-22
JPS6350355B2 (en) 1988-10-07
ZA823765B (en) 1983-03-30
PL236654A1 (en) 1982-12-20
CS228929B2 (en) 1984-05-14
SU1053751A3 (en) 1983-11-07
IN160683B (en) 1987-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0066459B1 (en) Crystalline benzothiazine dioxide salts
FI68820C (en) ADJUSTMENT OF THERAPEUTIC HEATING AMNOTIAZOLER
NL8201999A (en) SUBSTITUTED 1,2-DIAMINOCYCLOBUTEEN-3,4-DIONES, METHOD FOR PREPARING THEREOF; MEDICINES; METHOD FOR TREATING CONDITIONS AGAINST HISTAMINE H2 RECEPTORS
US4434163A (en) Water-soluble benzothiazine dioxide salts
JPS6330309B2 (en)
CS228930B2 (en) Method of preparing crystalline,non-hygroscopic,water-soluble salts of n/2-pyridyl/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide
EP0182572B1 (en) Novel crystalline form of benzothiazine dioxide salt
CZ278281B6 (en) ENOL ETHER OF 1,1-DIOXIDE OF 6-CHLORO-4-HYDROXY-2-METHYL-N- (2-PYRIDYL-2H-THIENO(2,3-c)-1,2-THIAZINECARBOXYLIC ACID AMIDE, PROCESS OF ITS PREPARATION AND ITS USE
CA1197845A (en) Crystalline benzothiazine dioxide salts
SU1547251A1 (en) 2-oxy-3,5-diiodo-n-/2-(haloid-naphthoxy-1)-5-chlorophenyl/-benzamides possessing antimalaria activity
NZ199917A (en) 1,3,4-thiadiazoles
HU193992B (en) Process for preparing substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such active ingredients