EA009240B1 - Новые соединения тиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат - Google Patents

Новые соединения тиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат Download PDF

Info

Publication number
EA009240B1
EA009240B1 EA200501696A EA200501696A EA009240B1 EA 009240 B1 EA009240 B1 EA 009240B1 EA 200501696 A EA200501696 A EA 200501696A EA 200501696 A EA200501696 A EA 200501696A EA 009240 B1 EA009240 B1 EA 009240B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thiadiazine
formula
compounds
hydrogen atom
thieno
Prior art date
Application number
EA200501696A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501696A1 (ru
Inventor
Эмманюэль Грэндорж
Пьер Франкотт
Стефан Бовери
Паскаль Де Тюллио
Бернар Пиротт
Пьер Лестаж
Лоранс Данобер
Пьер Ренар
Даньель-Анри Кенар
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200501696A1 publication Critical patent/EA200501696A1/ru
Publication of EA009240B1 publication Critical patent/EA009240B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Предложены соединения тиадиазина формулы (I)в которой А представляет собой тиенильную группу;представляет собой простую или двойную связь; Rпредставляет собой атом водорода, линейную или разветвленную C-Салкильную группу, необязательно замещенную одним атомом фтора, или C-СалкоксиС-Салкильную группу, где каждая алкильная часть может быть линейной или разветвленной; Rпредставляет собой атом водорода; Rпредставляет собой атом водорода или группу CONHR', где R' представляет собой линейную или разветвленную C-Салкильную группу, а также предложены их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и фармацевтические композиции, содержащие их.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям тиадиазина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат.
В настоящее время установлено, что «инициирующие» аминокислоты, особенно глутамат, играют очень важную роль в физиологических процессах приспосабливаемости нейронов к воздействиям внешней среды и в механизмах, лежащих в основе обучения и памяти. Патофизиологические исследования свидетельствуют о том, что нарушение в глутаматэргической нейротрансмиссии тесно связано с развитием болезни Альцгеймера (Аеигозстепсе апс! ВюЬе11ауюга1 Γενίε^νδ, 1992, 16, 13-24; Ргодгезз ίη ХеигоЬю1оду, 1992, 39, 517-545).
Кроме того, в некоторых исследованиях в последние годы было показано наличие подтипов рецепторов «инициирующих» аминокислот и их функциональное взаимодействие (Мо1еси1аг ХеигорйаггпасоЬду, 1992, 2, 15-31).
Среди этих рецепторов рецептор АМРА (а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) в наибольшей степени вовлечен в процессы физиологической возбудимости нейронов и в особенности в те процессы, которые связаны с запоминанием. Например, было показано, что обучаемость связана с увеличением связывания АМРА с его рецептором в гиппокампе, одном из участков головного мозга, который отвечает за процессы памяти и распознавания. Также в последнее время описаны ноотропные средства, такие как анирацетам, в качестве положительных модуляторов рецепторов АМРА нейронов (1оигпа1 оГХеигосйепнзйу, 1992, 58, 1199-1204).
В литературе рассмотрены соединения, имеющие бензамидную структуру, в качестве средств, имеющих такой же механизм действия и улучшающих память (Зупарзе, 1993, 15, 326-329). Из этих новых фармакологических средств наиболее активным является, в частности, соединение ВА 74.
Дополнительно, в патентной заявке ЕР 692484 приведено описание соединения бензотиадиазина, которое способствует току, вызываемому АМРА, и в международной патентной заявке АО 99/42456 приведено описание частных соединений бензотиадиазина в качестве модуляторов рецепторов АМРА.
Соединения тиадиазина, раскрытые в настоящем изобретении, кроме того, что являются новыми, неожиданно обнаруживают фармакологическое действие на ток, вызываемый АМРА, которое значительно превышает такое действие соединений, обладающих подобной структурой и известных из уровня техники. Они являются пригодными в качестве модуляторов АМРА для лечения или предотвращения нарушений памяти и распознавания, которые связаны со старением, с синдромами тревоги или депрессии, с прогрессирующими нейродегенеративными заболеваниями, с болезнью Альцгеймера, с болезнью Пика (предстарческая органическая атрофия мозга), с хореей Хантингтона, с шизофренией, с последствиями острых нейродегенеративных заболеваний, с последствиями ишемии и с последствиями эпилепсии.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям тиадиазина формулы
(I) в которой А вместе с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует тиенильную группу, выбранную из групп А1? А2, А3
а
Αι А2 Аз где X представляет собой атом серы;
Ка и Кь, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга, представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С|-С'балкильную группу или атом галогена; представляет собой простую или двойную связь;
Κχ представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную одним атомом фтора, или С1-С6алкоксиС1-С6алкильную группу, где каждая алкильная часть может быть линейной или разветвленной;
К2 представляет собой атом водорода;
К3 представляет собой атом водорода или группу ΟΟΝΗΚ1, где К представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, а также к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
- 1 009240
Предпочтительно в соединениях тиадиазина формулы (I) А представляет собой тиенильную группу, выбранную из групп А! и А2, где X представляет собой атом серы; Ка и Кь, каждый независимо друг от друга, представляет собой атом водорода или атом хлора; Κι представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, предпочтительно метильную, этильную или изопропильную группу.
Предпочтительно соединения тиадиазина формулы (I) выбирают из следующих соединений: 6-хлор-4-этил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксида, 6-хлор-4-изопропил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксида и 5,7-дихлор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,4-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксида.
Также изобретение относится к фармацевтическим композициям для применения для приготовления лекарственных средств для лечения заболеваний, при которых существует потребность в АМРА модуляторах, которые содержат в качестве активного компонента соединение тиадиазина формулы (I) в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями.
Предпочтительно указанные фармацевтические композиции используют для применения в качестве лекарственных средств, улучшающих память и распознавание, и в качестве лекарственных средств для лечения шизофрении.
Раскрытие изобретения
В перспективе соединения тиадиазина могут представлять собой
(I) в которой А вместе с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует тиенильную, фурильную или пирролильную группу, выбранную из групп А!, А2, А3
где X в каждом случае представляет собой атом серы, кислорода или азота;
Ка и Кь, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга, представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу (необязательно замещенную одним или несколькими атомами фтора), линейную или разветвленную С1-С6алкоксигруппу, атом галогена, гидроксигруппу, аминогруппу (необязательно замещенную линейной или разветвленной С1-С6алкилкарбонильной группой, одной или двумя линейными или разветвленными С1-С6алкильными группами), карбоксильную группу или линейную или разветвленную С1-С6алкоксикарбонильную группу;
изотиазольную группу, выбранную из групп А10, А11
- 2 009240
а где Ка имеет значения, указанные выше;
оксазольную группу, выбранную из групп А12, А13, А14, А
а
а
А13
А12 где Ка имеет значения, указанные выше; или имидазольную группу формулы А
а
Р
а
А15
а
А16 где Ка имеет значения, указанные выше, —ΞΞΣ представляет собой простую или двойную связь,
Ρι представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами фтора, одним или несколькими атомами галогена, которые отличаются от фтора, или С1-С6алкоксиС1-С6алкильную группу, где каждая алкильная часть может быть линейной или разветвленной,
К2 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С|-Сбалкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами фтора либо несколькими атомами галогена, которые отличаются от фтора,
К3 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из линейного или разветвленного С1-С6алкила, ΟΟΝΗΚ' и 8Ο2ΝΗΚ', где К представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, а также их энантиомеры и диастереоизомеры, их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную, бромисто-водородную, серную, фосфоновую, уксусную, трифторуксусную, молочную, пировиноградную, малоновую, янтарную, глутаровую, фумаровую, винную, малеиновую, лимонную, аскорбиновую, щавелевую, метансульфокислоту, камфорную кислоты и т. д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т. д.
Группа А предпочтительно представляет собой тиенильную группу, выбранную из групп Аь А2 А3, где X представляет собой атом серы.
Более предпочтительно группа А представляет собой тиенильную группу, выбранную из групп А! А2, где X представляет собой атом серы.
Группы Ка и Кь независимо друг от друга предпочтительно представляют собой атом водорода атом хлора.
Группа К! предпочтительно представляет собой атом водорода либо линейную или разветвленную С|-Сбалкильную группу, предпочтительно метильную, этильную или изопропильную группу.
Группа К2 предпочтительно представляет собой атом водорода.
Группа К3 предпочтительно представляет собой атом водорода или ΟΟΝΗΚ' группу, где К имеет значения, указанные для формулы (I).
Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению:
6-хлор-4-этил-3,4-дигидро-2Н-тиено [3,2-е] [ 1,2,4]тиадиазин 1,1 -диоксид, 6-хлор-4-изопропил-3,4-дигидро-2Н-тиено [3,2-е] [ 1,2,4]тиадиазин 1,1 -диоксид, 5,7-дихлор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-тиено [3,4-е] [1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
Также описан способ получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют следующие соединения: соединение формулы
(II)
8Ο2ΝΗ2 в которой А и имеют значения, указанные для формулы (I);
соединение формулы (II) циклизуют в присутствии соединения формулы
К2 - С(ОМе)3, (III) где К.2 имеет значения, указанные для формулы (I), получая соединение формулы
(IV) в которой А, К2 и имеют значения, указанные выше;
соединение формулы (IV) или подвергают реакции с восстановителем, получая соединение формулы (Ι/а), которое представляет собой частный случай соединений формулы (I)
в которой А, К2 и имеют значения, указанные выше;
соединение формулы (Ι/а) необязательно подвергают реакции с ди(трет-бутил)дикарбонатом, получая соединение формулы
(V) в которой Вос представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу,
А, К2 и имеют значения, указанные выше;
соединение формулы (V) подвергают взаимодействию с соединением формулы
К’з - ¥з, (VI) где К3 представляет собой линейную или разветвленную СгСбалкильную группу или ΟΟΝΗΚ' либо 8Ο2ΝΗΚ' группу, К'з имеет значения, указанные для формулы (I), и Υ3 представляет собой уходящую группу, получая, после снятия защиты, соединение формулы (Ι/Ъ), которое представляет собой частный случай соединений формулы (I)
в которой А, К2, К.3 и имеют значения, указанные выше;
или подвергают взаимодействию в щелочной среде с соединением формулы
Κ'1-Υ, (VII) где Κ'ι представляет собой линейную или разветвленную СгСбалкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами фтора или несколькими атомами галогена, и Υ! представляет собой уходящую группу, получая соединение формулы
(VIII) в которой Α, Κ'ι, К2 и имеют значения, указанные выше;
соединение формулы (VIII) подвергают реакции с восстановителем, получая соединение формулы (Ι/с), которое представляет собой частный случай соединений формулы (I)
в которой А, К'1, К2 и имеют значения, указанные выше;
соединение формулы (Ι/с) необязательно подвергают реакции с соединением формулы (VI), как определено выше, получая соединение формулы (Ι/ά), которое представляет собой частный случай соединений формулы (I)
в которой А, К'1, К2, К3 и имеют значения, указанные выше;
соединения формул (1/а)-(1/й), которые представляют собой совокупность соединений формулы (I), очищают, при необходимости, в соответствии с обычным способом очистки, разделяют, если это является желательным, на их энантиомеры или диастереоизомеры в соответствии с обычным способом разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Указанные соединения являются новыми, а также обладают активирующим действием по отношению к рецептору АМРА, что делает их пригодными для лечения расстройств познавательной способности, связанных со старением головного мозга и с нейродегенеративными патологиями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Пика, корсаковский психоз, деменция лобной доли и подкорковая деменция, а также для лечения шизофрении.
Также описана фармацевтическая композиция, которая содержит в качестве активного компонента по крайней мере одно соединение формулы (I) совместно с одним или несколькими подходящими инертными нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального введения, таблетки, драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья и т.д.
Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, а также от возраста и веса пациента. Дозировка изменяется от 0,01 до 500 мг в сутки на одно или более введений.
Последующие примеры подтверждают изобретение, но никоим образом его не ограничивают.
Используемые исходные вещества являются известными продуктами или их получают в соответствии с известными способами.
Структуры соединений, описанных в примерах, были определены в соответствии с обычными спектрофотометрическими способами (ИК, ЯМР, масс-спектрометрия).
Приготовление 1. 6-Хлор-4Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
250 мг гидрохлорида 3-амино-5-хлор-2-тиофенсульфоноамида (Ί. Мей. Сйет., 2002, 4171-4187) помещали в 2,5 мл триэтил о-формиата. Раствор нагревали приблизительно при 60°С в течение 30 мин. Образовывался желтый зернистый осадок, который собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и затем высушивали.
Точка плавления: 260-262°С.
ИК (КВг): 3214, 3103, 3061, 2926, 1602, 1569, 1515, 1446, 1378, 1366, 1287, 1220, 1177, 1147, 978, 840, 824, 750, 628, 543 см’1.
Приготовление 2. 5,7-Дихлор-4Н-тиено[3,4-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
Стадия А. 2,5-Дихлор-4-нитро-3-тиофенсульфонилхлорид.
Смесь 30 мл серной кислоты и 30 мл дымящей азотной кислоты охлаждали при помощи ледяной
- 5 009240 солевой бани. К смеси медленно добавляли 10 г 2,5-дихлор-3-тиофенсульфонилхлорида. Раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Затем раствор вливали в лед. Образованный желтый осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали.
ИК (КВг): 3525, 3410, 2917, 1673, 1552, 1442, 1388, 1176, 1085 см-1.
Стадия В. 2,5-Дихлор-4-нитро-3-тиофенсульфонамид.
г соединения с вышеописанной стадии А растворяли в 150 мл диоксана. Этот раствор по каплям добавляли к 300 мл 10% раствора гидроксида аммония. Через 1 ч аммиак и диоксан упаривали при пониженном давлении. Образованный белый осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали.
Точка плавления: 125-126°С.
ИК (КВг): 3390, 3291, 1541, 1505, 1440, 1369, 1170, 1090 см-1.
Стадия С. 4-Амино-2,5-дихлор-3-тиофенсульфоноамид.
7,25 г соединения с вышеописанной стадии В помещали в 375 мл смеси 1:1 этанол/вода. Раствор нагревали до растворения продукта. После этого добавляли 4,5 г хлорида аммония, затем 15 г порошкообразного железа. Через 10 мин флегмы реакцию останавливали. Нерастворимое вещество удаляли путем фильтрации и промывали небольшим количеством горячего этанола. Фильтрат упаривали при пониженном давлении. Образованный бежевый осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и затем высушивали.
Точка плавления: разложение приблизительно при 120°С.
ИК (КВг): 3440, 3412, 3354, 3290, 1600, 1557, 1336, 1318, 1166, 1125 см-1.
Стадия Ό. 5,7-Дихлор-4Н-тиено[3,4-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
250 мг соединения с вышеописанной стадии С растворяли в 2,5 мл триметилортоформиата. Раствор доводили до кипения в открытом сосуде. Реакция завершалась через 1,5 ч. Раствор оставляли охлаждаться, получая бежевый осадок, который собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и высушивали.
Точка плавления: 200-203°С.
Пример 1. 6-Хлор-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
196 мг соединения из приготовления 1 помещали в 4 мл воды. Медленно добавляли 500 мг ИаВН4. Реакция завершалась через 15 мин. Затем рН раствора устанавливали на 5-6 и продукт экстрагировали при помощи дихлорметана. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток ресуспендировали в минимальном количестве метанола и добавляли воду для осаждения продукта. Продукт собирали путем фильтрации, промывали водой и затем высушивали.
Точка плавления: 154-156°С.
Пример 2. 6-Хлор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
Стадия А. 6-Хлор-4-метил-4Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
250 мг соединения из приготовления 1 помещали в 5 мл ацетонитрила и 0,5 мл диметилформамида. Добавляли 500 мг карбоната калия, а также 0,3 мл метилйодида. Раствор нагревали приблизительно при 55°С приблизительно в течение 7 ч. При завершении реакции растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток ресуспендировали в воде. Нерастворимое вещество быстро собирали путем фильтрации, промывали водой и затем высушивали.
Точка плавления: 252-254°С.
ИК (КВг): 3091, 2943, 1607, 1519, 1485, 1434, 1390, 1297, 1150, 1107, 1059, 1015, 835, 778, 754, 570, 541 см-1.
Стадия В. 6-Хлор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
200 мг соединения с вышеописанной стадии А растворяли в 5 мл изопропанола. Раствор нагревали приблизительно при 60°С и добавляли 400 мг ИаВН4. Через 20 мин растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток ресуспендировали в воде. Значение рН устанавливали приблизительно на 5-6 и продукт экстрагировали 3x10 мл хлороформа. Затем органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и после этого концентрировали при пониженном давлении. Остаток ресуспендировали в минимальном количестве хлороформа и затем продукт осаждали путем добавления гексана. После этого продукт собирали путем фильтрации, промывали гексаном и высушивали.
Точка плавления: 174-176°С.
ИК (КВг): 3236, 3089, 2923, 2867, 2807, 1562, 1419, 1407, 1358, 1322, 1284, 1154, 1077, 1002, 814, 742, 680, 569, 504 см-1.
Пример 3. 6-Хлор-4-этил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
Стадия А. 6-Хлор-4-этил-4Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
Это соединение получали согласно способу, описанному на стадии А примера 2, используя бромэтан вместо метилйодида.
Точка плавления: 189-190°С.
ИК (КВг): 3098, 2982, 2943, 2878, 1609, 1518, 1480, 1464, 1437, 1400, 1300, 1255, 1173, 1161, 1121, 1015, 973, 943, 805, 766, 740, 567, 542 см-1.
- 6 009240
Стадия В. 6-Хлор-4-этил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
Это соединение получали согласно способу, описанному на стадии В примера 2, используя соединение вышеописанной стадии А.
Точка плавления: 119-120°С.
ИК (КВг): 3235, 2980, 2931, 2872, 1558, 1462, 1448, 1407, 1360, 1324, 1154, 1082, 1010, 798, 742, 678, 570, 501 см-1.
Пример 4. 6-Хлор-4-изопропил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
Стадия А. 6-Хлор-4-изопропил-4Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
400 мг соединения из приготовления 1 растворяли в 8 мл ацетонитрила и нескольких каплях диметилформамида. После этого добавляли 800 мг карбоната калия, затем 0,6 мл 2-йодпропана. Смесь нагревали приблизительно до 55°С. Через 8 ч дополнительно добавляли 0,6 мл 2-йодпропана и реакционную смесь перемешивали всю ночь. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток ресуспендировали в воде. Полученное нерастворимое вещество быстро собирали путем фильтрации, промывали водой и растворяли в минимальном количестве горячего метанола. При охлаждении получали белые кристаллы, которые собирали путем фильтрации, промывали метанолом и затем высушивали.
Точка плавления: 149-150°С.
ИК (КВг): 3112, 2983, 1605, 1515, 1458, 1442, 1407, 1392, 1306, 1284, 1170, 1141, 1095, 1010, 805, 778, 717, 696, 670, 565, 538 см-1.
Стадия В. 6-Хлор-4-изопропил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
Это соединение получали согласно способу, описанному на стадии В примера 2, используя соединение вышеописанной стадии А.
Точка плавления: 100-102°С.
ИК (КВг): 3267, 3241, 2970, 2954, 1545, 1460, 1445, 1409, 1332, 1301, 1156, 1123, 1025, 786, 742, 692, 678, 566, 502 см-1.
Пример 5. 5,7-Дихлор-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,4-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
800 мг соединения из приготовления 2 суспендировали в 15 мл воды и к этой смеси медленно добавляли 2 г тонко измельченного ЫаВН4. Через 10 мин перемешивания при температуре окружающей среды значение рН реакционной смеси доводили до 6, используя 6н. соляную кислоту, и дважды экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве метанола и обрабатывали активированным углем, затем добавляли воду до завершения осаждения. После этого осадок собирали путем фильтрации и два раза очищали путем растворения в минимальном количестве метанола и добавления воды.
Точка плавления: 125-130°С.
Пример 6. 5,7-Дихлор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,4-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
Стадия А. 5,7-Дихлор-4-метил-4Н-тиено[3,4-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
200 мг соединения из приготовления 2 растворяли в 2 мл нитроэтана и 2 мл диметилформамида. Раствор нагревали до 60°С. После этого добавляли 0,2 г карбоната калия, затем 0,2 мл йодметана. Раствор перемешивали в течение 2 ч. Затем растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток ресуспендировали в воде. Нерастворимое вещество быстро собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали.
Точка плавления: 202-207°С.
ИК (КВг): 3436, 3043, 2960, 1607, 1551, 1472, 1439, 1400, 1356, 1347, 1308, 1202, 1145, 1101, 1060, 862, 789, 744, 664, 573, 527 см-1.
Стадия В. 5,7-Дихлор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,4-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
500 мг соединения с вышеописанной стадии А растворяли в 15 мл изопропанола при 60°С. Затем к раствору добавляли 1,5 г тонко измельченного ЫаВН4. Через 30 мин изопропанол упаривали при пониженном давлении. Затем остаток ресуспендировали в воде и рН раствора устанавливали на 7. После этого раствор экстрагировали хлороформом (3x40 мл). Органическую фазу высушивали над сульфатом магния, фильтровали и затем упаривали насухо при пониженном давлении. Остаток ресуспендировали в минимальном количестве хлороформа и медленно добавляли гексан для осаждения продукта. Продукт собирали путем фильтрации, промывали гексаном и затем высушивали.
Точка плавления: 145-155°С разложение.
ИК (КВг): 3447, 3231, 2972, 2821, 1547, 1465, 1414, 1328, 1232, 1180, 1146, 1090, 1034, 1002, 975, 746, 661, 565, 556, 525 см-1.
Пример 7. 5,7-Дихлор-4-этил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,4-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
Стадия А. 5,7-Дихлор-4-этил-4Н-тиено[3,4-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
г соединения со стадии С приготовления 2 помещали в 20 мл триэтил ортоформиата и нагревали при 170°С в течение 30 мин в открытом сосуде. Затем суспензию охлаждали на льду. Образованный осадок собирали путем фильтрации, промывали н-гексаном и высушивали.
Точка плавления: 172-175°С.
- 7 009240
Стадия В. 5,7-Дихлор-4-этил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,4-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
0,5 г соединения с вышеописанной стадии А растворяли в 20 мл изопропанола. Раствор нагревали до 60°С и к нему добавляли 1,5 г тонко измельченного ЫаВН4. Через 30 мин растворитель удаляли при пониженном давлении. Затем остаток ресуспендировали в 30 мл воды и суспензию нейтрализовали путем добавления 6н. соляной кислоты. Раствор два раза экстрагировали хлороформом. Органическую фазу высушивали над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток ресуспендировали в гексане, собирали путем фильтрации, промывали н-гексаном и высушивали.
Точка плавления: 144-147°С.
Пример 8. 6-Хлор-Ы,4-диэтил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин-2-карбоксамид 1,1-диоксид.
200 мг соединения из примера 3 растворяли в 1,5 мл СН3СЫ. Затем к раствору добавляли 1 мл этилизоцианата и 0,2 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После этого растворители удаляли в вакууме. Остаток растворяли в минимальном количестве ацетона. После этого продукт осаждали путем постепенного добавления воды. Продукт быстро собирали путем фильтрации, промывали водой и затем высушивали.
Точка плавления: 80-81°С.
Пример 9. 6-Хлор-Ы-этил-4-изопропил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]-тиадиазин-2карбоксамид 1,1-диоксид.
Это соединение получали согласно способу, описанному в примере 8, используя соединение из примера 4 вместо соединения из примера 3.
Точка плавления: 72-74°С.
Пример 10. 5,7-Дихлор-Ы-этил-4-метил-3,4-дигидро-2Н-тиено [3,4-е][1,2,4]-тиадиазин-2карбоксамид 1,1-диоксид.
Это соединение получали согласно способу, описанному в примере 8, используя соединение из примера 6 вместо соединения из примера 3.
Точка плавления: 87-88°С.
Пример 11. 6-Хлор-4-(2-фторэтил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]-тиадиазин 1,1-диоксид.
Стадия А. 6-Хлор-4-(2-фторэтил)-4Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
500 мг соединения из приготовления 1 суспендировали в 10 мл ацетонитрила. К суспензии добавляли 10 капель ДМФА, 1 г карбоната калия и 0,3 мл 1-фтор-2-йодэтана. Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 35 ч при перемешивании. После охлаждения реакционной смеси нерастворимое вещество удаляли путем фильтрации. Растворители удаляли путем упаривания при пониженном давлении. Полученное твердое вещество ресуспендировали в 10 мл воды и сразу собирали путем фильтрации. Продукт, полученный таким образом, перекристаллизовывали из этилацетата.
Точка плавления: 185-187°С.
Стадия В. 6-Хлор-4-(2-фторэтил)-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]-тиадиазин 1,1-диоксид.
100 мг соединения, полученного на вышеописанной стадии А, растворяли в 4 мл изопропанола. Смесь нагревали до 60°С, затем добавляли 200 мг борогидрида натрия. Через 10 мин при этой температуре растворитель упаривали при пониженном давлении. Полученный при этом остаток ресуспендировали в 10 мл воды, охлаждали на ледяной бане и рН доводили до 4 при помощи 6н. соляной кислоты. Нерастворимое вещество собирали путем фильтрации и промывали водой. После этого продукт растворяли в минимальном количестве хлороформа и осаждали путем добавления н-гексана. Затем осадок собирали путем фильтрации.
Точка плавления: 141-144°С.
Пример 12. 4,7-Диметил-3,4-дигидро-2Н-тиено[2,3-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
Стадия А. 7-Метил-4Н-тиено[2,3-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
200 мг 2-Амино-4-метилтиофен-3-сульфоноамида, получение которого описано в международной заявке \¥О 99/03861, растворяли в 1,5 мл триметил ортоформиата. Смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч в открытом сосуде. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток ресуспендировали в 3 мл этилацетата. Полученное нерастворимое вещество собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и высушивали.
Точка плавления: 195-198°С.
Стадия В. 4,7-Диметил-4Н-тиено[2,3-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
150 мг соединения, полученного на вышеописанной стадии А, суспендировали в 5 мл ацетонитрила. К этой смеси добавляли 300 мг карбоната калия и 0,15 мл йодметана. Реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 30 мин при перемешивании. После упаривания растворителей при пониженном давлении остаток ресуспендировали в 5 мл воды и затем собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали.
Точка плавления: 265-270°С.
Стадия С. 4,7-Диметил-3,4-дигидро-2Н-тиено[2,3-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
240 мг борогидрида натрия добавляли к 120 мг соединения, полученного на вышеописанной стадии В, растворенного в 6 мл изопропанола. Смесь нагревали при 50°С в течение 10 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, затем полученный таким образом остаток ресуспендировали в 5 мл воды.
- 8 009240 рН раствора доводили до 4 путем добавления 6н. соляной кислоты. Осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали.
Точка плавления: 171-173°С.
Пример 13. 6-Хлор-4-изопропоксиметил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид. Стадия А. 6-Хлор-4-фторметил-4Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
500 мг соединения из приготовления 1 суспендировали в 15 мл ацетонитрила. К этой смеси добавляли 500 мг карбоната калия и 1 мл бромфторметана. Смесь помещали в герметичный автоклав и нагревали при 70°С в течение 8 ч. Затем нерастворимое вещество удаляли путем фильтрации. После упаривания растворителя остаток ресуспендировали в 20 мл воды и собирали на фильтре. Твердое вещество, полученное таким способом, перекристаллизовывали из метанола.
Стадия В. 6-Хлор-4-изопропилметил-3,4-дигидро-2Н-тиено[3,2-е][1,2,4]тиадиазин 1,1-диоксид.
400 мг борогидрида натрия добавляли к 200 мг соединения, полученного на вышеописанной стадии А, суспендированного в 8 мл изопропанола. Смесь нагревали при 50°С в течение 10 мин при перешивании. Нерастворимое вещество удаляли путем фильтрации. После упаривания растворителя при пониженном давлении остаток ресуспендировали в 1 мл смеси этилацетат/н-гексан (15/5) и очищали путем колоночной хроматографии на такой же подвижной фазе. После упаривания растворителей остаток растворяли в 1 мл метанола и осаждали в воде. Твердый продукт, полученный таким образом, собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали.
Точка плавления: 65-68°С.
Фармакологическое исследование соединений по изобретению
Пример А. Исследования возбуждающих токов, вызванных АМРА, на ооцитах лягушки.
Получали мРНК из коры головного мозга самцов крыс \¥|5£аг при помощи способа с использованием тиоцианата гуанидиния/фенола/хлороформа. Выделяли поли(А+) мРНК путем хроматографии на олиго-бТ целлюлозе и вводили в дозе 50 нг на ооцит. Ооциты инкубировали 2-3 дня при 18°С, чтобы позволить проявиться экспрессии рецепторов, и затем хранили при 8-10°С.
Электрофизиологическую регистрацию осуществляли в камере Р1ех1§1азз® при 20-24°С в среде ОК2 (I. Ехр. Ζοο1., 1973, 184, 321-334) при помощи 2-электродного уо11а§е-е1ашр метода, третий электрод, помещенный в ванну, был контрольным, как описано в ссылке.
Все соединения применяли при помощи инкубационной среды и электрический ток измеряли в конце периода введения. (8)-АМРА использовали в концентрации 10 мкМ. Для каждого исследуемого соединения определяли концентрацию, которая вызывает двукратное увеличение (ЕС2Х) или пятикратное увеличение (ЕС5Х) интенсивности тока, вызванного одним АМРА (5-50 нА).
Соединения по изобретению в значительной степени усиливают возбуждающие действия, которые вызываются (8)-АМРА. Например, соединения из примеров 4, 6 проявляют значения ЕС2Х и ЕС5Х, приведенные в таблице.
Соединение ЕС2Х (мкМ) ЕС5Х (мкМ)
Пример 4 4,2 ± 0,7 11 ± 3
Пример 6 5,4 ±2,8 11,3 ±4,9
Пример В. Исследование возбуждающих постсинаптических потенциалов (ЕР8Р), вызываемых электростимуляцией срезов гиппокампа у крыс.
Поперечные срезы гиппокампа (500 мкМ) самцов крыс \¥|5£аг получали при помощи тканевого ножа и затем инкубировали в течение 45 мин в питательной среде без кальция, содержащей Мд2' (10 мМ). После этого их стабилизировали в КгеЬз, устанавливая значение рН на 7,35, и оксигенировали О2/СО2 (95%/5%) при температуре окружающей среды.
Срезы погружали в воду при 30°С и записывали возбуждающие постсинаптические потенциалы (ЕР8Р) в области дендритов нервных зернистых клеток зубчатой извилины при стимуляции (50-100 мкА, 50 мкс) каждые 30 с перфорантного проводящего пути при помощи биполярного вольфрамового электрода.
Получали значения ЕР8Р и анализировали при помощи А-Э преобразователя, интерфейса ТЬ-1 и программного обеспечения рСЬАМР.
Определяли амплитуду и длительность ЕР8Р на отрицательном зубце относительно базового тока.
Соединения применяли в течение 10 мин в переохлаждающей бане, содержащей Мд$О4 (1 мМ), для блокирования активации ХМЭЛ рецепторов. Для каждого соединения определяли концентрацию, которая вызывает увеличение на 50% амплитуды (А50) или длительности (Э50) Р8ЕР.
Соединения согласно изобретению значительно повышают амплитуду и длительность возбуждающих потенциалов в постсинаптической области, зарегистрированных на срезах гиппокампа крыс.
- 9 009240
Фармацевтическая композиция.
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг:
Соединение из примера 3 10 г
Г идроксипропилцеллюлоза 2 г
Е1шеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения тиадиазина формулы в которой А вместе с двумя атомами углерода, к которым он присоединен, образует тиенильную группу, выбранную из групп Аь А2, А3
    А! А2 А3 где X представляет собой атом серы,
    Ка и Кь, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый независимо друг от друга, представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или атом галогена, представляет собой простую или двойную связь,
    Κι представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную одним атомом фтора, или С1-С6алкоксиС1-С6алкильную группу, где каждая алкильная часть может быть линейной или разветвленной,
    К2 представляет собой атом водорода,
    К3 представляет собой атом водорода или группу ίΌΝΙΙΙΤ. где К' представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  2. 2. Соединения тиадиазина формулы (I) по п.1, в которых А представляет собой тиенильную группу, выбранную из групп Αχ и А2, где X представляет собой атом серы, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  3. 3. Соединения тиадиазина формулы (I) по п.2, в которых Ка и Кь, каждый независимо друг от друга, представляет собой атом водорода или атом хлора, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  4. 4. Соединения тиадиазина формулы (I) по п.1, в которых Щ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, предпочтительно метильную, этильную или изопропильную, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  5. 5. Соединения формулы (I) по п.1, выбранные из
  6. 6-хлор-4-этил-3,4-дигидро-2Н-тиено [3,2-е] [ 1,2,4]тиадиазин 1,1 -диоксида,
    6-хлор-4-изопропил-3,4-дигидро-2Н-тиено [3,2-е] [ 1,2,4]тиадиазин 1,1 -диоксида и
    5,7-дихлор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-тиено [3,4-е] [ 1,2,4]тиадиазин 1,1 -диоксида.
    6. Фармацевтические композиции для применения для приготовления лекарственных средств для лечения заболеваний, при которых существует потребность в АМРА-модуляторах, которые содержат в качестве активного компонента соединение по любому из пи. 1-5 в сочетании с одним или несколькими инертными нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями.
  7. 7. Фармацевтические композиции по и.6 для применения в качестве лекарственных средств, улучшающих память и распознавание.
  8. 8. Фармацевтические композиции по п.6 для применения в качестве лекарственных средств для лечения шизофрении.
EA200501696A 2003-05-05 2004-05-04 Новые соединения тиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат EA009240B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0305448A FR2854634B1 (fr) 2003-05-05 2003-05-05 Nouveaux derives de thiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2004/001070 WO2004099217A1 (fr) 2003-05-05 2004-05-04 Derives de thiadiazine et leur utilisation comme modulateurs positifs des recepteurs ampa

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501696A1 EA200501696A1 (ru) 2006-06-30
EA009240B1 true EA009240B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=33306157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501696A EA009240B1 (ru) 2003-05-05 2004-05-04 Новые соединения тиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7476668B2 (ru)
EP (1) EP1620441A1 (ru)
JP (1) JP4461139B2 (ru)
KR (1) KR100741235B1 (ru)
CN (1) CN100363368C (ru)
AR (1) AR044245A1 (ru)
AU (1) AU2004236005B2 (ru)
BR (1) BRPI0410002A (ru)
CA (1) CA2524377C (ru)
EA (1) EA009240B1 (ru)
FR (1) FR2854634B1 (ru)
GE (1) GEP20084318B (ru)
HK (1) HK1088327A1 (ru)
MA (1) MA27732A1 (ru)
MX (1) MXPA05011823A (ru)
MY (1) MY136694A (ru)
NO (1) NO20055695L (ru)
NZ (1) NZ543214A (ru)
UA (1) UA80046C2 (ru)
WO (1) WO2004099217A1 (ru)
ZA (1) ZA200508660B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2539969T3 (es) 2004-08-25 2015-07-07 Essentialis, Inc. Formulaciones farmacéuticas de activadores del canal de potasio de ATP y usos de las mismas
ATE529113T1 (de) 2006-01-05 2011-11-15 Essentialis Inc Salze von kalium-atp-kanal-öffnern und ihre verwendungen
WO2010054336A2 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 The Regents Of The University Of California Therapeutic uses of ampa receptor modulators for treatment of motor dysfunction
PT2603513T (pt) 2010-08-10 2020-06-08 Takeda Pharmaceuticals Co Composto heterocíclico e sua utilização como modulador alostérico positivo do recetor de ampa
JP5901365B2 (ja) * 2012-03-12 2016-04-06 株式会社トクヤマ イミダート化合物の製造方法
AU2014277952A1 (en) 2013-06-13 2016-01-28 Veroscience Llc Compositions and methods for treating metabolic disorders
US10335503B2 (en) 2015-07-06 2019-07-02 Public University Corporation Yokohama City University Compound that specifically binds to AMPA receptor
JP6241974B1 (ja) 2017-01-11 2017-12-06 公立大学法人横浜市立大学 霊長類生体の脳内ａｍｐａ受容体のイメージング方法、プログラム、及びスクリーニング方法
US10680583B1 (en) * 2019-02-26 2020-06-09 Xilinx, Inc. Control circuit for and method of controlling an operation of an integrated circuit device

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998012185A1 (en) * 1996-09-17 1998-03-26 The Regents Of The University Of California Benzothiadiazide derivatives and their use as allosteric up-modulators of the ampa receptor
WO1999003861A1 (en) * 1997-07-16 1999-01-28 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO1999042456A2 (en) * 1998-02-18 1999-08-26 Neurosearch A/S Novel compounds and their use as positive ampa receptor modulators
FR2801587A1 (fr) * 1999-11-30 2001-06-01 Adir Nouveaux derives de benzothiadiazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3733409A (en) * 1969-05-20 1973-05-15 Schering Corp Method of treating hypertension using thieno (1,2,4) thiadiazines

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998012185A1 (en) * 1996-09-17 1998-03-26 The Regents Of The University Of California Benzothiadiazide derivatives and their use as allosteric up-modulators of the ampa receptor
WO1999003861A1 (en) * 1997-07-16 1999-01-28 Novo Nordisk A/S Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use
WO1999042456A2 (en) * 1998-02-18 1999-08-26 Neurosearch A/S Novel compounds and their use as positive ampa receptor modulators
FR2801587A1 (fr) * 1999-11-30 2001-06-01 Adir Nouveaux derives de benzothiadiazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
FR2854634B1 (fr) 2005-07-08
MY136694A (en) 2008-11-28
WO2004099217A1 (fr) 2004-11-18
JP2006525292A (ja) 2006-11-09
AR044245A1 (es) 2005-09-07
CN100363368C (zh) 2008-01-23
EA200501696A1 (ru) 2006-06-30
NZ543214A (en) 2009-02-28
FR2854634A1 (fr) 2004-11-12
HK1088327A1 (en) 2006-11-03
BRPI0410002A (pt) 2006-04-25
GEP20084318B (en) 2008-03-10
AU2004236005A1 (en) 2004-11-18
US20070004709A1 (en) 2007-01-04
JP4461139B2 (ja) 2010-05-12
ZA200508660B (en) 2007-01-31
US7476668B2 (en) 2009-01-13
UA80046C2 (en) 2007-08-10
NO20055695L (no) 2005-12-01
CN1798750A (zh) 2006-07-05
AU2004236005B2 (en) 2010-01-21
CA2524377C (fr) 2010-08-24
CA2524377A1 (fr) 2004-11-18
MXPA05011823A (es) 2006-05-25
KR20060006830A (ko) 2006-01-19
EP1620441A1 (fr) 2006-02-01
KR100741235B1 (ko) 2007-07-19
MA27732A1 (fr) 2006-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL100449A (en) History of N-Noble -1-) 4-Aminophenyl (-7 8-Methylenedioxy-H2-5 3-Benzodiazepine Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
US5536719A (en) Benzothiadiazine compound
JP2003515599A (ja) 新しいベンゾチアジアジン誘導体、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物
EA009240B1 (ru) Новые соединения тиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
JP2006151972A (ja) 新規なベンゾチアジアジン化合物、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物
CA2492161C (fr) Nouveaux derives de benzothiadiazines fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1486503B1 (fr) Dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1456189B1 (fr) Derives de benzothia(dia)zine et leur utilisation comme modulateurs ampa
WO2010004139A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiadiazines cycloalkylees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6602865B1 (en) Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds
AU762526B2 (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
NZ543359A (en) Benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2449189A1 (en) Naphtothiazine positive allosteric ampa receptor modulators (paarm)
EP1472219A1 (fr) Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2002345759A1 (en) Naphtothiazine positive allosteric AMPA receptor modulators (PAARM)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU