JP2006151972A

JP2006151972A - 新規なベンゾチアジアジン化合物、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JP2006151972A
Application number: JP2005320478A
Authority: JP
Inventors: Patrice Desos; パトリス・デソ; Alex Cordi; アレックス・コルディ; Pierre Lestage; ピエール・レスタージュ
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2004-11-03
Filing date: 2005-11-04
Publication date: 2006-06-15
Also published as: CN100396673C; CN1775767A; KR20060052410A; SG121999A1; DK1655030T3; PT1655030E; AR051149A1; PL1655030T3; NO20055167L; ES2298970T3; CA2524859A1; HRP20080119T3; HRP20080119T5; MXPA05011820A; NZ543358A; EA200501530A1; ZA200508911B; AU2005229698A1; GEP20074256B; US20060094712A1

Abstract

【課題】ＡＭＰＡレセプターの働きを促進させ、学習および記憶に関する疾患の治療または予防に有用な化合物の提供。
【解決手段】
式（Ｉ）：

［式中、Ｒ₁は、１個以上のハロゲン原子で置換されるアルキルを表し、Ｒ₂は、水素、ハロゲンまたはＯＨを表し、Ｒ₃は、非置換または置換アリール基を表す］で示される化合物、その異性体、およびその付加塩、ならびに医薬としてのその使用。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規なベンゾチアジアジン化合物、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物に関する。

いまや、興奮性アミノ酸、非常に格別にはグルタミン酸は、ニューロンの柔軟性の生理学的過程、ならびに学習および記憶を裏付ける機序に決定的な役割を演じることが認識されている。病態生理学的研究は、グルタミン酸作用性神経伝達の欠損が、アルツハイマー病の発症に密接に結び付いていることを明確に示している［Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 1992, 16, 13-24；Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545］。

加えて、無数の論文が、近年では、興奮性アミノ酸レセプターのサプタイプ、およびそれらの機能的相互作用の存在を立証している［Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31］。

これらのレセプターのうちでも、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸）レセプターは、生理学的ニューロン興奮性という現象、および特に記憶過程が関与するような現象に最高度に関与していると思われる。たとえば、学習は、ＡＭＰＡと、海馬、すなわち記憶および認知の過程に不可欠な、脳の部域の一つにおけるそのレセプターとの結合の増大に関連することが示されている。同様にアニラセタムのような向精神性薬剤(nootropic agents)は、非常に最近、ニューロン細胞のＡＭＰＡレセプターを積極的な仕方で調節するとして記載されている［Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204］。

文献には、ベンズアミド構造を有する化合物は、この同じ作用機序を保有し、記憶性能を改善するとして記載されている［Synapse, 1993, 15, 326-329］。特に、化合物ＢＡ７４は、これらの新規な薬理学的薬剤のうちで最も活性に富む。

最後に、ヨーロッパ特許第692 484号公報は、ＡＭＰＡの流れについて、促進活性を有するベンゾチアジアジン化合物を記載し、国際公開特許第99/42456号公報は、とりわけ、ＡＭＰＡレセプターのモジュレーターとして、ある種のベンゾチアジアジン化合物を記載している。

本発明が関係するベンゾチアジアジン化合物は、新規である上に、ＡＭＰＡの流ついて、特に価値ある薬理学的活性を驚異的にも示す。これらは、年齢、不安または抑うつの症候群、進行性神経変性性疾患、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、精神分裂病、急性神経変性性疾患の後遺症、虚血の後遺症、およびてんかんの後遺症に関連する、記憶および認知の障害の治療または予防のためのＡＭＰＡモジュレーターとして有用である。

より詳細には、本発明は式（Ｉ）：

［式中、Ｒ₁は、１個以上のハロゲン原子で置換されている直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表し、
Ｒ₂は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ₃は、非置換アリール基、あるいは、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ポリハロアルキル；ハロゲン原子；直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ；カルボキシル；直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アシル；直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ポリハロアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；アミジノ（場合により、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシおよび

から選ばれる、同一または異なる、一つもしくは二つの基で置換されている）；アミノ（場合により、一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換されている）；アミノカルボニル（場合により、一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換されている）；ベンジルオキシ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニルアミノ（場合により、窒素において、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換されている）；（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ；複素環基；ならびに、一方では、水素およびハロゲン原子ならびに直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基から選ばれる、同一または異なる、一つ以上の基で置換され、他方では、ＮＲ₄Ｒ₅、Ｓ（Ｏ）_nＲ₆、ＯＲ₇、アミジノ（場合により、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシおよび

から選ばれる、同一または異なる、一つもしくは二つの基で置換されている）および複素環基から選ばれる基で置換されている、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルから選ばれる、同一もしくは異なる一つ以上の基で置換されているアリール基を表して、ここで、
Ｒ₄は、水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｓ（Ｏ）_pＲ₈、ＣＯＲ₉またはＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₀）（ＯＲ₁₁）基を表し、
Ｒ₅は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すか、あるいはＲ₄およびＲ₅は、それらと結合している窒素原子と一緒に、複素環基を形成し、
Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、同一であるかまたは異なってもよくて、それぞれ、水素原子、あるいは１個以上のハロゲン原子で場合により置換されている、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基；アルキル部分が直鎖または分枝鎖状であるアリール−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基；またはアリール基を表し、
Ｒ₇は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アシル基を表し、
ｎおよびｐは、同一であるかまたは異なってもよくて、それぞれ、０、１または２を表す］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関する。

複素環基は、窒素、酸素および硫黄から選ばれる同一または異なる、１〜４個のヘテロ原子を有する、単環もしくは二環式の、芳香族もしくは非芳香族の基であって、場合により、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ポリハロアルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、オキソ、チオキソ、カルボキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ポリハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により、一つ以上の直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換されている）、アミノスルホニル（場合により、一つ以上の直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換されている）およびＣ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニルアミノから選ばれる、同一または異なる、一つ以上の基で置換されているものを意味し、

アリール基は、単環芳香族の基または、環の少なくとも一つが芳香族である二環の基であり、場合により、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル（一つ以上のヒドロキシル基で場合により置換されている）、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ポリハロアルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル、オキソ、チオキソ、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ、カルボキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アシル、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ポリハロアルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アミノ（場合により、一つ以上の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アシル基で置換されている）、アミノカルボニル（場合により、一つ以上の直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換されている）、アミノスルホニル（場合により、一つ以上の直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換されている）、モノ−またはジ−（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル）アミノ、モノ−またはジ−（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ、ＰＯ（ＯＲ_a）（ＯＲ_b）（式中、Ｒ_aおよびＲ_bは、同一であるかまたは異なってもよくて、それぞれ、水素原子、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表す）、ベンジルオキシおよびフェニル（場合により、ハロゲン、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ペルハロアルキル、ヒドロキシルおよび直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシから選ばれる、同一もしくは異なる、一つ以上の基で置換されている）から選ばれる、同一もしくは異なる、一つ以上の基で置換されているものを意味するものと解される。

薬学的に許容され得る酸のうちでも、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸等々を、いかなる限定も意味することなく、列挙し得る。

薬学的に許容され得る塩基のうちでも、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、t−ブチルアミン等々を、いかなる限定も意味することなく、列挙し得る。

好ましいのは、フルオロエチル、クロロエチルまたはブロモエチルのようなハロエチルであり、より好ましくは、フルオロ−またはクロロ−エチルである、基Ｒ_１である。

Ｒ₂は、好ましくは、水素原子を表す。

好ましいのは、フェニルもしくは置換フェニル基であり、より格別には、
−アミジノ基、
−ヒドロキシアミジノ基、
−アルコキシ基、
−窒素において、アルキル基で場合により置換されているアルキルスルホニルアミノ基または
−アミジノ、ヒドロキシアミジノ、ＯＲ₇、ＮＨＳ（Ｏ）_pＲ₈もしくはＮＨＣＯＲ₉基
で置換されているフェニル基である基Ｒ₃である。

はるかに格別には、本発明は、下記である式（Ｉ）の化合物に関する：
・Ｎ−（４−｛［４−（２−ブロモエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（４−｛［４−（２−クロロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（３−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝フェニル）メタンスルホンアミ、
・Ｎ−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝フェニル）メタンスルホンアミド、
・４−（２−フルオロエチル）−７−（３−メトキシフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド、
・Ｎ−（３−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）アセトアミド、
・Ｎ−（３−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）メタンスルホンアミド、
・Ｎ−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
・４−（２−フルオロエチル）−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド、
・３−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド、
・及び３−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド。

本発明は、また、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発原料として式（II）：

［式中、Ｒ₂は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物を用い、塩基性媒体中で、ヒドロキシ基を有する直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルとこれとを縮合させ、次いで、対応するハロゲン化化合物へと転換して、式（III）：

［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、たとえば、ＢＢｒ₃またはＢＦ₃の存在下で、脱メチル化反応に付して、式（IV）：

［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂の存在下で、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ₃は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示されるボロン酸化合物とこれとを縮合させて、式（VI）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、たとえば、ＮａＢＨ₄による還元に付して、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、あるいは
式（III）の化合物を、たとえば、ＮａＢＨ₄の存在下で還元に付して、式（VII）：

［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、たとえば、ＢＢｒ₃またはＢＦ₃の存在下で、脱メチル化反応に付して、式（VIII）：

［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂の存在下で、これまでに定義されたとおりの式（Ｖ）のボロン酸化合物とこれとを縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得て、式（Ｉ）の化合物を、必要ならば、慣用の精製手法に従って精製し、適切ならば、慣用の分離手法に従って、その異性体へと分離し、所望により、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換することを特徴とする方法に関する。

本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成のための合成中間体として有用であり、ＡＭＰＡレセプター調節剤として有用である、これまでに定義されたとおりの式（VIII）：

で示される化合物に、そして、より格別には、式（Ｉ）の化合物の合成のための合成中間体として有用であり、ＡＭＰＡレセプター調節剤として有用である、式（VIII）の化合物の特定の場合である、式（IX）：

［式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す］
で示される化合物にも関する。

本発明は、活性成分として、式（Ｉ）または（IX）の化合物を、適切で、不活性かつ非毒性な、１種類以上の賦形剤とともに含む医薬組成物にも関する。本発明による医薬組成物のうちでも、より格別には、経口、非経口（静脈内または皮下）または経鼻投与に、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ、坐薬、クリーム剤、軟膏、皮膚ゲル剤、注射可能製剤、服用可能懸濁液等々に適するものを列挙し得る。

有用な投与量は、障害の性質および重篤度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重に応じて変えることができ、１回以上の投与での１日あたり１〜５００mgにわたる。

以下の製造例および実施例は、本発明を例示するが、いかなる方途でもそれを限定しない。

用いられる出発原料は、公知であるか、または公知の操作手順に従って製造される生成物である。

実施例に記載される化合物の構造は、通常の分光光学的手法（赤外線、ＮＭＲ、質量分析法等々）に従って決定された。

製造例１：４−（２−ブロモエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール１，１−ジオキシド
工程Ａ：２（７−メトキシ−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−４−イル）エタノール
ＤＭＦ３０mlおよびＣＨ₃ＣＮ３０mlの混合物中の７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド（４．０g、１８．８mmol）の溶液に、ＣｓＦ８．６g（５６．６mmol）および２−ブロモエタノール１．４７ml（１８．８mmol）を加える。撹拌を７５℃で２時間実施し、２−ブロモエタノール１．４７ml（１８．８mmol）を加える。７５℃で更に６時間後、２−ブロモエタノールの更なる１．４７ml（１８．８mmol）を加え、次いで、ＣｓＦ２．８g（１８．８mmol）を加え、撹拌を７５℃で終夜継続する。周囲温度で、塩を濾取し、ＣＨ₃ＣＮですすぎ、濾液を蒸発乾固する。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂に入れし、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）する。蒸発させ、その後、粘着性の残渣を、エチルエーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂の混合物に入れる。このガムを、固体が得られるまでつき砕き、これを濾取して、標記化合物を得る。
融点：１６０〜１６２℃
元素の微量分析：

工程Ｂ：４−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
氷浴中で冷却する、ＣＨ₂Ｃｌ₂１００ml中の、前工程の化合物３．８５g（１５．０２mmol）の溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂２０mlで希釈するＤＡＳＴ３．９７g（３０．０mmol）を滴下する。次いで、反応溶液を、約１時間で周囲温度に戻す。次いで、飽和ＮａＣｌ溶液１００mlを注ぎ込み、有機相を、傾瀉除去し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で蒸発させる。残渣を、エチルエーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂の混合液中で、固体が得られるまでつき砕き、これを濾取して、標記化合物を得る。
融点：１２３〜１２８℃
元素の微量分析

工程Ｃ：４−（２−フルオロエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
ＮａＢＨ₄４５４mg（１２．０mmol）を、小部分ずつ、エタノール２５ml中の前工程の化合物２．７７g（１０．７mmol）の懸濁液に加える。周囲温度で２時間撹拌し、その後、１NＨＣｌを、白沈が形成されるまで滴下し、これを濾取して、標記化合物を回収する。
融点：９１〜９３℃

工程Ｄ：４−（２−ブロモエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール１，１−ジオキシド
ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＢＢｒ₃の１M溶液１７．６ml（１７．６mmol）を、氷浴中で冷却する、ＣＨ₂Ｃｌ₂７０ml中の、前工程の化合物１．５３mg（５．８８mmol）の溶液に滴下する。混合物を、周囲温度に戻しながら、終夜撹拌する。反応懸濁液を、氷浴中で冷却し、水５０mlを滴下する。３０分間撹拌し、その後、沈澱を濾取し、水ですすぎ、真空下で乾燥する
。これにより、期待される化合物を明褐色粉末の形態で得る。
融点：１４４〜１４８℃

製造例２：４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール１，１−ジオキシド
工程Ａ：４−（２−フルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール１，１−ジオキシド
錯体ＢＦ₃・Ｍｅ₃Ｓ１００ml（９５０mmol）を、窒素で掃気し、次亜塩素酸ナトリウムを含むトラップに接続する二口フラスコに、カニューレを用い、窒素圧力下で導入する。次いで、撹拌し、および窒素の穏やかな気流の下で、ＣＨ₂Ｃｌ₂７５ml中の、製造例１の工程Ｂの化合物５．６３g（２１．８mmol）の懸濁液を、小部分ずつ、素早く加える。窒素流を停止し、反応懸濁液を周囲温度で終夜撹拌する。反応混合物を氷浴中で冷却し、氷および水を加える。懸濁液を３０分間撹拌し、沈澱を濾取し、水およびヘプタンですすぐ。固体を乾燥し、水から再結晶させて、標記化合物を得る。
融点：２３０〜２３５℃
元素の微量分析：

工程Ｂ：４−（２−フルオロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール１，１−ジオキシド
手順は、上記工程Ａで得た化合物から出発して、製造例１の工程Ｃのとおりであるが、標記化合物を、１NＨＣｌを加えた後に沈澱させず、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。
融点：１７８〜１８０℃
元素の微量分析：

製造例３：４−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール１，１−ジオキシド
工程Ａ：４−（２−クロロエチル）−７−メトキシ−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
ＣＨ₂Ｃｌ₂２０ml中の、製造例１の工程Ａの化合物1.0g（３．９０mmol）の懸濁液に、周囲温度で、ＤＭＦ０．１mlを加え、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂５ml中にＳＯＣｌ₂１．４２ml（１９．５mmol）を含有する溶液を滴下する。添加の終点で、溶液が得られ、これを、これをＣＨ₂Ｃｌ₂の還流にて２時間撹拌する。ＣＨ₂Ｃｌ₂を真空下で蒸発させ、残渣をＮａＨＣＯ₃の５％溶液に入れる。残渣をつき砕いて、その後、固体を得て、これを濾取し、水ですすぎ、乾燥して、標記化合物を得る。
融点：１２６〜１３０℃
元素の微量分析：

工程Ｂ：４−（２−クロロエチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
条件および処理は、製造例１の工程Ｃと同一である。
融点：１３９〜１４３℃
元素の微量分析：

工程Ｃ：４−（２−クロロエチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−オール１，１−ジオキシド
条件および処理は、製造例１の工程Ｄと同一である。
融点：１７１〜１７３℃

実施例１〜１２の化合物は、製造例１、２または３に記載の中間体について、適切なボロン酸を用い、以下の実施例１に記載の反応および処理条件下で実施する、Ｏ−アリール化反応によって得られる。

実施例１：Ｎ−（４−｛［４−（２−ブロモエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）メタンスルホンアミド
ＣＨ₂Ｃｌ₂８０ml、ピリジン５４８μl（６．７９mmol）、製造例１の化合物７００mg（２．２９mmol）、４Åの分子ふるい８g、４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチルフェニル｝ボロン酸７８６mg（３．４３mmol）およびＣｕ（ＯＡｃ）₂６２３mg（３．４３mmol）を、１００mlのエーレンマイヤーフラスコに導入する。懸濁液を、周囲温度で激しく撹拌し、エーレンマイヤーフラスコを空気中に開放しておく。４時間３０分後、反応混合物を更なる５０mlのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈し、懸濁液を濾過する。濾液を乾燥乾固し、残渣を、最初のクロマトグラフィー手順で、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９８／２）で、２回目の手順で、ＣＨ₂Ｃｌ₂／アセトン（９５／５）で連続的に溶出させる、シリカカラムでの２回のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得る。
融点：１８２〜１８４℃
元素の微量分析：

実施例２：Ｎ−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）メタンスルホンアミド
手順は、実施例１のとおりであって、製造例２で得られる化合物および４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニルボロン酸から出発する。
融点：１００〜１０２℃
元素の微量分析：

実施例３：Ｎ−（４−｛［４−（２−クロロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）メタンスルホンアミド
手順は、実施例１のとおりであって、製造例３で得られる化合物および４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニルボロン酸から出発する。
融点：１７２〜１７５℃
元素の微量分析：

実施例４：Ｎ−（３−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝フェニル）メタンスルホンアミド
手順は、実施例１のとおりであって、製造例２で得られる化合物および３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］｝フェニルボロン酸から出発する。
融点：１３１〜１３４℃
元素の微量分析：

実施例５：Ｎ−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝フェニル）メタンスルホンアミド
手順は、実施例１のとおりであって、製造例２で得られる化合物および４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］｝フェニルボロン酸から出発する。
融点：１５１−１５２℃
元素の微量分析：

実施例６：４−（２−フルオロエチル）−７−（３−メトキシフェノキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
手順は、実施例１のとおりであって、製造例２で得られる化合物および３−メトキシフェニルボロン酸から出発する。
融点：１０１〜１０２℃
元素の微量分析：

実施例７：Ｎ−（３−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）アセトアミド
手順は、実施例１のとおりであって、製造例２で得られる化合物および３−［（アセチルアミノ）メチル］フェニルボロン酸から出発する。
融点：１２９〜１３１℃
元素の微量分析：

実施例８：Ｎ−（３−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）メタンスルホンアミド
手順は、実施例１のとおりであって、製造例２で得られる化合物および３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニルボロン酸から出発する。
融点：１１０〜１１２℃
元素の微量分析：

実施例９：Ｎ−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
手順は、実施例１のとおりであって、製造例２で得られる化合物および４−｛［メチル（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニルボロン酸から出発する。
融点：５９℃
元素の微量分析：

実施例１０：４−（２−フルオロエチル）−７−フェノキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン１，１−ジオキシド
手順は、実施例１のとおりであって、製造例２で得られる化合物およびフェニルボロン酸から出発する。
融点：１４５℃
元素の微量分析：

実施例１１：３−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
工程Ａ：３−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
手順は、実施例１のとおりであって、製造例２の工程Ａで得られる化合物および３−シアノフェニルボロン酸から出発し、反応時間を４８時間に延長する。
融点：２０２〜２０８℃

工程Ｂ：３−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−４Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
トリエチルアミン７７０μl（５．５２mmol）を、ＤＭＳＯ１．８ml中の塩酸ヒドロキシルアミン（３８４mg、５．５２mmol）の溶液に加え、懸濁液を、周囲温度で２０分間撹拌する。沈澱を濾去し、濾液を真空下で濃縮する。得られる濾液に、上記工程Ａの化合物２２５mg（０．９２１mmol）を加え、溶液を７５℃で４時間撹拌する。反応混合物を周囲温度に冷却し、反応混合物を水から沈澱させる。白色の濾過できないゴム状ペーストを得て、これを単なる傾瀉によって水相から分離する。ゴムを、晶出が生じるまでエタノール中でつき砕く。固体を濾取して、標記化合物を得る。
融点：１８１〜１８３℃

工程Ｃ：３−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド
ＮａＢＨ₄１０mg（０．２５８mmol）を、エタノール１ml中の工程Ｂで得られる化合物（７５mg、０．１９８mmol）の懸濁液に加える。懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却する。反応混合物を、１NＨＣｌを加えることによって中和し、酢酸エチルで抽出する。有機相を、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で蒸発させる。蒸発残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂から晶出させる。期待される化合物を濾過によって回収する。
融点：１６０〜１６３℃

実施例１２：３−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝−Ｎ−メチルベンズアミド
手順は、実施例１のとおりであって、製造例２で得られる化合物および３−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニルボロン酸から出発する。
融点：１９４〜１９６℃
元素の微量分析：

本発明の化合物の薬理学的研究
ツメガエル属(Xenopus)の卵母細胞におけるＡＭＰＡによって誘導される興奮流の研究
ａ−方法：
オスWistar系ラットの大脳皮質からｍＲＮＡを、チオシアン酸グアニジニウム／フェノール／クロロホルム法によって調製する。ポリ（Ａ⁺）ｍＲＮＡを、オリゴｄＴセルロース上のクロマトグラフィーによって単離し、１卵母細胞あたり５０ngのレベルで注入する。卵母細胞を、１８℃で２〜３日間温置して、レセプターの発現を許し、次いで８〜１０℃で貯蔵する。

電気生理学的記録を、Plexiglass（登録商標）製チャンバー内で、ＯＲ２培地［J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334］中、２０〜２４℃で、二つの電極を、参照として役立つ、浴中に定置した第三の電極とともに用いる「電圧固定」法によって実施する。

化合物は、すべて、温置媒体を介して適用し、電流は、適用期間の終点で測定する。ＡＭＰＡは、１０μMの濃度で用いる。調べた各化合物について、ＡＭＰＡが単独で誘導する電流の強さ(5〜50nAを倍化（ＥＣ２Ｘ）または五倍化（ＥＣ５Ｘ）する濃度を決定する。

ｂ−結果：
本発明の化合物は、ＡＭＰＡの興奮性効果を非常に顕著な程度に強化し、その活性は、参照化合物のそれより非常に明らかに優れている。

例として、実施例１の化合物は、０．０４μMというＥＣ２Ｘを有する。

医薬組成物
それぞれ、１００mg（実施例２の化合物）を含有する１，０００錠を製造するための処方：
Ｎ−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）メタンスルホンアミド（実施例２）．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g
コムギ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g

Claims

式（Ｉ）：

［式中、Ｒ₁は、１個以上のハロゲン原子で置換されている直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表し、
Ｒ₂は、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基を表し、
Ｒ₃は、非置換アリール基、あるいは、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル；直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ；直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ポリハロアルキル；ハロゲン原子；直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル；直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルチオ；カルボキシル；直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アシル；直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ポリハロアルコキシ；ヒドロキシル；シアノ；ニトロ；アミジノ（場合により、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシおよび

から選ばれる、同一または異なる、一つもしくは二つの基で置換されている）；アミノ（場合により、一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換されている）；アミノカルボニル（場合により、一つまたは二つの直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換されている）；ベンジルオキシ；Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニルアミノ（場合により、窒素において直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換されている）；（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ；複素環基；ならびに、一方では、水素およびハロゲン原子ならびに直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基から選ばれる、同一または異なる一つ以上の基で置換され、他方では、ＮＲ₄Ｒ₅、Ｓ（Ｏ）_nＲ₆、ＯＲ₇、アミジノ（場合により、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシル、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシおよび

から選ばれる、同一または異なる一つもしくは二つの基で置換されている）および複素環基から選ばれる基で置換されている、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルから選ばれる、同一もしくは異なる一つ以上の基で置換されているアリール基を表して、ここで、
Ｒ₄は、水素原子、あるいは直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｓ（Ｏ）_pＲ₈、ＣＯＲ₉またはＰ（Ｏ）（ＯＲ₁₀）（ＯＲ₁₁）基を表し、
Ｒ₅は、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基を表すか、あるいはＲ₄およびＲ₅は、それらと結合している窒素原子と一緒に、複素環基を形成し、
Ｒ₆、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、同一であるかまたは異なってもよくて、それぞれ、水素原子、あるいは、場合により、１個以上のハロゲン原子で場合により置換されている直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基；アルキル部分が直鎖または分枝鎖状であるアリール−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基；またはアリール基を表し、
Ｒ₇は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆アシル基を表し、
ｎおよびｐは、同一であるかまたは異なってもよくて、それぞれ、０、１または２を表す］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
Ｒ₁がハロエチル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ₂が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ₃が非置換フェニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ₃が、アミジノ基、ヒドロキシアミジノ基、アルコキシ基、アルキルスルホニルアミノ基（場合により、窒素原子においてアルキル基で置換されている）、または、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、ＯＲ₇、ＮＨ（ＳＯ）_pＲ₈もしくはＮＨＣＯＲ₉基で置換されているアルキル基で置換されているフェニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｎ−（４−｛［４−（２−フルオロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）メタンスルホンアミド、および
Ｎ−（４−｛［４−（２−クロロエチル）−１，１−ジオキシド−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−イル］オキシ｝ベンジル）メタンスルホンアミド
である請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発原料として式（II）：

［式中、Ｒ₂は、式（Ｉ）で定義されたとおりである］
で示される化合物を用い、塩基性媒体中で、ヒドロキシ基を有する、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₆ハロアルキルとこれとを縮合させ、次いで、対応するハロゲン化化合物へと転換して、式（III）：

［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、
これを、たとえば、ＢＢｒ₃またはＢＦ₃の存在下で、脱メチル化反応に付して、式（IV）：

［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂の存在下で、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ₃は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示されるボロン酸化合物とこれとを縮合させて、式（VI）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、たとえば、ＮａＢＨ₄による還元に付して、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得るか、あるいは
式（III）の化合物を、たとえば、ＮａＢＨ₄の存在下で還元に付して、式（VII）：

［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、これを、たとえば、ＢＢｒ₃またはＢＦ₃の存在下で、脱メチル化反応に付して、式（VIII）：

［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、これまでに定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂の存在下で、これまでに定義されたとおりの式（Ｖ）のボロン酸化合物とこれとを縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得て、式（Ｉ）の化合物を、必要ならば、慣用の精製手法に従って精製し、適切ならば、慣用の分離手法に従って、その異性体へと分離し、所望により、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へ転換することを特徴とする方法。
式（Ｉ）の化合物に対する合成中間体として用いるための、請求項７記載の式（VIII）：

［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、請求項７に定義されたとおりである］
で示される化合物。
式（Ｉ）の化合物に対する合成中間体として用いるための、請求項８記載の式（VIII）の特定の場合である、式（IX）：

［式中、Ｘは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を表す］
で示される化合物。
活性成分として、請求項１〜６、８および９のいずれか一項記載の化合物を、不活性で、非毒性な、薬学的に許容され得る、１種類以上の賦形剤または担体と組合せて、含む医薬組成物。
ＡＭＰＡモジュレーターとしての医薬として用いるため、活性成分として、請求項１〜６、８および９のいずれか一項記載の化合物を含む、請求項１０記載の医薬組成物。