EA011212B1 - Новые соединения бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат - Google Patents
Новые соединения бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат Download PDFInfo
- Publication number
- EA011212B1 EA011212B1 EA200501530A EA200501530A EA011212B1 EA 011212 B1 EA011212 B1 EA 011212B1 EA 200501530 A EA200501530 A EA 200501530A EA 200501530 A EA200501530 A EA 200501530A EA 011212 B1 EA011212 B1 EA 011212B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- compound
- group
- branched
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000007658 benzothiadiazines Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 hydroxyamidino groups Chemical group 0.000 claims description 12
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000004969 haloethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- OWSCICUKBLDZGC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-ol Chemical compound BrCCN1CNS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C21 OWSCICUKBLDZGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTQUDMOXUPIXCB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-ol Chemical compound ClCCN1CNS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C21 WTQUDMOXUPIXCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXPRZIINNMWQBQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoroethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-ol Chemical compound FCCN1CNS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C21 VXPRZIINNMWQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWTMDMBKEROCGU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoroethyl)-7-(3-methoxyphenoxy)-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2C=C3S(=O)(=O)NCN(CCF)C3=CC=2)=C1 WWTMDMBKEROCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDIDIKKBSSGNC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoroethyl)-7-phenoxy-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound C=1C=C2N(CCF)CNS(=O)(=O)C2=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHDIDIKKBSSGNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFNWPOUFTMAIGJ-UHFFFAOYSA-N [4-(methanesulfonamidomethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 DFNWPOUFTMAIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- RHTSTIRCDKYCMI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[4-(2-fluoroethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-yl]oxy]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(OC=2C=C3S(=O)(=O)NCN(CCF)C3=CC=2)=C1 RHTSTIRCDKYCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPFHETGAFWLAGM-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[[4-(2-fluoroethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-yl]oxy]phenyl]methyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=CC(OC=2C=C3S(=O)(=O)NCN(CCF)C3=CC=2)=C1 MPFHETGAFWLAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTUWDDWWNYPSIY-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[[4-(2-chloroethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-yl]oxy]phenyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(CNS(=O)(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(N(CCCl)CNS2(=O)=O)C2=C1 RTUWDDWWNYPSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFTXZBZDYHVMJT-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[[4-(2-fluoroethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-yl]oxy]phenyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(CNS(=O)(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(N(CCF)CNS2(=O)=O)C2=C1 WFTXZBZDYHVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKTBDUWAOKQQKH-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methoxy-1,1-dioxo-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1C=NS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 DKTBDUWAOKQQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSHJCESYHRWFCE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-2-(5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC=1ON=CC=1C(N)(CO)C(O)=O CSHJCESYHRWFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTOZNIYBVAXLFX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-7-methoxy-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound ClCCN1C=NS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 LTOZNIYBVAXLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYBRDEGNZTWKOL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-7-methoxy-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound ClCCN1CNS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 LYBRDEGNZTWKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWDBXJSRAAREU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoroethyl)-1,1-dioxo-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-ol Chemical compound FCCN1C=NS(=O)(=O)C2=CC(O)=CC=C21 WPWDBXJSRAAREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNMIUZOOKNTUIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoroethyl)-7-methoxy-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound FCCN1C=NS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 VNMIUZOOKNTUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWCDCFICSOKFNO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-fluoroethyl)-7-methoxy-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound FCCN1CNS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 KWCDCFICSOKFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGLAAJMVBSRKU-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide Chemical compound N1C=NS(=O)(=O)C2=CC(OC)=CC=C21 FOGLAAJMVBSRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXRGNMIMGAJHEG-UHFFFAOYSA-N [3-(acetamidomethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(=O)NCC1=CC=CC(B(O)O)=C1 IXRGNMIMGAJHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJSWJJOLFPIDER-UHFFFAOYSA-N [3-(methanesulfonamidomethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=CC(B(O)O)=C1 FJSWJJOLFPIDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYFFPNFUVMBPRZ-UHFFFAOYSA-N [3-(methylcarbamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 FYFFPNFUVMBPRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N aniracetam Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N1C(=O)CCC1 ZXNRTKGTQJPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000793 aniracetam Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- DOJCIEVYBLIEPJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[4-(2-fluoroethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-yl]oxy]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(N(CCF)CNS2(=O)=O)C2=C1 DOJCIEVYBLIEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKPHGNPBIQYYOP-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[[4-(2-fluoroethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-yl]oxy]phenyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NCC1=CC=CC(OC=2C=C3S(=O)(=O)NCN(CCF)C3=CC=2)=C1 CKPHGNPBIQYYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCFSZMWYAVOMD-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[[4-(2-bromoethyl)-1,1-dioxo-2,3-dihydro-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-7-yl]oxy]phenyl]methyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(CNS(=O)(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(N(CCBr)CNS2(=O)=O)C2=C1 AVCFSZMWYAVOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical group [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMUJSHZJFTWGGN-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl thiocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)SC#N RMUJSHZJFTWGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
- C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
- C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Соединения формулы (I)в которой Rпредставляет собой алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, Rпредставляет собой водород, Rпредставляет собой незамещенную или замещенную фенильную группу, их изомеры, а также их аддитивные соли. Лекарственные средства.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензотиадиазина, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, которые их содержат.
В настоящее время известно, что «инициирующие» аминокислоты, особенно глутамат, играют очень важную роль в физиологических процессах приспосабливаемое™ нейронов к воздействиям внешней среды и в механизмах, лежащих в основе обучения и памяти. Патофизиологические исследования свидетельствуют о том, что нарушение в глутаматэргической нейротрансмиссии тесно связано с развитием болезни Альцгеймера (№иго8С1епсе апб ВюЬейауюга1 гс\зс\\ъ. 1992, 16, 13-24; Ргодгекк ίη №игоЬю1оду, 1992, 39, 517-545).
Кроме того, во многих исследованиях в последние годы показано, что существуют подтипы рецепторов «инициирующих» аминокислот и их функциональное взаимодействие (Мо1еси1аг №игорйагшасо1оду, 1992, 2, 15-31).
Среди этих рецепторов рецептор АМРА (а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) в наибольшей степени вовлечен в процессы физиологической возбудимости нейронов и, в особенности, в те процессы, которые связаны с запоминанием. Например, было показано, что обучаемость связана с увеличением связывания АМРА с его рецептором в гиппокампе, одном из участков головного мозга, который отвечает за процессы памяти и распознавания. Также в последнее время описаны ноотропные средства, такие как анирацетам, в качестве положительных модуляторов рецепторов АМРА нейронов (1оигпа1 о! №игосйешщ1гу, 1992, 58, 1199-1204).
В литературе описаны соединения, имеющие бензамидную структуру, в качестве средств, имеющих такой же механизм действия и улучшающих память (Зупарке, 1993, 15, 326-329). Из этих новых фармакологических средств наиболее активным является, в частности, соединение ВА 74.
Дополнительно, в патентной заявке ЕР 692484 описано соединение бензотиадиазина, которое способствует току, вызываемому АМРА, и в международной патентной заявке \¥О 99/42456 также описаны определенные соединения бензотиадиазина в качестве модуляторов рецепторов АМРА.
Соединения бензотиадиазина, которые раскрыты в настоящем изобретении, кроме того, что являются новыми, неожиданно обнаруживают чрезвычайно ценное фармакологическое действие на ток, вызываемый АМРА. Они являются пригодными в качестве модуляторов АМРА для лечения или предотвращения нарушений памяти и распознавания, которые связаны с возрастом, с синдромами тревоги или депрессии, с прогрессирующими нейродегенеративными заболеваниями, с болезнью Альцгеймера, с болезнью Пика (предстарческая органическая атрофия мозга), с хореей Хантингтона, с шизофренией, с последствиями острых нейродегенеративных заболеваний, с последствиями ишемии и с последствиями эпилепсии.
В частности, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой
К.1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена,
К2 представляет собой атом водорода,
К3 представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную группой, выбранной из линейного или разветвленного С1-С6-алкокси; циано; гидроксиамидиногруппы; аминокарбонила (необязательно замещенного линейной или разветвленной С1-С6-алкильной группой); С1-С6-алкилсульфониламино и линейного или разветвленного С1-С6-алкила, замещенного группой, выбранной из ΝΚ4Κ5, где
К4 представляет собой §(О)рК8 или СОК9 группу,
К5 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, а
К8 и К9, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, р обозначает 2, к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и др.
Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими, гидроокись натрия, гидроокись калия, триэтиламин, трет-бутиламин и др.
- 1 011212
Предпочтительным значением группы Κι является галоэтил, такой как фторэтил, хлорэтил или бромэтил, более предпочтительно фтор- или хлорэтил.
Предпочтительным значением группы К3 является фенильная или замещенная фенильная группа, более предпочтительно замещенная алкоксигруппой, алкилсульфониламиногруппой или алкильной группой, замещенной ΝΗ8(Ο)ρΚ8 или ΝΗΟΘΚ9 группой.
Наиболее предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы (I), которые представляют собой №(4-{[4-(2-бромэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси}бензил)метансульфонамид, №(4-{[4-(2-фторэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси}бензил)метансульфонамид, №(4-{[4-(2-хлорэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси}бензил)метансульфонамид, №(3-{[4-(2-фторэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси}фенил)метансульфонамид, №(4-{[4-(2-фторэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси}фенил)метансульфонамид,
4-(2-фторэтил)-7-(3-метоксифенокси)-3,4-дигидро-2Н- 1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид, №(3-{[4-(2-фторэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси}бензил)ацетамид, №(3-{[4-(2-фторэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси}бензил)метансульфонамид, №(4-{[4-(2-фторэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси}бензил)-№ метилметансульфонамид,
4-(2-фторэтил)-7-фенокси-3,4-дигидро-2Н- 1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид, 3-{[4-(2-фторэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси}-№гидроксибензолкарбоксимидамид и
3-{ [4-(2-фторэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси}-№метилбензамид.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который характеризуется тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II)
где К2 имеет значение, указанное для формулы (I), с которым конденсируют в щелочной среде линейный или разветвленный С1-С6-галоалкил, несущий гидроксигруппу, после этого его превращают в соответствующее галогенированное соединение, получая соединение формулы (III)
где Κι и К2 имеют значения, приведенные для формулы (I), которое подвергают реакции деметилирования в присутствии ВВг3 или ВР3, например, получая соединение формулы (IV)
«1 где Κι и К2 имеют значения, указанные выше, с которым конденсируют, в присутствии Си(ОАс)2, соединение бороновой кислоты формулы (V)
Κ3-Β(ΟΗ)2 (V), где Κ3 имеет значение, указанное для формулы (I), получая соединение формулы (VI)
- 2 011212
где Κι, К2 и К3 имеют значения, указанные выше, которое подвергают восстановлению при помощи №1ВН+ например, получая соединение формулы (I)
где Κι, К2 и К3 имеют значения, указанные выше, или соединение формулы (III) подвергают восстановлению в присутствии №1ВН+ например, получая соединение формулы (VII)
где Κι и К2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают реакции деметилирования в присутствии ВВг3 или ВР3, например, получая соединение формулы (VIII)
где Κι и К2 имеют значения, указанные выше, с которым конденсируют, в присутствии Си(ОАс)2, соединение бороновой кислоты формулы (V), как определено выше, получая соединение формулы (I), где соединения (I) очищают, при необходимости, в соответствии с обычным способом очистки, разделяют, если это является подходящим, на их изомеры в соответствии с обычным способом разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Изобретение также относится к соединению формулы (VIII)
как определено выше, которое пригодно в качестве промежуточного продукта для синтеза соединений формулы (I) и пригодно в качестве модулятора АМРА рецептора, и более предпочтительно к соединению формулы (IX), частному случаю соединений формулы (VIII)
в которой X представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода, которое пригодно в качестве промежуточного продукта для синтеза соединений формулы (I) и пригодно в качестве модулятора АМРА рецептора.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат в качестве активного компонента соединение формулы (I) или (IX) с одним или более подходящими, инертными, нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального (внутривенного
- 3 011212 или подкожного) или назального введения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, составы для инъекций, суспензии для питья и др.
Полезная дозировка может изменяться в зависимости от природы и тяжести расстройства, пути введения, а также от возраста и веса пациента, и находится в диапазоне от 1 до 500 мг в сутки на одно или больше введений.
Последующие способы получения и примеры подтверждают изобретение, но никоим образом его не ограничивают.
Используемые исходные вещества являются известными продуктами или их получают в соответствии с известными способами.
Структуры соединений, описанных в примерах, были определены в соответствии с обычными спектрофотометрическими способами (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс, массспектрометрия и др.).
Получение 1. 4-(2-Бромэтил)-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид.
Стадия А. 2-(7 -Метокси-1,1 -диоксидо-4Н-1,2,4-бензотиадиазин-4-ил)этанол.
К раствору 7-метокси-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксида (4,0 г, 18,8 ммоль) в смеси 30 мл ДМФА и 30 мл СН3СИ добавляли 8,6 г (56,6 ммоль) С§Б и 1,47 мл (18,8 ммоль) 2-бромэтанола. Перемешивали в течение 2 ч при 75°С и добавляли 1,47 мл (18,8 ммоль) 2-бромэтанола. Еще через 6 ч при 75°С дополнительно добавляли 1,47 мл (18,8 ммоль) 2-бромэтанола и затем 2,8 г (18,8 ммоль) С§Б и продолжали перемешивать при 75°С всю ночь. Соли отфильтровывали при температуре окружающей среды и промывали СН3СИ; фильтрат упаривали насухо. Остаток ресуспендировали в СН2С12 и органическую фазу промывали насыщенным раствором №1С1 и высушивали (Мд8О4). После упаривания липкий остаток ресуспендировали в смеси этиловый эфир/СН2С12. Смолу растирали в порошок до получения твердого вещества, которое отфильтровывали, получая указанное в заглавии соединение.
Точка плавления: 160-162°С.
Элементный микроанализ:
С теоретический % 46,87 опытный % 46,99
Стадия В. 4-(2-Фторэтил)-7-метокси-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
К раствору 3,85 г (15,02 ммоль) соединения с предыдущей стадии в 100 мл СН2С12, охлажденного на ледяной бане, по каплям добавляли 3,97 мл (30,0 ммоль) ΌΑ8Τ, разведенного 20 мл СН2С12. Затем реакционный раствор оставляли нагреться до температуры окружающей среды приблизительно в течение 1 ч; после этого вливали 100 мл насыщенного раствора №1С1 и органическую фазу сливали, высушивали (Мд8О4) и упаривали в вакууме. Остаток растирали в порошок в смеси этиловый эфир/СН2С12 до получения твердого вещества, которое отфильтровывали, получая указанное в заглавии соединение.
Точка плавления: 123-128°С.
Η N8
4,72 10,9312,51
4,96 10,3412,51
Элементный микроанализ:
СН теоретический % 46,504,29 опытный % 45,884,41
N
10,85
10,46
12,42
12,61
Стадия С. 4-(2-Фторэтил)-7-метокси-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
454 мг (12,0 ммоль) ИаВН4 небольшими порциями добавляли к суспензии 2,77 г (10,7 ммоль) соединения с предыдущей стадии в 25 мл этанола. После перемешивания в течение 2 ч при температуре окружающей среды по каплям добавляли 1н. НС1 до образования белого осадка, который отфильтровывали для выделения указанного в заглавии соединения.
Точка плавления: 91-93°С.
Стадия Ό. 4-(2-Бромэтил)-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид.
17,6 мл (17,6 ммоль) 1М раствора ВВг3 в СН2С12 по каплям добавляли к раствору 1,53 г (5,88 ммоль) соединения с предыдущей стадии в 70 мл СН2С12, охлажденного на ледяной бане. Смесь перемешивали всю ночь, позволяя при этом нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную суспензию охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли 50 мл воды. После перемешивания в течение 30 мин осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме. Таким образом получали требуемое соединение в виде светло-коричневого порошка.
Точка плавления: 144-148°С.
Получение 2. 4-(2-Фторэтил)-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид.
Стадия А. 4-(2-Фторэтил)-4Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид.
100 мл (950 ммоль) комплекса ВР3-Ме38 вносили в двугорлую колбу, которую продували азотом и соединяли с отделителем, содержащим гипохлорит натрия, при помощи канюли и под давлением азота.
- 4 011212
Затем при перемешивании и под легким потоком азота быстро небольшими порциями добавляли суспензию 5,63 г (21,8 ммоль) соединения со стадии В получения 1 в 75 мл СН2С12. Поток азота останавливали и реакционную суспензию перемешивали всю ночь при температуре окружающей среды. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли лед и воду. Суспензию перемешивали в течение 30 мин, осадок отфильтровывали и промывали водой и гептаном. Твердое вещество высушивали и перекристаллизовывали из воды, получая указанное в заглавии соединение. Точка плавления: 230-235°С.
Элементный микроанализ:
теоретический % 44,26 3,71 опытный % 44,55 4,18
11,47 13,13
11,34 13,59
Стадия В. 4-(2-Фторэтил)-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид.
Осуществляли методику, описанную на стадии С получения 1, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А, за исключением того, что указанное в заглавии соединение не осаждали после добавления 1н. НС1, а экстрагировали СН2С12.
Точка плавления: 178-180°С.
Элементный микроанализ:
С Η N теоретический % 43,90 4,50 опытный % 43,73 4,37
13,02
12,80
11,38
11,10
Получение 3. 4-(2-Хлорэтил)-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид.
Стадия А. 4-(2-Хлорэтил)-7-метокси-4Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
К суспензии 1,0 г (3,90 ммоль) соединения со стадии А получения 1 в 20 мл СН2С12 добавляли при температуре окружающей среды 0,1 мл ДМФА и затем по каплям раствор, содержащий 1,42 мл (19,5 ммоль) §ОС12 в 5 мл СН2С12. После окончания добавления получали раствор, который перемешивали в колбе с обратным холодильником для СН2С12 в течение 2 ч. СН2С12 упаривали в вакууме и остаток ресуспендировали в 5% растворе \а11СО3. После растирания в порошок остатка получали твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали водой и высушивали, получая указанное в заглавии соедине ние.
Точка плавления: 126-130°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | |
| теоретический % | 43,72 | 4,04 | 10,20 | 11,67 |
| опытный % | 43,79 | 4,06 | 9,84 | 12,01 |
Стадия В. 4-(2-Хлорэтил)-7-метокси-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
Условия и обработка были идентичны стадии С получения 1.
Точка плавления: 139-143°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | С1 | |
| теоретический % | 43,40 | 4,73 | 10,12 | 11,59 | 12,81 |
| опытный % | 43,73 | 5,05 | 9,89 | 11,07 | 13,30 |
Стадия С. 4-(2-Хлорэтил)-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ол 1,1-диоксид.
Условия и обработка были идентичны стадии Ό получения 1.
Точка плавления: 171-173°С.
Соединения из примеров 1-12 получали путем реакции О-арилирования, которую осуществляли при помощи промежуточных продуктов, описанных в получениях 1, 2 или 3, используя подходящую бороновую кислоту и согласно реакции и условиям обработки, описанным в примере 1 далее.
Пример 1. N-(4- {[4-(2-Бромэтил)-1,1 -диоксидо-3,4-дигидро-2Н- 1,2,4-бензотиадиазин-7-ил] окси } бензил)метансульфонамид.
мл СН2С12, 548 мкл (6,79 ммоль) пиридина, 700 мг (2,29 ммоль) соединения из получения 1, 8 г молекулярного сита 4А, 786 мг (3,43 ммоль) 4-{[(метилсульфонил)амино]метилфенил)бороновой кислоты и 623 мг (3,43 ммоль) Си(ОАс)2вносили в колбу Эрленмеера объемом 100 мл. Суспензию интенсивно перемешивали при температуре окружающей среды, колбу Эрленмеера оставляли открытой на воздухе. Через 4 ч 30 мин реакционную смесь разводили дополнительно при помощи 50 мл СН2С12 и суспензию фильтровали. Фильтрат упаривали насухо и остаток дважды хроматографировали на колонке диоксида кремния, последовательно элюируя СН2С12/МеОН (98/2) при осуществлении первого хроматографирова
- 5 011212 ния и СН2С12/ацетоном (95/5) при осуществлении второго хроматографирования, получая указанное в заглавии соединение.
Точка плавления: 182-184°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | |
| теоретический % | 41,64 | 4,11 | 8,57 | 13,08 |
| опытный % | 42,05 | 3,76 | 8,29 | 13,09 |
Пример 2. N-(4- {[4-(2-Фторэтил)-1,1 - диоксидо-3,4-дигидро-2Н- 1,2,4-бензотиадиазин-7-ил] окси } бензил )метансульфонамид.
Осуществляли методику, описанную в примере 1, исходя из соединения, синтезированного в получении 2, и 4-{[(метилсульфонил)амино]метил}фенилбороновой кислоты.
Точка плавления: 100-102°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 5 | |
| теоретический % | 47,54 | 4,69 | 9,78 | 14,93 |
| опытный % | 47,14 | 4,97 | 9,56 | 14,99 |
Пример 3. N-(4- {[4-(2-Хлорэтил)-1,1 - диоксидо-3,4-дигидро-2Н- 1,2,4-бензотиадиазин-7-ил ] окси } бензил)метансульфонамид.
Осуществляли методику, описанную в примере 1, исходя из соединения, синтезированного в получении 3, и 4-{[(метилсульфонил)амино]метил}фенилбороновой кислоты.
Точка плавления: 172-175°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | С1 | |
| теоретический % | 45,79 | 4,52 | 9,42 | 14,38 | 7,95 |
| опытный % | 45,55 | 4,84 | 9,24 | 14,69 | 8,41 |
Пример 4. N-(3 - {[4-(2-Фторэтил)-1,1 - диоксидо-3,4-дигидро-2Н- 1,2,4-бензотиадиазин-7-ил] окси } фенил)метансульфонамид.
Осуществляли методику, описанную в примере 1, исходя из соединения, синтезированного в получении 2, и 3-{[(метилсульфонил)амино]фенилбороновой кислоты.
Точка плавления: 131-134°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | |
| теоретический % | 46,26 | 4,37 | 10,11 | 15,44 |
| опытный % | 46,09 | 4,35 | 9,91 | 15,85 |
Пример 5. N-(4- {[4-(2-Фторэтил)-1,1 - диоксидо-3,4-дигидро-2Н- 1,2,4-бензотиадиазин-7-ил] окси } фенил)метансульфонамид.
Осуществляли методику, описанную в примере 1, исходя из соединения, синтезированного в получении 2, и 4-{[(метилсульфонил)амино]фенилбороновой кислоты.
Точка плавления: 151-152°С.
Элементный микроанализ:
| теоретический % | 46,26 | 4,37 | 10,11 |
| опытный % | 45,71 | 4,78 | 9,90 |
15,44
15,65
Пример 6. 4-(2-Фторэтил)-7-(3-метоксифенокси)-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид. Осуществляли методику, описанную в примере 1, исходя из соединения, синтезированного в получении 2, и 3-метоксифенилбороновой кислоты.
Точка плавления: 101-102°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | |
| теоретический % | 54,54 | 4,86 | 7,95 | 9,10 |
| опытный % | 54,50 | 4,85 | 7,77 | 8,91 |
Пример 7. N-(3 - {[4-(2-Фторэтил)-1,1 - диоксидо-3,4-дигидро-2Н- 1,2,4-бензотиадиазин-7-ил] окси } бензил)ацетамид.
Осуществляли методику, описанную в примере 1, исходя из соединения, синтезированного в полу- 6 011212
чении 2, и 3-[(ацетиламино)метил]фенилбороновой кислоты. Точка плавления: 129-131 °С.
Элементный микроанализ:
теоретический % 54,95 5,12 опытный % 55,03 5,18
10,68
10,35
8,15
8,22
Пример 8. Ν-(3-{ [4-(2-Фторэтил)-1,1 - диоксидо-3,4-дигидро-2Н- 1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси} бензил )метансульфонамид.
Осуществляли методику, описанную в примере 1, исходя из соединения, синтезированного в получении 2, и 3-{[(метилсульфонил)амино]метил}фенилбороновой кислоты.
Точка плавления: 110-112°С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | |
| теоретический % | 45,54 | 4,69 | 9,78 | 14,93 |
| опытный % | 47,26 | 4,86 | 9,45 | 15,01 |
Пример 9. N-(4- {[4-(2-Фторэтил)-1,1 - диоксидо-3,4-дигидро-2Н- 1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси} бензил φΝ-метилметансульфонамид.
Осуществляли методику, описанную в примере 1, исходя из соединения, синтезированного в получении 2, и 4-{[метил(метилсульфонил)амино]метил} фенил )бороновой кислоты.
Точка плавления: 59° С.
Элементный микроанализ:
| С | Н | N | 8 | |
| теоретический % | 48,75 | 5,00 | 9,47 | 14,46 |
| опытный % | 48,53 | 5,16 | 9,06 | 14,41 |
Пример 10. 4-(2-Фторэтил)-7-фенокси-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид.
Осуществляли методику, описанную в примере 1, исходя из соединения, синтезированного в получении 2, и фенилбороновой кислоты.
Точка плавления: 145°С.
Элементный микроанализ:
С Η N 8 теоретический % 55,89 4,69 опытный % 55,70 4,81
8,69
8,48
9,95
9,89
Пример 11. 3-{[4-(2-Фторэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси}-№гидроксибензолкарбоксимидамид.
Стадия А. 3-{[4-(2-Фторэтил)-1,1-диоксидо-4Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси}бензнитрил.
Осуществляли методику, описанную в примере 1, исходя из соединения, полученного на вышеописанной стадии А получения 2, и 3-цианофенилбороновой кислоты и увеличивая время реакции до 48 ч.
Точка плавления: 202-208°С.
Стадия В. 3-{ [4-(2-Фторэтил-1,1 - диоксидо-4Н- 1,2,4-бензотиадиазин-7-ил ] окси }-Ν' -гидроксибензолкарбоксимидамид.
770 мкл (5,52 ммоль) триэтиламина добавляли к раствору гидрохлорида гидроксиламина (384 мг, 5,52 ммоль) в 1,8 мл ДМСО и суспензию перемешивали в течение 20 мин при температуре окружающей среды. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. К полученному фильтрату добавляли 225 мг (0,921 ммоль) соединения с вышеописанной стадии А и раствор перемешивали при 75°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и реакционную смесь осаждали из воды. Получали белую, нефильтрирующуюся вязкую пасту, которую отделяли от водной фазы путем простого декантирования. Смолу растирали в порошок в этаноле до тех пор, пока происходила кристаллизация. Твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заглавии соединение.
Точка плавления: 181-183°С.
Стадия С. 3-{[4-(2-Фторэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]-окси}-№гидроксибензолкарбоксимидамид.
мг (0,258 ммоль) ΝπΒΙΙ.ι добавляли к суспензии соединения, полученного на стадии В (75 мг, 0,198 ммоль) в 1 мл этанола. Суспензию перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды и затем охлаждали на ледяной бане. Реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 1н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором №С1, высушивали (Мд§04) и упаривали в вакууме. Остаток после упаривания кристаллизовали из СН2С12. Тре- 7 011212 буемое соединение выделяли путем фильтрации.
Точка плавления: 160-163°С.
Пример 12. 3-{[4-(2-Фторэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-ил]окси}-№ метилбензамид.
Осуществляли методику, описанную в примере 1, исходя из соединения, синтезированного в получении 2, и 3-[(метиламино)карбонил]фенилбороновой кислоты.
Точка плавления: 194-196°С.
Элементный микроанализ:
теоретический % опытный %
| С | Н | N | 8 |
| 53,82 | 4,78 | 11,08 | 8,45 |
| 53,53 | 4,98 | 10,87 | 8,42 |
Фармакологическое исследование соединений по изобретению
Исследование возбуждающих токов, вызванных АМРА, на ооцитах лягушки.
а - Способ.
Получали мРНК из коры головного мозга самцов крыс \УМаг при помощи способа с использованием тиоцианата гуанидиния/фенола/хлороформа. Выделяли поли-(А+) мРНК путем хроматографии на олиго-бТ целлюлозе и вводили в дозе 50 нг на ооцит. Ооциты инкубировали 2-3 дня при 18°С, чтобы позволить проявиться экспрессии рецепторов и затем хранили при 8-10°С. Электрофизиологическую регистрацию осуществляли в камере Р1ехщ1а55* при 20-24°С в среде ОК2 (1. Ехр. Ζοοί., 1973, 184, 321-334) при помощи 2-электродного уо11аде-с1атр метода, третий электрод, помещенный в ванну, был контроль ным, как описано в ссылке.
Все соединения применяли при помощи инкубационной среды и электрический ток измеряли в конце периода введения. АМРА использовали в концентрации 10 мкМ. Для каждого исследуемого соединения определяли концентрацию, которая вызывает двукратное увеличение (ЕС2Х) или пятикратное увеличение (ЕС5Х) интенсивности тока, вызванного одним АМРА (5-50 нА).
б - Результаты.
Соединения по изобретению в значительной степени усиливают возбуждающие действия АМРА и их активность существенно выше по сравнению с активностью сравнительных соединений.
Например, соединение из примера 1 обеспечивает ЕС2Х при концентрации 0,04 мкМ. Фармацевтическая композиция
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 100 мг
А-(4- {[4-(2-фторэтил)-1,1 -диоксидо-3,4-дигидро-2/7-1,2,4-бензотиадиазин-7ил]окси}бензил)метансульфонамид (пример 2)...........................................100 г гидроксипропилцеллюлоза пшеничный крахмал..........
лактоза г
100 г стеарат магния тальк
Claims (10)
1. Соединения формулы (I) в которой
К.1 представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена,
К2 представляет собой атом водорода,
К3 представляет собой незамещенную фенильную группу или фенильную группу, замещенную группой, выбранной из линейного или разветвленного С1-С6-алкокси; циано; гидроксиамидиногруппы; аминокарбонила (необязательно замещенного линейной или разветвленной С1-С6-алкильной группой); С1-С6-алкилсульфониламино и линейного или разветвленного С1-С6-алкила, замещенного группой, выбранной из ΝΚ4Κ5, где
- 8 011212
К4 представляет собой §(О)рК8 или СОК9 группу,
К5 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, а
К.8 и К9, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой линейную или разветвленную С1-С6-алкильную группу, р обозначает 2, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
2. Соединения формулы (I) по п.1, где Я1 представляет собой галоэтильную группу.
3. Соединения формулы (I) по п.1, где К3 представляет собой незамещенную фенильную группу.
4. Соединения формулы (I) по п.1, где К3 представляет собой фенильную группу, замещенную гидроксиамидиногруппой, алкоксигруппой, алкилсульфониламиногруппой или алкильной группой, замещенной ΝΗ(3Ο)ρΚ8 или ЯНСОК9 группой.
5. Соединения формулы (I) по п.1, которые представляют собой Я-(4-{[4-(2-фторэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7- ил]окси}бензил)метансульфонамид и
Я-(4-{[4-(2-хлорэтил)-1,1-диоксидо-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7ил]окси}бензил)метансульфонамид, и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
6. Способ получения соединений формулы (I), определенных в п.1, заключающийся в том, что в качестве исходного вещества используют соединение формулы (II) где К2 имеет значение, указанное для формулы (I), с которым конденсируют в щелочной среде линейный или разветвленный С1-С6-галоалкил, несущий гидроксигруппу, после этого его превращают в соответствующее галогенированное соединение с получением соединения формулы (III) где Кд и К2 имеют значения, приведенные для формулы (I), которое подвергают реакции деметилирования в присутствии ВВг3 или ВР3 с получением соединения формулы (IV) где К и К2 имеют значения, указанные выше, с которым конденсируют в присутствии Си(ОАс)2 соединение бороновой кислоты формулы (V) К3-В(ОН)2 (V), где К3 имеет значение, указанное для формулы (I), с получением соединения формулы (VI) где К.1, К2 и К3 имеют значения, указанные выше, которое подвергают восстановлению посредством ΝαΒΗ4 с получением соединения формулы (I)
- 9 011212 где Κ1, К2 и К3 имеют значения, указанные выше, или соединение формулы (III) подвергают восстановлению в присутствии ΝαΒΗ.·| с получением соединения формулы (VII) где Κι и К2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают реакции деметилирования в присутствии ВВг3 или ВР3 с получением соединения формулы (VIII) где Κι и Κ2 имеют значения, указанные выше, с которым конденсируют в присутствии Си(ОАс)2 соединение бороновой кислоты формулы (V), как определено выше, с получением соединения формулы (I), где соединения формулы (I) очищают, при необходимости, в соответствии с обычным способом очистки, разделяют, если это является подходящим, на их изомеры в соответствии с обычным способом разделения и превращают, если это является желательным, в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
7. Соединения формулы (VIII), определенные в п.6 где Κι и имеют значения, указанные в п.6, предназначенные для использования в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы (I).
8. Соединения формулы (IX), частный случай соединений формулы (VIII) по п.8 в которой X представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода, предназначенные для использования в качестве промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы (I).
9. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью модуляторов АМРА, содержащая в качестве активного компонента соединение по любому из пп.1-5, 7 и 8 в сочетании с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, предназначенная для использования в качестве лекарственного средства с модулирующим АМРА действием.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0411690A FR2877338B1 (fr) | 2004-11-03 | 2004-11-03 | Nouveaux derives de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200501530A1 EA200501530A1 (ru) | 2006-06-30 |
| EA011212B1 true EA011212B1 (ru) | 2009-02-27 |
Family
ID=34950935
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200501530A EA011212B1 (ru) | 2004-11-03 | 2005-10-28 | Новые соединения бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7268130B2 (ru) |
| EP (1) | EP1655030B1 (ru) |
| JP (1) | JP2006151972A (ru) |
| KR (1) | KR100818431B1 (ru) |
| CN (1) | CN100396673C (ru) |
| AR (1) | AR051149A1 (ru) |
| AT (1) | ATE381338T1 (ru) |
| AU (1) | AU2005229698A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0504780A (ru) |
| CA (1) | CA2524859A1 (ru) |
| DE (1) | DE602005003907D1 (ru) |
| DK (1) | DK1655030T3 (ru) |
| EA (1) | EA011212B1 (ru) |
| ES (1) | ES2298970T3 (ru) |
| FR (1) | FR2877338B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20074256B (ru) |
| HR (1) | HRP20080119T5 (ru) |
| MA (1) | MA27917A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA05011820A (ru) |
| NO (1) | NO20055167L (ru) |
| NZ (1) | NZ543358A (ru) |
| PL (1) | PL1655030T3 (ru) |
| PT (1) | PT1655030E (ru) |
| SG (1) | SG121999A1 (ru) |
| SI (1) | SI1655030T1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200508911B (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2578224A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-09 | Essentialis, Inc. | Pharmaceutical formulations of potassium atp channel openers and uses thereof |
| AU2006335153B2 (en) * | 2006-01-05 | 2012-03-15 | Essentialis, Inc. | Salts of potassium ATP channel openers and uses thereof |
| JP2010532383A (ja) * | 2007-07-02 | 2010-10-07 | エッセンシャリス，インク． | カリウムａｔｐチャネル開口薬の塩およびその使用 |
| US8124793B2 (en) * | 2007-11-27 | 2012-02-28 | Gail Marie Cronyn, legal representative | Derivatives of ethylene methanedisulfonate as cancer chemotherapeutic agents |
| FR2943342B1 (fr) * | 2009-03-20 | 2011-03-04 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiadiazepines,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US20120100229A1 (en) * | 2009-03-27 | 2012-04-26 | Yale University | Treatment and Prevention of White Matter Injury with KATP Channel Activators |
| FR2955106B1 (fr) * | 2010-01-08 | 2011-12-23 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiadiazines cyclopropylees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| KR101633632B1 (ko) | 2015-09-30 | 2016-06-27 | 김동용 | 방사능 차폐재 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998012185A1 (en) * | 1996-09-17 | 1998-03-26 | The Regents Of The University Of California | Benzothiadiazide derivatives and their use as allosteric up-modulators of the ampa receptor |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2722502B1 (fr) | 1994-07-12 | 1996-08-23 | Adir | Nouveau derive de benzothiadiazine, son procede depreparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent |
| ZA991301B (en) | 1998-02-18 | 1999-09-13 | Neurosearch As | Glutamate receptor modulators. |
| FR2801587B1 (fr) * | 1999-11-30 | 2002-01-11 | Adir | Nouveaux derives de benzothiadiazines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2833950B1 (fr) * | 2001-12-21 | 2005-12-16 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2833956B1 (fr) * | 2001-12-21 | 2004-01-30 | Servier Lab | Nouveaux derives de benzothiazine et de benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2004
- 2004-11-03 FR FR0411690A patent/FR2877338B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-10-17 MA MA28554A patent/MA27917A1/fr unknown
- 2005-10-17 SG SG200506773A patent/SG121999A1/en unknown
- 2005-10-28 EA EA200501530A patent/EA011212B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-10-31 CA CA002524859A patent/CA2524859A1/fr not_active Abandoned
- 2005-11-01 BR BRPI0504780-3A patent/BRPI0504780A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-11-02 NZ NZ543358A patent/NZ543358A/en unknown
- 2005-11-02 PT PT05292310T patent/PT1655030E/pt unknown
- 2005-11-02 AT AT05292310T patent/ATE381338T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-11-02 GE GEAP20059036A patent/GEP20074256B/en unknown
- 2005-11-02 SI SI200530159T patent/SI1655030T1/sl unknown
- 2005-11-02 DE DE602005003907T patent/DE602005003907D1/de active Active
- 2005-11-02 ES ES05292310T patent/ES2298970T3/es active Active
- 2005-11-02 AR ARP050104582A patent/AR051149A1/es unknown
- 2005-11-02 PL PL05292310T patent/PL1655030T3/pl unknown
- 2005-11-02 EP EP05292310A patent/EP1655030B1/fr active Active
- 2005-11-02 DK DK05292310T patent/DK1655030T3/da active
- 2005-11-02 KR KR1020050104300A patent/KR100818431B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-11-02 US US11/265,011 patent/US7268130B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-03 ZA ZA200508911A patent/ZA200508911B/en unknown
- 2005-11-03 MX MXPA05011820A patent/MXPA05011820A/es unknown
- 2005-11-03 AU AU2005229698A patent/AU2005229698A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-03 NO NO20055167A patent/NO20055167L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-11-03 CN CNB2005101316002A patent/CN100396673C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-04 JP JP2005320478A patent/JP2006151972A/ja active Pending
-
2007
- 2007-07-27 US US11/881,438 patent/US20070270415A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-03-19 HR HR20080119T patent/HRP20080119T5/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998012185A1 (en) * | 1996-09-17 | 1998-03-26 | The Regents Of The University Of California | Benzothiadiazide derivatives and their use as allosteric up-modulators of the ampa receptor |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA011212B1 (ru) | Новые соединения бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| JP2003515599A (ja) | 新しいベンゾチアジアジン誘導体、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 | |
| US7476668B2 (en) | Thiadiazine derivatives and use thereof as positive AMPA receptor modulators | |
| EP2147915B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzothiadiazines cycloalkylées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EA010308B1 (ru) | Новые соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| AU779422B2 (en) | New benzothiadiazine compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1486503B1 (fr) | Dérivés de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1557412A1 (fr) | Dérivés de benzothiadazines fluorées et leur utilisation comme modulateurs des récepteurs AMPA | |
| JP2006131634A (ja) | 新規ベンゾチアジアジン化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| WO2003053978A1 (fr) | Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2449189A1 (en) | Naphtothiazine positive allosteric ampa receptor modulators (paarm) | |
| AU2002345759A1 (en) | Naphtothiazine positive allosteric AMPA receptor modulators (PAARM) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |